JPH06157521A - ５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の一水和物 - Google Patents
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の一水和物Info
- Publication number
- JPH06157521A JPH06157521A JP5210342A JP21034293A JPH06157521A JP H06157521 A JPH06157521 A JP H06157521A JP 5210342 A JP5210342 A JP 5210342A JP 21034293 A JP21034293 A JP 21034293A JP H06157521 A JPH06157521 A JP H06157521A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloro
- piperazinyl
- dihydro
- ethyl
- benzisothiazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 吸湿に対し安定な神経弛緩剤の提供。
【構成】 ５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６
−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オン塩酸塩の一水和物。 【効果】 神経弛緩剤として製剤化する際に有利な吸湿
安定性を示す。
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６
−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オン塩酸塩の一水和物。 【効果】 神経弛緩剤として製剤化する際に有利な吸湿
安定性を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、５−（２−（４−
（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の新規一水和物及
び前記一水和物を含有する医薬組成物に関する。本発明
はまた、前記一水和物を投与して神経弛緩疾患を治療す
る方法にも関連する。
（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の新規一水和物及
び前記一水和物を含有する医薬組成物に関する。本発明
はまた、前記一水和物を投与して神経弛緩疾患を治療す
る方法にも関連する。
【０００２】
【従来の技術】引用により本書に含めることとする米国
特許第4,831,031 号は、式：
特許第4,831,031 号は、式：
【０００３】
【化１】
【０００４】［式中、Ａｒはベンゾイソチアゾール−３
−イルである］の５−（２−（４−（１，２−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−６
−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オン塩酸塩を、神経弛緩活性を有する半水和物（以下
「半水和物」と称する）の形態で開示している。
−イルである］の５−（２−（４−（１，２−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−６
−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オン塩酸塩を、神経弛緩活性を有する半水和物（以下
「半水和物」と称する）の形態で開示している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、価値が高く
予想外の性質を有する、５−（２−（４−（１，２−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）
エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イン
ドール−２−オン塩酸塩の一水和物（以下「一水和物」
と称する）に関する。一水和物は実質的に吸湿に対し安
定であるため、錠剤化又はカプセル化作業中の有効成分
の重量変化に基づく製剤上の問題が軽減される。
予想外の性質を有する、５−（２−（４−（１，２−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）
エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イン
ドール−２−オン塩酸塩の一水和物（以下「一水和物」
と称する）に関する。一水和物は実質的に吸湿に対し安
定であるため、錠剤化又はカプセル化作業中の有効成分
の重量変化に基づく製剤上の問題が軽減される。
【０００６】
【課題を解決するための手段】一水和物の理論的含水量
は3.85重量％である。本発明に関する限り、一水和物の
含水量は約 3.8〜約4.5 重量％の範囲であるものとす
る。
は3.85重量％である。本発明に関する限り、一水和物の
含水量は約 3.8〜約4.5 重量％の範囲であるものとす
る。
【０００７】本発明に係る一水和物は、その含水量ばか
りでなく、図１の粉末法Ｘ線回折及び図４の赤外スペク
トルをもその特徴とする。これらの３つの特徴は、約0.
13％の含水量、図３の粉末法Ｘ線回折及び図６の赤外ス
ペクトルを有する、無水５−（２−（４−（１，２−ベ
ンゾイミダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エ
チル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド
ール−２−オン塩酸塩（以下「無水化合物」と称する）
の特徴とは全く異なる。この無水化合物は、半水化物又
は一水和物化合物を乾燥することにより得られるもので
ある。上記の３つの特徴はまた、約2.55重量％の含水
量、図２の粉末法Ｘ線回折及び図５の赤外スペクトルを
有する半水和物のそれらとも全く異なる。半水和物は、
米国特許第4,831,031 号の実施例16に準じた方法で得ら
れる、同特許第13欄第13〜第17行に記載のものである。
りでなく、図１の粉末法Ｘ線回折及び図４の赤外スペク
トルをもその特徴とする。これらの３つの特徴は、約0.
13％の含水量、図３の粉末法Ｘ線回折及び図６の赤外ス
ペクトルを有する、無水５−（２−（４−（１，２−ベ
ンゾイミダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エ
チル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド
ール−２−オン塩酸塩（以下「無水化合物」と称する）
の特徴とは全く異なる。この無水化合物は、半水化物又
は一水和物化合物を乾燥することにより得られるもので
ある。上記の３つの特徴はまた、約2.55重量％の含水
量、図２の粉末法Ｘ線回折及び図５の赤外スペクトルを
有する半水和物のそれらとも全く異なる。半水和物は、
米国特許第4,831,031 号の実施例16に準じた方法で得ら
れる、同特許第13欄第13〜第17行に記載のものである。
【０００８】本発明に係る一水和物は、無水（５−（２
−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）
−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、塩酸水溶液
と反応させて製造し得る。一般にこの反応は大体室温か
ら約 100℃まで、通常約60℃〜約65℃の温度で起る。反
応温度その他の条件に応じて、反応時間は一般に約２〜
約48時間、便利には約３〜24時間の範囲である。反応溶
液中の塩酸の濃度は約 0.3〜約 3.0Ｍの範囲であって、
約 0.7Ｍが好ましい。
−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）
−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、塩酸水溶液
と反応させて製造し得る。一般にこの反応は大体室温か
ら約 100℃まで、通常約60℃〜約65℃の温度で起る。反
応温度その他の条件に応じて、反応時間は一般に約２〜
約48時間、便利には約３〜24時間の範囲である。反応溶
液中の塩酸の濃度は約 0.3〜約 3.0Ｍの範囲であって、
約 0.7Ｍが好ましい。
【０００９】反応後形成されるスラリーは瀘紙上に瀘過
し、ケーキを水、好ましくは脱イオン限外瀘過水を用い
て洗浄し得る。ケーキを慎重に監視しながら乾燥し、確
実に含水量が約 3.8％〜約 4.5％であるようにして、安
定な一水和物を得る。
し、ケーキを水、好ましくは脱イオン限外瀘過水を用い
て洗浄し得る。ケーキを慎重に監視しながら乾燥し、確
実に含水量が約 3.8％〜約 4.5％であるようにして、安
定な一水和物を得る。
【００１０】
【作用】本発明一水和物は、前記米国特許第4,831,031
号の記載の半水和物と同様に神経弛緩剤として投与し得
る。ヒト患者に対する投与は、標準投薬慣行に従って、
単独か、又は好ましくは薬学的に許容し得る担体若しく
は希釈剤と組合せた医薬組成物とし得る。一水和物は、
経口又は静脈内若しくは筋肉内を含めて非経口で投与し
得る。適当な医薬担体には、固体の希釈剤又は増量剤、
並びに滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。こ
のようにした医薬組成物は、多様な剤形、たとえば錠
剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤及び注射液として容
易に投与される。これらの医薬組成物は所望により、追
加成分、たとえば着香料、結合剤及び賦形剤を含有し得
る。経口投与の目的では、枸櫞酸ナトリウム、炭酸カル
シウム及び燐酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有
する錠剤が、ポリビニルピロリドン、砂糖、ゼラチン及
びアカシアのような結合剤と共に、さらには澱粉、アル
ギン酸及びある種の珪酸錯塩のような種々の崩壊剤と一
緒に使用し得る。また、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は、錠
剤化の目的にしばしば有用である。同種の固体組成物
を、軟充填及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤とし
ても使用し得る。このために好ましい素材には、ラクト
ース又は乳糖と高分子量ポリエチレングリコールが挙げ
られる。経口投与のため水性懸濁剤又はエリキシル剤が
所望である場合は、必須有効成分を種々の甘味又は着香
料、着色料若しくは染料、及び所望により乳化剤又は懸
濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリン及びその組合せのような希釈剤と一緒に組合せ
得る。
号の記載の半水和物と同様に神経弛緩剤として投与し得
る。ヒト患者に対する投与は、標準投薬慣行に従って、
単独か、又は好ましくは薬学的に許容し得る担体若しく
は希釈剤と組合せた医薬組成物とし得る。一水和物は、
経口又は静脈内若しくは筋肉内を含めて非経口で投与し
得る。適当な医薬担体には、固体の希釈剤又は増量剤、
並びに滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。こ
のようにした医薬組成物は、多様な剤形、たとえば錠
剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤及び注射液として容
易に投与される。これらの医薬組成物は所望により、追
加成分、たとえば着香料、結合剤及び賦形剤を含有し得
る。経口投与の目的では、枸櫞酸ナトリウム、炭酸カル
シウム及び燐酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有
する錠剤が、ポリビニルピロリドン、砂糖、ゼラチン及
びアカシアのような結合剤と共に、さらには澱粉、アル
ギン酸及びある種の珪酸錯塩のような種々の崩壊剤と一
緒に使用し得る。また、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は、錠
剤化の目的にしばしば有用である。同種の固体組成物
を、軟充填及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤とし
ても使用し得る。このために好ましい素材には、ラクト
ース又は乳糖と高分子量ポリエチレングリコールが挙げ
られる。経口投与のため水性懸濁剤又はエリキシル剤が
所望である場合は、必須有効成分を種々の甘味又は着香
料、着色料若しくは染料、及び所望により乳化剤又は懸
濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリン及びその組合せのような希釈剤と一緒に組合せ
得る。
【００１１】非経口投与には、胡麻油若しくは落花生
油、水性プロピレングリコール、又は滅菌水溶液中の式
Ｉの新規化合物の溶液又は懸濁液を使用し得る。このよ
うな水溶液は、必要に応じ適宜緩衝し、液体希釈剤は予
め十分な食塩又は葡萄糖により等張としておく。これら
の特別な水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投
与に特に適当である。使用される滅菌水性媒質は当業者
に知られた標準的方法によりすべて容易に入手し得る。
油、水性プロピレングリコール、又は滅菌水溶液中の式
Ｉの新規化合物の溶液又は懸濁液を使用し得る。このよ
うな水溶液は、必要に応じ適宜緩衝し、液体希釈剤は予
め十分な食塩又は葡萄糖により等張としておく。これら
の特別な水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投
与に特に適当である。使用される滅菌水性媒質は当業者
に知られた標準的方法によりすべて容易に入手し得る。
【００１２】式Ｉの化合物の有効な用量は、一般に知ら
れているように、意図する投与経路並びに患者の年齢及
び体重のような他の要因により左右される。
れているように、意図する投与経路並びに患者の年齢及
び体重のような他の要因により左右される。
【００１３】
【実施例】安定性は供試試料を、31％、51％、71％及び
81％の相対湿度条件に対して、室温で４時間及び８日間
曝露することにより試験する。含水量、赤外スペクトル
及びＸ線回折図形を各試料について実測する。本発明の
安定な供試試料は、前記条件下にて実質的な変化を示さ
なかった。
81％の相対湿度条件に対して、室温で４時間及び８日間
曝露することにより試験する。含水量、赤外スペクトル
及びＸ線回折図形を各試料について実測する。本発明の
安定な供試試料は、前記条件下にて実質的な変化を示さ
なかった。
【００１４】実施例１ 清潔な２リットル３つ口丸底フラスコを脱イオン限外瀘
過水を用いて２回十分に洗浄して汚れをなくし、温度
計、機械的撹拌装置、還流冷却器及び加熱マントルを取
付けた。フラスコに 750mlの脱イオン限外瀘過水、３Ｍ
塩酸水溶液を作る濃塩酸（37.3％） 250ml及び50ｇの無
水５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−
３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを添
加した。この反応混合物を60〜65℃に24時間加熱した。
スラリーを瀘紙上で熱瀘過（約55℃）し、ケーキをそれ
ぞれ200mlの脱イオン限外瀘過水を用いて２回洗浄し
た。空気中で40〜50℃で７時間乾燥した後、含水量は
3.9％であった。粉末法Ｘ線回折は図１に示す通りであ
った。
過水を用いて２回十分に洗浄して汚れをなくし、温度
計、機械的撹拌装置、還流冷却器及び加熱マントルを取
付けた。フラスコに 750mlの脱イオン限外瀘過水、３Ｍ
塩酸水溶液を作る濃塩酸（37.3％） 250ml及び50ｇの無
水５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−
３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを添
加した。この反応混合物を60〜65℃に24時間加熱した。
スラリーを瀘紙上で熱瀘過（約55℃）し、ケーキをそれ
ぞれ200mlの脱イオン限外瀘過水を用いて２回洗浄し
た。空気中で40〜50℃で７時間乾燥した後、含水量は
3.9％であった。粉末法Ｘ線回折は図１に示す通りであ
った。
【００１５】50℃で更に21.5時間乾燥を継続した後、材
料の含水量は0.19％であって、Ｘ線回折は図３に示す通
りであった。このようにして、無水化合物を得た。
料の含水量は0.19％であって、Ｘ線回折は図３に示す通
りであった。このようにして、無水化合物を得た。
【００１６】実施例２ 清潔な 150ml３つ口丸底フラスコに温度計、磁気撹拌装
置、窒素入口を有する還流冷却器及び加熱浴を取付け
た。フラスコに、5.00ｇの無水５−（２−（４−（１，
２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−インドール−２−オン遊離塩基、75mlの脱イオン水及
び 5.0mlの濃（37.3％）塩酸を添加して、0.76Ｍ ＨＣ
ｌ溶液を作った。この反応混合物を60〜65℃まで加熱し
て、その温度に３時間保持した。加熱浴を取去ってスラ
リーを室温まで冷却した。生成物を半融ガラス瀘過器上
に瀘過により収集した。生成物ケーキを少量の脱イオン
水で洗浄した後、50℃で空気乾燥した。乾燥後含水量は
4.2％であって、Ｘ線回折図形は図１に示すものと一致
した。一水和物が96％収率（5.43ｇ）で得られた。
置、窒素入口を有する還流冷却器及び加熱浴を取付け
た。フラスコに、5.00ｇの無水５−（２−（４−（１，
２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−インドール−２−オン遊離塩基、75mlの脱イオン水及
び 5.0mlの濃（37.3％）塩酸を添加して、0.76Ｍ ＨＣ
ｌ溶液を作った。この反応混合物を60〜65℃まで加熱し
て、その温度に３時間保持した。加熱浴を取去ってスラ
リーを室温まで冷却した。生成物を半融ガラス瀘過器上
に瀘過により収集した。生成物ケーキを少量の脱イオン
水で洗浄した後、50℃で空気乾燥した。乾燥後含水量は
4.2％であって、Ｘ線回折図形は図１に示すものと一致
した。一水和物が96％収率（5.43ｇ）で得られた。
【００１７】実施例３ 清潔で乾燥した20ガロン反応器に、17.4ガロンの脱イオ
ン水と4.44リットルの濃塩酸を仕込んで、0.77Ｍ溶液を
得た。その溶液に4.44kgの無水５−（２−（４−（１，
２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−インドール−２−オン遊離塩基を添加した。スラリー
を65℃まで昇温して、18時間保持した。スラリーを室温
まで冷却して試料を取ると、試料は塩形成が完了してい
ることを示した。生成物を瀘過して、５ガロンずつの脱
イオン水を用いて２回洗浄し、次いで50℃で30時間空気
乾燥した。乾燥した生成物は水 4.4％を含有し、Ｘ線回
折図形は図１に示すのと一致して、所望の一水和物が得
られたことを示した。
ン水と4.44リットルの濃塩酸を仕込んで、0.77Ｍ溶液を
得た。その溶液に4.44kgの無水５−（２−（４−（１，
２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−インドール−２−オン遊離塩基を添加した。スラリー
を65℃まで昇温して、18時間保持した。スラリーを室温
まで冷却して試料を取ると、試料は塩形成が完了してい
ることを示した。生成物を瀘過して、５ガロンずつの脱
イオン水を用いて２回洗浄し、次いで50℃で30時間空気
乾燥した。乾燥した生成物は水 4.4％を含有し、Ｘ線回
折図形は図１に示すのと一致して、所望の一水和物が得
られたことを示した。
【００１８】前記各実施例に使用される無水遊離塩基
は、次のようにして製造した。
は、次のようにして製造した。
【００１９】実験 ５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）ピペラジニル）エチル−６−クロロ−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン 清潔で乾燥した20ガロンガラス内張り槽に、19リットル
の水と4.44kgの炭酸ナトリウムを仕込み、炭酸塩が溶解
した後、4.29kg（17.5モル）の５−（２−クロロエチ
ル）−６−クロロ−オキシインドールと3.62kg（16.5モ
ル）の１−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）ピペラジンを添加した。水性スラリーを加熱して還
流し、この温度に14時間保持した。反応が完結したら、
溶液を20℃まで冷却して瀘過した。湿った生成物を23リ
ットルのイソプロピルアルコール中で室温で２時間再び
スラリーにした。生成物を２つの大型ブフナー漏斗上で
瀘過により収集し、それぞれを 3.4リットルの新しいイ
ソプロピルアルコールで洗浄した。生成物をイソプロピ
ルアルコールが残らなくなるまで30〜40℃で減圧乾燥し
て5.89kg（86.4％収率）の所望の遊離塩基を得、これは
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で標準試料
と一致した。
−イル）ピペラジニル）エチル−６−クロロ−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン 清潔で乾燥した20ガロンガラス内張り槽に、19リットル
の水と4.44kgの炭酸ナトリウムを仕込み、炭酸塩が溶解
した後、4.29kg（17.5モル）の５−（２−クロロエチ
ル）−６−クロロ−オキシインドールと3.62kg（16.5モ
ル）の１−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）ピペラジンを添加した。水性スラリーを加熱して還
流し、この温度に14時間保持した。反応が完結したら、
溶液を20℃まで冷却して瀘過した。湿った生成物を23リ
ットルのイソプロピルアルコール中で室温で２時間再び
スラリーにした。生成物を２つの大型ブフナー漏斗上で
瀘過により収集し、それぞれを 3.4リットルの新しいイ
ソプロピルアルコールで洗浄した。生成物をイソプロピ
ルアルコールが残らなくなるまで30〜40℃で減圧乾燥し
て5.89kg（86.4％収率）の所望の遊離塩基を得、これは
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で標準試料
と一致した。
【図１】図１は、3.97重量％の含水量を有する本発明の
一水和物化合物の粉末法Ｘ線回折図形である。
一水和物化合物の粉末法Ｘ線回折図形である。
【図２】図２は、2.55重量％の含水量を有する従来例の
半水和物の粉末法Ｘ線回折図形である。
半水和物の粉末法Ｘ線回折図形である。
【図３】図３は、0.13重量％の含水量を有する、無水５
−（２−（４−（１，２−ベンゾイミダゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
（「無水化合物」）の粉末法Ｘ線回折図形である。
−（２−（４−（１，２−ベンゾイミダゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
（「無水化合物」）の粉末法Ｘ線回折図形である。
【図４】図４は、3.97重量％の含水量を有する本発明の
一水和物の赤外スペクトルである。
一水和物の赤外スペクトルである。
【図５】図５は、2.55重量％の含水量を有する従来例の
半水和物の赤外スペクトルである。
半水和物の赤外スペクトルである。
【図６】図６は、0.13重量％の含水量を有する無水化合
物の赤外スペクトルである。
物の赤外スペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランク・アール・ブツシユ アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト・06335、ゲイルズ・フエリー、フ エーズント・ラン・ロード・６ (72)発明者 サベツト・エイ・デイローマ アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト・06382、アンキヤスビル、フイー ルデイング・テラス・44 (72)発明者 デニス・エム・ゴウデツク アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト・06033、グラストンベリー、チエ ストナツト・ヒル・ロード・768
Claims (5)
- 【請求項１】 ５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）
−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の一水和物。 - 【請求項２】 神経弛緩疾患の治療に有効な量の請求項
１に記載の化合物と薬学的に許容し得る担体から成る、
神経弛緩活性を有する医薬組成物。 - 【請求項３】 無水５−（２−（４−（１，２−ベンゾ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチ
ル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オンを塩酸と反応させることから成る、請求項
１に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項４】 反応溶液中の塩酸の濃度が約 0.3〜約3.
0 Ｍである、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】反応溶液中の塩酸の濃度が約 0.7Ｍであ
る、請求項４に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US939204 | 1992-09-01 | ||
| US07/939,204 US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1992-09-01 | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157521A true JPH06157521A (ja) | 1994-06-03 |
| JP2742372B2 JP2742372B2 (ja) | 1998-04-22 |
Family
ID=25472737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5210342A Expired - Lifetime JP2742372B2 (ja) | 1992-09-01 | 1993-08-25 | ５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の一水和物 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5312925A (ja) |
| EP (1) | EP0586191A1 (ja) |
| JP (1) | JP2742372B2 (ja) |
| KR (2) | KR100278321B1 (ja) |
| CN (1) | CN1033641C (ja) |
| AU (1) | AU657231B2 (ja) |
| BR (1) | BR9303014A (ja) |
| CA (1) | CA2105114C (ja) |
| CZ (1) | CZ285984B6 (ja) |
| DE (1) | DE9312903U1 (ja) |
| EG (1) | EG20251A (ja) |
| FI (1) | FI115460B (ja) |
| HU (1) | HU221725B1 (ja) |
| IL (1) | IL106777A (ja) |
| MX (1) | MX9305277A (ja) |
| NO (1) | NO300270B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ248543A (ja) |
| PL (2) | PL173967B1 (ja) |
| RU (1) | RU2081116C1 (ja) |
| TW (1) | TW422845B (ja) |
| ZA (1) | ZA936394B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007514001A (ja) * | 2003-12-18 | 2007-05-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ジプラシドン塩基の多形形態ｂ２ |
Families Citing this family (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| ES2083319B1 (es) * | 1993-09-20 | 1997-01-16 | Pfizer | Monohidrato de clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona. |
| ATE254600T1 (de) * | 1996-02-13 | 2003-12-15 | Pfizer | Prodrogen von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol- 2-on |
| UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| IL126590A (en) * | 1996-05-07 | 2001-11-25 | Pfizer | Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it |
| TW491847B (en) * | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6150366A (en) | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| US7030142B1 (en) * | 1999-04-06 | 2006-04-18 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites |
| PL196867B1 (pl) * | 1999-05-27 | 2008-02-29 | Pfizer Prod Inc | Kompozycja zyprazydonu |
| US7175855B1 (en) * | 1999-05-27 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Ziprasidone suspension |
| FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
| US6410520B2 (en) | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
| US20040023951A1 (en) * | 2001-06-18 | 2004-02-05 | Bymaster Franklin Porter | Combination therapy for treatment of psychoses |
| ATE503845T1 (de) * | 2001-12-10 | 2011-04-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verfahren zur behandlung von psychosen und schizophrenie auf der basis eines polymorphismus im cntf gen |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| US20050215552A1 (en) * | 2002-05-17 | 2005-09-29 | Gadde Kishore M | Method for treating obesity |
| MXPA04011203A (es) * | 2002-05-17 | 2005-07-14 | Univ Duke | Metodo para tratar la obesidad. |
| PL376721A1 (pl) * | 2002-10-24 | 2006-01-09 | Pfizer Products Inc. | Pochodne acylowe 5-(2-(4-(1,2-benzoizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo) etylo)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu o działaniu neuroleptycznym |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| US7488729B2 (en) | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| US20050143396A1 (en) * | 2003-04-11 | 2005-06-30 | Hertero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| WO2004096201A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss |
| EP1633400A2 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
| EP1546146A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-06-29 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| CA2543805A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
| GB0326148D0 (en) | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Lilly Co Eli | Morpholine derivatives |
| US7671072B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
| EP1687300A4 (en) * | 2003-11-28 | 2007-08-01 | Wockhardt Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ZIPRASIDONE MONOHYDROCHLORIDE HYDRATE |
| EP1703898A2 (en) * | 2003-12-31 | 2006-09-27 | Alpharma, Inc. | Ziprasidone formulations |
| EP1734955A2 (en) * | 2004-01-13 | 2006-12-27 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weigt loss |
| US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
| ES2334800T3 (es) * | 2004-02-27 | 2010-03-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso para la preparacion de ziprasidona. |
| WO2005100348A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-27 | Lupin Limited | Amorphous ziprasidone hydrochloride |
| CA2567249A1 (en) * | 2004-04-19 | 2006-10-05 | Jds Pharmaceuticals, Llc | Lithium combinations, and uses related thereto |
| EP1748776A1 (en) * | 2004-05-03 | 2007-02-07 | Duke University | Compositions for affecting weight loss |
| WO2005107719A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| ITMI20040944A1 (it) * | 2004-05-11 | 2004-08-11 | Dinamite Dipharma S P A In For | Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| US20070237828A1 (en) * | 2004-06-11 | 2007-10-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone Dosage Form |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| TW200612905A (en) * | 2004-06-16 | 2006-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| TW200616608A (en) * | 2004-07-09 | 2006-06-01 | Forest Laboratories | Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients |
| PE20060500A1 (es) * | 2004-08-24 | 2006-07-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de heteroaril sulfamida benzo-fusionada como anticonvulsivantes |
| WO2006026426A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer’s disease peripherally |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| CA2487003C (en) * | 2004-11-05 | 2012-03-13 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of ziprasidone (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one) |
| CA2593497A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
| CA2500667C (en) * | 2005-03-11 | 2013-01-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions |
| EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| EP1858891A2 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| PE20061318A1 (es) * | 2005-04-22 | 2006-12-28 | Wyeth Corp | Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento o la prevencion de trastornos psicoticos |
| BRPI0610864A2 (pt) * | 2005-05-20 | 2010-08-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | processo para preparação de derivados de sulfamida |
| ES2761812T3 (es) * | 2005-11-22 | 2020-05-21 | Nalpropion Pharmaceuticals Inc | Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina |
| US20070155823A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
| US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
| US20070155824A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis |
| US8497298B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US8691867B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| AR058389A1 (es) * | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad |
| US8716231B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US20070191474A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191451A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
| US20070191460A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis |
| US20070191450A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder |
| HU230479B1 (hu) * | 2006-05-02 | 2016-07-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására |
| JP2009537635A (ja) * | 2006-05-19 | 2009-10-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 癲癇の処置のための共同−療法 |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| EP2041304B1 (en) | 2006-06-12 | 2011-09-07 | Hadasit Medical Research Services & Development Limited | Rgs2 genotypes associated with extrapyramidal symptoms induced by antipsychotic medication |
| KR20150082689A (ko) | 2006-11-09 | 2015-07-15 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 단위 용량 팩키지 |
| DK2089005T3 (da) | 2006-11-09 | 2010-07-19 | Orexigen Therapeutics Inc | Lagdelte farmaceutiske formuleringer omfattende et hurtigt opløsende mellemlag |
| HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
| CN101677568A (zh) * | 2007-05-18 | 2010-03-24 | 赛多斯有限责任公司 | 齐拉西酮制剂 |
| WO2009032558A2 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-12 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of ziprasidone hydrochloride monohydrate |
| WO2009116085A2 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-24 | Alkem Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of ziprasidone |
| US20090247616A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety |
| US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
| US20110034565A1 (en) | 2008-04-18 | 2011-02-10 | University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
| WO2009158114A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
| PE20110060A1 (es) | 2008-06-23 | 2011-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida |
| US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| WO2010073255A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing ziprasidone |
| US8252801B1 (en) | 2009-06-03 | 2012-08-28 | Abbott Laboratories | Treatment of schizophrenia and related disorders |
| AU2010339689B2 (en) | 2010-01-07 | 2015-02-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Quaternary ammonium salt prodrugs |
| CN102724878A (zh) * | 2010-01-11 | 2012-10-10 | 奥雷西根治疗公司 | 在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法 |
| CN102234272A (zh) * | 2010-04-21 | 2011-11-09 | 上海医药工业研究院 | 盐酸齐拉西酮半水合物的制备方法 |
| WO2011148253A2 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of antipsychotics |
| PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
| WO2012020424A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Arch Pharmalabs Limited | A short process for the preparation of ziprasidone and intermediates thereof |
| PL3446565T3 (pl) | 2010-08-23 | 2024-04-02 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sposoby leczenia przyrostu masy ciała wywołanego lekami przeciwpsychotycznymi |
| DK3034079T3 (en) | 2010-11-15 | 2018-02-05 | Agenebio Inc | PYRIDAZINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATING COGNITIVE WEAKNESS |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| HUE072188T2 (hu) | 2012-06-06 | 2025-10-28 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Készítmény magas kardiovaszkuláris kockázatú túlsúlyos és elhízott páciensek kezelésére szolgáló eljárásban történõ alkalmazásra |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN112409363B (zh) | 2013-12-20 | 2023-11-14 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂䓬衍生物、组合物和方法 |
| WO2016205739A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Belew Mekonnen | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US10318903B2 (en) | 2016-05-06 | 2019-06-11 | General Electric Company | Constrained cash computing system to optimally schedule aircraft repair capacity with closed loop dynamic physical state and asset utilization attainment control |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| BR112020026062B1 (pt) | 2018-06-19 | 2023-04-04 | Agenebio, Inc | Compostos derivados de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitavel, isômero ou combinação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos para o tratamento de comprometimento cognitivo, câncer cerebral e psicose da doença de parkinson |
| US20240132513A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-04-25 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05201542A (ja) * | 1992-01-28 | 1993-08-10 | Hitachi Higashi Service Eng:Kk | フレキシブルコンテナ収納体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| IT1255263B (it) * | 1992-04-02 | 1995-10-25 | Metodo e composizione liquida per la realizzazione di scritte indelebili su un substrato cartaceo | |
| ES2125285T3 (es) * | 1992-07-31 | 1999-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados inhibidores de la reabsorcion de adenosina de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles. |
-
1992
- 1992-09-01 US US07/939,204 patent/US5312925A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-10 TW TW082104610A patent/TW422845B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-07-27 BR BR9303014A patent/BR9303014A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-08-23 IL IL106777A patent/IL106777A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-08-25 EP EP93306762A patent/EP0586191A1/en not_active Withdrawn
- 1993-08-25 JP JP5210342A patent/JP2742372B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 DE DE9312903U patent/DE9312903U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-29 EG EG55493A patent/EG20251A/xx active
- 1993-08-30 CA CA002105114A patent/CA2105114C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-30 PL PL93300235A patent/PL173967B1/pl unknown
- 1993-08-30 PL PL93317826A patent/PL174396B1/pl unknown
- 1993-08-30 MX MX9305277A patent/MX9305277A/es unknown
- 1993-08-31 NZ NZ248543A patent/NZ248543A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-31 NO NO933093A patent/NO300270B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-08-31 FI FI933804A patent/FI115460B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-08-31 CN CN93117311A patent/CN1033641C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-31 AU AU46004/93A patent/AU657231B2/en not_active Expired
- 1993-08-31 HU HU9302460A patent/HU221725B1/hu unknown
- 1993-08-31 KR KR1019930017179A patent/KR100278321B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-31 CZ CZ931789A patent/CZ285984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-31 RU RU9393043528A patent/RU2081116C1/ru active
- 1993-08-31 ZA ZA936394A patent/ZA936394B/xx unknown
-
2000
- 2000-06-19 KR KR1020000033526A patent/KR100632870B1/ko not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05201542A (ja) * | 1992-01-28 | 1993-08-10 | Hitachi Higashi Service Eng:Kk | フレキシブルコンテナ収納体 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007514001A (ja) * | 2003-12-18 | 2007-05-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ジプラシドン塩基の多形形態ｂ２ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2742372B2 (ja) | ５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の一水和物 | |
| JP2742370B2 (ja) | アリールピペラジニル−ヘテロ環化合物の製造法 | |
| TW491847B (en) | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one | |
| CN101575318B (zh) | 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途 | |
| CA2095587C (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-hetero-cyclic compounds | |
| CA1209571A (en) | Crystalline benzothiazine dioxide salts | |
| SK286422B6 (sk) | Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jehovýroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| JP2002543075A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| US20250361218A1 (en) | Agents and methods for treating dysproliferative diseases | |
| SK9172000A3 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| JPH0193578A (ja) | Ｎ‐置換‐５，６‐ジメトキシ‐１，２‐ベンゾイソオキサゾール‐３‐プロパンアミンおよび関連化合物 | |
| RU2468015C2 (ru) | Полиморфные формы деферасирокса (icl670a) | |
| JP2002508372A (ja) | ５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩の水和物 | |
| ES2218146T3 (es) | Derivado de tiazolidinadiona y su uso como antidiabetico. | |
| BG61841B1 (bg) | Алкилови производни на тразодона | |
| BG65428B1 (bg) | Тиазолидиндионово производно, метод за получаването му, фармацевтичен състав и използването му катоантидиабетик | |
| CN101203500B (zh) | 取代的芳胺化合物和它们作为5-ht6调节剂的用途 | |
| UA52661C2 (uk) | Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти | |
| JPS6350355B2 (ja) | ||
| SK143697A3 (en) | A process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride | |
| CN100519523C (zh) | 5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物及其用途 | |
| JPH039112B2 (ja) | ||
| JPH0372480A (ja) | キサンチン誘導体及びそれらを有効成分とする気管支拡張剤 | |
| JPS61249970A (ja) | 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体 | |
| CN113773273A (zh) | 苯并异噻唑类化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090130 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090130 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100130 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110130 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110130 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120130 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120130 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130130 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140130 Year of fee payment: 16 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |