CZ283306B6 - Asymetrická syntéza 3-substituovaných furanosidových sloučenin - Google Patents
Asymetrická syntéza 3-substituovaných furanosidových sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283306B6 CZ283306B6 CS921386A CS138692A CZ283306B6 CZ 283306 B6 CZ283306 B6 CZ 283306B6 CS 921386 A CS921386 A CS 921386A CS 138692 A CS138692 A CS 138692A CZ 283306 B6 CZ283306 B6 CZ 283306B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacting
- product
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
- C07C33/423—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only double bonds as unsaturation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Nové způsoby, meziprodukty a činidla pro přípravu 3-substituovaných furanosových nebo furanosidových sloučenin obecného vzorce I, kde M je vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, A je halogen nebo A může být vybráno ze skupiny vzorce: OR, SR, N.sub.3.n., OC-R nebo CN, kde R je vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl. Tyto sloučeniny mají protivirovou nebo jinou biologickou aktivitu.ŕ
Description
Předložený vynález se týká nových způsobů, meziproduktů a činidel pro přípravu 3-substituované furanózy nebo furanosidových sloučenin, vhodných jako meziprodukty při syntéze různě modifikovaných nukleosidů, majících biologickou aktivitu.
Dosavadní stav techniky
Objev reverzní transkriptázu inhibující aktivity různě modifikovaných nukleosidů ajejich aktuální a potenciální využitelnost jako terapeutických činidel při léčení syndromu získané imunodeficience /AIDS/, způsobeného infekcemi virem lidské imunodeficience /HTV/, podnítil zájem o zlepšené metody přípravy takových modifikovaných nukleosidů. Zvláštní zájem je o nové metody přípravy 3’-substituovaných-2’,3’-dideoxyribonukleosidů, jako je 3'-azido-3’deoxythymidin /ΑΖΊ7 a 3’-deoxy-3’-fluorthymidin /FLT/, o kterých je uváděno, že jsou účinnými inhibitory HTV-indukované cytopatogenicity. Byly popsány intenzivní studie syntézy a biologické aktivity 3’-azido, 3’-amino a 3’-fluorpyrimidinových apurin 2’,3’-dideoxyribonukleosidových analogů.
Obecně probíhají metody přípravy takových 3’-substituovaných nukleosidů dvěma způsoby: 1/ substitucí 3’-OH funkce ve 2’-deoxynukleosidu, jako v případě syntézy AZT nebo FLT zthymidinu, nebo 2/ přípravou 3-substituované furanosidové sloučeniny s následujícím připojením vhodné purinové nebo pyrimidinové báze, jako je thymin. Tato druhá metoda má určité přednosti, protože používá jednodušší výchozí materiály a to umožňuje snadnou substituci mnoha nukleofilů v poloze 3' za vzniku meziproduktů, vhodných pro účinné spojení s purinovými nebo pyrimidinovými bázemi. Tato druhá metoda tak tedy poskytuje největší možnosti pro syntézu 3’-substituovaných nukleosidů ve velkém množství.
Určité metody syntézy 3-substituovaných furanosidových cukrů byly již popsány, ale jsou komplikované a vyžadují mnoho stupňů a nákladná činidla. Fleet G. E. aspol., Tetrahedron 1988, 44/2/ 625-636 popisuje syntézu methyl-5-0-terc.butyldifenylsilyI-2-deoxy-a/p/-Dthreo-pentafuranosidu z D-xylózy a jeho konverzi na azido, fluor a kyano cukry s následujícím napojením těchto derivátů ke chráněnému thymimu za vzniku thymidinových sloučenin. Bravo P. aspol., J. Org. Chem. 1989, 54, 5171-5176 popisuje asymetrickou syntézu 3-fluorfuranos, která vychází ze sloučeniny vzorce která je monoalkylována na fluorovaném uhlíku allylbromidem. Odstraněním pomocné sulfinylové skupiny po redukčním zpracování a oxidačním štěpením dvojné vazby se získá 5-Obenzoyl-2,3-dideoxy-3-fluorfuranóza.
Předložený vynález popisuje zlepšenou alternativní metodu syntézy 3-substituovaných furanos afuranosidů. Způsob je nekomplikovaný, používá malý počet stupňů a jednoduché, levné výchozí materiály.
- 1 CZ 283306 B6
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká způsobu asymetrické syntézy 3-substituované 2,3-dideoxyerytropentozové sloučeniny obecného vzorce I
kde M je vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku. A je nukleofilní substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, nebo skupina obecného vzorce
O O
II II
-OC-R, -OR, -SR, N3, -SC-R nebo CN, kde R je vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, zahrnujícího
a) reakci sloučeniny obecného vzorce kde X znamená chlor nebo brom, s propargylalkoholem za vzniku hex-5-en-2-in-l-olu,
b) reakci produktu ze stupně a) s lithiumaluminiumhydridem za vzniku 2,5-hexadien-l-olu,
c) reakci produktu ze stupně b) za přítomnosti diisopropyl-D-vínanu za vzniku 2R, 3Repoxyhex-5-en-1 -olu,
d) reakci produktu ze stupně c) se vhodným činidlem, majícím obecný vzorec
TÍ(OR')nA{4.n) kde n je definováno jako celé číslo od 1 do 3, R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a A má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
A
-2CZ 283306 B6
e) reakci produktu ze stupně d) s ozonem s následující katalytickou redukcí vodíkem nad palladiem na uhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
Výhodně se použije činidlo ze stupně d), mající vzorec
Ti(OR')nA(4.n) kde n je definováno jako celé číslo od 1 do 3,
R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a
A je definováno jako F, Cl, Br, I, nebo může být vybráno ze skupiny, mající vzorec
OO
IIII
-OC-R, -OR, -SR, N3,-SC-R nebo CN, kde R je vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl.
Výhodněji se použije činidlo, kde R'je isopropyl, n je 2 a A je fluor.
Ještě výhodněji se použije činidlo, kde R'je isopropyl, n je 1 a A je fluor.
Výhodné je i použití činidla, kde R'je isopropyl, n je 2 a A je N3.
Jako meziprodukty ve výše popsané syntéze je možno použít 2R,3R-epoxyhex-5-en-l-ol, 2R,3S-3-fluorhex-5-en-l,2-diol a 2R,3S-azidohex-5-en-l ,2-diol.
Ve výhodném provedení způsob podle vynálezu zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce kde X znamená chlor nebo brom, s propargylalkoholem za vzniku hex-5-en-2-in-l-olu,
b) reakci produktu ze stupně a) s lithiumaluminiumhydridem za vzniku 2,5-hexadien-l-olu,
c) reakci produktu ze stupně b) za přítomnosti diisopropyl-D-vínanu při -30 až -20 °C po 8 až 10 hodin za vzniku 2R, 3R-epoxyhex-5-en-l-olu,
d) reakci produktu ze stupně c) se vhodným činidlem, majícím obecný vzorec
Ti(OR')nA(4.n)
-3 CZ 283306 B6 kde n je definováno jako celé číslo od 1 do 3, R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a A má výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
A
e) reakci produktu ze stupně d) s ozonem s následující katalytickou redukcí vodíkem nad palladiem na uhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
A
Jak je uvedeno výše ve stupni c), allylalkoholová sloučenina je asymetricky epoxidována způsobem podle Y. Gao aspol., J. Amer. Chem. Soc., 109, 5765-5780 (1987), což je zde citováno pro úplnost. Tato metoda produkuje epoxidy z olefinů v nejméně 94% enantiomemím přebytku. Olefiny mohou být převedeny na odpovídající epoxidy zpracováním s katalytickým množstvím katalyzátoru, připraveného zvínanu, jako je vínan diethylu nebo diisopropylu a isopropoxidu titaničitého. Nejlepší poměr titan/vínan je 1:1,2.
Je důležité udržovat reakční směs prostou vlhkosti. Lze použít práškovaných aktivovaných molekulových sít. Mohou být použita rozpouštědla, jako dichlormethan, toluen nebo isooktan. Reakce se obecně provádí při teplotách asi -20 °C. Všechny reakce se provedou za přítomnosti terc.butylhydroperoxidu /TBHP/, i když mohou být použity jiné peroxidy.
Obecně se vínanový katalyzátor připraví smísením zvoleného vínanu a isopropoxidu titaničitého při -20 °C v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, a pak se přidá buď olefínický alkohol nebo terc.butylhydroperoxid. Ve všech případech se přidají tři složky a míchá se asi 30 minut před přídavkem posledního činidla, kterým je alkohol nebo terc.butylhydroperoxid. Všechny reakce se provádějí za přítomnosti práškovaného aktivovaného síta. 30 minut míchání je označeno jako doba stárnutí,, aje velmi důležitým faktorem při dosažení vysoké enantioselektivity.
Ve stupni d/ výše je oxiranová sloučenina vzorce 5 podrobena regioselektivnímu otevření kruhu /nukleofilnímu/ za mírných podmínek činidlem obecného vzorce
TÍ/OR7nA(4-n) kde n je celé číslo od 1 do 3, R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a A má výše definovaný význam, za vzniku diolové sloučeniny vzorce 6.
Výhodným nukleofilním činidlem v případě, že A je fluor, je difluordiisopropoxid titaničitý /TiFj/OiPr^/, který může běžně být připraven přidáním isopropoxidu titaničitého při 20 až 25 °C
-4CZ 283306 B6 k benzoylfluoridu nebo CH3COF v hexanech. Produkt, difluordiisopropoxid titaničitý, se oddělí filtrací v inertní atmosféře.
Jestliže substituent A je jiný než fluor, je výhodným nukleofílním činidlem pro otevření kruhu triisopropoxid titaničitý. Toto činidlo bylo použito pro regioselektivní otevření kruhu epoxidové sloučeniny vzorce
CH/OEt/2 za reakčních podmínek, uvedených v tabulce I:
Tabulka I
Regioselektivní otevření kruhu l,l-diethoxy-3R,4R-epoxypentan-5-olu pomocí /iPro/TiA
A reakční podmínky výtěžek,%b složení výsledné směsi,% t/h rozpoušť./2//3/
| OAc | 1 | CHCh | 95 | >98 | <2 |
| OTol | 1 | CHCI3 | 90 | >98 | <2 |
| Cl | 1 | c6h6 | 85 | >85 | 15 |
| SCOPh | 1 | CHClJ | 80 | >98 | <2 |
| N3 | 1,5 | CHClJ | 95 | >92 | 8 |
b Souhrnný výtěžek 3- a 4-substituovaných acetalů po zpracování.
Uvedené reakční podmínky jsou rovněž použitelné pro regioselektivní otevření kruhu sloučeniny vzorce 5, 2R,3R-epoxyhex-5-en-l-olu. Sloučeniny triisopropoxidu titaničitého umožňují poskytnutí mírných podmínek pro regioselektivní otevření oxiranového kruhu nukleofilní skupinou A s vysokou účinností. Tato metoda může být použita pro velký rozsah reakcí otevření oxiranového kruhu, kde A je jakákoliv nukleofilní skupina.
Reakce nukleofilního otevření kruhu /stupeň d/ může být provedena v různých rozpouštědlech, zahrnujících benzen, toluen, chloroform nebo methanol nebo jejich směsi. Obecně je výhodný 1,5 mol přebytek činidla. Teplotní podmínky mohou být v rozmezí od 0 do 130 °C, přičemž výhodná teplota je 80 až 120 °C, reakce se obecně provádí po dobu kratší než jedna hodina s konverzí vyšší než 90 procent. Konečné produkty mohou být izolovány z reakční směsi chromatograficky.
Ve stupni e/ výše, se diolová sloučenina vzorce 6 rozpustí v methylalkoholu a za chlazení na -60 až -70 °C se přivádí probublávačkou suchý ozon až do skončení reakce. Po zahřátí na 0 °C se přidá palladium na uhlí a reakční směs se vystaví atmosféře vodíku tak dlouho, až se již vodík nespotřebovává. Přídavek kyseliny chlorovodíkové ukončuje glykosidaci za vzniku 3-substituované-2,3-dideoxy-erythropentozové sloučeniny vzorce 7 ve formě směsi a a β isomerů.
Odborníkovi budou po prostudování popisu a připojených nároků zřejmé další objekty a výhody vynálezu.
-5CZ 283306 B6
Tento vynález bude detailněji popsán ve spojení s následujícími, neomezujícími specifickými příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hex-5-en-2-in-l-ol
K. míchané směsi 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, 1 ml kyseliny chlorovodíkové, 8 g chloridu měďného a 28 g propargylalkoholu se přidá při teplotě místnosti 40% roztok hydroxidu sodného, až do úpravy pH na 9. Reakční směs se zahřívá na 70 °C lázeň a přikape se roztok 120 ml allylchloridu v 80 ml methylalkoholu, pH reakční směsi se pečlivě udržuje mezi 8 a 9 současným přidáváním 40% hydroxidu sodného podle potřeby. Po úplném přidání roztoku allylchloridu a při udržování pH mezi 8 - 9 se reakční směs míchá při 70 °C po 3,5 hodiny. Nádoba se ochladí na teplotu místnosti a přidává se kyselina chlorovodíková, až do úpravy pH na hodnotu 2. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3 x 50 ml vody. Organické vrstvy se spojí a těkavé látky se odstraní ve vakuu, získá se olej, který se vakuově destiluje. Získá se 45 g požadovaného produktu jako bílé kapaliny, t.v. 67 až 68 °C /10 mm nD 1,4670.
13C-NMR: 137,69/0-5/, 115,98/0-6/, 82,65 a 81,54 /0-2 a 0-3/, 50,59/0-1/, 23,21/0-4/.
Elementární analýza pro ΟβΗχΟ: vypočteno 74,97 % C, 8,39 % H, nalezeno 75,11 % C, 8,18 % H.
Příklad 2
Trans-2,5-hexandien-l-ol
K míchané směsi 3,8 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na 0 °C, se přikape roztok 9,6 g produktu z příkladu 1 v 50 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení reakce se chlazení odstraní a teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti a při ní se míchá dalších 30 minut. Teplota se zvýší na 45 °C na další 3 hodiny a potom se ochladí na 0 °C. Přikape se pečlivě 100 ml nasyceného chloridu amonného a výsledná směs se filtruje. Filtrační koláč se promyje 3 x 20 ml diethyletheru a spojené filtráty se suší nad síranem hořečnatým. Těkavé látky se odstraní ve vakuu na zbytek, který se vakuově destiluje a poskytne 7,9 g požadovaného produktu jako bílé kapaliny, t.v. 70-72 °C, 15 mm, nD 20 1,4530.
13C-NMR: 137,57/05/, 132,01 a 128,89/02, 03/, 115,40/06/, 63,00 /Ol/, 36,80/C-4/.
Analýza pro CůHioO:
vypočteno 73,43 % C, 10,27 % H, nalezeno 72,98 % C, 10,01 % H.
-6CZ 283306 B6
Příklad 3
2R,3 R-Epoxyhex-5-en-1—ol
Směs 3,0 g 4A práškovaného, aktivovaného molekulového síta a 300 ml suchého methylenchloridu se ochladí na -20 °C a postupně za nepřetržitého míchání se přidá 2,84 g /2,99 ml/ isopropoxidu titaničitého a 2,81 g /2,36 ml/ diisopropyl-D-/-/-vínanu. Reakční směs se míchá při -20 °C a během 5 minut se přidá 40 ml 5 Μ TBHP v methylenchloridu. V míchání se pokračuje při -20 °C po 30 minut a pak se přikape roztok 9,8 g produktu z příkladu 2 v 50 ml methylenchloridu za udržování reakční teploty mezi -25 a -20 °C. Směs se míchá 8-10 hodin při -25 až -20 °C, reakce se přeruší 8 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, nasyceného chloridem sodným /10 gNaCl + 10 gNaOH + 95 ml vody/, předem ochlazeného na -20 °C. Přidá se ether pro získání 10% obl/obj reakční směsi. Chladicí lázeň se odstraní a míchaná reakční směs se nechá ohřát na 10 °C a míchá se dalších 10 minut. Za míchání se přidá 8 g síranu hořečnatého a 1 g diatomické hlinky.
V míchání se pokračuje dalších 15 minut, pak se provede filtrace přes sloupeček diatomické hlinky. Filtrační koláč se promyje etherem /3 x 50 ml/. Spojené filtráty se suší nad síranem hořečnatým a těkavý podíl se odpaří ve vakuu. Získá se zbytek, který destilací ve vakuu poskytne 8,9 g požadovaného produktu, 1.1. 85 až 87 °C/10 mm.
nD2o 1,4458 / cc/20D 123,2 /c 10, CH3OH/. I3C-NMR: 134,49 /C-5/, 117,28/C-6/, 62,69/C-l/, 58,65 /C-2/, 55,12/C-3/, 36,45/04/.
Analýza pro C6Hio02: vypočteno 63,13 % C, 8,83 % H, nalezeno 62,88 % C, 8,19 % H.
Příklad 4
Difluordiisopropoxid titaničitý
K. míchané směsi 37,4 g benzylfluoridu ve 100 ml hexanu za chlazení v lázni na 20 až 25 °C se přikape 28,4 g isopropoxidu titaničitého. Reakce probíhá za zvýšené teploty. Bílá pevná vzniklá látka se po filtraci v inertní atmosféře suší pod vakuem, získá se 13,6 g požadovaného produktu ve formě bílého jemného prášku.
Příklad 5
2R,3 S-3-Fluorhex-5-en-l ,2-diol
Směs 13,6 g difluordiisopropoxidu titaničitého ve 180 ml suchého toluenu se zahřívá na teplotu zpětného toku na olejové lázni o teplotě 120 °C. K refluxující reakční směsi se přikape roztok 5,8 g 2R,3R-epoxyhex-5-en-l-olu v 10 ml suchého toluenu. Po skončení přidávání se lázeň odstraní a v míchání se pokračuje při udržování teploty pod 25 - 30 °C. Za intenzivního míchání se přidá 15 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. V míchání se pokračuje více než 2 hodiny a hodnota pH je neutrální nebo slabě alkalická. V případě potřeby se přidá další nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného pro úpravu pH. Reakční směs se zfiltruje přes diatomickou hlinku a filtrační koláč se promyje acetonem. Spojené filtráty se suší pomocí síranu hořečnatého a těkavé látky se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za eluce 50:1
-7CZ 283306 B6 chloroformem:isopropylalkoholem. Získá se 3,4 g požadovaného produktu ve formě bílé krystalické pevné látky, 1.1. 37-38 °C.
TLC /9:1 chloroform-isopropylalkohol/ RF = 0,41.
13C-NMR: 134,85 /d, JC-f 3,5Hz, C-5/, 117,62 /C-6/, 93,52 /d, JC.F 171,6Hz, C-3/, 73,30/d, Jc.f23,1Hz, C-2/, 63,33 /d, JC.F 5,5Hz, C-l/, 35,98 /d, JC.F 21,1Hz, C-4/.
Analýza pro CéHnCLF:
vypočteno 53,72 % C, 8,27 % H, 14,17 % F, nalezeno 53,92 % C, 8,01 % H, 13,28 % F.
Příklad 6
Methyl-3-fluor-2,3-dideoxy-a, β-D-erythropentofuranosid
Roztok 1,5 g 2R,3S-3-fluorhex-5-en-l,2-diolu se rozpustí ve 150 ml methylalkoholu a ochladí se na -60 až -70 °C. Sušený ozon se probublává reakční směsí po 3 hodiny. Reakční směs se nechá ohřát na 0 °C a přidá se 0,05 g palladia na uhlí. Za míchání se absorbuje 250 ml vodíku. Reakční směs se zfiltruje a přidá se 1 ml 10% HC1 v methylalkoholu. Po ukončení reakce /podle TLC, 10:1 chloroform-methanol/, se reakční směs neutralizuje suchým uhličitanem draselným, filtruje a odpaří, získá se 1,0 g požadovaného produktu jako směsi.
13C-NMR: 106,27/C-l, β/, 105,84/C-l, a/, 95,55/d, JC.F 175,6 C-3-βΖ, 94,58 /d, JC.F 177,6Hz, C3-a/, 86,31/d, JC.F 22,6Hz, C^-βΖ, 85,51/d, JC.F 23,6Hz, C^L-a/, 63,15/d, JC.F 10,0Hz, C-5-βΖ, 62,44/d, JC.F 9,6Hz, C-5-a/, 55,40/-ΟΜε-β/, 54,68 /-OMe-a /, 40,40/d, JC.F 21,6 Hz, C-2-β /, 40,13/d, JC.F 21,1 Hz, C-2-a/.
Claims (9)
1. Způsob asymetrické syntézy 3-substituované 2,3-dideoxy-erytropentozové sloučeniny obecného vzorce kde M je vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, A je nukleofilní substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen nebo skupina obecného vzorce
O O
-OC-R, -OR, -SR, N3, -SC-R nebo CN, kde R je vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, vyznačující se t í m , že zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce kde X znamená chlor nebo brom, s propargylalkoholem za vzniku hex—5—en—2—in—1—olu,
b) reakci produktu ze stupně a) s lithiumaluminiumhydridem za vzniku 2,5-hexadien-l-olu,
c) reakci produktu ze stupně b) za přítomnosti diisopropyl-D-vínanu za vzniku 2R, 3Repoxyhex-5-en-1-olu,
d) reakci produktu ze stupně c) se vhodným činidlem, majícím obecný vzorec
Ti(OR')nA(4.n) kde n je definováno jako celé číslo od 1 do 3, R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a A má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
A
-9CZ 283306 B6
e) reakci produktu ze stupně d) s ozonem s následující katalytickou redukcí vodíkem nad palladiem na uhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije činidlo ve stupni d), maj ící vzorec
TÍ(OR')nA(4_n) kde n je definováno jako celé číslo od 1 do 3, R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4. atomy uhlíku a A je definováno jako F, Cl, Br, I, nebo může být vybráno ze skupiny, mající vzorec
O
II
-OC-R,
-OR,
-SR, N3,
O
-SC-R nebo CN, kde R je vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl.
3. Způsob podle nároku 2, isopropyl, n je 2 a A je fluor.
že se použije činidlo, kde R'je že se použije činidlo, kde R'je že se použije činidlo, kde R' je
4. Způsob podle nároku 2, isopropyl, n je 1 a A je fluor.
5. Způsob podle nároku 2, isopropyl, n je 2 a A je N3.
6. 2R,3R-Epoxyhex-5-en-l-ol jako meziprodukt pro syntézu podle nároku 1.
7. 2R,3S-3-Fluorhex-5-en-l,2-diol jako meziprodukt pro syntézu podle nároku 1.
8. 2R,3S-3-Azidohex-5-en-l ,2-diol jako meziprodukt pro syntézu podle nároku 1.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce kde X znamená chlor nebo brom, s propargylalkoholem za vzniku hex-5-en-2-in-l-olu,
b) reakci produktu ze stupně a) s lithiumaluminiumhydridem za vzniku 2,5-hexadien-l-olu,
- 10CZ 283306 B6
c) reakci produktu ze stupně b) za přítomnosti diisopropyl-D-vínanu při -30 až -20° C po 8 až 10 hodin za vzniku 2R, 3R-epoxyhex-5-en-l-olu,
d) reakci produktu ze stupně c) se vhodným činidlem, majícím obecný vzorec
TÍ(OR')nA(4.n) kde n je definováno jako celé číslo od 1 do 3, R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a A má výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
e) reakci produktu ze stupně d) s ozonem s následující katalytickou redukcí vodíkem nad palladiem na uhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/698,042 US5216145A (en) | 1991-05-10 | 1991-05-10 | Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS138692A3 CS138692A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ283306B6 true CZ283306B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=24803685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921386A CZ283306B6 (cs) | 1991-05-10 | 1992-05-07 | Asymetrická syntéza 3-substituovaných furanosidových sloučenin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5216145A (cs) |
| EP (1) | EP0540807B1 (cs) |
| JP (1) | JPH05170782A (cs) |
| KR (1) | KR920021526A (cs) |
| CN (1) | CN1032062C (cs) |
| AT (1) | ATE132125T1 (cs) |
| AU (1) | AU657129B2 (cs) |
| CA (1) | CA2068226A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283306B6 (cs) |
| DE (1) | DE69207154T2 (cs) |
| DK (1) | DK0540807T3 (cs) |
| ES (1) | ES2083608T3 (cs) |
| FI (1) | FI922097L (cs) |
| GR (1) | GR3018671T3 (cs) |
| HU (1) | HU209838B (cs) |
| IE (1) | IE75888B1 (cs) |
| IL (3) | IL101799A (cs) |
| NO (1) | NO178113C (cs) |
| NZ (1) | NZ242639A (cs) |
| PH (1) | PH31630A (cs) |
| PL (1) | PL168588B1 (cs) |
| SK (1) | SK279311B6 (cs) |
| TW (1) | TW223068B (cs) |
| ZA (1) | ZA923350B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216145A (en) * | 1991-05-10 | 1993-06-01 | American Cyanamid Company | Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds |
| US5521294A (en) * | 1995-01-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides |
| CN101076536A (zh) * | 2004-07-30 | 2007-11-21 | 药华医药股份有限公司 | β－核苷的立体选择性合成 |
| WO2006119347A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Pharmaessentia Corp. | STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES |
| KR20100102107A (ko) * | 2007-11-06 | 2010-09-20 | 파마이센시아 코퍼레이션 | β-뉴클레오시드의 새로운 합성 방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216145A (en) * | 1991-05-10 | 1993-06-01 | American Cyanamid Company | Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds |
-
1991
- 1991-05-10 US US07/698,042 patent/US5216145A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-16 EP EP92104485A patent/EP0540807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 DE DE69207154T patent/DE69207154T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-16 AT AT92104485T patent/ATE132125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 ES ES92104485T patent/ES2083608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 DK DK92104485.5T patent/DK0540807T3/da active
- 1992-03-17 TW TW081102018A patent/TW223068B/zh active
- 1992-04-11 CN CN92102690A patent/CN1032062C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-06 IL IL101799A patent/IL101799A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 IL IL11697192A patent/IL116971A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 JP JP4139628A patent/JPH05170782A/ja active Pending
- 1992-05-07 NZ NZ242639A patent/NZ242639A/en unknown
- 1992-05-07 CZ CS921386A patent/CZ283306B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 SK SK1386-92A patent/SK279311B6/sk unknown
- 1992-05-08 AU AU16132/92A patent/AU657129B2/en not_active Ceased
- 1992-05-08 HU HU9201546A patent/HU209838B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 PL PL92294479A patent/PL168588B1/pl unknown
- 1992-05-08 ZA ZA923350A patent/ZA923350B/xx unknown
- 1992-05-08 NO NO921837A patent/NO178113C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 FI FI922097A patent/FI922097L/fi unknown
- 1992-05-08 CA CA002068226A patent/CA2068226A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-09 KR KR1019920007889A patent/KR920021526A/ko not_active Ceased
- 1992-07-01 IE IE921483A patent/IE75888B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-12 US US08/031,304 patent/US5296620A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-10 PH PH49766A patent/PH31630A/en unknown
-
1996
- 1996-01-16 GR GR950402590T patent/GR3018671T3/el unknown
- 1996-01-30 IL IL11697196A patent/IL116971A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0717748B1 (fr) | Composes 2' ou 3'-deoxy- et 2', 3'-dideoxy-beta-l-pentofuranonucleosides, procede de preparation et application therapeutique, notamment anti-virale | |
| CZ545290A3 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
| JPH069602A (ja) | ジフルオロ抗ウイルス剤の中間体 | |
| JP2021512129A (ja) | ２’−デオキシヌクレオシドを製造するための立体選択的合成およびプロセス | |
| Yoshimura et al. | Synthesis of 1-(5, 6-dihydro-2H-thiopyran-2-yl) uracil by a Pummerer-type thioglycosylation reaction: the regioselectivity of allylic substitution | |
| US5296620A (en) | Intermediates in the asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds | |
| FR2560881A1 (fr) | Derives d'acide sialique, leurs procedes de preparation et leurs applications notamment comme medicament inhibiteur de la metastase des cellules cancereuses | |
| FI102375B (fi) | Menetelmä deoksinukleosidien valmistamiseksi | |
| CZ282920B6 (cs) | Stereo a enantioselektivní syntéza tetrahydro-5 -substituovaných-3-methylen-2-furanmethanolů | |
| EP0378941A2 (fr) | Nouveaux dérivés de désoxy-2 ribonucléosides et leurs applications | |
| JPH03261795A (ja) | ２―デオキシアルドース誘導体とその製造方法 | |
| WO2001055157A1 (fr) | DERIVES N-SUBSTITUES DE 4-AMINO-4,6-DIDESOXY-α-D-GLUCOPYRANOSYL-(1→4)-α-D-GLUCOPYRANOSYL-(1→4)-D-GLUCOPYRANOSE ET DE 4-AMINO-4,6-DIDESOXY-α-D-GLUCOPYRANOSYL-(1→4)-α-D-GLUCOPYRANOSYL-(1→4)-β-D-GLUCOPYRANOSIDE ET LEUR METHODE DE PREPARATION | |
| JPS62240693A (ja) | リボフラノシド誘導体およびその製造法 | |
| FR2656867A1 (fr) | Nouveau derives de la thymidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent. | |
| FR2688221A1 (fr) | Estratrienol-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000507 |