NO178113B - Asymmetrisk syntese av 3-substituerte furanosidforbindelser - Google Patents

Asymmetrisk syntese av 3-substituerte furanosidforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO178113B
NO178113B NO921837A NO921837A NO178113B NO 178113 B NO178113 B NO 178113B NO 921837 A NO921837 A NO 921837A NO 921837 A NO921837 A NO 921837A NO 178113 B NO178113 B NO 178113B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
isopropyl
product
hydrogen
Prior art date
Application number
NO921837A
Other languages
English (en)
Other versions
NO921837D0 (no
NO178113C (no
NO921837L (no
Inventor
Yuri E Raifeld
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO921837D0 publication Critical patent/NO921837D0/no
Publication of NO921837L publication Critical patent/NO921837L/no
Publication of NO178113B publication Critical patent/NO178113B/no
Publication of NO178113C publication Critical patent/NO178113C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
    • C07C33/423—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen: hvor M er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil 3 karbonatomer, A er en nukleofil substituent valgt fra halogen eller en gruppe med følgende formel: eller CN, hvor R er hydrogen, en grenet eller rettkjedet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, eller fenyl, og mellomprodukter for anvendelse deri. Fremgangsmåteproduktet kan brukes som mellomprodukter for en rekke forskjellige modifiserte nukleosider med biologisk aktivitet.
Man har nylig oppdaget at revers transkriptase har en hemmende aktivitet på forskjellige modifiserte nukleosider,
noe som har gjort at de allerede brukes og kan videreutvikles som terapeutiske midler ved behandling av AIDS og HIV infeksjoner. Dette har stimulert interessen for forbedrete fremgangsmåter for fremstilling av slike modifiserte nukleosider. Av spesiell interesse er nye fremgangsmåter for fremstilling av 3'-substituerte 2',3'-dideoksyribonukleosider så som 3'-azido-3'-deoksytymidin (AZT) og 3'-deoksy-3'-fluortymidine (FLT) som er angitt å være sterkt hemmende for HIV indusert cytopatogenitet. Det har vært publisert omfattende studier og arbeider over syntesen og den biologiske aktiviteten til 3'-azido-, 3'-amino- og 3'-fluorpyrimidin og purin 2', 3'-dideoksyribonukleosid-analoger.
Fremgangsmåtene for å fremstille slike 3'-substituerte nukleosider har vanligvis utviklet seg langs to separate veier: (1) substitusjon av 3'-0H-funksjonen i et 2'-deoksynukleosid, noe som er tilfellet for syntesen av AZT eller FLT fra
tymidin, eller
(2) fremstillingen av en 3-substituert furanosid-forbindelse fulgt av koplingen av en egnet purin- eller pyrimidin-base, så som tymin. Den sistnevnte fremgangsmåten har visse fordeler, ettersom den bruker enklere utgangsforbindelser og gir lettere substitusjon av en rekke nukleofiler i 3'-stillingen, noe som gir mellomprodukter som er meget godt egnet for effektiv kopling med purin- eller pyrimidin-baser. Sistnevnte fremgangsmåte har derfor de største muligheter for en syntese av 3'-substituerte nukleosider i større skala.
Det er beskrevet flere fremgangsmåter for syntese av 3-substituerte furanosid-sukre, men de er alle kompliserte og krever mange trinn og kostbare reagenser. Fleet, G.W. et al: Tetrahedron 1988, 44(2) 625-636 beskriver syntesen av metyl-5-o- tert-butyldifenylsilvl-2-deoksy-0! ( 8) -D- threo-pento-furanosid fra D-xylose og dets omdannelse til azido, fluor- og cyano-sukre, etterfulgt av en kopling av disse derivater med beskyttet tymidin, noe som gir tymidin-forbindelsene. Bravo, P. et al.. J. Org. Chem. 1989, 54, 5171-5176 beskriver den assymetriske syntesen av 3-fluorfuranoser idet man starter fra en forbindelse med følgende formel:
som er monoalkylert på det fluorinerte karbonatomet med allylbromid. Fjerning av sulfinylgruppenn fulgt av en reduktiv opparbeiding og oksydativ avspaltning av dobbeltbindingen, gir 5-0-benzoyl-2,3-di-deoksy-3-fluorfuranose.
Den foreliggende oppfinnelse beskriver en forbedret alternativ fremgangsmåte for syntesen av 3-substituerte furanoser og furanosider. Fremgangsmåten er ukomplisert, bruker et lite antall trinn, og enkle og billige utgangsforbindelser.
Sammendra<g> av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for den assymetriske syntesen av 3-substituerte furanosidforbindelser som innledningsvis definert. Den omfatter ifølge oppfinnelsen følgende trinn:
a) omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor X er klorid eller bromid, med propargylalkohol for fremstilling av heks-5-en-2-yn-l-ol; b) omsetning av produktet fra trinn a) med litiumaluminiumhydrid for fremstilling av 2,5-heksadien-l-ol; c) omsetning av produktet fra trinn b) i nærvær av di-isopropyl-D-tartrat for fremstilling av 2R,3R-epoksyheks-5-en-l-ol ;
d) omsetning av produktet fra trinn c) med
Ti(OR')nA4-n
hvor n er et heltall fra 1 til 3; R' er en grenet eller rettkjedet alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer, og A er enten F, Cl, Br, I, eller kan velges fra en gruppe med følgende formel:
eller CN, hvor R er hydrogen, en grenet eller ugrenet alkyl-gruppe med opptil 4 karbonatomer eller fenyl, som har den nukleofile substituenten A, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formelen: e) omsetning av produktet i trinn d) med ozon fulgt av en katalytisk reduksjon med hydrogen over palladium-på-karbon, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formelen:
Denne forbedrete fremgangsmåten kan illustreres ved følgende reaksjonsskjema I:
Dette medfører også en ny fremgangsmåte for fremstilling av fluorinerende reagenser med følgende formel:
Ti(OR')nA4_n,
hvor n er et tall fra 1 til 3, R' er en grenet eller ugrenet alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer, og A er som definert ovenfor.
Detaljert beskrivelse
I overensstemmelse med Reaksjonsskjerna I, blir propargylalkohol 1 omsatt med allylklorid eller allylbromid 2, noe som gir alkoholen 3_. Reduksjon av denne med litiumaluminiumhydrid gir olefin 4.. Epoksydering av 4 gir oksyran 5. Områdeselektiv oksyran-ringåpning av 5 ved behandling med en passende nukleofilisk reagens med substituent A, gir diol 6, som så hydrogeneres i nærvær av 10% palladium og karbon, noe som gir den substituerte pentose-forbindelsen med formel 7.
I den foretrukne utførelsen av foreliggende oppfinnelse, blir de 3-substituerte furanosid-sukrene med formel 1 fremstilt ved hjelp av følgende trinn: (a) propargylalkohol 1 kondenseres med allylklorid eller allylbromid 2 i vann ved pH 8-9 ved en temperatur på 65-70°C under røring med CuCl eller CuBr, noe som gir heks-5-en-2-yn-l-ol 3; (b) forbindelsen 3 blir så redusert med LiAlH4 i tetrahydrofuran, hvilket gir allylalkohol, 4, trans-2,5-heksadien-l-ol; (c) allylalkoholen 4 blir så asymmetrisk epoksydert i nærvær av di-isopropyl-D-(-)-tartrat, noe som gir oksiranforbindelsen 5, dvs. 2R,3R-epoksyheks-5-en-l-ol; (d) oksiranforbindelsen 5 blir så underkastet en område-selektiv eller regio-selektiv nukleofil ringåpning ved behandling med et egnet nukleofilt reagens med følgende formel:
Ti(0R')n A4_n
hvor n er et heltall fra 1 til 3, R' er en grenet eller ugrenet alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, og A er som definert ovenfor, hvilket gir diolforbindelsen med formel 6;
(e) diolforbindelsen 6 blir så behandlet med
(i) ozon; (ii) reduksjon ved hydrogenering med H2 på palladium-på-karbon, og; (iii) alkoholyse, noe som gir 3-substituerte 2,3-dideoksy-D-erytropentosider med formel 7, som en blanding av a og isomerer. Som angitt ovenfor i trinn (c), blir allylalkoholfor-bindelsen A asymmetrisk epoksydert ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Y. Gao et al., J. Amer. Chem. Soc.. 109, 5765-5780 (1987), som herved inngår som en referanse. Denne fremgangsmåten gir epoksider fra olefiner i et minst 94% enantiomerisk overskudd. Olefiner kan omdannes til det tilsvarende epoksydet ved behandling med en katalytisk mengde av en katalysator, fremstilt fra tartrat, såsom dietyl eller di-isopropyltartrat og titan (IV) isopropoksid. Det beste forholdet titan/tartrat er 1:1,2. Det er viktig at reaksjonsblandingen holdes fri for fuktighet. Pulveriserte, aktiverte molekylære siler kan også brukes. Videre kan man anvende opp-løsningsmidler som diklormetan, toluen eller iso-oktan. Reak-sjonene blir vanligvis utført ved temperaturer omkring -20°C. Alle reaksjoner utføres i nærvær av tert-butyl-hydroperoksid (TBHP), skjønt man også kan bruke andre peroksider. Vanligvis blir tartrat-katalysatoren fremstilt ved å blande det valgte tartratet og titan (IV) isopropoksidet ved -20°C i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, hvoretter man enten tilsetter den olefiniske alkoholen eller det tertiære butyl-hydroperoksidet. I ethvert tilfelle vil de tre ingre-diensene bli rørt i ca. 30 minutter før man tilsetter den siste reagensen, enten dette er alkoholen eller det tertiære butylhydroperoksidet. Alle reaksjoner utføres i nærvær av pulveriserte, aktiverte, molekylære siler. De 30 minutters røring betegnes ofte som "eldingsperioden", og er en meget viktig faktor for å oppnå høy enantioselektivitet.
I trinn (d) ovenfor vil oksiranforbindelsen 5 blir underkastet en regioselektiv nukleofil ringåpning ved mild behandling med en reagens med følgende formel:
Ti(0R')nA4-n
hvor n er et heltall fra 1 til 3, R' er en grenet eller rettkjedet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, og A er som definert ovenfor, noe som gir diolforbindelsen med formel 6.
De nukleofile reagenser med formelen Ti(0R')nA4_n kan hensiktsmessig fremstilles fra titan (IV)-alkoksider med formelen Ti(OR')4 ved en reaksjon med en hensiktsmessig molar konsentrasjon av de tilsvarende syre- anhydrid- eller trimetyl-silyleter-forbindelsene som følger:
Ti(OR')4 + R''A - Ti(OR')nA4_n + R"(0R')4_n
hvor R'' er hydrogen, CH3CO, benzolyl eller Si(CH3)3- For eksempel kan titantri-isopropylklorid fremstilles ved å omsette titan (IV) isopropoksid med trimetylsilylklorid. Titan-tri-isopropolyazid kan fremstilles fra titan (IV) isopropoksid ved en reaksjon med en HN3 i pentan. Titan-tri-isopropyltiobenzoat kan fremstilles ved å omsette titan (IV) isopropoksid med tiobenzosyre.
Det foretrukne nukleofile reagenset, i det tilfellet hvor A er fluor, er titan (IV) difluor-di-isopropoksid, [TiF2(OiPr)2]/ som hensiktsmessig kan fremstilles ved å tilsette titan (IV) isopropoksid ved 20 til 25°C til benzoylfluorid eller CH3COF i heksaner. Produkter, dvs. titan (IV) di-isopropoksid, kan oppsamles ved filtrering i en inert atmosfære.
Når substituenten A er forskjellig fra fluor, så vil det foretrukne nukleofile reagenset for ringåpningsreaksjonen være titan (IV) tri-isopropoksid. Dette reagenset ble brukt for den regioselektive ringåpningen av epoksydforbindelsen med følgende formel: hvor reaksjonsbetingelsene er som angitt i Tabell I:
De foran beskrevne reaksjonsbetingelser kan på liknende måte anvendes for en regioselektiv ringåpning av forbindelsen 5, dvs. 2R,3R-epoksyheks-5-en-l-ol. Således vil titan (IV) tri-isopropoksid-forbindelsene gjøre det mulig å gi en mild område-selektiv oksiran-ringåpning ved hjelp av den nukleofiliske gruppen A med høy effektivitet. Denne fremgangsmåten kan brukes for en rekke oksiran-åpningsreaksjoner hvor A kan være enhver nukleofil gruppe.
Den nukleofile ringåpningsreaksjonen (trinn d) kan utføres i en rekke forskjellige oppløsningsmidler såsom benzen, toluen, kloroform, metanol eller blandinger av disse. Vanligvis er det ønskelig eller foretrukket med et 1,5 molart overskudd av reagenset. Temperaturbetingelsene kan variere fra 0 til 130°C, fortrinnsvis mellom 80 og 120°C, hvor reaksjonen løper i minst 1 time, noe som gir mer enn 9 0% omdannelse. Sluttproduktene kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved kromatografi.
I trinn (e) ovenfor, blir diolforbindelsen med formel 6 oppløst i metylalkohol, og under avkjøling til -60 til -70°C tilsetter man tørr ozon gjennom et bobleapparat inntil reaksjonen er ferdig. Etter oppvarming til OOC, tilsettes palladium på karbon, og reaksjonsblandingen hydrogeneres inntil hydrogenopptaket er komplett. En tilsetning av saltsyre fullfører glykosideringen, noe som gir den 3-substituerte-2,3-di-deoksy-erytropentose-forbindelsen med formel 7, som en blanding av a og 6 isomerer.
Andre hensikter og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den foreliggende beskrivelse og de etterfølgende eksempler. Disse beskriver oppfinnelsen mer detaljert uten at oppfinnelsen som sådan er begrenset til eksemplene.
Eksempel 1
Heks- 5- en- 2- vn- l- ol
En rørt blanding av 250 ml mettet natriumkloridoppløsning ble tilsatt 1 ml saltsyre, 8g kopper (I) klorid og 28g propargylalkohol ved romtemperatur i en 40% natriumhydroksyd-oppløsning inntil pH ble justert til 9. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et bad ved 70OC, og man tilsatte dråpevis en oppløsning av 120 ml allylalkohol i 80 ml metylalkohol. pH på reaksjonsblandingen ble holdt mellom 8 og 9 ved tilsetning av 40% natriumhydroksyd etter behov. Etter tilsetningen av allylkloridoppløsningen, og med en pH mellom 8 og 9, ble blandingen rørt ved 70<Q>C i 3,5 timer. Kolben ble avkjølt til romtemperatur, og saltsyre ble tilsatt inntil pH var falt til 2. Den organiske fasen ble utskilt, og det vandige laget ekstrahert med 3 x 50 ml eter. De organiske lag ble slått sammen, og flyktige forbindelser fjernet i vakuum, noe som ga en olje, som ble vakuumdestillert. Dette ga 45g av det ønskede produktet som en vannklar væske, kokepunkt 67-68°C/10 mm no20 1,4670.
13C-NMR: 137,69(C-5), 115,98(C-6), 82,65 og 81,54(C-2 og C-3), 50,59(C-1), 23,21(C-4).
Analyse. Beregnet for C6HsO: C, 74,97; H, 8,39.
Funnet: C, 75,11; H, 8,18.
Eksempel 2
Trans- 2. 5- heksadien- l- ol
En rørt blanding av 3,8g litium aluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran avkjølt til 0°C, ble dråpevis tilsatt en opp-løsning av 9,6g av produktet fra eksempel 1 i 50 ml tetrahydrofuran. Etter at tilsetningen var ferdig, ble kjølingen fjernet, og man lot temperaturen stige til romtemperatur fulgt av 3 0 minutters røring. Temperaturen ble så hevet til 45°C i 3 timer, og deretter ble blandingen avkjølt til 0°C. lOOml mettet ammoniumklorid ble forsiktig, dråpevis tilsatt, og den resulterende blanding ble filtrert. Filterkaken ble vasket med 3 x 20 ml dietyleter, og de samlede filtrater tørket over magnesiumsulfat. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og resten ble vakuumdestillert til 7,9g av det ønskede produktet som en vannklar væske, kokepunkt 70 - 72°C/15 mm, HD20 1,4530. 13C-NMR: 137,57(C-5), 132,01 og 128,89(C-2, C-3), 115,40(C-6), 63,00(C-1), 36,80(C-4).
Analyse. Kalkulert for C6H10O: C, 73,43; H, 10,27.
Funnet: C, 72,98; H, 10,01.
Eksempel 3
2R. 3R- epoksyheks- 5- en- l- ol
En blanding av 3,Og av en 4A pulverisert, aktivert molekylærsil og 300 ml tørr metylenklorid ble avkjølt til -20°C, og man tilsatte først 2,81g (2,36 ml) di-isopropyl D-(-)-tartrat og deretter 2,84g (2,99 ml) titan (IV) isopropoksid under kontinuerlig røring. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -20°C samtidig som man over 5 minutter tilsatte 40 ml 5 M TBHP i metylenklorid. Røring ble fortsatt ved -20°C i en halv time, hvoretter man dråpevis tilsatte en oppløsning av 9,8g av produktet fra eksempel 2 i 50 ml metylenklorid, mens temperaturen ble holdt mellom -25 og -20°C. Blandingen ble så rørt ved denne temperaturen i fra 8 til 10 timer. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 8 ml av en 10% vandig oppløsning av natriumhydroksyd mettet med natriumklorid (10g NaCl + 10g NaOH + 95 ml vann), som på forhånd var avkjølt til -20°C. Eter ble tilsatt til man fikk en 10% volum/volum-reaksjonsblanding. Kjølebadet ble fjernet, og røringen fortsatte med oppvarming til 10°C fulgt av ytterligere 10 minutters røring. Under røring ble så 80 g magnesiumsulfat og lg diatomerjord tilsatt. Røring ble fortsatt i ytterligere et kvarter, fulgt av en filtrering gjennom et lag av diatomerjord. Filterkaken ble vasket med 3 x 50 ml eter. De samlede eterfiltrater ble tørket over magnesiumsulfat, og flyktige forbindelser fordampet i vakuum, noe som ga en rest som ble vakuumdestillert til 8,9g av det forønskede produktet, kokepunkt 85-87OC/10 mm.
n<D>20 1,4458 [a]D<20> + 23,2 (c 10, CH3OH). <13>C-NMR: 134,49 (C-5), 117,28(C-6), 62,69(C-1), 58,65(C-2), 55,12(C-3), 36,45(C-4).
Analyse. Beregnet for C6H10O2: C, 63,13; H, 8,83
Funnet: C, 62,88; H, 8,19.
Eksempel 4
Titan ( IV) difluor- di- isopropoksid
En rørt blanding av 37,4g benzoylfluorid i 100 ml heksan under avkjøling i et 20-25°C bad ble dråpevis tilsatt 28,4g titan (IV) isopropoksid. Reaksjonen skjer under en temperaturøkning. Det dannet seg et hvitt, fast stoff som ble fra-filtrert i en inert atmosfære, deretter tørket under vakuum til 13,6g av det forønskede produkt som et hvitt, fint pulver.
Eksempel 5
2R, 3S- 3- fluorheks- 5- en- l. 2- diol
En blanding av 13,6g titan (IV) di-fluor-di-isopropoksid i 180 ml tørr toluen ble kokt under tilbakeløp med røring på et oljebad ved 120°C. Man tilsatte så dråpevis en oppløsning av 5,8g 2R,3R-epoksyheks-5-en-l-ol i 10 ml tørr toluen til den kokende reaksjonsblandingen. Etter tilsetningen ble badet fjernet og røring fortsatt mens temperaturen ble senket til 25-30°C. Ca. 15 ml mettet natriumbikarbonat ble så tilsatt under kraftig røring. Røringen ble fortsatt i 2 timer, og pH ble gjort nøytralt til svak alkalisk. Ytterligere mettet natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt etter behov. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomé-jord, og filterkaken vasket med aceton. De samlede filtrater ble tørket med magnesiumsulfat, hvorettet de flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på silisium-dioksydgel ved hjelp av eluering med 50:1 kloroform-isopropyl-alkohol, noe som ga 3,4g av det forønskede produktet som et hvitt, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt 37-38°C. TLC (9:1 kloroform-isopropyl-alkohol) Rp = 0,41.
13C-NMR: 134,85(d, JC-F 3,5Hz, C-5), 117,62(C-6), 93,52(d, Jc_ F 171,6Hz, C-3), 73,30(d, JC-F 23,1Hz, C-2), 63,33(d, Jc-F 5,5Hz, C-l), 35,98(d, JC-F 21,1Hz, C-4).
Analyse. Beregnet for C6H11O2F: C, 53,72; H, 8,27; F, 14,17 Funnet: C, 53,92; H, 8,01; F, 13,28.
Eksempel 6
Metyl 3- fluor- 2. 3- dideoksy- a, lf- D- erytropento- furanosid
En oppløsning av l,5g 2R,3S-3-fluorheks-5-en-l,2-diol ble oppløst i 150 ml metylalkohol og avkjølt til -60 til -70°C. Ovnstørket ozon ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 3
timer. Man lot reaksjonsblandingen oppvarmes til 0°C og tilsatte 0,05g palladium-på-karbon. Under røring ble 250 ml hydrogen absorbert. Reaksjonsblandingen ble så filtrert, og man tilsatte 1 ml 10% HC1 i metylalkohol. Etter at reaksjonen var ferdig, noe som ble vist ved TLC (10:1 kloroform-metanol),
ble reaksjonsblandingen nøytralisert med tørr kaliumkarbonat, deretter filtrert og inndampet, hvilket ga l,0g av det for-
ønskede produkt som en blanding.
1<3>C-NMR: 106,27(C-l,jS) ; 105, 84 (C-l, a) , 95,55(d, JC-F 175,6Hz, C- 3- B), 94,58(d, Jc-F 177,6Hz, C-3-a), 86,31(d, Jc-F 22,6Hz, C-4-0), 85,51(d, JC-F 23,6Hz, C-4-a),63,15(d, Jc-F 10,0Hz, C- 5- B) , 62,44 (d, Jc-F 9,6Hz, C-5-a) , 55, 40 (-0Me-/3) , 54,68(-
OMe-a), 40,40(d, Jc-F 21,6Hz, C- 2- 0), 40,13(d, Jc-F 21,1Hz,
C-2-a).
Analyse. Beregnet for C6H11O3F: C, 47,99; H, 7,38; F, 12,65
Funnet: C, 47,15; H, 6,69; F, 11,80.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen: hvor M er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil 3 karbonatomer, A er en nukleofil substituent valgt fra halogen eller en gruppe med følgende formel: eller CN, hvor R er hydrogen, en grenet eller rettkjedet alkyl-gruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, eller fenyl; karakterisert ved at man: a) omsetter en forbindelse med formelen: hvor X er klorid eller bromid, med propargylalkohol for fremstilling av heks-5-en-2-yn-l-ol; b) omsetter produktet fra trinn a) med litiumaluminiumhydrid for fremstilling av 2,5-heksadien-l-ol; c) omsetter produktet fra trinn b) i nærvær av di-isopropyl-D-tartrat for fremstilling av 2R,3R-epoksyheks-5-en-l-ol; d) omsetter produktet fra trinn c) med Ti(OR<»>)nA4_n hvor n er et heltall fra 1 til 3; R' er en grenet eller rettkjedet alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer, og A er enten F, Cl, Br, I, eller kan velges fra en gruppe med følgende formel: eller CN, hvor R er hydrogen, en grenet eller ugrenet alkyl-gruppe med opptil 4 karbonatomer eller fenyl, som har den nukleofile substituenten A, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formelen: e) omsetter produktet i trinn d) med ozon fulgt av en katalytisk reduksjon med hydrogen over palladium-på-karbon, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formelen:
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en Ti (OR') nA4.n-f orbindelse i trinn d) hvori R' er isopropyl, n er 2 og A er fluor.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en Ti (OR')nA4.n-f orbindelse i trinn d) hvori R' er isopropyl, n er 1 og A er fluor.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en Ti (OR' )nA4_n-forbindelse i trinn d) hvori R' er isopropyl, n er 1 og A er -N3.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes titan (IV) difluor-diisopropoksid i trinn d),
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i trinn c) omsetter produktet fra trinn b) i nærvær av di-isopropyl-D-tartrat ved -30°C til -2 0°C i 8-10 timer for derved å få fremstilt 2R,3R-epoksyheks-5-en-l-ol.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den er 2R,3R-epoksyheks-5-en-l-ol.
8. Forbindelse karakterisert ved at den er 2R,3S-3-fluorheks-5-en-l,2-diol.
9. Forbindelse, v e d at den er 2R,35-3-azido-Karakterisert heks-5-en-l,2-diol.
NO921837A 1991-05-10 1992-05-08 Asymmetrisk syntese av 3-substituerte furanosidforbindelser NO178113C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/698,042 US5216145A (en) 1991-05-10 1991-05-10 Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO921837D0 NO921837D0 (no) 1992-05-08
NO921837L NO921837L (no) 1992-11-11
NO178113B true NO178113B (no) 1995-10-16
NO178113C NO178113C (no) 1996-01-24

Family

ID=24803685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921837A NO178113C (no) 1991-05-10 1992-05-08 Asymmetrisk syntese av 3-substituerte furanosidforbindelser

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5216145A (no)
EP (1) EP0540807B1 (no)
JP (1) JPH05170782A (no)
KR (1) KR920021526A (no)
CN (1) CN1032062C (no)
AT (1) ATE132125T1 (no)
AU (1) AU657129B2 (no)
CA (1) CA2068226A1 (no)
CZ (1) CZ283306B6 (no)
DE (1) DE69207154T2 (no)
DK (1) DK0540807T3 (no)
ES (1) ES2083608T3 (no)
FI (1) FI922097A7 (no)
GR (1) GR3018671T3 (no)
HU (1) HU209838B (no)
IE (1) IE75888B1 (no)
IL (3) IL116971A (no)
NO (1) NO178113C (no)
NZ (1) NZ242639A (no)
PH (1) PH31630A (no)
PL (1) PL168588B1 (no)
SK (1) SK279311B6 (no)
TW (1) TW223068B (no)
ZA (1) ZA923350B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216145A (en) * 1991-05-10 1993-06-01 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
CN101076536A (zh) * 2004-07-30 2007-11-21 药华医药股份有限公司 β－核苷的立体选择性合成
WO2006119347A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
KR20100102107A (ko) * 2007-11-06 2010-09-20 파마이센시아 코퍼레이션 β-뉴클레오시드의 새로운 합성 방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216145A (en) * 1991-05-10 1993-06-01 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PH31630A (en) 1999-01-12
IE75888B1 (en) 1997-09-24
IE921483A1 (en) 1992-11-18
ATE132125T1 (de) 1996-01-15
KR920021526A (ko) 1992-12-18
HU9201546D0 (en) 1992-07-28
JPH05170782A (ja) 1993-07-09
US5216145A (en) 1993-06-01
NO921837D0 (no) 1992-05-08
HUT61562A (en) 1993-01-28
EP0540807B1 (en) 1995-12-27
AU657129B2 (en) 1995-03-02
GR3018671T3 (en) 1996-04-30
DK0540807T3 (da) 1996-01-29
ZA923350B (en) 1993-01-27
CA2068226A1 (en) 1992-11-11
US5296620A (en) 1994-03-22
ES2083608T3 (es) 1996-04-16
IL116971A (en) 1999-03-12
FI922097L (fi) 1992-11-11
IL101799A (en) 1998-04-05
FI922097A7 (fi) 1992-11-11
SK279311B6 (sk) 1998-09-09
DE69207154D1 (de) 1996-02-08
AU1613292A (en) 1992-11-12
IL101799A0 (en) 1992-12-30
CS138692A3 (en) 1992-11-18
CN1066658A (zh) 1992-12-02
NO178113C (no) 1996-01-24
EP0540807A1 (en) 1993-05-12
IL116971A0 (en) 1996-05-14
CZ283306B6 (cs) 1998-02-18
PL168588B1 (pl) 1996-03-29
HU209838B (en) 1994-11-28
FI922097A0 (fi) 1992-05-08
NO921837L (no) 1992-11-11
TW223068B (no) 1994-05-01
NZ242639A (en) 1993-10-26
DE69207154T2 (de) 1996-09-05
CN1032062C (zh) 1996-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fraser-Reid et al. Dipyranoside precursors for ansamycins. Pyranosidic homologation. 5
NO178113B (no) Asymmetrisk syntese av 3-substituerte furanosidforbindelser
Dubreuil et al. Stereoselective synthesis of 6-deoxy and 3, 6-dideoxy-D-myo-inositol precursors of deoxy-myo-inositol phosphate analogues from D-galactose
Hatsui et al. Synthetic photochemistry. XVIII. A sensitizer dependence in the photooxidation of indene and acenaphthylene. The occurrence of cis-1, 2-glycol formation in a rose bengal-sensitized reaction.
NO169007B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive uridinderivater
Foulard et al. Tandem radical trifluoromethylation—nucleophilic cyclization of a glucose-derived ketene dithioacetal. Synthesis of 5-deoxy-5-C-trifluoromethyl-aldurono-6, 3-lactones
EP0512222B1 (en) Stereo and enantioselective synthesis of tetrahydro-5-substituted-3-methylene-2-furanmethanols
Hanessian et al. Synthesis of carbohydrate derivatives containing vinylic thioether groups1
JPH05178875A (ja) フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物
JPH0463056B2 (no)
Brenstrum et al. C-Glycosylation of naphthols using glucosyl donors
SU1705297A1 (ru) Способ получени 3-триалкилсилил-или 3-триалкилгермил-2-пропин-1-олов
SU1475903A1 (ru) Способ получени 2-хлорциклогексанола
JPH0529237B2 (no)
Meo NaH Х
CH SkS SaaCC CHOH
Castro Carbohydrate based oxepines: Preparation and utilization for the synthesis of septanose glycoconjugates
JP2001131194A (ja) ヒノキチオールアセトグルコシドの製造方法
JPS62155275A (ja) グリセロ−ル誘導体の製造法
JPH0535136B2 (no)
JPH03261795A (ja) ２―デオキシアルドース誘導体とその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2000