PL174396B1

PL174396B1 - Kompozycja farmaceutyczna o aktywności neuroleptycznej

Info

Publication number: PL174396B1
Application number: PL93317826A
Authority: PL
Inventors: Douglas J.M. Allen; Frank R. Busch; Sabeto A. Diroma; Dennis M. Godek
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-09-01
Filing date: 1993-08-30
Publication date: 1998-07-31
Also published as: IL106777A0; JPH06157521A; NZ248543A; JP2742372B2; CA2105114A1; CZ285984B6; PL173967B1; MX9305277A; US5312925A; ZA936394B; HU221725B1; HU9302460D0; AU657231B2; NO300270B1; KR940007025A; PL300235A1; CN1089607A; EP0586191A1; FI115460B; NO933093L

Abstract

Kompozycja farmaceutyczna o aktywnosci neuroleptycznej zawierajaca substancje czynna i dopuszczalny farmaceutycznie nosnik lub rozczynnik, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera nowy jednowodzian chlorowodorku 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazo- lilo-3)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 i dopuszczalny farma- ceutycznie nosnik lub rozczynnik w stosunku wagowym od 1 :6 do 2 :1 , korzystnie 1 :4 do 1 : 1 . PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o aktywności neuroleptycznej używana w celu leczenia chorób neuroleptycznych.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 831 031 ujawnia chlorowodorek 5- {2-[4-( 1,2-benzoizotiazolilo-3)piperazynylo]etylo }-6-chloro-1,3-d ihydro-2H-i ndolonu- 2 o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ar oznacza benzoizotiazolil-3, w postaci półwodzianu (dalej półwodzian), mający aktywność neuroleptyczną.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o aktywności neuroleptycznej zawierającajako substancję czynną nowy jednowodzian chlorowodorku 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 (dalej jednowodzian), który ma cenne i nieoczywiste właściwości, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozczynnik w stosunku wagowym od 1:6 do 2:1, korzystnie 1:4 do 1:1.

Ponieważ jednowodzian jest praktycznie trwały higroskopijnie, w przeciwieństwie do znanego półwodzianu, zostają złagodzone problemy preparowania wynikające ze zmian wagi składnika czynnego podczas operacji tabletkowania lub kapsułkowania.

Figura 1 przedstawia dyfrakcję proszku w promieniach X jednowodzianu o zawartości wody 3,97% wagowych, fig. 2 przedstawia dyfrakcję proszku w promieniach X półwodzianu o zawartości wody 2,55% wagowych, fig. 3 przedstawia dyfrakcję proszku w promieniach X bezwodnego chlorowodorku 5- {2-[4-( 1,2-benzoizotiazolilo-3)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 (dalej związek bezwodny) o zawartości wody 0,13% wagowych, fig. 4 przedstawia widmo w podczerwieni jednowodzianu o zawartości wody 3,97% wagowych, fig. 5 przedstawia widmo w podczerwieni półwodzianu o zawartości wody 2,55% wagowych, a fig. 6 przedstawia widmo w podczerwieni bezwodnego związku o zawartości wody 0,13% wagowych.

Teoretyczna zawartość wody jednowodzianu wynosi 3,85% wagowych. Zawartość wody jednowodzianu stanowiącego substancję czynną kompozycji według wynalazku zawiera się w zakresie od około 3,8 do około 4,5% wagowych.

Jednowodzian jest charakteryzowany zawartością w nim wody, dyfrakcją jego proszku w promieniach X na fig. 1 i jego widmem w podczerwieni na fig. 4. Te trzy charakterystyki są różne od odpowiednich charakterystyk bezwodnego związku mającego zawartość wody około 0,13%, dyfrakcję proszku w promieniach X przedstawioną na fig. 3 i widmo w podczerwieni przedstawione na fig. 6. Bezwodny związek można otrzymać przez suszenie związku półwodnego lub jednowodnego. Te trzy charakterystyki są również różne od tych dla półwodzianu mającego zawartość wody około 2,55% wagowych, dyfrakcję proszku w promieniach X przedstawioną na fig. 2 i widmo w podczerwieni przedstawione na fig. 5. Półwodzian otrzymuje się sposobem opisanym w przykładzie 16, kolumna 13, wiersz 13 do 17 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 831 031.

Jednowodzian otrzymuje się przez reakcję bezwodnego 5- {2-[4-( 1,2-benzoizotiazolilo-3)1-piperazynylo]etyIo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 z wodnym kwasem chlorowodorowym. Na ogół, reakcja ta zachodzi w temperaturach od zbliżonej do pokojowej do około 100°C,

174 396 zwykle od około 60°C do około 65°C. W zależności od temperatury reakcji i innych warunków, czas reakcji zwykle zawiera się w zakresie od około 2 godzin do około 48 godzin, dogodnie około 3 do 24 godzin.

Stężenie kwasu chlorowodorowego w roztworze reakcyjnym zawiera się w zakresie od około 0,3 do około 3,0 M, a korzystnie wynosi około 0,7 M.

Gorącą zawiesinę otrzymaną po reakcji sączy się przez bibułę, a placek przemywa się wodą, korzystnie odjonizowaną wodą po ultrafiltracji. Placek suszy się w starannie obserwowanych warunkach, aby mieć pewność, że zawartość wody będzie od około 3,8% do około 4,5% w celu otrzymania trwałego jednowodzianu.

Otrzymany jednowodzian można podawać jako środek neuroleptyczny tak, jak opisano we wspomnianym wyżej opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 831 031. Podawać ludziom można albo sam związek albo, korzystnie w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozczynnikami w kompozycji farmaceutycznej, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Jednowodzian można podawać doustnie lub pozajelitowo, co obejmuje podawanie dożylne i domięśniowe. Odpowiednie nośniki farmaceutyczne obejmują stałe rozczynniki lub wypełniacze oraz jałowe roztwory wodne i różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycję farmaceutyczną podaje się łatwo w różnych postaciach dawkowania, takich jak tabletki, proszki, pastylki do ssania, syropy i roztwory do wstrzykiwania. Te kompozycje farmaceutyczne, w razie potrzeby, mogą zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki zapachowe, spoiwa i zarobki. Tak więc do podawania doustnego, można stosować tabletki zawierające różne zarobki, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia wraz z różnymi składnikami rozkruszającymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianów, razem ze środkami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i akacja. Ponadto, do celów tabletkowania są często użyteczne środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk. Kompozycje stałe podobnego typu można również stosować jako wypełnienie w miękkich i twardych, napełnianych kapsułkach żelatynowych. Korzystnymi materiałami do tego celu są laktoza i cukier mleczny i glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Jeżeli do podawania doustnego potrzebne są zawiesiny lub eliksiry wodne, to istotny składnik czynny zawarty w nich może być połączony z różnymi czynnikami słodzącymi lub zapachowymi, substancjami koloryzującymi lub barwnikami i, w razie potrzeby, środkami emulgującymi lub suspendującymi, wraz z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich połączenia.

Do podawania doustnego stosuje się również kompozycje według wynalazku w postaci roztworu lub zawiesiny nowego związku w oleju sezamowym lub arachidowym, wodnym glikolu propylenowym, albo w jałowym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane w razie potrzeby, a ciekły rozcieńczalnik powinien być najpierw doprowadzony do izotoniczności odpowiednią ilością solanki lub glikozy. Te szczególne roztwory wodne są przydatne zwłaszcza do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i śródotrzewnowego. Te wszystkie używane jałowe środowiska wodne są łatwe do przygotowania przy zastosowaniu standardowych technik, znanych fachowcom w tej dziedzinie.

Składy kompozycji jednowodzianu w formie kapsułek zawierających 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg i 100 mg zestawiono w tabeli.

Dane zawarte w tej tabeli, pochodzące z zaleceń stosowania leku złożonych w U. S. Food and Drug Administration, w zestawieniu z danymi ze stanu techniki, zwłaszcza pochodzącymi ze wspomnianego wyżej opisu nr 4 831 031, pozwalają osobie znającej tę dziedzinę techniki zastępować jedne składniki pomocnicze kompozycji innymi składnikami spełniającymi w kompozycji takie same funkcje.

Skuteczna dawka związku o wzorze przedstawionym na rysunku zależy od zamierzonej drogi podawania i innych czynników, takich jak wiek i ciężar ciała pacjenta, jak ogólnie wiadomo.

Trwałość bada się przez wystawianie badanych próbek na warunki wilgotności względnej 31%, 51%, 71% i 81%, w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i przez 8 dni. Badanie zawartości wody, widma w podczerwieni i dyfrakcji w promieniach X prowadzi się dla każdej próbki. Trwała próbka badana nie wykazuje istotnych zmian w opisanych warunkach. Kompo4

174 396 zycję farmaceutyczną według wynalazku wytwarza się metodami znanymi dobrze fachowcom. Przykłady I i II ilustrują sposób wytwarzania substancji czynnej.

Przykład I. Czystą 150 ml trójszyjną kolbę okrągłodenną zaopatrzono w termometr, mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną z wlotem azotu i łaźnię grzejną. Do kolby wprowadzono 5,00 gramów bezwodnej, wolnej zasady, 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)-1-piperazynylo|etylo} -6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2,75 ml odjonizowanej wody i 5,0 ml stężonego (37,3%) kwasu chlorowodorowego, czyniącego roztwór 0,76 M HCl. Tę mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury od 60 do 65°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 3 godziny. Usunięto łaźnię grzejną i zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej. Produkt zebrano przez odsączenie na spiekanym filtrze szklanym. Placek produktu przemyto małą porcją odjonizowanej wody a następnie suszono na powietrzu w 50°C. Po osuszeniu zawartość wody była 4,5% a wzór dyfrakcji proszku w promieniach X był zgodny z przedstawionym na fig. 1. Jednowodzian otrzymano z wydajnością 96% (5,43 grama).

Przykład II. Czysty i suchy reaktor o pojemności 75,7 litra załadowano 65,859 litrami odjonizowanej wody i 4,44 litrami stężonego kwasu chlorowodorowego, co daje 0,77 M roztwór. Do tego roztworu dodano 4,44 kg bezwodnej, wolnej zasady 5-({2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)1-piperazynylo]etylo}-6-chloro 1,3-dihydro-2H-indolonu-2. Zawiesinę ogrzewano 18 godzin do 65°C. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i pobrano próbkę. Próbka wykazała, że tworzenie soli było zakończone. Produkt przesączono i przemyto dwiema porcjami po 18,925 litrów odjonizowanej wody, a następnie suszono przez 30 godzin w 50°C. Osuszony produkt zawierał 4,4% wody a wzór jego dyfrakcji był zgodny z przedstawionym na fig. 1. Potwierdza to, że zgodnie z zamiarem otrzymano jednowodzian.

174 396 (0

Φ o>

E o

o

LO

CM

CO

CO tO cn o

to

N co

CO cm <u ja φ

o o

to

NCO $

>9

O co o

oj

CM łfc

O

CN

CO j?

W Ϊ* O O. TJ C.

c (0

N ω

φ ε

i r

Nl

Ό)	<->	—-	o
E	LO	'•f h-	to
o	OJ		cm
co	N tr\	CJ	CM

OJ co co łfc

JS

OT <5 o

OT

JQ

N tJO

O to

CM

Tabela

O)

E s

O

CO o

o co to

Ν» (Λ

Φ .Ω

Φ (0

O

TJ

JS

IO co cm

CM >.

c <

>s

C

I

Φ o

o c

Ό

Φ

O o

o to

CM

Λ O	o o	(O r-	o LO	’Μ’
co co	o	o’	o	tt

JS

OT •S o

c

OT o:

LL

OT oj

Φ ę

N

Φ

Q

O) y

o

o.

OJ

O

Q_

Σ3 (0

CL

J2

OT _*2

N

O

Φ

U

OT

E

OT &

>» 5 a Φ (0 <0

OT

O

O ω

.Φ co

OT c

OT

Φ

W

O $

o

OT

Ω

S£ g

Q_— Φ W θ co >. — « gl o M<N °->ró c-aii -2-1— T3

O TJ CD C·

174 396

180.0

Ο

LL

DWA TETA (STOPNIE)

174 396

130.00

10,4 14,1 17,8 21,5 25,2 28,9 32,6 36,3 40,0

DWA TETA (STOPNIE)

174 396

180.0

14_ζ1 17,8 21,5 25,2 28,9 32,6 36,3 40,0

DWA TETA ( STOPNIE)

174 396

4200,0 3600,0 3000,0 2400,0 1900,0 1600,0 1300,0 1000,0 700,00 400,00

DŁUGOŚĆ FALI ( cm-1 )

174 396

FIG. 5

174 396

FIG. 6

o o

O

CO o

•X o

o co co o

*x o

o xj1900,0 1600,0 1300,0 1000,0 700,00 400,00

DŁUGOŚĆ FALI (cm¹)

174 396

Wzór

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Kompozycja farmaceutyczna o aktywności neuroleptycznej zawierająca substancję czynną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozczynnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera nowy jednowodzian chlorowodorku 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozczynnik w stosunku wagowym od 1:6 do 2:1, korzystnie 1:4 do 1:1.