CZ285984B6 - Hydrochlorid monohydrátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothia zol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydr o-2H-indol-2-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek. - Google Patents
Hydrochlorid monohydrátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothia zol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydr o-2H-indol-2-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek. Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285984B6 CZ285984B6 CZ931789A CZ178993A CZ285984B6 CZ 285984 B6 CZ285984 B6 CZ 285984B6 CZ 931789 A CZ931789 A CZ 931789A CZ 178993 A CZ178993 A CZ 178993A CZ 285984 B6 CZ285984 B6 CZ 285984B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- monohydrate
- piperazinyl
- dihydro
- chloro
- ethyl
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- XMWQFDCEAHXKSP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 XMWQFDCEAHXKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- -1 2- (4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl) ethyl Chemical group 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(CCCl)=CC2=C1NC(=O)C2 ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N ID11614 Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Monohydrát hydrochloridu 5-(2-(4-(1,2-benziso- thiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3- -dihydro-2H-indol-2-onu má výhodné vlastnosti z hlediska stability pro přípravu prostředků s neuroleptickými účinky. Tento monohydrát se připraví z bezvodé sloučeniny reakcí s kyselinou chlorovodíkovou. Do rozsahu náleží rovněž farmaceutický prostředek obsahující uvedenou sloučeninu.ŕ
Description
Hydrochlorid monohydrátu 5-(2-(4-(l,2-benzizothiazol-3-yI)-l-piperazinyI)ethyl)-6chlor-13~dihydro-2H-indol-2-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká hydrochloridu monohydrátu 5-(2-(4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, způsobu přípravy této sloučeniny a farmaceutického prostředku, obsahujícího uvedený monohydrát. Tato uvedená látka je účinná při léčení neuroleptických onemocnění, přičemž uvedená forma monohydrátu je hydroskopicky stabilní, takže nepodléhá hmotnostním změnám s časem.
Dosavadní stav techniky
V patentu Spojených států amerických č. 4 831 031, který je zde uveden jako odkazový materiál, se popisuje hydrochlorid 5-(2-(4-( l,2-benzizothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3dihydro-2H-indol-2-onu, to znamená sloučenina obecného vzorce:
ve kterém Ar znamená benzizothiazol-3-yl, ve formě hemihydrátu (v dalším textu bude tato sloučenina označována jako „hemihydrát“), přičemž se v tomto patentu uvádí, že se jedná o sloučeninu, která má neuroleptickou účinnost.
Podstata vynálezu
Podstatou předmětného vynálezu je monohydrát hydrochloridu 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s neuroleptickými účinky, který obsahuje výše uvedený monohydrát hydrochloridu 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazo 13-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu v množství, účinném pro léčení neuroleptických onemocnění, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Podstata způsobu přípravy monohydrátu hydrochloridu 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-lpiperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu podle vynálezu spočívá vtom, že se do reakce uvádí bezvodý
5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2H-indol-2-on s kyselinou chlorovodíkovou.
Výhodně je koncentrace chlorovodíkové kyseliny v tomto reakčním roztoku v rozmezí od 0,3 do 3,0 M, nej výhodněji 0,7 M.
-1 CZ 285984 B6
Uvedený význam se tedy týká hydrochloridu monohydrátu 5—(2—<4—ζ 1,2-benzizothiazol—3—yl>— l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (v dalším textu bude tato sloučenina označována zkráceně „monohydrát“), který projevuje cenné a neočekávatelné vlastnosti. Vzhledem k tomu, zeje tento monohydrát v podstatě hygroskopicky stabilní, odpadají při použití 5 této látky problémy, týkající se hmotnostních změn účinné složky při přípravě farmaceutických prostředků, jako například tablet, obsahujících tuto látku, nebo při zapouzdřování této látky.
Popis obrázků
Na přiloženém obr. 1 je znázorněn difrakční rentgenogram prášku monohydrátu, který má obsah vody 3,97 % hmotnosti.
Na přiloženém obr. 2 je znázorněn difrakční rentgenogram prášku hemihydrátu, který má obsah 15 vody 2,55 % hmotnosti.
Na přiloženém obr. 3 je znázorněn difrakční rentgenogram prášku bezvodého hydrochloridu 5(2-(4-1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu (v dalším textu bude tato sloučenina označována zkráceně „bezvodá sloučenina“), který má obsah 20 vody 0,13 % hmotnosti.
Na přiloženém obr. 4 je znázorněno infračervené spektrum monohydrátu, který má obsah vody 3,97 % hmotnosti.
Na přiloženém obr. 5 je znázorněno infračervené spektrum hemihydrátu, který má obsah vody 2,55 % hmotnosti.
Na přiloženém obr. 6 je znázorněno infračervené spektrum bezvodé sloučeniny, která má obsah vody 0,13 % hmotnosti.
Teoretický obsah vody uvedeného monohydrátu je 3,85 % hmotnostních. V kontextu uvedeného vynálezu má uvedený monohydrát obsah vody v rozmezí od asi 3,8 % do asi 4,5 % hmotnosti.
Uvedený monohydrát je charakteristický svým obsahem vody, difrakčním rentgenogramem prášku, který je znázorněn na přiloženém obr. 1, a svým infračerveným spektrem, které je znázorněno na obr. 4. Tyto tři charakteristiky jsou odlišné od charakteristik, které definují bezvodou sloučeninu, která má obsah vody asi 0,13 % hmotnosti a jejíž difrakční rentgenogram práškuje znázorněn na obr. 3 a infračervené spektrum na obr. 6. Uvedená bezvodá sloučenina se získá sušením hemihydrátu nebo monohydrátu. Tyto tři výše uvedené charakteristiky jsou rovněž odlišné od charakteristik, definujících hemihydrát, který má obsah vody asi 2,55 % hmotnosti a jehož difrakční rentgenogram je znázorněn na obr.2 a infračervené spektrum na obr. 5. Tento hemihydrát je možno získat postupem, který je uveden v příkladu 16, sloupec 13, řádky 13-17 uvedeného patentu Spojených států amerických č. 4 831 031.
Uvedený monohydrát je možno připravit reakcí bezvodého 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu svodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Obecně je možno uvést, že se tato reakce provádí při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 100 °C, přičemž obvykle se tato teplota pohybuje v rozmezí od asi 60 °C do asi 65 °C. V závislosti na reakční teplotě a na dalších podmínkách se reakční doba obvykle pohybuje v rozmezí od asi 2 hodin do asi 48 hodin, přičemž obvykle je tato reakční doba v rozmezí od asi 3 až do asi 24 hodin. Koncentrace uvedené kyseliny chlorovodíkové se pohybuje ve výše uvedených mezích.
-2CZ 285984 B6
Horkou suspenzi, získanou při výše uvedené reakci, je možno potom zfiltrovat přes filtrační papír a filtrační koláč promýt vodou, ve výhodném provedení deionizovanou ultrafiltrovanou vodou. Potom se filtrační koláč usuší za současného pečlivého sledování podmínek sušení, neboť je třeba zajistit, aby obsah vody byl v rozmezí od asi 3,8 % hmotnosti do asi 4,5 % hmotnosti, přičemž za těchto podmínek se získá stabilní monohydrát.
Takto získaný monohydrát podle uvedeného vynálezu je možno použít jako látku s neuroleptickými vlastnostmi, jak je to uvedeno ve výše citovaném patentu Spojených států amerických č. 4 831 031. Tuto látku je možno léčenému subjektu, například člověku, podávat buďto jako samotnou nebo ve výhodném provedení v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlem ve formě farmaceutického prostředku, přičemž tento prostředek se připraví běžným způsobem, známým z farmaceutické praxe. Tento monohydrát je možno podávat perorálně nebo parenterálně, včetně intravenózního podávání nebo intramuskulámího podávání. Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné nosičové látky je možno zařadit inertní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Takto připravené farmaceutické prostředky, které se získají kombinováním aktivní látky s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, je potom možno formulovat a podávat v podobě různých dávkových forem, jako jsou například tablety, prášky, pastilky, sirupy, roztoky pro injekce a podobné další aplikační formy. Tyto farmaceutické prostředky mohou v případě potřeby obsahovat kromě výše uvedených složek rovněž aromatizační přísady, pojivové látky a vehikula. Například pro účely perorálního podávání je možno použít tablet, obsahujících různá vehikula, jako je například citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, přičemž tyto látky je možno použít společně s různými dezintegračními prostředky, jako je například škrob, kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, a s pojivovými látkami, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Kromě toho jsou při přípravě tablet používány často i různé kluzné látky, jako je například stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevné směsi podobného typuje možno rovněž použít jako náplně do měkkých a tvrdých želatinových kapslí. Při výrobě těchto kapslí se ve výhodném provedení používá takových materiálů, jako laktóza nebo mléčný cukr a vysokomolekulámí polyethylenglykoly. V případech, kdy je nutno pro perorální aplikaci použít vodných suspenzí nebo elixírů, je možno základní aktivní látku podle uvedeného vynálezu kombinovat s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvivý nebo zbarvovacími činidly, a dále rovněž v případě potřeby s emulgačními nebo suspendačními přísadami, které se používají současně s ředidly, jako je například voda, ethanol, propylenglykol, glycerol, a rovněž je možno připravovat farmaceutické prostředky, obsahující různé kombinace uvedených látek.
V případě parenterálního podávání je možno použít roztoků nebo suspenzí nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I v sezamovém oleji nebo v podzemnicovém oleji, ve vodném roztoku propylenglykolu nebo ve sterilním vodném roztoku. Tyto vodné roztoky mohou výhodně obsahovat v případě potřeby tlumicí látky (pufry), přičemž vodné ředidlo je nejdříve upraveno na izotonický roztok za pomoci dostatečného množství solného roztoku nebo glukózy. Tyto vodné roztoky jsou zejména vhodné pro intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. V této souvislosti je nutno uvést, že uvedená sterilní vodná média jsou všechna snadno na trhu dostupná a rovněž je možno tyto látky připravit standardními metodami, běžně známými z dosavadního stavu techniky.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I závisí na uvažovaném způsobu podávání a na jiných dalších faktorech, jako je například stáří pacienta a jeho hmotnost, což jsou faktory, které jsou všeobecně známé.
Příklady provedení vynálezu
Sloučenina podle uvedeného vynálezu a její postup přípravy budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétních příkladů provedení, které ovšem rozsah vynálezu nijak neomezují.
-3CZ 285984 B6
V těchto příkladech byla stabilita produktů testována tak, že testované vzorky byly vystaveny působení prostředí s relativní vlhkostí 31 %, 51 %, 71 % a 81 % při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a po dobu osmi dní. U každého vzorku byl zjišťován obsah vody, infračervené spektrum a difrakční rentgenogram. Testované vzorky, které byly považovány za stabilní, nejevily podstatné změny za uvedených podmínek.
Příklad 1
Podle tohoto příkladu byla použita čistá dvoulitrová tříhrdlová nádoba s kulatým dnem, která byla bavena nečistot dvojím propláchnutím deionizovanou ultrafiltrovanou vodou, přičemž tato nádoba byla opatřena teploměrem, mechanickým míchadlem zpětným chladičem a ohřívacím pláštěm.Do této nádoby bylo vloženo 750 mililitrů deionizované ultrafiltrované vody, 250 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové (koncentrace 37,3 %), čímž byl vytvořen 3 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, a 50 g bezvodého 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazo 1-3yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu. Takto získaná reakční směs byla potom zahřáta na teplotu v rozmezí od 60 do 65 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 24 hodin. Vzniklá suspenze byla za horka zfiltrována (při teplotě asi 55 °C) přes filtrační papír a filtrační koláč byl dvakrát promyt, pokaždé 200 mililitry deionizované ultrafiltrované vody. Po sušení na vzduchu při teplotě v rozmezí od 40 do 50 °C, které bylo prováděno po dobu 7 hodin, byl obsah vody v takto získaném produktu 3,9 %. Difrakční rentgenogram prášku je znázorněn na obr. 1.
Po dalším sušení, které bylo prováděno po dobu 21,5 hodiny při teplotě 50 °C, měl tento materiál obsah vody 0,19 % hmotnosti, přičemž difrakční rentgenogram tohoto vzorkuje zobrazen na obr.
3. Tímto způsobem byla získána bezvodá sloučenina.
Příklad 2
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 150 mililitrů, která byla opatřena teploměrem, magnetickým míchadlem, zpětným chladičem s přívodem dusíku a zahřívací lázní. Do uvedené nádoby bylo vloženo 5,00 gramů bezvodého 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2Hindol-2-onu ve formě volné báze, 75 mililitrů deionizované vody a 5,0 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové (koncentrace 37,3 %), čímž byl získán 0,76 M roztok kyseliny chlorovodíkové. Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu v rozmezí od 60 do 65 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 3 hodin. Ohřívací lázeň byla potom odstraněna a získaná suspenze byla ochlazena na teplotu místnosti. Takto získaný produkt byl potom oddělen odfiltrováním na filtru ze slinutého skla. Filtrační koláč produktu byl potom promyt malým podílem deionizované vody a potom byl tento podíl sušen na vzduchu při teplotě 50 °C. Po usušení byl obsah vody 4,2 % hmotnosti, přičemž difrakční rentgenogram odpovídal rentgenogramu na obr. 1. Tento monohydrát byl získán s výtěžkem 96 % (5,43 gramu).
Příklad 3
V tomto příkladu bylo použito suchého reaktoru o objemu 76 litrů, do kterého bylo přidáno 66 litrů deionizované vody a 4,44 litru koncentrované kyseliny chlorovodíkové, čímž byl připraven 0,77 M roztok kyseliny chlorovodíkové. Do tohoto roztoku bylo potom přidáno 4,44 kilogramu bezvodého 5-(2-(4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2Hindol-2-onu ve formě volné báze. Takto získaná suspenze bylo potom ohřátá na teplotu 65 °C a při této teplotě byla potom udržována po dobu 18 hodin. Potom byla tato suspenze ochlazena na teplotu místnosti a z tohoto produktu byl oddělen vzorek, který byl analyzován, přičemž bylo
-4CZ 285984 B6 zjištěno, že tvorba soli proběhla úplně. Produkt byl zfiltrován a promyt dvěma podíly (vždy o objemu 19 litrů) deionizované vody, přičemž potom byl sušen na vzduchu při teplotě 50 °C po dobu 30 hodin. Takto usušený produkt obsahovat 4,4 % hmotnosti vody na difrakční rentgenogram odpovídal rentgenogramu na obr. 1. Tím bylo potvrzeno, že byl získán požadovaný monohydrát.
Bezvodá volná báze, použita ve výše uvedených příkladech, byla připravena následujícím způsobem.
Příprava
5-(2-(4-(1,2-Benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on.
Podle tohoto provedení bylo do čisté suché nádoby o objemu 76 litrů, která byla opatřena skleněným povlakem, přidáno 19 litrů vody a 4,44 kilogramu uhličitanu sodného a poté, co se tento uhličitan rozpustil, bylo přidáno 4,29 kilogramu (17,5 mol) 5-(2-chlorethyl)-6-chloroxindolu a 3,62 kilogramu (16,5 mol) l-(l,2-benzizothiazol-3-yl)piperazinu. Takto získaná vodná suspenze byla zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě byla potom udržována po dobu 14 hodin. Po dokončení této reakce byl roztok ochlazen na teplotu 20 °C a zfiltrován. Vlhký produkt byl opětně suspendován ve 23 litrech izopropylalkoholu při teplotě místnosti, přičemž byl ponechán po dobu 2 hodin. Tento produkt byl potom oddělen filtrací na dvou velkých Buchnerových nálevkách, přičemž každá byla promyta 3,4 litru čerstvého izopropylalkoholu. Získaný materiál byl sušen za použití vakua při teplotě v rozmezí od 30 do 40 °C tak dlouho, dokud nebyl odstraněn veškerý izopropylalkohol, přičemž tímto postupem bylo získáno 5,89 kilogramu (výtěžek 86,4 %) požadované vodné báze. Produkt, získaný tímto shora uvedeným postupem, odpovídal svými charakteristikami standardnímu vzorku, analyzovanému vysoce účinnou kapalinovou chromatografickou metodou (metoda HPLC).
Porovnávací příklady
Při provádění porovnávacích testů byly vzorky monohydrátu hydrochloridu CP-88,059—1, 5-(2(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)-ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu o hmotnosti 1 gramu vystaveny podmínkám prostředí se čtyřmi různými relativními vlhkostmi, což bylo provedeno při teplotě místnosti (asi 23 °C) a po dobu 4 hodin a 8 dní. U každého vzorku byly zaznamenány obsahy vody a grafy rentgenové difrakce při skladování těchto vzorků po dobu 4 hodin a 8 dní ve čtyřech komorách s odlišnou relativní vlhkostí. V následující tabulce č. 1 jsou uvedeny zjištěné obsahy vody u těchto vzorků.
Tabulka 1
| Číslo rentgenové Difrakce* | Doba trvání | Relativní vlhkost (%) | Obsah vody (%) |
| Z314 | -0- | — | 4,33 |
| Z 458 | 4 hodiny | 31 | 4,34 |
| Z 459 | 4 hodiny | 51 | 4,49 |
| Z 460 | 4 hodiny | 71 | 4,36 |
| Z 461 | 4 hodiny | 81 | 4,26 |
| Z 483 | 8 dní | 31 | 4,03 |
| Z 484 | 8 dní | 51 | 4,03 |
| Z 485 | 8 dní | 71 | 4,13 |
| Z 486 | 8 dní | 81 | 4,27 |
* grafy rentgenové difrakce pod tímto označením jsou přiloženy v samostatné příloze.
-5CZ 285984 B6
Z výsledků, uvedených v této tabulce č. 1, a z rentgenových difřakcí je zřejmé, že změna relativní vlhkosti, ať již v průběhu 4 hodin nebo 8 dní, nemá žádný nebo téměř žádný vliv na obsah vody v monohydrátu. Tento monohydrát je tedy stabilní při různých relativních vlhkostech pro různé časové intervaly.
Podle dalšího pokusu byl 1 gram bezvodého CP-88, 059-1 skladován po dobu čtyř hodin při relativní vlhkosti (RH) 31 % a 81 %. Bezvodá forma CP-88,059-1 byla získána sušením na vzduchu odpovídajícího monohydrátu při teplotě 50 °C po dobu 21,5 hodiny.
Tabulka 2
| Číslo rentgenové difrakce | Doba trvání | Relativní vlhkost (%) | Obsah vody (%) |
| Z314 | -0- | — | 0,13 |
| Z318 | 4 hodiny | 31 | 2,55 |
| Z 423 | 4 hodiny (celkem 8 hodin) | 81 | 4,17 |
Vzorek byl uchováván při 31 % RH po dobu čtyř hodin, přičemž jeho obsah vody byl 2,55 %, a podle záznamu rentgenové difrakce se jednalo o směs hemihydrátu a bezvodé formy CP-88,059-
1. Po dalších čtyřech hodinách při 81 % RH byl obsah vody 4,17 %, přičemž podle záznamu rentgenové difrakce došlo u tohoto vzorku ke konverzi na monohydrát.
Z těchto pozorování je patrné, že bezvodá forma CP-88,059-1 není stabilní, ani když je udržována po relativně krátký časový interval čtyř hodin při relativní vlhkosti 31 %.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Monohydrát hydrochloridu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
- 2. Farmaceutický prostředek sneuroleptickými účinky, vyznačující se tím, že obsahuje monohydrát podle nároku 1 v množství, účinném pro léčení neuroleptických onemocnění, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 3. Způsob přípravy monohydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí bezvodý 5-(2-(4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3dihydro-2H-indol-2-on s kyselinou chlorovodíkovou.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že koncentrace chlorovodíkové kyseliny v tomto reakčním roztoku je v rozmezí od 0,3 do 3,0 M.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že koncentrace kyseliny chlorovodíkové v reakčním roztoku je 0,7 M.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/939,204 US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1992-09-01 | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ178993A3 CZ178993A3 (en) | 1994-04-13 |
| CZ285984B6 true CZ285984B6 (cs) | 1999-12-15 |
Family
ID=25472737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931789A CZ285984B6 (cs) | 1992-09-01 | 1993-08-31 | Hydrochlorid monohydrátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothia zol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydr o-2H-indol-2-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5312925A (cs) |
| EP (1) | EP0586191A1 (cs) |
| JP (1) | JP2742372B2 (cs) |
| KR (2) | KR100278321B1 (cs) |
| CN (1) | CN1033641C (cs) |
| AU (1) | AU657231B2 (cs) |
| BR (1) | BR9303014A (cs) |
| CA (1) | CA2105114C (cs) |
| CZ (1) | CZ285984B6 (cs) |
| DE (1) | DE9312903U1 (cs) |
| EG (1) | EG20251A (cs) |
| FI (1) | FI115460B (cs) |
| HU (1) | HU221725B1 (cs) |
| IL (1) | IL106777A (cs) |
| MX (1) | MX9305277A (cs) |
| NO (1) | NO300270B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ248543A (cs) |
| PL (2) | PL173967B1 (cs) |
| RU (1) | RU2081116C1 (cs) |
| TW (1) | TW422845B (cs) |
| ZA (1) | ZA936394B (cs) |
Families Citing this family (108)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| ES2083319B1 (es) * | 1993-09-20 | 1997-01-16 | Pfizer | Monohidrato de clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona. |
| ATE254600T1 (de) * | 1996-02-13 | 2003-12-15 | Pfizer | Prodrogen von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol- 2-on |
| DK0904273T3 (da) * | 1996-05-07 | 2003-07-07 | Pfizer | Mesylat-trihydratsalt af 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl-6-chlor-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-on(=ziprasidon), dets fremstilling og dets anvendelse som dipamin D2 antagonist |
| UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| TW491847B (en) * | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6150366A (en) | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| US7030142B1 (en) * | 1999-04-06 | 2006-04-18 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites |
| ATE234097T1 (de) * | 1999-05-27 | 2003-03-15 | Pfizer Prod Inc | Ziprasidonsuspension |
| US7175855B1 (en) * | 1999-05-27 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Ziprasidone suspension |
| FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
| PE20011065A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-21 | Procter & Gamble | Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales |
| US6410520B2 (en) | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| US20040023951A1 (en) * | 2001-06-18 | 2004-02-05 | Bymaster Franklin Porter | Combination therapy for treatment of psychoses |
| DE60239634D1 (de) * | 2001-12-10 | 2011-05-12 | Novartis Ag | Verfahren zur behandlung von psychosen und schizophrenie auf der basis eines polymorphismus im cntf gen |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20050215552A1 (en) * | 2002-05-17 | 2005-09-29 | Gadde Kishore M | Method for treating obesity |
| EP3173082A1 (en) | 2002-05-17 | 2017-05-31 | Duke University | Method for treating obesity |
| CA2500485C (en) * | 2002-10-24 | 2010-03-23 | Pfizer Products Inc. | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity |
| US7488729B2 (en) | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| WO2004089948A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| HUE034290T2 (en) | 2003-04-29 | 2018-02-28 | Orexigen Therapeutics Inc | Preparations containing opioid antagonist and bupropion to affect weight loss |
| CA2525366A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
| WO2005016325A2 (en) * | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| US7667037B2 (en) * | 2003-10-24 | 2010-02-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| GB0326148D0 (en) | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Lilly Co Eli | Morpholine derivatives |
| US7671072B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
| AU2003285600A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-24 | Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram | Process for the preparing ziprasidone monohydrochloride hydrate |
| EP1592688A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| EP1703898A2 (en) * | 2003-12-31 | 2006-09-27 | Alpharma, Inc. | Ziprasidone formulations |
| US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
| US7429580B2 (en) * | 2004-01-13 | 2008-09-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss |
| ES2334800T3 (es) * | 2004-02-27 | 2010-03-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso para la preparacion de ziprasidona. |
| WO2005100348A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-27 | Lupin Limited | Amorphous ziprasidone hydrochloride |
| EP1737473A4 (en) * | 2004-04-19 | 2009-08-26 | Noven Therapeutics Llc | COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF |
| RU2006139930A (ru) * | 2004-05-03 | 2008-06-10 | Дюк Юниверсити (Сша/Сша) (Us) | Составы для содействия снижению веса |
| EP1744750A2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| ITMI20040944A1 (it) * | 2004-05-11 | 2004-08-11 | Dinamite Dipharma S P A In For | Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| EP1753400A4 (en) * | 2004-06-11 | 2012-11-28 | Reddys Lab Ltd Dr | PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| AR049646A1 (es) * | 2004-06-16 | 2006-08-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados |
| TW200616608A (en) * | 2004-07-09 | 2006-06-01 | Forest Laboratories | Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients |
| DE602005008084D1 (de) * | 2004-08-24 | 2008-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Als antikonvulsive mittel geeignete neue benzokondensierte heteroarylsulfamidderivate |
| US9044503B2 (en) * | 2004-08-27 | 2015-06-02 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| CA2487003C (en) * | 2004-11-05 | 2012-03-13 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of ziprasidone (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one) |
| US20070032511A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-02-08 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
| CA2500667C (en) * | 2005-03-11 | 2013-01-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions |
| WO2006098834A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| US20060270685A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| WO2006116221A2 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders |
| KR20080012360A (ko) * | 2005-05-20 | 2008-02-11 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 설파미드 유도체의 제조 방법 |
| CA2630624C (en) * | 2005-11-22 | 2013-08-06 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
| US20070155823A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
| US20070155824A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis |
| US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
| US8691867B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US8716231B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US8492431B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
| US8497298B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US20070191474A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191460A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis |
| US20070191451A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
| US20070191450A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder |
| HU230479B1 (hu) * | 2006-05-02 | 2016-07-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására |
| EA200870556A1 (ru) * | 2006-05-19 | 2009-06-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Комбинированная терапия в лечении эпилепсии и родственных расстройств |
| US8916195B2 (en) * | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| EP2041304B1 (en) * | 2006-06-12 | 2011-09-07 | Hadasit Medical Research Services & Development Limited | Rgs2 genotypes associated with extrapyramidal symptoms induced by antipsychotic medication |
| KR20170077291A (ko) | 2006-11-09 | 2017-07-05 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 단위 용량 팩키지 |
| TWI609702B (zh) | 2006-11-09 | 2018-01-01 | 歐瑞根治療有限公司 | 層狀醫藥調配物 |
| HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
| US20080286373A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Palepu Nageswara R | Ziprasidone formulations |
| WO2009032558A2 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-12 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of ziprasidone hydrochloride monohydrate |
| US8410268B2 (en) * | 2008-03-11 | 2013-04-02 | Alkem Laboratories Limited | Process for the preparation of ziprasidone |
| US20090247616A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety |
| US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
| EP2288345B1 (en) | 2008-04-18 | 2015-06-10 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
| JP2011521973A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 内臓脂肪の状態を処置するための方法 |
| EA018567B1 (ru) | 2008-06-23 | 2013-08-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Кристаллическая форма (2s)-(-)-n-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида |
| US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| WO2010073255A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing ziprasidone |
| US8252801B1 (en) | 2009-06-03 | 2012-08-28 | Abbott Laboratories | Treatment of schizophrenia and related disorders |
| EP2521711B1 (en) | 2010-01-07 | 2017-08-16 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Quaternary ammonium salt prodrugs |
| ES2762113T3 (es) | 2010-01-11 | 2020-05-22 | Nalpropion Pharmaceuticals Inc | Métodos de proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor |
| CN102234272A (zh) * | 2010-04-21 | 2011-11-09 | 上海医药工业研究院 | 盐酸齐拉西酮半水合物的制备方法 |
| WO2011148253A2 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of antipsychotics |
| PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
| WO2012020424A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Arch Pharmalabs Limited | A short process for the preparation of ziprasidone and intermediates thereof |
| HUE065427T2 (hu) | 2010-08-23 | 2024-05-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Eljárások antipszichotikum által indukált súlygyarapodás kezelésére |
| EP3034079B1 (en) | 2010-11-15 | 2018-01-10 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| LT3730132T (lt) | 2012-06-06 | 2022-08-25 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Kompozicija, skirta panaudoti pacientų su didele širdies ir kraujagyslių ligų rizika antsvorio ir nutukimo gydymo būde |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| NZ760341A (en) | 2013-12-20 | 2021-12-24 | Agenebio Inc | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| MX392119B (es) | 2015-06-19 | 2025-03-11 | Agenebio Inc | Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo |
| US10318904B2 (en) | 2016-05-06 | 2019-06-11 | General Electric Company | Computing system to control the use of physical state attainment of assets to meet temporal performance criteria |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CN112601749B (zh) | 2018-06-19 | 2024-03-26 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法 |
| CN120584115A (zh) | 2022-08-19 | 2025-09-02 | 艾吉因生物股份有限公司 | 苯并氮杂䓬衍生物、组合物和用于治疗认知损害的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| JPH0686253B2 (ja) * | 1992-01-28 | 1994-11-02 | 株式会社日立東サービスエンジニアリング | フレキシブルコンテナ収納体 |
| IT1255263B (it) * | 1992-04-02 | 1995-10-25 | Metodo e composizione liquida per la realizzazione di scritte indelebili su un substrato cartaceo | |
| EP0582164B1 (en) * | 1992-07-31 | 1998-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles |
-
1992
- 1992-09-01 US US07/939,204 patent/US5312925A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-10 TW TW082104610A patent/TW422845B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-07-27 BR BR9303014A patent/BR9303014A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-08-23 IL IL106777A patent/IL106777A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-08-25 EP EP93306762A patent/EP0586191A1/en not_active Withdrawn
- 1993-08-25 JP JP5210342A patent/JP2742372B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 DE DE9312903U patent/DE9312903U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-29 EG EG55493A patent/EG20251A/xx active
- 1993-08-30 MX MX9305277A patent/MX9305277A/es unknown
- 1993-08-30 PL PL93300235A patent/PL173967B1/pl unknown
- 1993-08-30 CA CA002105114A patent/CA2105114C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-30 PL PL93317826A patent/PL174396B1/pl unknown
- 1993-08-31 HU HU9302460A patent/HU221725B1/hu unknown
- 1993-08-31 ZA ZA936394A patent/ZA936394B/xx unknown
- 1993-08-31 RU RU9393043528A patent/RU2081116C1/ru active
- 1993-08-31 NZ NZ248543A patent/NZ248543A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-31 FI FI933804A patent/FI115460B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-08-31 AU AU46004/93A patent/AU657231B2/en not_active Expired
- 1993-08-31 CN CN93117311A patent/CN1033641C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-31 KR KR1019930017179A patent/KR100278321B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-31 NO NO933093A patent/NO300270B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-08-31 CZ CZ931789A patent/CZ285984B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-19 KR KR1020000033526A patent/KR100632870B1/ko not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285984B6 (cs) | Hydrochlorid monohydrátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothia zol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydr o-2H-indol-2-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek. | |
| KR100376074B1 (ko) | 구아닌유도체 | |
| KR100371297B1 (ko) | 치환된티아졸리딘디온유도체 | |
| US9382240B2 (en) | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor | |
| CZ296723B6 (cs) | Forma B sodné soli omeprazolu, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek obsahující tuto formua její pouzití | |
| CZ304471B6 (cs) | 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid anhydrát v krystalické formě IV, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem | |
| US20040010151A1 (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
| SI9300287A (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| CZ289216B6 (cs) | Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice a léčivo na jeho bázi | |
| SK150096A3 (en) | Crystalline hydrochloride(r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3- -dihydrobenzisothiazol-2-yl)butyl|aminomethyl}-chroman, manufacturing process thereof, pharmaceutical composition containing same and its use | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| DK164907B (da) | Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| AU752993B2 (en) | Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them | |
| CA2034592C (en) | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor | |
| CZ294296A3 (en) | Novel forms of 1-£5-methanesulfoamidoindolyl-2-carbonyl|-4-£3-(1-methylethylamino)-2- -pyrdinyl|piperazine | |
| KR100290533B1 (ko) | 항바이러스 활성을 가지는 2-아미노퓨린 | |
| KR20100091127A (ko) | 아데포비어 디피복실의 신규한 염 및 그의 제조방법 | |
| EP1785411A1 (en) | Protriptyline hydrochloride crystalline form | |
| CZ12615U1 (cs) | Směsná sůl amlodipinfumarátu, farmaceutický prostředek, a použití | |
| GB2252318A (en) | Pyrazino-di-indole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20101023 |