PT96003B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas, contendo um derivado triazol - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas, contendo um derivado triazol Download PDFInfo
- Publication number
- PT96003B PT96003B PT96003A PT9600390A PT96003B PT 96003 B PT96003 B PT 96003B PT 96003 A PT96003 A PT 96003A PT 9600390 A PT9600390 A PT 9600390A PT 96003 B PT96003 B PT 96003B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- weight
- process according
- polyethylene glycol
- solvent system
- component
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical class C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- -1 and C1 to C4 Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002309 gasification Methods 0.000 claims description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims 2
- MZWDAEVXPZRJTQ-WUXMJOGZSA-N 4-[(e)-(4-fluorophenyl)methylideneamino]-3-methyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CC1=NNC(=S)N1\N=C\C1=CC=C(F)C=C1 MZWDAEVXPZRJTQ-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- ZSGIJNNWWQMATG-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-3-[4-[6-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-3-yl]butyl]-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(S1)=NN2C1=NN=C2CCCCC1=NN=C2N1N=C(COC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)S2 ZSGIJNNWWQMATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YNRGDPQTVDWXPB-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,4-triazol-3-ylidene)-1,2,4-triazole Chemical class N1=NC=NC1=C1N=NC=N1 YNRGDPQTVDWXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇ0ES FARMACÊUTICAS,
CONTENDO UM DERIVADO TRIAZOL
tuido por um sistema solvente, contendo: (a) 0 a 65% , em peso, de -tetra-hidrofurfuri1- -hidroxi-poliloxietileno; (b) 10 a 100% , em peso , de polietileno-glicol, com um peso mole cular médio de 200 a 600; e (c) 0 a 35%, em peso, de água, to talizando a soma dos componentes (a) e (b), pelo menos, 65% em peso, e um ou mais compostos terapeuticamente activos da fórmula x r2
-C-C
I I R1R3 (I) em que R^ designa um radical de fenilo, substituído facultatj_ vamente, por 1 a 3 substituintes, seleccionados, independente mente, do grupo constituído por F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de a e alcoxi de a , ou R^ designa 5-cloropirid-2-ilo; X designa 0H, F, Cl ou Br; R2 é H, CH3 ou F; e R3 é H ou F.
referido processo consiste em se dissolver o composto de fórmula (I) no sistema solvente contendo o componente (b) e, facultativamente , (a) e se adicionar, facultativamente, o composto (c) a esta solução.
-3X
Diversas substâncias terapeuticamente activas não se encontram em condições de ser administra das, numa forma pura. E, com frequência, necessário misturarem-se as substâncias activas, com outros componentes, de tal modo que seja produzida uma preparação pronta para utilização. Dependendo das propriedades químicas da substância activa farmacologicamente, torna-se necessário ter em consideração diversos factores, antes de uma preparação farmacêutica poder ser empregada em seres humanos ou em animais.
Quando as substâncias terapeuticja mente activas tiverem de ser administradas parentéricamente, torna-se necessário, habitualmente, que a substância activa, na forma de um sólido, seja dissolvida, como uma solução. Verifica-se, convencionalmente, que a água é um solvente adequa do. Não obstante, se as substâncias activas não forem mais do que fracamente solúveis, não é possível produzirem-se quaisquer soluçSes aquosas concentradas, para a aplicação parentéH ca, mesmo que uma concentração comparativamente elevada da substância activa for desejável, a fim de se evitar a injecção de um volume excessivo, que não seria bem tolerado. Na té cnica, tem sido aceite uma proposta, para se empregarem co-soj^ ventes, com a finalidade de se introduzirem substâncias fraca mente solúveis, na solução. Não obstante, quando utilizadas mais especialmente numa forma altamente concentrada, sem, ou com apenas uma pequena quantidade de água adicionado tais, co-solventes têm como consequência a desvantagem mais significa, tiva no caso de injecções intramusculares de serem deficiente mente toleradas. Naturalmente, então, surge um endurecimento (enrijamento do tecido), uma hemorragia (sangria) e/ou necrose (morte local do tecido), no local da injecção.
-4Ο emprego de pOlietileno-glicol de álcool tetra-hidrofurfurí1ico, como solvente, para as composições parentérieas, é mencionado no Journal of Pharmaceutical Sciences, 52, página 917 ff (1963), no qual se expõe que uma aplicação não diluída conduz â irritação. Esta publicação des^ creve, também, o emprego polietileno-glicol. Menciona-se nele que a injecção intramuscular de polietileno-glicol, com um pe so molecular médio de 300, pode dar origem a necroses isquénn cas (exangues), no fascículo muscular. Estes resultados foram obtidos a partir de experiências em animais.
Existe uma bibliografia posterior, confirmando o ponto de vista de que o polietileno-glicol não deve ser empregado em concentrações excessivamente elevadas. Num catálogo de auxiliares farmacêuticos, que foi compilado por um grupo de trabalho, organizado pelas Companhias Ciba-Geigy, Hoffmann-La Roche e Sandoz, chama-se a atenção para o facto de que a concentração máxima de polietileno-glicol com um peso molecular médio de 300, em soluções para a administra ção parentérica deve ascender a cerca de 30%. A uma concentra ção em excesso de 40% verifica-se surgir um efeito hemolítico do polietileno-glicol com um peso molecular médio de 300 (PEG 300).
Esta conclusão foi, também, confir mada em Tieraerztliche Rundschau. 42, página 912 ff ( 1987), por O.Kern. Verificou-se que a injecção intramuscular de polietileno-glícol 300 não diluído dava origem â necrose isquémica, em ratos. Além disso, verificou-se que uma injecção intramuscular de uma solução de polietileno-glicol a 40%, em água, dava origem a uma deterioração muito vincada do tecido, em diversos animais.
<
Deste modo, conclui-se, da técnica anterior, que diversos solventes podem ser utilizados, para as preparações parenterais, se concentrações relativamente baji. xas destes solventes forem empregadas. 0 emprego das preparações, que têm uma percentagem elevada de tais solventes pode conduzir, com frequência, a efeitos secundários não desejados.
emprego de meios aquosos, para as composições farmacêuticas, não é por outro lado, adequado, se o composto terapeuticamente activo formar um hidrato fracameii te solúvel, com a forma de agulhas, em contacto com meios aquosos. E, assim, no caso de compostos terapeuticamente acti_ vos que sejam unicamente fracamente solúveis em água, mais e£ pecificamente compostos de triazol, existe o perigo de o hidra_ to cristalizar, com a forma de agulhas. Não há a necessidade de se justificar que as preparações projectadas para a adminis; tração parentérica tenham de se apresentar na forma de uma so lução homogénea, sem qualquer possibilidade de separação cris^ talização a partir da solução.
Em conformidade, um objectivo do invento em consideração é proporcionar misturas de solventes que, no caso da administração parentérica, e mais especialmer^ te no caso da administração intramuscular, sejam livres dos efeitos secundários não desejados, enquanto, ao mesmo tempo, são capazes de dissolver aquelas substâncias terapeuticamente activas numa concentração suficiente e duma maneira estável, substâncias essas que são no máximo apenas fracamente solúveis, em água.
invento em consideração diz re_s peito a uma preparação farmacêutica, constituída por um siste_ ma solvente, contendo.
-6χ' (a) Ο a 65%, em peso, de st-tetra-hidrofurfuri1-w-hidroxipoli (o-xietileno),
(b) 10 a 100%, em peso, de polietileno-glicol, com um peso mo» lecular médio de 200 a 600, e (c) 0 a 35%, em peso, de água, totalizando a soma dos dois com ponentes (a) e (b), pelo menos, 65%, em peso, e um, ou mais, compostos terapêuticamente activos que tem uma actividade antimicótica vincada. Os compostos têm a fórmula seguinte (I):
X R, ch2-c-c -rr x R1R3 N em que R^ designa um radical fenilo, substituído, facultativa, mente, por 1 a 3 substituintes, seleeeionados, independentemein te a partir do grupo constituído por F, Cl, Br, I, CFg, alqu^. lo C1 a e alcoxi C1 a , ou designa 5-c1oro-pirid-2-i1 o; X designa 0H, F, Cl ou Br; R2 é H, CHg ou F; e Rg é H ou F.
São de preferência empregados os sistemas solventes, contendo 10 a 45%, em peso de ^-tetra-hidrofurfuril-^-hidroxipoli(oxietileno), 10 a 90%, em peso, de polietileno-glicol 0 a 35%, em peso, de água. Uma composição mais específica e mais especialmente preferida encontra-se na forma de preparações que contêm 30 a 55%, 'em peso, de polietileno-glicol 35 a 45%, em peso, de oZ-tetra-hidrofurfuri 1 -co-hidroxipoli(oxietileno) e 10 a 35%, em peso, de água. A soma dos dois componentes ei-tetra-hidrofurfuri 1-w-hidroxi poli, (oxietileno) e polietileno-glicol ascende, em todos os casos, a, pelo menos, 65% em peso.
Um grupo de compostos, que pode ser empregado, de acordo com o invento, é o da fórmula
OHRg (II) em que R^ ê fenilo, substituído, facultativamente, por 1 a 3 substituintes, cada um dos quais ê seleccionado, independer) temente a partir do grupo constituído por F, Cl, Br, I, CFg, alquilo C1 a C^ e alcoxi C^ a C4, ou designa 5-cloro-pirid-2-ilo, e R£ ê H, CHg ou F. Tais compostos estão descritos no Pedido de Patente Europeia, com o número de publicação 118245, cuja divulgação é, nesta Memória Descritiva, incorporada, a título de referência. Os derivados de triazol são empregados, de preferência, como substâncias terapeuticamente activas, que têm uma actividade antimicótica vincada. Os com postos têm a fórmula III seguinte
χ
em que R designa um radical de fenilo, substituído, facultativamente por 1 a 3 substituintes, seleccionados do grupo cons^ tituído, essencialmente, por F, Cl, Br, I e CFg e X designa OH, F, Cl ou Br. Estes compostos encontram-se descritos, com mais pormenor, no Pedido de Patente Europeia, com o número de publicação 96.569.
Os compostos, que são de preferência particularmente utilizados, no presente invento incluem:
1.3- bis(1H-2,4-triazol-1-i1)-2-bromo-2-(2,4-diclorofeni1)-pro pano,
1.3- bis(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-cloro-2-(2,4-diclorofenil)-propano,
1.3- bis(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(4-iodofeni1)propano)-2-o 1 e álcool de
2.4- difluoro-2,2-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ilmeti1)benzi lo.
Verificou-se que os compostos de triazol de fórmula I têm uma boa solubilidade num sistema solvente que contêm 0 a 65%, em peso de ct-tetra-hisrofurfuril-u/-hidroxipoli(oxietileno) , 10 a 100%, em peso , de polieti leno-gl icol e 0 a 35%, em peso, de água, sendo a soma dos
9componentes cí-tetrahidrofurfuril-U/-hidroxípoli(oxietileno) e polietileno-glicol igual a pelo menos 65%, em peso, do sistema solvente.
Verificou-se, com surpresa, que, não obstante a adição de até 35%, em peso de água, a um siste ma solvente contendo et-tetra-h i drofurf uri 1-u)-h i droxipol i (oxj_ etileno) e polietileno-glicol, os solventes, com um conteúdo de até 150 mg/ml do derivado de bis-triazol, podiam ser prepa. rados. Estas soluções permaneciam estáveis, durante um período de sete semanas, a 4S C, sem o hidrato se separar para cris talização.
A administração parentérica envolve uma dose diária de 0,1 a 5 mg do derivado de bis-triazol, por kg do peso do corpo do doente, para estar de acordo com as exigências individuais da pessoa a ser tratada.
Além de mais e ao contrário dos pontos de vista expressos, até agora, na bibliografia, tais soluções são muito bem toleradas, quando injectadas intramuscularmente. Isto ficou provado com o auxílio de experiências em coelhos e em cães. Os co-solventes empregados são, deste modo, também, bem tolerados, especialmente quando empregados com o derivado de bis-triazol.
polietileno-glicol empregado foi um dos que tinham um peso molecular médio entre 200 e 600, e, de preferência, entre 300 e 400, ou, com maior preferência, 300.
-10Verificou-se, além disso, que os solventes de compostos de bis-triazol, em polietileno-glicol, eram bem tolerados. Mesmo as soluções com polietileno-glicol como o único componente, eram bem toleradas, no caso da administração intramuscular. Não se verificou que a hemorragia se desenvolvesse, nos testes realizados com animais, e foi unicamente, em circunstâncias isoladas, que se verificou um end]j recimento temporário. Devido ao risco da hemólise, as soluções dos derivados de bis-triazol, em polietileno-glicol puro, só poderam ser administradas intramuscularmente, e não poderam ser empregadas intravenosamente.
emprego do sistema solvente, de acordo com o invento, conduziu a injecção com uma viscosidade inferior a 1.000 mPas, assegurando esta uma boa injectabilida de.
Exemplos de Produção
Exemplo 1
Gramas do álcool 2,4-difluoro^-bisíΊΗ-1,2-4-triazol-1-ilmetil)benzilico foram dissolvidos, com agitação, numa mistura de 41 gramas de di-tetra-hidrofurfuril-M-hidroxipoli(oxietileno) e 30,8 gramas de polietileno-glicol 300. Adicionaram-se 30,8 gramas de água destilada a esta solução. A solução foi gaseificada com azoto durante a produção, e depois, de esterilização por filtração, ela foi introduzida em ampolas, em frascos pequenos para injecção ou em seringas pré-cheias, com uma gaseificação anten or e posterior, por azoto.
-11Exemplo 2
Gramas do álcool 2,4-f if luoro- , -bis(1H-1,2,4-triazol-1-ilmeti1)benzi 1ico foram dissolvidos com agitação, em 102 gramas de polietileno-glicol com um peso molecular médio de 300. Durante a produção, a solução foi ga. seificada com azoto, e, depois da esterilização por filtração ela foi introduzida em ampolas, em frascos pequenos ou para injecção em seringas pré-cheias, com gaseificação, anterior e posterior, por azoto.
Exemplo 3
Gramas de álcool 2,4-dilfuoro,-bis(1H,1,2,4-triazol-1-ilmeti1)benzi 1ico foram dissolvidos com agitação, numa mistura de 40,4 gramas de -tetra-hidrofur furil- -hidroxipoli(oxietileno) e 60,6 gramas de polietileno-glicol 300. A solução foi gaseificada com azoto, durante a produção, e depois da esterilização por filtração, foi introduzida em ampolas, em frascos pequenos ou em seringas pré-cheias, com gaseificação anterior e posterior com azoto.
-121â. - Processo para a prepara-
Claims (14)
- REIVINDICAÇOES ção de uma composição farmacêutica, constituída por um sistema solvente, contendo:(a) 0 65% em peso, de ^-tetra-hidrofurfuril-w-hidroxipoli(oxi etileno), (b) 10 a 100% em peso, de polietileno-glicol com um peso mole cular médio de 200 a 600,.e (c) 0 a 35% em peso, de água, totalizando a soma dos dois componentes (a) e (b), pelo menos 65% em peso, caracterizado por um ou mais compostos terapeuU camente activos da fórmula (I) em que designa um radical de fenilo facultativamente substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente a partir do grupo constituido por F, Cl, Br, I, CFg, alquilo a , e alcoxi a , ou R^ designa 5-cloro-pirid-2-ilo; X designa 0H; X designa 0H, F, Cl ou Br; R2 é H,CHg ou F; e Rg é H ou F, serem dissolvidos no sistema solvente contendo o componente (b) e, facultativamente (a), e por o componente (c) ser adicionado, facultativamente, a esta solução.
- 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a solução ser gaseificada com o azoto, durante a produção e depois da esterilização por filtração, e ser introduzida em receptáculos adequados, tais como ampolas, frascos pequenos para injecções ou seringas prê^ -cheias, com actuação e gaseificação subsequente pelo azoto.
- 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente (a) do sistema solvente conter 10 a 45% em peso, de -tetra-hidrofurfurH - -hidroxipoli(oxietileno).
- 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por aquele componente (a) do sistema solvente conter 35 a 45%, em peso, de -tetra-hidrofurfuri 1-vú-hidroxipoli(oxietileno).
- 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por aquele componente (b) do sistema solvente conter 10 a 90% em peso, de polietileno-glicol .-146S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por aquele componente (b) do sistema solvente conter 30 a 55% em peso, de polietileno-glicol.
- 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o polietileno-glicol ter um peso molecular médio de 300.
- 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a composição farmacêutica ser produzida para se adaptar â administração parentérica.
- 9ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido componente farmacêuticamente activo ser um derivado de triazol, da seguinte fórmula III xem que R designa um radical de fenilo com se for desejado, 1 a 3 substituintes seleccionados a partir do grupo constituído, essencíalmente por F, Cl, Br, I e CFg e X designa OH, F, Cl ou Br.
- 10a. - Mocèsso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o derivado de triazol ser1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-i1)-2-bromo-2-(2,4-diclorofeni1)-pro pano.
- 11a. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o derivado de triazol ser,1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-cloro-2-(2,4-diclorofeni1)-pro pano.
- 12a. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o derivado de triazol ser1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-i1)-2-(4-iodofeni1)propano-2-ol.
- 13a. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido derivado de triazol ser o álcool 2,4-difluoro-^;*v-bis( 1H-1,2,4-triazol-1-ilme til)benzilico.-1614â. - Processo' de acordo com as reivindicações 1 e 9 a
- 14, caracterizado por a composição fa£ macêutica conter 30 a 100 mg/ml do derivado de triazol.
- 15â. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a composição farmacêutica conter 50 a 100 mg/ml do derivado de triazol.Lisboa, 27 de Novembro de 1990
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3939492A DE3939492A1 (de) | 1989-11-29 | 1989-11-29 | Pharmazeutische zubereitungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT96003A PT96003A (pt) | 1991-09-13 |
| PT96003B true PT96003B (pt) | 1998-01-30 |
Family
ID=6394433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT96003A PT96003B (pt) | 1989-11-29 | 1990-11-27 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas, contendo um derivado triazol |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5118698A (pt) |
| EP (1) | EP0430149B1 (pt) |
| JP (1) | JPH0660097B2 (pt) |
| KR (1) | KR940000066B1 (pt) |
| CN (1) | CN1035357C (pt) |
| AT (1) | ATE102051T1 (pt) |
| AU (1) | AU626480B2 (pt) |
| BR (1) | BR9006025A (pt) |
| CA (1) | CA2030911C (pt) |
| CY (1) | CY1970A (pt) |
| CZ (1) | CZ282898B6 (pt) |
| DE (2) | DE3939492A1 (pt) |
| DK (1) | DK0430149T3 (pt) |
| EG (1) | EG19557A (pt) |
| ES (1) | ES2062271T3 (pt) |
| FI (1) | FI103713B1 (pt) |
| HK (1) | HK216896A (pt) |
| HU (1) | HU220867B1 (pt) |
| IE (1) | IE64672B1 (pt) |
| IL (1) | IL96450A (pt) |
| MX (1) | MX23518A (pt) |
| MY (1) | MY104540A (pt) |
| NO (1) | NO180475C (pt) |
| NZ (1) | NZ236255A (pt) |
| PT (1) | PT96003B (pt) |
| RU (1) | RU2038080C1 (pt) |
| SK (1) | SK595390A3 (pt) |
| YU (1) | YU227290A (pt) |
| ZA (1) | ZA909549B (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2117642T3 (es) * | 1990-05-10 | 1998-08-16 | Bechgaard Int Res | Preparado farmaceutico que contiene n-glicofuroles y n-etilen glicoles. |
| US5397771A (en) * | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
| JP3485540B2 (ja) * | 2000-12-28 | 2004-01-13 | 新日本製鐵株式会社 | 低騒音トランス |
| AU2002253085B2 (en) * | 2001-02-28 | 2006-03-09 | Intervet International B.V. | Injectable water-in-oil emulsions |
| CA2475092C (en) | 2002-02-04 | 2012-05-01 | Baudax Bio, Inc. | Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer |
| WO2004006959A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Elan Pharma International, Ltd | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1196284A (en) * | 1982-05-28 | 1985-11-05 | Joshua Oduro-Yeboah | Pharmaceutical formulations |
| GR79307B (pt) * | 1982-06-09 | 1984-10-22 | Pfizer | |
| ZA858001B (en) * | 1984-10-19 | 1986-05-28 | Schering Corp | 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-2-fluoro-2(2,4-difluorophenyl)propane,antifungal composition containing it,and process for preparation of the compound and the composition |
-
1989
- 1989-11-29 DE DE3939492A patent/DE3939492A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-11-22 IL IL9645090A patent/IL96450A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-24 MY MYPI90002080A patent/MY104540A/en unknown
- 1990-11-26 AT AT90122574T patent/ATE102051T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-26 EP EP90122574A patent/EP0430149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-26 NO NO905106A patent/NO180475C/no unknown
- 1990-11-26 DK DK90122574.8T patent/DK0430149T3/da active
- 1990-11-26 ES ES90122574T patent/ES2062271T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-26 JP JP2322243A patent/JPH0660097B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-26 DE DE69007029T patent/DE69007029T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-26 FI FI905814A patent/FI103713B1/fi active IP Right Grant
- 1990-11-27 PT PT96003A patent/PT96003B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-27 US US07/618,438 patent/US5118698A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-27 KR KR1019900019249A patent/KR940000066B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-27 CA CA002030911A patent/CA2030911C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-28 IE IE428290A patent/IE64672B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 ZA ZA909549A patent/ZA909549B/xx unknown
- 1990-11-28 BR BR909006025A patent/BR9006025A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-28 NZ NZ236255A patent/NZ236255A/en unknown
- 1990-11-28 EG EG71290A patent/EG19557A/xx active
- 1990-11-28 AU AU67065/90A patent/AU626480B2/en not_active Ceased
- 1990-11-28 CN CN90109689A patent/CN1035357C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-28 YU YU227290A patent/YU227290A/sh unknown
- 1990-11-28 HU HU682/90A patent/HU220867B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 MX MX2351890A patent/MX23518A/es unknown
- 1990-11-28 RU SU904831852A patent/RU2038080C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 CZ CS905953A patent/CZ282898B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 SK SK5953-90A patent/SK595390A3/sk unknown
-
1996
- 1996-12-19 HK HK216896A patent/HK216896A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 CY CY197097A patent/CY1970A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP1235A (en) | NMDA receptor agonist pharmaceutical compositions. | |
| PT98790B (pt) | Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo florfenicol | |
| US7638556B2 (en) | Freeze-dried product of N-[o-(p-pivaloyloxy benzenesulfonylamino)benzoyl]glycine monosodium salt tetra-hydrate and a process for the manufacture thereof | |
| PT96003B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas, contendo um derivado triazol | |
| MXPA06008751A (es) | Composicion antiparasitaria. | |
| US5827850A (en) | 1,2,4-benzotriazine oxides formulations | |
| KR20080055804A (ko) | 프로포폴을 포함하는 수성 마취 조성물 | |
| KR100514009B1 (ko) | 1,2,4-벤조트리아진옥사이드제제 | |
| US4973591A (en) | Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-((2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)piperazine | |
| US20070129328A1 (en) | Pharmaceutical compositions of neurokinin receptor antagonists and cyclodextrin and methods for improved injection site toleration | |
| US5063220A (en) | Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-((2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)piperazine | |
| NZ189429A (en) | Parenteral vehicle containing dimethyl sulphoxide | |
| KR900002745B1 (ko) | 안정 주사용 진토제 조성물의 제조방법 | |
| EA012368B1 (ru) | Композиции ифосфамида для парентерального введения и способ их получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910410 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19971028 |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20080428 |