PL168588B1 - Sposób asymetrycznego wytwarzania pochodnych 3-podstawionego furanozydu PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób asymetrycznego wytwarzania pochodnych 3-podstawionego furanozydu PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL168588B1
PL168588B1 PL92294479A PL29447992A PL168588B1 PL 168588 B1 PL168588 B1 PL 168588B1 PL 92294479 A PL92294479 A PL 92294479A PL 29447992 A PL29447992 A PL 29447992A PL 168588 B1 PL168588 B1 PL 168588B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen
branched
Prior art date
Application number
PL92294479A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuri E Raifeld
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL168588B1 publication Critical patent/PL168588B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
    • C07C33/423—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób asymetrycznego wytwarzania pochodnych 3-podstawionego furanozydu, które są wykorzystywane jako związki pośrednie w syntezie różnych modyfikowanych nukleozydów mających działanie biologiczne.
Ostatnie odkrycie działania hamującego transkryptazę odwrotną przez różne modyfikowane nukleozydy i ich faktyczne i potencjalne wykorzystanie jako środki terapeutyczne w leczeniu nabytego zespołu upośledzenia odporności (AIDS) związanego z infekcjami wywołanymi ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), budzi zainteresowanie ulepszonymi sposobami wytwarzania takich modyfikowanych nukleozydów. Szczególnie interesujące są nowe sposoby wytwarzania 3’-podstawionych-2’, 3’-dideoksyrybonukleozydów takich, jak 3’-azydo3’-deoksytymidyna (AZT) i 3’-deoksy-3’fluorotymidyna (FLT), które są uważane za silne inhibitory cytopatogenności wywołanej przez HIV. Przytaczane są szerokie badania nad syntezą
168 588 działaniem biologicznym analogów 3’-azydo, 3’-amino i 3’-fluoro pirymidynowych i purynowych 2’, 3’-dideoksyrybonukleozydu.
Na ogół sposoby wytwarzania takich 3’-podstawionych nukleozydów przebiegają według dwóch oddzielnych dróg: (1) podstawienie grupy 3’-OH w 2’-deoksynukleozydzie, jak w przypadku syntezy AZT lub FLT z tymidyny lub (2) wytwarzanie 3-podstawionego furanozydu i następnie sprzęganie odpowiedniej zasady purynowej lub pirymidynowej takiej, jak tymina. Ten ostatni sposób ma pewne zalety, ponieważ stosuje prostsze substancje wyjściowe i prowadzi do łatwego podstawienia szeregu nukleofili w pozycji 3’, dostarczając związki pośrednie do skutecznego sprzęgania z zasadami purynowymi lub pirymidynowymi. Dlatego też ten ostatni sposób dostarcza największe możliwości wytwarzania 3’-podstawionych nukleozydów w dużych ilościach.
Opisanych jest kilka sposobów wytwarzania 3-podstawionych cukrów furanozydowych, lecz są one skomplikowane i wymagają wielu etapów i drogich odczynników. G.W. Fleet i in., Tetrahedron 1988, 44(2), 625-636 opisuje syntezę 5-O-t-butylodifenylosililo-2-deoksy-a (P)-D-treo-pentofuranozydu metylu z D-ksylozy i jego przekształcanie w azydo, fluoro i cyjano-cukry i następnie sprzęganie tych pochodnych z zabezpieczoną tyminą, prowadzące do związków tymidynowych. P. Bravo i in., J. Org. Chem., 1989, 54, 5171-5176 opisuje asymetryczną syntezę cukrów 3-fluoro-furanozowych, w której stosuje się związek o wzorze 2, który jest monoalkilowany na fluorowanym atomie węgla za pomocą bromku allilu. Usuwanie pomocniczej grupy sulfinylowej i następnie redukcyjne przetwarzanie i utleniające rozszczepianie podwójnego wiązania prowadzi do 5-0-benzoilo-2,3-dideoksy-3-fluoro-furanozy.
Niniejszy wynalazek opisuje ulepszony sposób wytwarzania 3-podstawionych furanoz i furanozydów. Proces jest nieskomplikowany, obejmuje małą liczbę etapów i stosuje proste, niedrogie substancje wyjściowe.
Wynalazek stanowi ulepszony sposób asymetrycznej syntezy 3-podstawionych furanozydów o wzorze 1, w którym M oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C?)alkilową, A oznacza atom chlorowca lub grupę OR, SR, N3, grupę o wzorze 4, 5 lub grupę CN, gdzie R oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (C1-C4)-alkilową lub fenylową. Ulepszony sposób według wynalazku jest przedstawiony na schemacie 1, w którym X może oznaczać chlorek lub bromek.
W etapie (d) syntezy korzystnie stosuje się reagent o wzorze Ti(OR’)nA4-n, w którym n jest liczbą całkowitą 1 do 3, R’ oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (CrC4)alkilową a A ma wyżej podane znaczenie.
Zgodnie ze schematem 1, alkohol propargilowy 1 poddaje się reakcji z chlorkiem allilowym lub bromkiem allilowym 2, otrzymując alkohol 3. Redukcja alkoholu 3 glinowodorkiem litu prowadzi do otrzymania olefiny 4. Epoksydowanie olefiny 4 daje oksiran 5. Regioselektywne otwarcie pierścienia oksiranu 5 w wyniku działania odpowiedniego reagenta nukleofilowego mającego podstawnik A daje diol 6, który poddaje się uwodornieniu w obecności 10%o palladu na węglu, otrzymując podstawioną pentozę 7.
W korzystnej postaci wynalazku, 3-podstawione cukry furanozydowe wytwarza się w następujących etapach:
(a) Alkohol propargilowy 1 poddaje się kondensacji z chlorkiem allilu lub bromkiem allilu w wodzie, przy pH 8-9, w temperaturze 65-70°C, mieszając z CuCl lub CuBr, otrzymując heks-5-en-2-yn-1 -ol-3;
(b) następnie związek 3 redukuje się za pomocą LiAlHą w tetrahydrofuranie, otrzymując alkohol allilowy 4, trans-2,5-heksadien-1-ol;
(c) następnie alkohol allilowy 4 asymetrycznie epoksyduje się w obecności D-(-)-winianu diizopropylu otrzymując oksiran 5, 2R, 3R-epoksyheks-5-en-1-ol;
(d) oksiran 5 poddaje się następnie regioselektywnemu otwarciu pierścienia nukleofilowego przez traktowanie odpowiednim reagentem nukleofilowym o wzorze Ti(OR’ jnAą-», w którym n jest liczbą całkowitą od 1 do 3, R’ oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (C1-C4)alkilową i A ma wyżej podane znaczenie, otrzymując diol 6;
168 588 (e) następnie diol 6 poddaje się kolejno
i) działaniu ozonu;
ii) redukcyjnemu przetwarzaniu przez uwodornieniu wodorem na palladzie na węglu;i iii) alkoholozie z wytworzeniem 3-podstawionych 2,3-dideoksy-D-erytro-pentozy dów 7 w postaci mieszaniny izomerów α i β.
Jak przedstawiono powyżej w etapie (c), alkohol allilowy 4 epoksyduje się asymetrycznie metodą Y. Gao i in., J. Amer. Chem.Soc., 109, 5765-5780 (1987), wprowadzoną jako odnośnik literaturowy do niniejszego zgłoszenia. Tą metodą wytwarza się epoksydy z olefin w co najmniej 94% nadmiarze enancjomerycznym. Olefiny można przekształcać w odpowiednie epoksydy przez traktowanie katalityczną ilością katalizatora otrzymanego z winianu takiego, jak winian dietylowy lub diizopropylowy i izopropanolanu tytanu(IV). Najlepszy stosunek tytanu/winianu wynosi 1:1,2. Ważne jest utrzymywanie mieszaniny reakcyjnej bez wilgoci. Sproszkowane aktywne sita molekularne dobrze pracują. Można stosować rozpuszczalniki takie, jak dichlorometan, toluen lub izooktan. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturach około -20°C. Wszystkie reakcje prowadzi się w obecności wodoronadtlenku t-butylu (TBHP), chociaż inne nadtlenki mogą być stosowane.
Zwykle katalizator winianowy wytwarza się przez mieszanie wybranego winianu i izopropanolanu tytanu(IV) w temperaturze -20°C w rozpuszczalniku takim, jak chlorek metylenu i następnie dodanie albo olefinowego alkoholu lub wodoronadtlenku t-butylu. W każdym przypadku dodaje się trzy składniki i miesza przez około 30 minut przed dodaniem ostatniego reagenta, czy to ma być alkohol czy wodoronadtlenek t-butylu. Wszystkie reakcje prowadzi się w obecności sproszkowanych aktywnych sit molekularnych. 30 minut mieszania jest nazywany okresem starzenia i jest ważnym czynnikiem w uzyskaniu wysokiej enancjoselektywności.
W etapie (d) powyżej, oksiran 5 poddaje się regioselektywnemu otwarciu pierścienia nukleofilowego przez łagodne traktowanie reagentem o wzorze Ti(OR’)nA4-n, w którym n jest liczbą całkowitą od 1 do 3, R' oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 4 atomach węgla a A ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem diolu 6.
Nukleofilowe reagenty o wzorze Ti(OR’)nA4-n można dogodnie wytwarzać z alkoholanów tytanu(IV) o wzorze Ti(OR')4 w reakcji z odpowiednim kwasem, bezwodnikiem lub eterem trimetylosililowym o odpowiednim stężeniu molowym, jak pokazano na schemacie 2, gdzie R oznacza atom wodoru, grupę CH3CO, benzoilową lub Si(CH3)3. Na przykład triizopropylochlorek tytanu(IV) można otrzymać przez reakcję izopropanolanu tytanu(IV) z chlorkiem trimetylosililu. Triizopropyloazydek tytanu można otrzymać z izopropanolanu tytanu(IV) przez reakcję z HN3 w pentanie. Triizopropylotiobenzoesan tytanu można otrzymać przez reakcję izopropanolanu tytanu(IV) z kwasem tiobenzoesowym.
Korzystnym reagentem nukleofilowym w przypadku, gdy A oznacza atom fluoru, jest difluorodiizopropanolan tytanu(IV), /TiF2(OiPr)2/, który można dogodnie wytwarzać przez dodanie izopropanolanu tytanu(IV) w temperaturze 20-25°C do fluorku benzoilu lub CH3COF w heksanach. Produkt, difluorodiizopropanolan tytanu(IV), zbiera się przez filtrację w atmosferze obojętnej.
Gdy podstawnik A jest inny niż fluorek, korzystnym reagentem nukleofilowym dla reakcji otwarcia pierścienia jest triizopropanolan tytanu(IV). Ten reagent był stosowany do regioselektywnego otwarcia pierścienia związku, epoksydowego o wzorze 3, w warunkach reakcji przedstawionych w tabeli.
Tabela
Regioselektywne otwarcie pierścienia 1,1-dietoksy-3R, 4R-epoksypentan-5-olu za pomocą (i-Pro)3TiA
Warunki reakcji Wydajność %b Skład uzyskanej mieszaniny %
A t/h rozpuszczalnik (2) (3)
1 2 3 4 5 6
OAc 1 CHCI3 95 >98 <2
OTol 1 CHCI3 90 >98 <2
168 588
c.d . tabeli
1 2 3 4 5 6
Cl 1 C6H6 85 >85 15
SCOPh 1 CHCl 80 >98 <2
n3 1,5 CHC1 95 >92 8
b) Sumaryczna wydajność 3- i 4-podstawionych acetali po przeróbce
Powyższe warunki reakcji są zupełnie odpowiednie dla regioselektywnego otwarcia pierścienia związku 5, 2R, 3R-epoksyheks-5-en-1-olu. Tak więc triizopropanolan tytanu(IV) umożliwia dostarczenie łagodnego regioselektywnego otwarcia pierścienia oksiranowego za pomocą nukleofilowej A z dużą skutecznością. Tę metodę można stosować dla różnych reakcji otwarcia pierścienia oksiranowego, gdzie A oznacza dowolną grupę nukleofilową.
Reakcję otwarcia pierścienia nukleofilwoego (etap d) można prowadzić w różnych rozpuszczalnikach obejmujących benzen, toluen, chloroform, metanol lub ich mieszaninę. Zwykle korzystny jest 1,5 molowy nadmiar reagenta. Reakcje można prowadzić w temperaturze 0130°C, przy czym korzystna jest temperaturza 80-120°C, gdzie reakcja zwykle przebiega w czasie krótszym niż godzina, z konwersją większą niż 90%. Końcowe produkty mogą być wyodrębnione z mieszaniny reakcyjnej przez chromatografię.
W powyższym etapie (e), diol 6 rozpuszcza się w alkoholu metylowym i chłodząc do temperatury -60 do -70°C dodaje się suchy ozon przez bełkotkę, aż do zakończenia reakcji. Po ogrzaniu do temperatury 0°C, dodaje się pallad na węglu i mieszaninę reakcyjną traktuje się wodorem, aż do zakończenia absorpcji. Dodanie kwasu solnego kończy glikozydację, dając 3-podstawioną-2,3-diodeoksy-ezytropentozę 7 w postaci mieszaniny izomerów a i (3.
Po dalszym zapoznaniu się z opisem i zastrzeżeniami, dalsze cele i zalety wynalazku staną się oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie.
Wynalazek będzie teraz szczegółowo opisany w następujących przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu.
Przykład. Sposób wytwarzania 3-fluozo-2,3-dideoksy-α,β-D-erytropento-furanozydu metylu etap a) Sposób wytwarzania heks-5-en-2-yn-]-olu.
Do mieszanej mieszaniny 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, 1 ml kwasu solnego, 8 g chlorku miedzi (I) i 28 g alkoholu propargilowego dodawano w temperaturze pokojowej 40% roztwór wodorotlenku sodu, aż pH doprowadzono do wartości 9. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w łaźni o temperaturze 70°C i wkroplono roztwór 120 ml chlorku allilu w 80 ml alkoholu metylowego. pH mieszaniny reakcyjnej utrzymywano dokładnie między 8 i 9 przez współdodawanie 40% wodorotlenku sodu w razie potrzeby. Po zakończeniu dodawania roztworu chlorku allilu i przy pH między 8-9, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 70°C przez
3,5 godziny. Kolbę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano kwas solny do osiągnięcia pH 2. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano 3x50 ml eteru. Warstwy organiczne połączono i substancje lotne usunięto pod próżnią otrzymując olej, który destylowano pod próżnią otrzymując 45 g żądanego produktu w postaci wodnej białej cieczy o temperaturze wrzenia67-68°C/1,33 kPa, n2% 1,4670.
13C-NMR: 137,69(C-5), 115,98(C-6), 82,65 i 81,54(C-2 i C-3), 50,59(C-1), 23,21(C-4).
Analiza:
obliczono dla CóHsO: C 74,97 H 8,39 znaleziono: C75,11 ,18,18 etap b) Sposób wytwarzania trans-2,5-heksadien-]-olu.
Do mieszanej mieszaniny 3,8 g glinowodorku litu w 150 ml tetrahydrofuranu, ochłodzonej do 0° wkraplano roztwór 9,6 g produktu z etapu a/ w 50 ml tetzahydzofuranu. Po zakończeniu dodawania usunięto chłodzenie i pozwolono, aby temperatura osiągnęła temperaturę pokojową, po czym mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut. Temperatura osiągnęła 45°C po dalszych 3 godzinach, po czym mieszaninę ochłodzono do 0°C. Ostrożnie wkroplono 100 ml nasyconego chlorku amonu i uzyskaną mieszaninę przesączono. Placek filtracyjny przemyto 3x20 ml eteru etylowego i połączone przesącze wysuszono nad MgSO4. Lotne substancje usunięto pod próżnią
1618 588 do pozostałości, którą destylowano pod próżnią, otrzymując 7,9 g żądanego produktu w postaci wodnej, białej cieczy o temperaturze wrzenia 70-72°C/2 kPa, no 1,4530.
'3C-NMR: 137,57(C-5), 132,01 i 128,89(C-2, C-3), 115,40(C-6), 63.00(C-1), 36,80(C-4).
Analiza:
obliczono dla CóHioO: C 73,43 10,27 znaleziono: C 72,98 10,01 etap c) Sposób wytwarzania 2R, 3R-epoksyheks-5-en-l-olu.
Mieszaninę 3,0 g sproszkowanych, aktywnych sit molekularnych 4A i 300 ml suchego chlorku metylenu ochłodzono do temperatury -20°C i kolejno dodano 2,81 g (2,36 ml) D-(-)-winianu diizopropylu i 2,84 g (2,99 ml) izopropanolanu tytanu(IV) przy ciągłym mieszaniu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C i w tych warunkach dodano 40 ml 5M TBHP w chlorku metylenu w czasie 5 minut. Mieszanie kontynuowano w temperaturze -20°C przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór, 9,8 g produktu z etapu b) w 50 ml chlorku etylenu, utrzymując temperaturę reakcji między -25°C i -20°C. Mieszaninę mieszano 8-10 godzin w temperaturze -25°C do -20°C, po czym reakcję przemyto 8 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu nasyconego chlorkiem sodu (10 g NaCl + 10 g NaOH + 95 ml wody), uprzednio ochłodzonego do -20°C. Dodano eter otrzymując 10% obj./obj. mieszaninę reakcyjną. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszając mieszaninę reakcyjną pozostawiono ją do ogrzania do 10°C, po czym mieszano przez dalsze 10 minut. Podczas mieszania dodano 8 g siarczanu magnezu i 1 g ziemi okrzemkowej. Mieszanie kontynuowano przez dalsze 15 minut, po czym mieszaninę przesączono przez wkładkę z ziemi okrzemkowej. Placek filtracyjny przemyto eterem (3x50 ml). Połączone przesącze wysuszono nad siarczanem magnezu i substancje lotne odparowano pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą destylowano pod próżnią otrzymując 8,9 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 85-87°C/l ,33 kPa, n20o 1,4458, [α ]2°d + 23,2 (c 10, CH3OH). ”C-NMR: 134,49(C-5), 117,28(C-6), 62,69(C-1), 58,65(C-2), 55,12(C-3), 36,45(C-4).
Analiza:
Obliczono dla C6H10O2: C 63,13 H 8,83 Znaleziono: C 62,88 H8,19 etap d) Sposób wytwarzania dufluorodiizopropanolanu tytanu(IV).
Do mieszanej mieszaniny 37,4 g fluorku benzoilu w 100 ml heksanu, przy chłodzeniu w łaźni o temperaturze 20-25°C wkroplono 28,4 g izopropanolanu tytanu(IV). Proces przebiega ze zrostem temperatury. Utworzyła się biała, stała substancja, którą odsączono w atmosferze obojętnej, następnie wysuszono pod próżnią, otrzymując 13,6 g żądanego produktu w postaci białego, drobnego proszku.
etap e) Sposób wytwarzania 2R, 3S-fluoroheks-5-en-l,2-diolu.
Mieszaninę 13,6 g difluorodiizopropanolanu tytanu(IV) w 180 ml suchego toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszając w łaźni olejowej o temperaturze 120°C. Do wrzącej pod chłodnicą zwrotną mieszaniny reakcyjnej skroplono roztwór 5,8 g 2R, 3R-epoksyheks-5-en-1-olu w 10 ml toluenu. Łaźnię usunięto po zakończeniu dodawania i mieszanie kontynuowano, podczas gdy temperatura obniżała się do 25-30°C. Energicznie mieszając dodano 15 ml nasyconego wodorowęglanu sodu. Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny i uzyskano pH obojętne do słabo alkalicznego. W razie potrzeby dodano dodatkową ilość nasyconego wodorowęglanu sodu, aby uzyskać odpowiednie pH. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową i placek filtracyjny przemyto acetonem. Połączone przesącze wysuszono siarczanem magnezu i substancje lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 50:1 chloroform-alkohol izopropylowy. Otrzymano 3,4 g żądanego produktu w postaci białej, krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 37-38°C.
TlC (9:1 chloroform-alkohol izopropylowy) Rf = 0,41.
nC-NMR: 134,85 (d, Jc-f 3,5 Hz, C-5), 117,62 (C-6), 93,53 (d, Jc-f 171,6 Hz, C-3), 73,30 (d,
Jc-jf23,1 Hz, C-2), 63,33 (d, Jcf5,5 Hz, C-1), 35,98 (d, Jcf 21,1 Hz,C-4).
Analiza:
obliczono dla C6H1O2F: C 53,72 H 8,27 F 14,17 znaleziono: C 53,92 H 8,01 F 13,28
168 588 etapf) Sposób wytwarzania 3-fluoro-2,3-didezoksy-ο,β-D-erytropentofuranozydu metylu.
Roztwór 1,5 g 2R, 3S-3-fluoroheks-5-eno-1,2-diolu rozpuszczono w 150 ml alkoholu metylowego i ochłodzono do temperatury -60 do -70°c. Ozon wysuszony w piecu przepuszczono przez mieszanine reakcyjną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C i doddno 0,(^55 g palladu nn węęlu. Przy mieszaniu absorpcjj uległo 220 ml wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono i dodano 1 ml 10% HC1 w alkoholu metyrowym. Gdy reakcja zakończyła się, co stwierdzono za pomocą TLC (10:1 chloroform-metanol), mieszaninę reakcyjną zobojętniono suchym węglanem potasu, przesączono i odparowano otrzymując 1,0 g żądanego produktu w postaci mieszaniny.
13C-NMR·. 106,27 (Η-1,β); 105,84(H-1,a), 95,55 (d, Jcf 175,6 Hz, C-3-β), 94,58 (d, Jcf 177,6 Hz, C-3,a), 86,31 (d, Jc-f 22,6 Hz, C-4-β), 85,51 (d, Jg-f23,6 Hz, C-4-a), 63,15 (d, Jc-f 10,0 Hz, C-5-β), 62,44(d, Jcf 9,6 Hz, C-5-α), 55,40 (-OMe-p), 54,68 (-OMe-a), 40,40 (d, Jcf 21,6 Hz, C-2-β), 40,13 (d, Jcf 21,1 Hz, C-2-a).
Analiza:
obliczono dla C6H11O.1F: CC7,99 H7,318 F 12,65 znaleziono: CC7,11 H7,69 F 11,10
WZÓR 1 pTol
WZÓR 2
CH(OEt)
WZÓR 3
168 588
Ti(OR’), + Rł,A — Ti (OR’) A, + R”(OR’)Z n 4-n 4-n
SCHEMAT 2
168 588
Ο ο
II II
-OC-R -SC-R
WZOR 4 WZOR 5
WZOR 6
A
OH
WZOR 7
168 588
OH
HO
SCHEMAT 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,30 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób asymetrycznego wytwarzania pochodnych 3-podstawionego furanozydu o wzorze 1, w którym M oznacza atom wodoru lub grupę (C1 -C3)alkilową, A oznacza nukleofilowy podstawnik wybrany z atomu chlorowca lub grupy o wzorze 4, grupy -OR, -SR, -N3, grupy o wzorze 5 lub grupy Cn, gdzie R oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nieorozgałęzioną grupę (C1-4)-alkilowąlub grupę fenylową, znamienny tym, że obejmuje (a) reakcję związku 2 o wzorze 6, w którym X oznacza chlorek lub bromek z alkoholem propargilowym, z utworzeniem heks-5-en-2-yn-1-olu: (b) reakcję produktu z etapu (a) z glinowodorkiem litu, z utworzeniem 2,3-heksadien-1-olu; (c) epoksydowanie produktu z etapu (b) w obecności D-winianu diizopropylu, z utworzeniem 2R, 3R-epoksyheks-5-en-1-olu; (d) reakcję produktu z etapu (c) z odpowiednim reagentem mającym nukleofilowy podstawnik A, z utworzeniem związku 6 o wzorze 7; (e) reakcję produktu z etapu (d) z ozonem i następnie katalityczną redukcję wodorem na palladzie na węglu, z utworzeniem związku o wzorze 1.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiednim reagentem w etapie (d) jest związek o wzorze Ti(OR’)nAu-n, w którym n jest liczbą całkowitą od 1 do 3, R’, oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (CrC4)alkilową i A oznacza atom F, Cl, Br, I lub grupę o wzorze 4, grupę -OR, -SR, -N3, grupę o wzorze 5 lub grupę CN, gdzie R oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (CrC4)alkilową lub grupę fenylową.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R’ oznacza grupę izopropylową, n ma wartość 2 i A oznacza atom fluoru, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 2.
  4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R’ oznacza grupę izopropylową, n ma wartość 1 i A oznacza atom fluoru, a pozostałe podstawniki mają znaczenie, podane w zastrz. 2.
  5. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R’ oznacza grupę izopropylową, n ma wartość 1 i A oznacza grupę -N3, a pozostałe podstawniki mają znaczenie, podane w zastrz. 2.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap c) prowadzi się w temperaturze od -30°C do -20°C przez 8-10 godzin, a jako reagent w etapie d) stosuje się związek o wzorze Ti (OR’)nAą-n, w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, R’ oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C4alkilową a A ma znaczenie, podane w zastrz. 1.
PL92294479A 1991-05-10 1992-05-08 Sposób asymetrycznego wytwarzania pochodnych 3-podstawionego furanozydu PL PL PL PL PL PL PL PL PL168588B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/698,042 US5216145A (en) 1991-05-10 1991-05-10 Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL168588B1 true PL168588B1 (pl) 1996-03-29

Family

ID=24803685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92294479A PL168588B1 (pl) 1991-05-10 1992-05-08 Sposób asymetrycznego wytwarzania pochodnych 3-podstawionego furanozydu PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5216145A (pl)
EP (1) EP0540807B1 (pl)
JP (1) JPH05170782A (pl)
KR (1) KR920021526A (pl)
CN (1) CN1032062C (pl)
AT (1) ATE132125T1 (pl)
AU (1) AU657129B2 (pl)
CA (1) CA2068226A1 (pl)
CZ (1) CZ283306B6 (pl)
DE (1) DE69207154T2 (pl)
DK (1) DK0540807T3 (pl)
ES (1) ES2083608T3 (pl)
FI (1) FI922097A7 (pl)
GR (1) GR3018671T3 (pl)
HU (1) HU209838B (pl)
IE (1) IE75888B1 (pl)
IL (3) IL116971A (pl)
NO (1) NO178113C (pl)
NZ (1) NZ242639A (pl)
PH (1) PH31630A (pl)
PL (1) PL168588B1 (pl)
SK (1) SK279311B6 (pl)
TW (1) TW223068B (pl)
ZA (1) ZA923350B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216145A (en) * 1991-05-10 1993-06-01 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
CN101076536A (zh) * 2004-07-30 2007-11-21 药华医药股份有限公司 β－核苷的立体选择性合成
WO2006119347A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
KR20100102107A (ko) * 2007-11-06 2010-09-20 파마이센시아 코퍼레이션 β-뉴클레오시드의 새로운 합성 방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216145A (en) * 1991-05-10 1993-06-01 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PH31630A (en) 1999-01-12
IE75888B1 (en) 1997-09-24
IE921483A1 (en) 1992-11-18
ATE132125T1 (de) 1996-01-15
KR920021526A (ko) 1992-12-18
HU9201546D0 (en) 1992-07-28
JPH05170782A (ja) 1993-07-09
US5216145A (en) 1993-06-01
NO921837D0 (no) 1992-05-08
HUT61562A (en) 1993-01-28
EP0540807B1 (en) 1995-12-27
AU657129B2 (en) 1995-03-02
GR3018671T3 (en) 1996-04-30
DK0540807T3 (da) 1996-01-29
ZA923350B (en) 1993-01-27
CA2068226A1 (en) 1992-11-11
US5296620A (en) 1994-03-22
ES2083608T3 (es) 1996-04-16
IL116971A (en) 1999-03-12
FI922097L (fi) 1992-11-11
IL101799A (en) 1998-04-05
FI922097A7 (fi) 1992-11-11
SK279311B6 (sk) 1998-09-09
DE69207154D1 (de) 1996-02-08
AU1613292A (en) 1992-11-12
IL101799A0 (en) 1992-12-30
CS138692A3 (en) 1992-11-18
CN1066658A (zh) 1992-12-02
NO178113C (no) 1996-01-24
EP0540807A1 (en) 1993-05-12
IL116971A0 (en) 1996-05-14
CZ283306B6 (cs) 1998-02-18
NO178113B (no) 1995-10-16
HU209838B (en) 1994-11-28
FI922097A0 (fi) 1992-05-08
NO921837L (no) 1992-11-11
TW223068B (pl) 1994-05-01
NZ242639A (en) 1993-10-26
DE69207154T2 (de) 1996-09-05
CN1032062C (zh) 1996-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2709754A1 (fr) Composés 2&#39; ou 3&#39;-déoxy- et 2&#39;, 3&#39;-didéoxy-beta-L-pentofuranonucléosides, procédé de préparation et application thérapeutique, notamment anti-virale.
EP3746452B1 (en) Stereoselective synthesis and process for the manufacturing of 2&#39;-deoxynucleosides
CZ545290A3 (en) Process for preparing novel 2&#39;, 3&#39;-dideoxy-2&#39;-fluoronucleosides and 2&#39;, 3&#39;-dideoxy-2&#39;, 3&#39;-didehydro-2&#39;-fluoronucleosides
PL168588B1 (pl) Sposób asymetrycznego wytwarzania pochodnych 3-podstawionego furanozydu PL PL PL PL PL PL PL PL
Mann et al. Photocatalysed addition of alcohols to 5-substituted 2, 5-dihydrofuran-2-ones: novel synthesis of (3′ R)-2′, 3′-dideoxy-3′-hydroxymethyl nucleosides
US5153337A (en) Stereo and enantioselective synthesis of tetrahydro-5-substituted-3-methylene-2-furanmethanols
Jeong et al. Stereoselective synthesis of 3‐azido‐2, 3‐dideoxy‐D‐ribose derivatives and its utilization for the synthesis of anti‐HIV nucleosides
Sard Synthesis and Antiviral Activity of the Cyclopropano Homolog of 2, 3-Didehydro-2, 3-dideoxythymidine
Yamashita et al. An efficient synthesis of novel deoxy phospha sugar pyrimidine nucleosides
Riehokainen et al. Stereoselective synthesis of 3′-fluoro-and 3′-azido-4′-methyl-2′, 3′-D-glycero-pentofuranoside-5-fluorouracils
JPS62273992A (ja) 新規シアル酸誘導体
JPH07100709B2 (ja) 新規グリコシル化法
Mladenova Synthesis of Carbon and Glycosylated Nucleosides
JPH0217190A (ja) ヌクレオシド炭素環同族体及びその製造法
JPH0723390B2 (ja) ２―シクロペンテノン類の糖エステル体およびその製造法
JPH03261795A (ja) ２―デオキシアルドース誘導体とその製造方法
JPH05239062A (ja) マイカラミド合成中間体の合成法