CZ286496A3 - Eye preparation containing hydrophilic polymer responsive to ions and inorganic salt in a ratio, at which it exhibits low viscosity - Google Patents
Eye preparation containing hydrophilic polymer responsive to ions and inorganic salt in a ratio, at which it exhibits low viscosity Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286496A3 CZ286496A3 CZ962864A CZ286496A CZ286496A3 CZ 286496 A3 CZ286496 A3 CZ 286496A3 CZ 962864 A CZ962864 A CZ 962864A CZ 286496 A CZ286496 A CZ 286496A CZ 286496 A3 CZ286496 A3 CZ 286496A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- solution
- amount
- viscosity
- polymer
- Prior art date
Links
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 title claims description 5
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 36
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 26
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 14
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- -1 metipranolo 1 Chemical compound 0.000 claims description 7
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 7
- 229960000454 timolol hemihydrate Drugs 0.000 claims description 7
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 claims description 2
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 claims 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 42
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 7
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 5
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N tetryzoline Chemical compound N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019846 buffering salt Nutrition 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229960001815 cyclopentolate Drugs 0.000 description 1
- SKYSRIRYMSLOIN-UHFFFAOYSA-N cyclopentolate Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SKYSRIRYMSLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BQIPXWYNLPYNHW-UHFFFAOYSA-N metipranolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BQIPXWYNLPYNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000337 tetryzoline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oční přípravek obsahující hydrofilní polymer citlivý vůči iontům a anorgan ic kou sůl v poméru, při nimi prokazuje nízkou, vis k ožitu
Chlast techniky
Tento vynález se týká očního přípravku ve formě vodného roztoku k zevnímu použití v medicíně humánní i veterinární, i použití roztoku, zejména k léčení glaukomu a oční hypertenze.
Dosavadní stav techniky
Je velmi dobře známo používání polymerů samotných nebo v kombinaci s jinými polymery k přípravě očních léčiv a umělých slz. Začlenění polymeru má za cíl zvýšit viskozitu přípravku za účelem prodloužení doby kontaktu s oční rohovkou a také, například ve spojení s očními léky, zajistit uvolňování léčivé složky do oka.
Například U.S. patenty č. 5,075,104 a 5,209,927 se týkají jednak gelového očního přípravku a případně kapalného očního přípravku. První uvedný přípravek obsahuje 0,25 až 8 7hmotnostních karbony viny 1 polymeru (polymer tvpu k.arbomeru), druhý uvedený prostředek obsahuje 0,05 až 0,25 7. hmotnostních s tím výsledkem, že viskozita obou přípravků se pohybují v rozmezí od 15000 do 300000, nebo případně od 10 do 20000.
V poutli kovaném WC 93/17667 jsou popsány oční přípravky vysoké viskozitě obsahující polymer, a to karboxyvinylové polymery karbomerového typu v kombinaci s polymery celulosy. Podle tohoto popisu lze použít i nižší koncentrace polymeru při současném zachování žádoucí vyšší viskozity. Udává se široké rozmezí koncentrací polymerů, přičemž nejširší zde popsané rozmezí koncentrací polymerů je mezi 0,05 a '/. hmotnostními
| karbomeru a. mezi 0 | ,05 a 5,0 |
| Podobný dvoupolymer | □vý systém |
| uveden systém. | němž byly |
| teplot, jaké jsou | na povrchu |
| vzato do úvahy i | použ 1 tí |
hmotnostních k. úpravě vískoz , hmotnostními polymeru celulosy. je popsán v WO 71/17481, kde je qely vystaveny podmínkám pH a oka. V uvedené publikaci bylo soli v koncentraci do 0,7 7.
Existuje též řada publikací, týkajících se farmaceuticky aktivních očních přípravků obsahujících různé polymery, mj. karboxyviny1 po 1ymery, v různých koncentracích. Jako regulátory tonicity se obvykle navrhují neiontové polyoly, aby se nenarušovala gelová struktura (Wo 93/00887, W0 90/13294). 0 publikaci Int. J. Pharm. 81 (1992) 59-85. jsou popsány vodné přípravky obsahující maleat tunololu a 0,6 7. hmotnostních kyseliny polyakrylove {Mw 250000) i sůl na bázi tirnololu s 0,6 hmotnostními kyseliny polyakrylová, obsahující mannitol jako regulátor tonicity. Viskozita, měřená při nízkých smykových rychlostech, se udává hodnotou 45 mPas.
v DE patentové přihlášce č. 28 39 752 jscu popsány gelové oční přípravky obsahující karboxyviny1pc1ymery v množství od 0,05 do 5,0 7. hmotnostních a vykazující viskozity od 1000 do 100000 mPas. Fodie tohoto popisu se přidává malé množství chloridu sodného a to od 0,001 do 0,5 7. hmotnostních, aby se zabránilo rozpadu gelu na povrchu oka (viz odstavec 4, řádky 41 a dále).
Podstata vynálezu
Tento vynález spočívá na objevu, očních přípravků výše uvedeného typu, zlepšující viskozitu, je podmíněn spíše v očním přípravku než jeho viskozítou. tedy .poskytnutí očního přípravku koncentraci polymeru za účelem udržení že prospěšný účinek obsahujících činidla koncentrací polyme Γ Lí Předmětem vynálezu je o dostatečně vysoké kontroly nad tvorbou filmu polymeru ne oční rohovce, ale také přípravek dostatečné kapalný pro zevní oční aplikaci. Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí snadno použitelných očních kapek, které by byly pro pacienty přijatelnější.
F'odle tohoto vynálezu se ukazuje. Že zvýšením koncentrace polymeru nad hodnotu, kdy přípravek je spíše pel gel než kapalina, a současným snížením viskozity přípravku je možné dosáhnout kýženého prospěšného účinku aktivní složky na oko za současného snížení jakýchkoli nepříjemných pocitů v pacientově oku - ve srovnání s aplikací přípravku ve formě gelu. Neporušený a rovnoměrný film polymeru, který se tvoří na oku, zajišťuje vázání a zadržování vody na povrchu ok a. a přispívá k vlhčícímu účinku, tedy napomáhá lepšímu kontaktu a regulaci absorpceaktivní složky do oka.
F'odle tohoto vynálezu se ukazuje, že z hlediska dosažení dobré absorpce v přípravku ne!
vykazovat výsledky, přípravků obashujících stejných viskozi tách a léku okem je důležité spíše množství viskozita přípravku jako taková- To je zvláště patrné na dále uvedených testech. Na Obrázku č, 3 ss např, ukazuje, že při použití stejného množství polymeru v přípravcích s různou viskozitou, jsou absorpční vlastnosti všech přípravků v podstatě stejné. Podle stavu v dané oblasti techniky lze očekávat, že přípravek s vyšší viskczitou bude vvšší absorpci. Tento předpoklad také podporují uvedené na Obrázku č. 4, kde se ukazuje, žs u různá množství polymerů, avšak o hodnotách pH, se nejsilnější absorpcí vyznačoval přípravek, s nejvyšší koncentrací polymeru.
Dalšího prospěšného účinku bylo podle tohto vynálezu dosaženo použitím ofta 1 mologícky aktivního činidla obsahujícího zásadité skupiny, jako jsou aminoskupiny. Takovéto zásadité činidlo se podílí na iontově výměnné reakci nebo r,a tvorbě solí s polymerem obsahujícím kyselé skupiny, kyseliny po 1yakry1ové. Zlepšené udržení a aktivním činidlem po 1ymeru po 1ymerem jako je polymer iontových sil mezí k dalšímu zlepšení př ispí vá předávání aktivní složky. Díky skutečnosti, že zásaditý lék je
dobře vázán polymerem, můře být dávkování sníženo a/nebo se můře snížit počet denních aplikací láku, je-li to žádaná, aniž by docházelo ke ztrátě aktivity, důsledkem je snížení nežádoucích vedlejších účinků.
Vynález tedy poskytuje oftalmologický přípravek v kapalné, snadno použitelné formě, jež zajišťuje zvýšenou a prodlouženou absorpcí aktivního činidla do oka. Vynález takto umožňuje léčit například qlaukom a oční hypertenzi používáním přípravku pouze jednou denně nebo i v menší frekvenci a taká dávkování je zřetelně nižší než než nyní používané.
Specifičtěji je předmětem vynálezu ofta 1moIogická přípravek ve formě vodného roztoku k zevnímu použití v podstatě sestávající z (v 7. hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost př í pravku):
- ofta 1mo1ogickv aktivního činidla obsahujícího zásadité s k u p i π y ,
- vůči iontům citlivého hydrofilního polymeru obsahujícího kyselé skupiny v množství od 0,004 do 1,5 7 hmotnostních,
- nejméně jedné soli vybraná ze skupiny anorganických solí a pufrů v celkovém množství od 0,01 do 2,0 7. hmotnostních,
- vlhčícího Činidla v množství clo 3,0 7, hmotnostních,
- konzervačního prostředku v množství do 0,02 7. hmotnostních, a vody, přičemž poměr mezi solí a polymerními složkami je takový, že roztok vykazuje viskozitu nižší než 1000 mPas a pH roztoku je pH 4,0 až 8,0.
Vůči iontům citlivý hydrofilní polymer k použití podle tohoto vynálezu obsahuje kyselé skupiny a je to typicky karboxyviny1 polymer nebo kyselina hyaluronová. Typickými reprezentanty karboxyvinyiρα1ymerů jsou polymery kyseliny po 1yakrylové, známé pod označením karbomery. Karbomery jsou dosažitelná s různými molekulovými hmotnostmi, typicky v rozmezí například od 450000 do 40(/00(.1(/ a prodávají se pod obchodním názvem Carbopol, např, Carbopol 807, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 97IP, 974, 974P, 980 a 981, s výhodou Carbopol
941 a 981.
výhodou se polymer hmotnostních, výhodněji od a nej výhodněji od 0,04 do 0,4
F'odle tohoto vynálezu efektivnosti produktu jednoduchosti aplikace, menší než 1000 mPas , srny používá v množství od 0,08 7.
0,01 do 0.4 7, hmotnostních
7. hmotnostních.
je vhodné, jak c hlediska na cílovém místě, tak z hlediska nižovat viskozitu přípravku na hodnotu měřeno typem viskozimetru Brookfield
Tohoto cíle
«.1 i y r’·, O V é dosahuje tím, se následující: chlorid sodné (jednosytné a rychlosti D k přípravku přidá sůl a/nebo pufr ve specifikovaném množství, s výhodou v množství od 0.01 do 1,5 7. hmotnostních. Jako viskozitu snižující soli a pufry lze uvést sodný, chlorid draselný, fosforečnany tívojsytné), boritan sodný, octan sodný, citrát sodný, jejich ekvivalenty a směsi. V případě, že se nepřidávají žádné soli, získá se přípravek s nepřijatelně vysokou viskozitou. Je třeba poznamenat, že přípravek podle tohoto vynálezu vykazuje příznivé nenewtonské vlastnosti ve styku s povrchem oka navzdory přídavku solí.
Pro některé účely, například vzhledové a skladovací, je výhodnější používat jako přísadu snižující viskozitu pufru.jící soli než např. chlorid sodný a chlorid draselný.
Hodnota pH přípravku je vhodná od 5,0 do 8, s výhodou od 6,ř do 8,0. Hodnota pH přípravku podle vynálezu se upravuje výhradně přidáním určitého množství kyselého polymeru, popřípadě zásadité aktivní látky, a v takovém případě není třeba žádného dalšího činidla pro úpravu pH přípravku. Znamená to i zjednodušení výroby přípravku.
Of talmologick.y aktivní činidlo je s výhodou antig1aukomový prostředek, sympatomimetické činidlo, sympatolytické činidlo, jako je beta-blokátor, karboanhydrázový inhibitor nebo antibiotické, protizánětové, an tia1ergícké obsahující zásaditou skupinu.
činidlo atd., nebo jejich kombinace. Podle tohoto vynálezu uvažované oční léky mohou obsahovat primární, sekundární nebo terciární aminoskupinu nebo organoamonium nebo amid in připojený k řetězci nebo kruhu, nebo se atom (atomy) zásaditých heterocyklů- jako piperidinu nebo piperazinu.5 dusíku může stát části různých imidazolu, imidaco1 inu, pyridinu, výhodou se používá činidÍo aktivní proti glaukomu nebo účinně pči léčení zvýšeného nitroočního tlaku. Do zvláště výhodné skuoiny sloučenin patří beta-b1okátorová činidla mající funkci ekundárního aminu jako betaxolol, carteolol, levobunolo), metipranolol, pindolol, propanolol a tímolol zásadité formě.
Zvláště výhodné provedení vynálezu je to, kde se používá tímolol ve formě snadno krysta1 izujícího hemihydrátu S“ t ίσια 1 o 1 u .
Jinými typickými příklady užitečnosti zásaditých molekul léčivých látek, v oční terapii (antimikrobiá1 ηί , antibakteriá1 ηí jsou tobramycin a norfloxacin ), cyklopentolat, tropicamid.
a trofin, fenylefrin, metaoxsdrin {an ticho 1inerqické, mydriatické) , pilckarpin, karbazol, ecothiopat (chclinerqické), dopamin adrenalin, dipivefrin, tetryzolin (vasovazokonstrikční (vazodilátory), aprak1 onidin, ía 1faa-aqonisté) , sezolamid cetirizin (antihistamín) jako pro léčivé formy.
V tomto vynálezu se (adrenergícké5. naftazoiin, látky), verpamil, nifedipin klonidin, medetomid·’ (karboanhydrázový inhibitor), takové nebo jejich estery a obzv 1áště uvažuj e použ i tí beta-blokátorového činidla jako je S-timolol, zejména ve formě hemihydrátu bud jako jediné látky nebo ve spojení například se zásaditou formou pilokarpinu.
Množství aktivního činidla ve finálním přípravku může kolísat mezi 0,001 až 5 '/. hmotnostními, obvykle mezi 0,01 al 0,5 7. hmotnostních a typicky mezi 0,1 a 0,5 7. hmotnostních, zvláště v případě hemihydrátu S-timololu.
Při výhodném provedení tohoto vynálezu obsahuje přípravě*, navíc , pro dosažení zvlčujícího účinku, vlhčící činidlo, jímž je s výhodou po 1yhydroxya1 koho 1 jako je glycerol. množství vlhčícího činidla je obvykle nejvýše 3,0 7. hmotnostní, řádo-š mezi 0,5 a 3,0 7. hmotnostními.
Jako konzervační látka se používá chlorid. benzylalkohol, soli rtuti, apod . , samotné nebo v prostředku je obyčejně kombinacích.
do 0,02 '/.
přípravek ve formě vodného roztoku tvoří například benzalkonium thiomersal, cnlohe?;idin Množství konzervační ho hmotnostních. Výhodný v podstatě následující s 1 ož k y :
- timolol ve formě svého hemihydrátu v množství od 0,1 do ó,5 7. hmotnostních, počítáno na volnou bázi,
- kyselina palyakrylová v množství od o,04 do 0,4 '/.
hmotnostní ch,
- glycerol v množství od 0,5 co 2,5 7. hmotnostních,
- fosforečnany sodné v množství od 0,01 do 1,5 7. hmotnostních,
- konzervační látka v množství do 0,02 7. hmotnostních, a
- voda.
viskozita přípravku je nižéí než S00 mPas a pH je mezi 6,5 a 3.
termín v podstatě tvoří'' pouze nebo v podstatě pou.ze
Přípravky mohou navíc kromě jsou ofta 1mc1oqicky přijatelné zásadě
Podle tohoto vynálezu se znamená. Že přípravek obsahuje složky uvedené v daném seznamu, toho obsahovat složky, jako iložky. zejména soli), činidlo se dalěí (anorganické konzervační adjuvans a aditiva v takových množstvích, jež nemají vliv na vlastnosti přípravku.
Přípravek podle tohoto vynálezu se typicky připravuje se třech stupních, V prvním stupni se polymer disperguje ve sterilní vodě a sterilizuje se autok 1ávováním. Ve druhém stupni ingredience, anorganická sál (činidla) upravující tonicitu, látka (látky) a dalěí jiná aditiva, rozpustí ve sterilní vodě a sterilizují se filtrováním na filtru (velikost pórů např. 0,2 mikrometru). Ve třetím a posledním stupni se roztoky připravené ve dvou předchozích stupních asepticky spojí se dokud se nezíská homogenní roztok s nízkou pH roztoku se obvykle upravuje pomocí aktivního činidla a polymeru. Poté se přípravek balí do několikadávkové nebo jednodávkové formy.
a míchají viskozitou. Hodnota poměrných množství
V následujících Příkladech bude detailněji ilustrován tento vynález, přítem* véak tyto Příklady nijak neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Připraví se následující přípravek
Složení
Herní hydrát S-timo 1 o I u Carboocl 941
Jednosytný fosforečnan sodn: Dvojsytný fosforečnan sodný G1vcero1
Benzalk.onium chlorid Voda pro injekce
Carbopo.l 941 se disperguje ve teplotě místnosti. Roztok se , 9 5
0, OS 1 , SO
20,0 0,06 do i000 ml
300 ml sterilní vody při sterilizuje v autoklávu.
Autok lávovan ý roztok, se ochladí na teplotu místnosti (roztok. 1). Benzalk.onium chlorid, glycerol, jednosytný fosforečnan sodný a dvojsytný fosforečnan sodný a hemihydrát tirnololu se rozpustí v 700 ml sterilní vody při teplotě místnosti a sterilizuje se filtrováním na filtru o velikosti pórů 0,2 mikrometrů (roztok 2). Ve finálním stupni se roztoky, připravené ve dvou předcházejících stupních (roztok i a 2) aseptick.v spojí a míchají se spolu, dokud se neutvoří homogenní nízkoviskózní roztok. Hodnota pH získaného roztoku je 7,4 a jeho viskozita je 440 mPas (D = 1,1 s_L). Poté se roztok balí
clo tradičních lahviček na oční kapky.
Pro tento přípravek se získá závislost viskozity na smykové rychlosti, jak je uvedeno na Obrázku 1, kde je patrné, že tvar křivky ukazuje stále nenewtonskou Theologii přes přídavek solí.
H ř 1 k i ad 2
Připraví se následující přípravek:
S 1 oč e η í (g )
Hemihydrátt S-timololu 2,56
Carbopol 941 0,85
Chlorid sodný 0,9
Glycerol 20,0
Penzalkonium chlorid 0,Oó
Voda pro injekce do 1000 ml
Roztok ee připraví podle Pří kladu 1. Hodnota pH získaného roztoku upraví je pH <5,9. Viskozita roztoku je 380 mPas (D = 1,1 s-x). Křivka závislosti viskozity na smykové rychlosti je na Obrázku 1.
Příklad 3
Připraví se následující přípravek:
S1až en í (Q )
2,56
1.4
Hemihydrát S-timololu Carbopol 941
Jednosvtný fosforečnan sodný ','.62
| Dvojsytný fosforeénan sodný | 2,35 |
| Glycsrol | 2 2,0 |
| Benzalkonium chlorid | 0,06 |
| Voda pro injekce | do 1000 ml |
| Roztok se připraví podle Příkladu i, | . Hodnota pH získaného |
| roztoku je pH 6,9 a viskozita roztoku | j e 70 mPas (D = 1,1 |
s-J-) . Křivka závislosti visi ožity na smykové rychlosti je na Obrázku 1.
l-'ř i k 1 ad é
F/icraví ss následující přípravek:
| 31 od en i | (q ) |
| Hemi hydrát S-timololu | 1 , '2 |
| Carbopol 9S1 | <? , 6 'z |
| Jednosvtný fosforečnan sodný | 0 ,016 |
| Dvojsytný fosforečnan sodný | 0,32 |
| G1ycero1 | 23,0 |
| Benza1koníum chlorid | i? , 06 |
Voda pro injekce do looo ml
Roztok se připraví podle Příkladu i. Hodnota pH získaného roztoku je pH 6,6. Viskozita rozteku je 540 mF'as (D = 1,1 s“1).
Př í k 1 ad 5
Připraví se následující přípravek:
| 3lož ení | (g) |
| Hemihydrát S-timololu | 2,56 |
| Carbopo1941 | 2,0 |
| Jednosytný fosforečnan sodný | 1,40 |
| Dvojsytný fosforečnan sodný | 7,42 |
| Glyoerol | 16,0 |
| Bern z a 1 k oni um chlorid | 0,06 |
| Voda pro injekce | do 1000 ml |
| Roztok se připraví podle Příkladu 1. | , Hodnota pH získaného |
roztoku je pH 6,9. Viskozita roztoku je 600 mF'as (D - 1,1 s x).
Př í k 1 ad c připraví se následující přípravek:
| Ξ L ot en í | (g ) |
| Hemihydrát S-timololu | 5,12 |
| Carbopo1 931 | 3,0 |
| Jednosytný fosforečnan sodný | 2,0 |
| Dvojsytný fosforečnan sodný | 10,0 |
| G1ycero1 | 5,0 |
| Benza Ikonium chlorid | 0,07 |
| Voda pro injekce | do 1000 ml |
| Roztok se připraví podle Pří kladu 1, | . Hodnota pH získaného |
roztoku je pH 6,9. Viskozita roztoku je 670 mPas (D - 1,1 s 1) /7
Př í k 1 ad
Připraví se následující přípravek:
| Složení | (g) |
| Clonidin (báze) | 1,25 |
| Carbopol 991 | 0,70 |
| Jednosytný fosforečnan sodný | 0,04 |
| Dvojsytný fosforečnan sodný | 0,6 |
| Giycerol | 23,0 |
| Penza 1konium chlorid | 0,06 |
| Voda pro injekce | do 1000 m 1 |
| Roztok se připraví podle Příkladu 1 | . Hodnota pH získaného |
roztoku je pH 7,0. Viskozita roztoku je P40 mPas (D = 1,1 s-1).
Příklad S
Připraví se následující přípravek:
| 91 oč en í | (d ) |
| Pilokarpin (báze) | 20,0 |
| Carbopol 931 | 3,0 |
| Jednosytný fosforečnan sodný | 10,6 |
| Dvojsytný fosforečnan sodný | 0,53 |
| G1ycero1 | 5,0 |
| Denzalkonium chlorid | 0,1 tj |
| Voda pra injekce | do 1000 ml |
| Roztok se připraví podle Příkladu 1. | , Hodnota pH získaného |
| roztoku je pH 6,3 . Viskozita roztoku | je 900 mPas (D = 1,1 |
S“1 ) ,
| Při | vynechání | -A _ ,---- . 1 - ~ V i cji joíí-l j. O x i | (Příklad 1 až | 3 ) c? & π,. 31 k on i u. m |
| chloridu | se získá. | í odpovídající | j ednodávk.ové | formulace. |
| Absorpce | tlmclolu | do oka králíka | (Stud ie I) |
1) , která je do o!<a krá 1 í ka typickým ( n — 6) .
se měřila pc ύ,b a 1
Oftalmická formulace (Příklad příkladem tohoto vynálezu, se nakape Koncentrace timololu v komorové vodě hodině za použití metody HPLC- Srovnávací produkt obsahoval stejné množství Carbopclu, timololu a konzervační látky, benzalkoníum chloridu, ale neobsahoval žádnou anorganickou sól mnohem vyšší (7300mRas, D = 1,1 s“1). Viskozi tni křivky produktů jsou uvedeny na Obrázku č. 2.
koncentrace timololu v komorové vodě králíka je ukázána na Obrázku č. 3. Podle tohoto Obrázku č. 3 je absorpce timololu do oka králíka stejná navzdory různým viskozitám.
Absorpce timololu do oka králíka (Studie 2 a 3)
Roztoky timololu se nakapou do oka králíka. Podávané roztoky timololu mají stejnou hodnotu pH a viskozitu, ale obsahují odlišné množství kyseliny polyakrylově (Carbopol 741). Měřila se koncentrace timololu v komorové vodě po 0,5 a 1 hodině. koncentrace timololu v komorové vodě králíka r.:.·. uvedeny na Obrázku č. 4 a 5. Podle Obrázku č. 4 a 3 závisí absorpce timololu do oka králíka na koncentraci použitého po 1ymeru.
Stabilita roztoku timololu a kyseliny po 1yakry1ové □ftalmická formulace (Příklad
1), která je typickou formulaci podle tohoto vynálezu, se skladuje při teplotě místnosti po dobu. 12 měsíců. Viskozita roztoku timololu a kyseliny polyskrylové se měří v různých časových intervalech pomocí viskozimetru typu brookfieid LV&V-II I při teplotě místnosti. křivky závislosti jsou uvedeny na Obrázku č. 6, roztoku timololu a kyseliny i po jednom roce skladování.
viskozity na smykové rychlosti Výsledky ukazují. te viskozita polyakrylové zůstává stabilní
Průmyslová využitelnost
Přípravky codle toho to farmaceutický průmysl.
ynálezu jsou významné prc
Claims (10)
- □ční přípravek ve formě vodného roztoku k zevnímu použití v y z n a č u j í c í se t í m, že v podstatě obsahuje- oftalmo1ogicky aktivní činidlo obsahující zásaditá skupiny,- vůči iontům citlivý hydrofilní polymer obsahující kyselá skupiny v množství od 0,004 du 1,5 7. hmotnostních,- alespoň jednu sůl vybranou ze skupiny tvořené anorganickými solemi a pufry, v celkovém množství od 0,01 do
- 2,0 0 hmotnostních,- vlhčící činidlo v množství do
- 3,0 7. hmotnostních,- konzervační látku v množství do 0,02 7. hmotnostních,- vodu, poměr mezi solí a složkami polymeru je takový, aby roztok prokazoval viskozitu nižší než 1000 mF'a = a roztok mál· pH od
- 4,0 do ii, 0.Oční přípravek podle nároku 1, v y znač u jící se t í m, Že polymer je přítomen v množství od 0,01 do 0,S 7. hmotnostních, výhodně od 0,01 do 0,4 /. hmotnostních a nej výhodněji od 0,04 do 0,4 7. hmotnostních a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří Carbopol 907, 910, 934, 93-'·-, 940,941, 971, 971P, 974, 974P, 990 a 931.□ ční přípravek, podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í s e t í m, že vlhčící Činidlo je glycerol.Oční přípravek podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství glycerolu je od 0,5 do 2,5 7. hmotnostních
- 5. Oční přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků vyznač uvet brána ze skupiny, kterou tvoří chlorid sodný, chlorid draselný, fosforečnany sodné, boritan sodný, octan sodný, C ί t3 t S □ d Π v j C? J i C - S k V V 3 1 9 Π ? = iTí 4 5 ΐ , π r* y* p m * j ř= pří tna s vy hcdou v množství od O , n 1 do 1,3 ť. hmotnostních.
- 6. Oční přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačuj í c í se t í m, íe jeho viskozita je nižší neí 800 mPas.
- 7. Oční přípravek Dodle kteréhokoli z předcházejících nároků, v -/značující se t í m, íe jeho hodnota pH je 5,0 ač 3,0, s výhodou ó,5 a* 3,0.
- 8. Oční přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, ža uvedeno oftauologicky aktivní an t iq 1au kornováČinidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří činidla, s v mpa to m im e tická. činidla, sympa to 1 y tick.á činidla jako jsou beta-blokátory, inhibitory karbonanhydrázy, antibiotika, protizáné11 ivé látky, antialergická činidla a jejich kombinace.
- 9. Oční přípravek podle nároku Θ, v n a č u j ící t í m, že aktivní činidlo tvoří betatoxol, canteolol, pindolol, propranolol a je vybráno ze skupiny, kterou levobunolol, metipranolo 1 , timolol, i jejich směsi s pilokarpinem, zejména hemihydrátem S-timololu.s e
- 10. Oční di* í pravěk podle nároku 1, v y z n ač u _j ί o í tím, že jej v podstatě tvoří:- hemihydrát tirnololu, zejména hemihydrát S-timololu, v množství ad 0,1 do 0,5 7. hmotnostních.
- kyselina polyakrylová v množství □d 0,04 do 0,4 7. hmotnostní, - glycerol v množství oc C ', 5 do 2,5 7. hmotnostn ích, - fosforečnany sodné v množ s tv í od 0,01 do 1,5 7. hrootnostni ch,- konzervační látka v množství do 0,02 7. hmotnostní,- voda, přičemž viskozita uvedeného roztoku je nižší než B00 mPas a roztok má pki ó, 5 až 8.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9401109A SE9401109D0 (sv) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Opthalmic composition II |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ286496A3 true CZ286496A3 (en) | 1997-03-12 |
Family
ID=20393512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962864A CZ286496A3 (en) | 1994-03-31 | 1995-03-29 | Eye preparation containing hydrophilic polymer responsive to ions and inorganic salt in a ratio, at which it exhibits low viscosity |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5795913A (cs) |
| EP (1) | EP0755246B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10503471A (cs) |
| KR (1) | KR970702025A (cs) |
| CN (1) | CN1114399C (cs) |
| AT (1) | ATE220538T1 (cs) |
| AU (1) | AU694498B2 (cs) |
| BG (1) | BG63144B1 (cs) |
| BR (1) | BR9507439A (cs) |
| CA (1) | CA2186591A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286496A3 (cs) |
| DE (2) | DE69527422T2 (cs) |
| DK (1) | DK0755246T3 (cs) |
| EE (1) | EE03662B1 (cs) |
| ES (1) | ES2179871T3 (cs) |
| HU (1) | HU223070B1 (cs) |
| MX (1) | MX9603919A (cs) |
| NO (1) | NO314435B1 (cs) |
| PL (1) | PL316585A1 (cs) |
| PT (1) | PT755246E (cs) |
| RO (1) | RO115410B1 (cs) |
| RU (1) | RU2157194C2 (cs) |
| SE (1) | SE9401109D0 (cs) |
| SK (1) | SK281473B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995026712A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY116782A (en) | 1997-12-22 | 2004-03-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Water-soluble eye drop |
| AU4808000A (en) | 1999-04-28 | 2000-11-10 | Situs Corporation | Drug delivery system |
| AT407482B (de) * | 1999-05-10 | 2001-03-26 | Armin Dr Ettl | Kalziumantagonistische augentropfen zur prophylaktischen behandlung der cataract |
| US6218428B1 (en) | 2000-04-28 | 2001-04-17 | Emil Chynn | Ophthalmic composition |
| MXPA04008171A (es) * | 2002-02-22 | 2004-11-26 | Pharmacia Corp | Formulacion oftalmica con sistema de goma. |
| US7030149B2 (en) | 2002-04-19 | 2006-04-18 | Allergan, Inc. | Combination of brimonidine timolol for topical ophthalmic use |
| AU2003252746A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-16 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations |
| US8877168B1 (en) | 2002-07-31 | 2014-11-04 | Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. | Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| DE102005035986B4 (de) * | 2005-07-28 | 2009-10-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Steriles tropfbares mehrphasiges emulgatorfreies ophthalmisches Präparat |
| US20080057022A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Erning Xia | Ophthalmic Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof |
| US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
| IL212725A (en) * | 2011-05-05 | 2016-06-30 | Resdevco Res And Dev Co | Glycerol Preparation for Non-surgical Conjunctivochalysis |
| WO2017035408A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
| AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
| CN109790143A (zh) | 2016-05-10 | 2019-05-21 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体 |
| EP3463344A4 (en) * | 2016-06-01 | 2020-02-12 | Harold Richard Hellstrom | TREATMENT OF DRY EYE WITH PARASYMPATHIC AND ANTISYMPATHIC AGENTS |
| SG11201811491YA (en) | 2016-06-27 | 2019-01-30 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders |
| PT3500255T (pt) | 2016-08-19 | 2023-01-10 | Orasis Pharmaceuticals Ltd | Composições farmacêuticas oftálmicas e utilizações relacionadas com estas |
| CN110603252A (zh) | 2017-03-01 | 2019-12-20 | 艾其林医药公司 | 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物 |
| CN110769822A (zh) | 2017-06-20 | 2020-02-07 | C4医药公司 | 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体 |
| EP3773576A4 (en) | 2018-03-26 | 2021-12-29 | C4 Therapeutics, Inc. | Cereblon binders for the degradation of ikaros |
| PL3681500T3 (pl) * | 2018-04-24 | 2022-08-01 | Allergan, Inc. | Zastosowanie chlorowodorku pilokarpiny w leczeniu starczowzroczności |
| US20230022157A1 (en) | 2018-08-20 | 2023-01-26 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders |
| JP7443375B2 (ja) | 2018-09-06 | 2024-03-05 | アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド | 医学的障害の治療のための大環状化合物 |
| EP3866773B1 (en) | 2018-10-16 | 2024-08-28 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders |
| WO2020210630A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | C4 Therapeutics, Inc. | Tricyclic degraders of ikaros and aiolos |
| CN115362162A (zh) | 2020-02-20 | 2022-11-18 | 艾其林医药公司 | 用于治疗补体因子d介导的障碍的杂芳基化合物 |
| TW202146412A (zh) | 2020-03-05 | 2021-12-16 | 美商Ｃ４醫藥公司 | 用於標靶降解brd9之化合物 |
| CN116437913A (zh) | 2020-09-23 | 2023-07-14 | 艾其林医药公司 | 用于治疗补体介导的病症的药物化合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6056684B2 (ja) * | 1977-11-07 | 1985-12-11 | 東興薬品工業株式会社 | 点眼剤 |
| GB2169508B (en) * | 1985-01-11 | 1989-02-01 | Smith & Nephew Ass | Ophthalmic compositions and use |
| US5252318A (en) * | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
| FR2678832B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-03-17 | Europhta Sa Laboratoire | Nouvelles compositions ophtalmiques a resorption amelioree et leurs procedes de preparation. |
| RU2007152C1 (ru) * | 1992-10-01 | 1994-02-15 | Курский Государственный Медицинский Институт | Офтальмологическое средство и способ его получения |
-
1994
- 1994-03-31 SE SE9401109A patent/SE9401109D0/xx unknown
-
1995
- 1995-03-29 HU HU9602692A patent/HU223070B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 RU RU96119922/14A patent/RU2157194C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 EE EE9600157A patent/EE03662B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 US US08/535,033 patent/US5795913A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 EP EP95914363A patent/EP0755246B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 DE DE69527422T patent/DE69527422T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 CA CA002186591A patent/CA2186591A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-29 SK SK1238-96A patent/SK281473B6/sk unknown
- 1995-03-29 JP JP7525424A patent/JPH10503471A/ja active Pending
- 1995-03-29 PT PT95914363T patent/PT755246E/pt unknown
- 1995-03-29 DK DK95914363T patent/DK0755246T3/da active
- 1995-03-29 RO RO96-01878A patent/RO115410B1/ro unknown
- 1995-03-29 CZ CZ962864A patent/CZ286496A3/cs unknown
- 1995-03-29 CN CN95192184A patent/CN1114399C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 BR BR9507439A patent/BR9507439A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 KR KR1019960705392A patent/KR970702025A/ko not_active Withdrawn
- 1995-03-29 ES ES95914363T patent/ES2179871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 WO PCT/FI1995/000167 patent/WO1995026712A1/en not_active Ceased
- 1995-03-29 AU AU21390/95A patent/AU694498B2/en not_active Ceased
- 1995-03-29 AT AT95914363T patent/ATE220538T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 MX MX9603919A patent/MX9603919A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 DE DE0755246T patent/DE755246T1/de active Pending
- 1995-03-29 PL PL95316585A patent/PL316585A1/xx unknown
-
1996
- 1996-09-27 NO NO19964071A patent/NO314435B1/no unknown
- 1996-10-16 BG BG100914A patent/BG63144B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286496A3 (en) | Eye preparation containing hydrophilic polymer responsive to ions and inorganic salt in a ratio, at which it exhibits low viscosity | |
| EP0752847B1 (en) | Ophthalmic composition with decreased viscosity | |
| US4425344A (en) | Compositions for the treatment of glaucoma containing triamterene | |
| JP2007501799A (ja) | 眼内に医薬を送達するための組成物ならびにその調製方法および使用方法 | |
| EP1754491B1 (en) | Ophthalmic percutaneously absorbed preparation containing muscarinic receptor agonist | |
| US4623664A (en) | Oil suspended phenylephrine | |
| CN102018656A (zh) | 含有效成分拉坦前列素的眼用凝胶剂及其制备方法 | |
| EA004050B1 (ru) | Способ изготовления состава местных бета-блокаторов улучшенного действия | |
| FI117921B (fi) | Alennetun viskositeetin omaava oftalminen koostumus | |
| KR20070018755A (ko) | 무스카린 수용체 작동약을 함유한 안과용 경피흡수형 제제 | |
| HK1013953B (en) | Ophthalmic composition with decreased viscosity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |