PL173967B1 - Jednowodzian chlorowodorku 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 i sposób wytwarzania tego związku - Google Patents

Jednowodzian chlorowodorku 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 i sposób wytwarzania tego związku

Info

Publication number
PL173967B1
PL173967B1 PL93300235A PL30023593A PL173967B1 PL 173967 B1 PL173967 B1 PL 173967B1 PL 93300235 A PL93300235 A PL 93300235A PL 30023593 A PL30023593 A PL 30023593A PL 173967 B1 PL173967 B1 PL 173967B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hours
indolone
chloro
monohydrate
ethyl
Prior art date
Application number
PL93300235A
Other languages
English (en)
Other versions
PL300235A1 (en
Inventor
Douglas J.M. Allen
Frank R. Busch
Sabeto A. Diroma
Dennis M. Godek
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL300235A1 publication Critical patent/PL300235A1/xx
Publication of PL173967B1 publication Critical patent/PL173967B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Jednowodzian chlorowodorku 5-{2-[4- (1,2-benzoizotiazolilo-3)-1 -piperazynylo]e tylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2. 2. Sposób wytwarzania jednowodzianu ch lo ro w o d o rk u 5- {2 -[4 -(1,2-benzoizo- tiazolilo-3)-1 -piperazyny lo]etylo} -6-chloro -1,3-dihydro-2H -indolonu-2, znam ienny tym , ze bezwodny 5-{2-[4-(1,2-benzoizo- tiazolilo-3)-1 -piperazynylo]etylo} -6-chloro -1,3-dihydro-2H-indolon-2 poddaje sie re- akcji z kwasem chlorowodorowym. W zór PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy jednowodzian chlorowodorku 5-{2-[4-(1,2-ben/oizotia/olilo-3)-1-pipera/ynylojetylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 i sposób wytwarzania tego związku, który ma zastosowanie jako składnik czynny kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób neuroleptycznych.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 831 031 ujawnia chlorowodorek 5- {2-[4-( 1,2-benzoizotia/olilo-3)pipera/ynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu- 2 o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ar oznacza benzoizotia/olil-3, w postaci półwodzianu (dalej półwodzian), mający aktywność neuroleptyczną.
Wynalazek dotyczy jednowodzianu chlorowodorku 5-{2-[4-(1,2-ben/oizotiazolilo-3)-1pipera/ynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 (dalej jednowodzian), który ma cenne i nieoczywiste właściwości. Ponieważ jednowodzian jest praktycznie trwały higroskopijnie, zostają złagodzone problemy preparowania wynikające ze zmian wagi składnika czynnego podczas operacji tabletkowania lub kapsułkowania.
Figura 1 przedstawia dyfrakcję proszku w promieniach X jednowodzianu o zawartości wody 3,97% wagowych, fig. 2 przedstawia dyfrakcję proszku w promieniach X półwodzianu o zawartości wody 2,55% wagowych, fig. 3 przedstawia dyfrakcję proszku w promieniach X bezwodnego chlorowodorku 5- {2-[4-( 1,2-benzoizotia/olilo-3)-1 -piperazynyło]etylo} -6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 (dalej związek bezwodny) o zawartości wody 0,13% wagowych, fig. 4 przedstawia widmo w podczerwieni jednowodzianu o zawartości wody 3,97% wagowych, fig. 5 przedstawia widmo w podczerwieni półwodzianu o zawartości wody 2,55% wagowych, a fig. 6 przedstawia widmo w podczerwieni bezwodnego związku o zawartości wody 0,13% wagowych.
Teoretyczna zawartość wody jednowodzianu wynosi 3,85% wagowych. W kontekście wynalazku zawartość wody jednowodzianu zawiera się w zakresie od około 3,8 do około 4,5% wagowych.
Jednowodzian jest charakteryzowany zawartością w nim wody, dyfrakcją jego proszku w promieniach X na fig. 1 i jego widmem w podczerwieni na fig. 4. Te trzy charakterystyki są różne od odpowiednich charakterystyk bezwodnego związku mającego zawartość wody około 0,13%, dyfrakcję proszku w promieniach X przedstawioną na fig. 3 i widmo w podczerwieni przedstawione na fig. 6. Bezwodny związek można otrzymać przez suszenie związku półwodnego lub jednowodnego. Te trzy charakterystyki są również różne od tych dla półwodzianu mającego zawartość wody około 2,55% wagowych, dyfrakcję proszku w promieniach X przedstawioną na fig. 2 i widmo w podczerwieni przedstawione na fig. 5. Półwodzian otrzymuje się
173 967 sposobem opisanym w przykładzie 16, kolumna 13, wiersz 13 do 17 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 831 031.
Wynalazek dotyczy również wytwarzania jednowodzianu, który polega na reakcji bezwodnego 5- {2-[4-( 1,2-benzoizotiazolilo-3)-1 -piperazyn ylojetylo --6-chloro-1,3-dihydro-2H indolonu-2 z wodnym kwasem chlorowodorowym. Na ogół, reakcja ta zachodzi w temperaturach od zbliżonej do pokojowej do około 100°C, zwykle od około 60°C do około 65°C. W zależności od temperatury reakcji i innych warunków, czas reakcji zwykle zawiera się w zakresie od około 2 godzin do około 48 godzin, dogodnie około 3 do 24 godzin.
Stężenie kwasu chlorowodorowego w roztworze reakcyjnym zawiera się w zakresie od około 0,3 do około 3,0 M, a korzystnie wynosi około 0,7 M.
Gorącą zawiesinę otrzymaną po reakcji sączy się przez bibułę, a placek przemywa się wodą, korzystnie dejonizowaną wodą po ultrafiltracji. Placek suszy się w starannie obserwowanych warunkach, aby mieć pewność, że zawartość wody będzie od około 3,8% do około 4,5% w celu otrzymania trwałego jednowodzianu.
Otrzymany jednowodzian podaje się jako środek neuroleptyczny tak, jak opisano we wspomnianym wyżej opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 831 031.
Trwałość jednowodzianu bada się przez wystawianie badanych próbek na warunki wilgotności względnej 31%, 51%, 71% i 81%, w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i przez 8 dni. Badanie zawartości wody, widma w podczerwieni i dyfrakcji w promieniach X prowadzi się dla każdej próbki. Trwała próbka badana nie wykazuje istotnych zmian w opisanych warunkach.
W celu wykazania właściwości jednowodzianu CP-88,059-1 (chlorowodorku 5-{2-[4(1,2-benzotiazolilo-3)-1 -piperazynylojetylo} -6-chloro- 1,3-dihydro-2H-indolonu-2) przeprowadzono następujące doświadczenia:
Próbki jednowodzianu CP-88,059-1 o ciężarze 1 g wystawiono na działanie warunków odpowiadających czterem różnym wilgotnościom w temperaturze pokojowej (około 23°C) w ciągu 4 godzin i 8 dni. Badanie zawartości wilgoci i dyfrakcji w promieniach X określano dla każdej próbki po przechowywaniu przez 4 godziny i przez 8 dni w czterech komorach o różnych wilgotnościach względnych. W następującej tabeli 1 zestawiono znalezione zawartości wody.
Tabela 1
Liczba dyfrakcyjna w promieniach X i numer figury Czas trwania Wilgotność względna (%) Zawartość wody (%)
Z 314 fig. 7 0 — 4,33
Z 458 fig. 8 4 godziny 31 4,34
Z 459 fig. 9 4 godziny 51 4,49
Z 460 fig. 10 4 godziny 71 4, 36
Z 461 fig. 11 4 godziny 81 4,26
Z 483 fig. 12 8 dni 31 4,03
Z 484 fig. 13 8 dni 51 4, 03
Z 485 fig. 14 8 dni 71 4,13
Z 486 fig. 15 8 dni 81 4,27
173 967
Z tabeli 1 i wykresów wynika, że zmiana wilgotności względnej, czy dla 4 godzin, czy też dla 8 dni, ma albo żaden albo znikomy wpływ na zawartość wody w jednowodzianie. Wynika stąd, że jednowodzian jest trwały w różnych warunkach wilgotności względnej w różnych okresach czasu.
Próbkę bezwodnego CP-88,059-1 o ciężarze 1 g przechowywano przez 4 godziny w 31% a następnie w 81% wilgotności względnej. Bezwodny CP-88,059-1 otrzymano przez suszenie na powietrzu odpowiedniego jednowodzianu w 50°C w ciągu 21,5 godziny.
Tabela 2
Liczba dyfrakcyjna w promieniach X i numer figury Czas trwania Wilgotność względna (%) Zawartość wody (%)
Z 313 fig. 16 0 0,13
Z 318 fig. 17 4 godziny 31 2,55
Z 423 fig. 18 4 godziny (ogółem 8 godzin) 81 4,17
Próbka przechowywana w warunkach wilgotności względnej 31% przez 4 godziny, zgodnie z jej zawartością wody wynoszącą 2,55%, była mieszaniną postaci półwodnej i bezwodnej CP-88,059-1. Po dalszych 4 godzinach przy wilgotności względnej 81%, zawartość wody 4,17% i wzór dyfrakcji w promieniach X próbki wykazał przejście w jednowodzian.
Obserwacje te wykazały że forma bezwodna CP-88,059-1 nie jest trwała nawet wtedy, gdy jest przetrzymywana choćby przez względnie krótki okres czasu 4 godzin w warunkach niskiej wilgotności względnej 31%.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku, przy czym przykład IV dotyczy wytwarzania wyjściowej zasady.
Przykład I
Czystą, 2 litrową, trójszyjną kolbę okrągłodenną oczyszczono przez dwukrotne przepłukanie dejonizowaną, ultrafiltrowaną wodą i osadzono w niej termometr, mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną i płaszcz grzejny. Do kolby wprowadzono 750 ml dejonizowanej, ultrafiltrowanej wody, 250 ml stężonego (37,3%) kwasu chlorowodorowego, co daje 3M roztwór kwasu i 50 g bezwodnego 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazołilo-3-)-1-piperazynylo)etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2. Tę mieszaninę reakcyjną ogrzewano 24 godziny do temperatury od 60 do 65°C. Zawiesinę sączono na gorąco (około 55°C) przez bibułę, a placek filtracyjny przemyto dwukrotnie porcjami po 200 ml dejonizowanej, ultrafiltrowanej wody. Po osuszeniu w powietrzu przez 7 godzin w 40 do 50°C zawartość wody wynosiła 3,9%. Dyfrakcję proszku w promieniach X przedstawia fig. 1.
Po ciągłym suszeniu przez dodatkowe 21,5 godziny w 50°C zawartość wody w materiale wynosiła 0,19%, a dyfrakcja w promieniach X jest taka jak pokazana na fig. 3. Tak więc, otrzymano związek bezwodny.
Przykład II
Czystą 150 ml trójszyjną kolbę okrągłodenną zaopatrzono w termometr, mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną z wlotem azotu i łaźnię grzejną. Do kolby wprowadzono 5,00 gramów bezwodnej, wolnej zasady, 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)-1-piperazynylo]etylo}-6chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2, 75 ml dejonizowanej wody i 5,0 ml stężonego (37,3%) kwasu chlorowodorowego, co daje 0,76 M roztwór kwasu. Tę mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury od 60 do 65°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 3 godziny. Usunięto łaźnię grzejną i zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej. Produkt zebrano przez odsączenie na spiekanym filtrze szklanym. Placek produktu przemyto małą porcją dejonizowanej wody a następnie suszono na powietrzu w 50°C. Po osuszeniu zawartość wody była 4,5% a wzór
173 967 dyfrakcji proszku w promieniach X był zgodny z przedstawionym na fig. 1. Jednowodzian otrzymano z wydajnością 96% (5,43 grama).
Przykład III
Czysty i suchy reaktor o pojemności 75,7 litra załadowano 65,859 litrami dejonizowanej wody i 4,44 litrami stężonego kwasu chlorowodorowego, co daje 0,77 M roztwór kwasu. Do tego roztworu dodano 4,44 kg bezwodnej, wolnej zasady 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)-1piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2. Zawiesinę ogrzewano 18 godzin do 65°C. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i pobrano próbkę. Próbka wykazała, że tworzenie soli było zakończone. Produkt przesączono i przemyto dwiema porcjami po 18,925 litrów dejonizowanej wody, a następnie suszono przez 30 godzin w 50°C. Osuszony produkt zawierał 4,4% wody a wzór jego dyfrakcji był zgodny z przedstawionym na fig. 1. Potwierdza to, że zgodnie z zamiarem otrzymano jednowodzian.
Bezwodną, wolną zasadę używaną w powyższych przykładach przygotowano według przykładu IV.
Przykład IV
Czysty i suchy zbiornik wyłożony szkłem o pojemności 75,7 litra załadowano 19 litrami wody i 4,44 kg węglanu sodu, a po rozpuszczeniu węglanu dodano 4,29 kg (17,5 mola) 5-(2-chloroetylo)-6-chlorooksindolu i 3,62 kg (16,5 mola) 1-(1,2-benzoizotiazolilo-3)piperazyny. Wodną zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i temperaturę tę utrzymywano 14 godzin. Gdy reakcja była zakończona, roztwór ochłodzono do 20°C i przesączono. Wilgotny produkt zawieszono ponownie w 23 litrach alkoholu izopropylowego na 2 godziny w temperaturze pokojowej. Produkt oddzielono przez odsączenie na 2 dużych lejkach Buchnera, z których każdy przemyto 3,4 litrami świeżego alkoholu izopropylowego. Produkt suszono pod próżnią w 30 do 40°C do czasu aż nie pozostał alkohol izopropylowy, przy czym otrzymano 5,89 kg (86,4% wydajności) wytwarzanej, wolnej zasady, której próbkę określono wysokosprawną chromatografią cieczową (HPLC).
173 967
173 967
70V»
173 967
173 967
Fig. 9
173 967
Fig. 10
173 967
173 967
173 967
173 967 natężenie (CPS)
Ar-N N-Cto/
Wzór
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Jednowodzian chlorowodorku 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)-1-piperazynylo]etylo} -6-chloro- 1,3-dihydro-2H-indolonu-2.
  2. 2. Sposób wytwarzania jednowodzianu chlorowodorku 5-{2-[4-(1,2-benzoi/,otia/.olilo-3)1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2, znamienny tym, ze bezwodny 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolon-2 poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że utrzymuje się stężenie kwasu chlorowodorowego w roztworze reakcyjnym od około 0,3 do około 3,0 M.
  4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że utrzymuje się stężenie kwasu chlorowodorowego w roztworze reakcyjnym około 0,7 M.
    * * *
PL93300235A 1992-09-01 1993-08-30 Jednowodzian chlorowodorku 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 i sposób wytwarzania tego związku PL173967B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/939,204 US5312925A (en) 1992-09-01 1992-09-01 Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL300235A1 PL300235A1 (en) 1994-04-05
PL173967B1 true PL173967B1 (pl) 1998-05-29

Family

ID=25472737

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300235A PL173967B1 (pl) 1992-09-01 1993-08-30 Jednowodzian chlorowodorku 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 i sposób wytwarzania tego związku
PL93317826A PL174396B1 (pl) 1992-09-01 1993-08-30 Kompozycja farmaceutyczna o aktywności neuroleptycznej

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93317826A PL174396B1 (pl) 1992-09-01 1993-08-30 Kompozycja farmaceutyczna o aktywności neuroleptycznej

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5312925A (pl)
EP (1) EP0586191A1 (pl)
JP (1) JP2742372B2 (pl)
KR (2) KR100278321B1 (pl)
CN (1) CN1033641C (pl)
AU (1) AU657231B2 (pl)
BR (1) BR9303014A (pl)
CA (1) CA2105114C (pl)
CZ (1) CZ285984B6 (pl)
DE (1) DE9312903U1 (pl)
EG (1) EG20251A (pl)
FI (1) FI115460B (pl)
HU (1) HU221725B1 (pl)
IL (1) IL106777A (pl)
MX (1) MX9305277A (pl)
NO (1) NO300270B1 (pl)
NZ (1) NZ248543A (pl)
PL (2) PL173967B1 (pl)
RU (1) RU2081116C1 (pl)
TW (1) TW422845B (pl)
ZA (1) ZA936394B (pl)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
ES2083319B1 (es) * 1993-09-20 1997-01-16 Pfizer Monohidrato de clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona.
ATE254600T1 (de) * 1996-02-13 2003-12-15 Pfizer Prodrogen von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol- 2-on
DK0904273T3 (da) * 1996-05-07 2003-07-07 Pfizer Mesylat-trihydratsalt af 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl-6-chlor-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-on(=ziprasidon), dets fremstilling og dets anvendelse som dipamin D2 antagonist
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
TW491847B (en) * 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US6150366A (en) 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
US7030142B1 (en) * 1999-04-06 2006-04-18 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites
ATE234097T1 (de) * 1999-05-27 2003-03-15 Pfizer Prod Inc Ziprasidonsuspension
US7175855B1 (en) * 1999-05-27 2007-02-13 Pfizer Inc. Ziprasidone suspension
FR2802101B1 (fr) 1999-12-10 2003-02-28 Aventis Pharma Sa Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique
PE20011065A1 (es) 2000-02-01 2001-11-21 Procter & Gamble Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales
US6410520B2 (en) 2000-02-01 2002-06-25 The Procter & Gamble Company Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate
US20040023951A1 (en) * 2001-06-18 2004-02-05 Bymaster Franklin Porter Combination therapy for treatment of psychoses
DE60239634D1 (de) * 2001-12-10 2011-05-12 Novartis Ag Verfahren zur behandlung von psychosen und schizophrenie auf der basis eines polymorphismus im cntf gen
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
UY27668A1 (es) * 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
US20050215552A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
EP3173082A1 (en) 2002-05-17 2017-05-31 Duke University Method for treating obesity
CA2500485C (en) * 2002-10-24 2010-03-23 Pfizer Products Inc. Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity
US7488729B2 (en) 2002-12-04 2009-02-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof
WO2004050655A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
CN1255105C (zh) * 2002-12-17 2006-05-10 上海医药工业研究院 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法
WO2004089948A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride
HUE034290T2 (en) 2003-04-29 2018-02-28 Orexigen Therapeutics Inc Preparations containing opioid antagonist and bupropion to affect weight loss
CA2525366A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
WO2005016325A2 (en) * 2003-06-03 2005-02-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF
US20050049295A1 (en) * 2003-06-12 2005-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate
US7667037B2 (en) * 2003-10-24 2010-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of ziprasidone
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
AU2003285600A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-24 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram Process for the preparing ziprasidone monohydrochloride hydrate
EP1592688A2 (en) * 2003-12-18 2005-11-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form b2 of ziprasidone base
EP1703898A2 (en) * 2003-12-31 2006-09-27 Alpharma, Inc. Ziprasidone formulations
US7713959B2 (en) * 2004-01-13 2010-05-11 Duke University Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
US7429580B2 (en) * 2004-01-13 2008-09-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss
ES2334800T3 (es) * 2004-02-27 2010-03-16 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para la preparacion de ziprasidona.
WO2005100348A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-27 Lupin Limited Amorphous ziprasidone hydrochloride
EP1737473A4 (en) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF
RU2006139930A (ru) * 2004-05-03 2008-06-10 Дюк Юниверсити (Сша/Сша) (Us) Составы для содействия снижению веса
EP1744750A2 (en) * 2004-05-06 2007-01-24 Sandoz AG Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
ITMI20040944A1 (it) * 2004-05-11 2004-08-11 Dinamite Dipharma S P A In For Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione
CA2467538C (en) * 2004-05-14 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same
EP1753400A4 (en) * 2004-06-11 2012-11-28 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE
CA2471219A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride)
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
AR049646A1 (es) * 2004-06-16 2006-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados
TW200616608A (en) * 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
DE602005008084D1 (de) * 2004-08-24 2008-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Als antikonvulsive mittel geeignete neue benzokondensierte heteroarylsulfamidderivate
US9044503B2 (en) * 2004-08-27 2015-06-02 University Of Kentucky Research Foundation Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally
US7777037B2 (en) * 2004-10-27 2010-08-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Ziprasidone process
CA2487003C (en) * 2004-11-05 2012-03-13 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of ziprasidone (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one)
US20070032511A1 (en) * 2005-02-11 2007-02-08 Judith Aronhime Amorphous ziprasidone mesylate
CA2500667C (en) * 2005-03-11 2013-01-15 Apotex Pharmachem Inc. Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions
WO2006098834A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ziprasidone mesylate
US20060270685A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
WO2006116221A2 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders
KR20080012360A (ko) * 2005-05-20 2008-02-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. 설파미드 유도체의 제조 방법
CA2630624C (en) * 2005-11-22 2013-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8492431B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191460A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
US20070191451A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191450A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
HU230479B1 (hu) * 2006-05-02 2016-07-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására
EA200870556A1 (ru) * 2006-05-19 2009-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Комбинированная терапия в лечении эпилепсии и родственных расстройств
US8916195B2 (en) * 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP2041304B1 (en) * 2006-06-12 2011-09-07 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Rgs2 genotypes associated with extrapyramidal symptoms induced by antipsychotic medication
KR20170077291A (ko) 2006-11-09 2017-07-05 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
TWI609702B (zh) 2006-11-09 2018-01-01 歐瑞根治療有限公司 層狀醫藥調配物
HUP0600868A3 (en) * 2006-11-24 2009-03-30 Richter Gedeon Nyrt 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation
US20080286373A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Palepu Nageswara R Ziprasidone formulations
WO2009032558A2 (en) * 2007-08-31 2009-03-12 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ziprasidone hydrochloride monohydrate
US8410268B2 (en) * 2008-03-11 2013-04-02 Alkem Laboratories Limited Process for the preparation of ziprasidone
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
EP2288345B1 (en) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
JP2011521973A (ja) * 2008-05-30 2011-07-28 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 内臓脂肪の状態を処置するための方法
EA018567B1 (ru) 2008-06-23 2013-08-30 Янссен Фармацевтика Нв Кристаллическая форма (2s)-(-)-n-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
WO2010073255A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Cadila Healthcare Limited Process for preparing ziprasidone
US8252801B1 (en) 2009-06-03 2012-08-28 Abbott Laboratories Treatment of schizophrenia and related disorders
EP2521711B1 (en) 2010-01-07 2017-08-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
ES2762113T3 (es) 2010-01-11 2020-05-22 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Métodos de proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor
CN102234272A (zh) * 2010-04-21 2011-11-09 上海医药工业研究院 盐酸齐拉西酮半水合物的制备方法
WO2011148253A2 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of antipsychotics
PL391810A1 (pl) 2010-07-14 2012-01-16 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania
WO2012020424A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Arch Pharmalabs Limited A short process for the preparation of ziprasidone and intermediates thereof
HUE065427T2 (hu) 2010-08-23 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Eljárások antipszichotikum által indukált súlygyarapodás kezelésére
EP3034079B1 (en) 2010-11-15 2018-01-10 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
LT3730132T (lt) 2012-06-06 2022-08-25 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Kompozicija, skirta panaudoti pacientų su didele širdies ir kraujagyslių ligų rizika antsvorio ir nutukimo gydymo būde
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
NZ760341A (en) 2013-12-20 2021-12-24 Agenebio Inc Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
MX392119B (es) 2015-06-19 2025-03-11 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo
US10318904B2 (en) 2016-05-06 2019-06-11 General Electric Company Computing system to control the use of physical state attainment of assets to meet temporal performance criteria
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
CN120584115A (zh) 2022-08-19 2025-09-02 艾吉因生物股份有限公司 苯并氮杂䓬衍生物、组合物和用于治疗认知损害的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
JPH0686253B2 (ja) * 1992-01-28 1994-11-02 株式会社日立東サービスエンジニアリング フレキシブルコンテナ収納体
IT1255263B (it) * 1992-04-02 1995-10-25 Metodo e composizione liquida per la realizzazione di scritte indelebili su un substrato cartaceo
EP0582164B1 (en) * 1992-07-31 1998-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
IL106777A0 (en) 1993-12-08
JPH06157521A (ja) 1994-06-03
NZ248543A (en) 1995-07-26
JP2742372B2 (ja) 1998-04-22
CA2105114A1 (en) 1994-03-02
CZ285984B6 (cs) 1999-12-15
MX9305277A (es) 1994-03-31
US5312925A (en) 1994-05-17
ZA936394B (en) 1995-02-28
HU221725B1 (hu) 2002-12-28
HU9302460D0 (en) 1993-11-29
AU657231B2 (en) 1995-03-02
NO300270B1 (no) 1997-05-05
KR940007025A (ko) 1994-04-26
PL300235A1 (en) 1994-04-05
CN1089607A (zh) 1994-07-20
EP0586191A1 (en) 1994-03-09
FI115460B (fi) 2005-05-13
NO933093L (no) 1994-03-02
KR100278321B1 (ko) 2001-01-15
TW422845B (en) 2001-02-21
FI933804A0 (fi) 1993-08-31
DE9312903U1 (de) 1994-01-05
CZ178993A3 (en) 1994-04-13
FI933804L (fi) 1994-03-02
IL106777A (en) 1997-04-15
NO933093D0 (no) 1993-08-31
KR100632870B1 (ko) 2006-10-16
AU4600493A (en) 1994-06-16
PL174396B1 (pl) 1998-07-31
EG20251A (en) 1998-05-31
BR9303014A (pt) 1994-03-15
CN1033641C (zh) 1996-12-25
HUT67023A (en) 1995-01-30
CA2105114C (en) 2000-02-15
RU2081116C1 (ru) 1997-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173967B1 (pl) Jednowodzian chlorowodorku 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazolilo-3)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indolonu-2 i sposób wytwarzania tego związku
RU2483065C2 (ru) Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида
KR101445114B1 (ko) 디하이드로프테리디논 유도체의 트리하이드로클로라이드 형태 및 제조방법
EP0058614B1 (en) 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8 naphtyridine-3-carboxylic acid. sesquihydrate, processes for the preparation thereof and use thereof as antibacterial agents
EP0277738A1 (en) Anhdrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide
US5273984A (en) Salts formed between basic histamine H2 -receptor antagonists and bismuth complexes
CA2091248C (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
US4439444A (en) Amidobenzamides, their salts and pharmaceutical compositions containing them
EP0010361B1 (en) Bis-imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6031825B2 (ja) 新規ピペリジン誘導体の製造方法
US3998953A (en) 1,3,7-Trisubstitued xanthine peripheral vasodilators
US20030114481A1 (en) Bis hydrochloride monohydrate salt of RSV fusion inhibitor
JPS5827796B2 (ja) テオフイリニルメチルジオキソラン誘導体およびその製法
CA1042434A (en) Beta-naphthyl-methyl-piperazines
SI20325A (sl) Psevdopolimorfne oblike 2-/2-/4-/bis(4-fluorofenil) metil/-1-piperazinil/ etoksi/ ocetne kisline dihidroklorida
JPS6410512B2 (pl)
CA1242441A (en) Pteridine compounds
JPS6354371A (ja) 置換ベンズイミダゾリルチオメチルベンゾチアゾ−ル及びその塩、その製造方法、並びに薬物としてのその使用
US4235910A (en) Benzoquinolizines having blood pressure lowering activity, and in some instances, anti-secretory activity
US3907804A (en) 3,6-Bis-(aminoacylamino)-acridines
GB2100261A (en) Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals
CS236866B2 (en) Processing of gamma crystalline bestatine
DK158001B (da) 3-deazaguaninsulfonsyresalte samt stabil vandoploeselig komposition, der indeholder disse
BG98133A (bg) 14-(3-(3-(1- пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3- пропентрикарбоксилат бисмут /3+/ комплекс и метод за получаването му
PL163358B1 (pl) Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci PL PL