CZ286768B6 - Cyclopeptides, their use and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
Cyclopeptides, their use and pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286768B6 CZ286768B6 CZ1994704A CZ70494A CZ286768B6 CZ 286768 B6 CZ286768 B6 CZ 286768B6 CZ 1994704 A CZ1994704 A CZ 1994704A CZ 70494 A CZ70494 A CZ 70494A CZ 286768 B6 CZ286768 B6 CZ 286768B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- asp
- gly
- arg
- phe
- cyclo
- Prior art date
Links
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 19
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims abstract description 7
- DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-N-thioacetyl-Lysine Natural products CC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- NVHPXYIRNJFKTE-HAGHYFMRSA-N 2-[(2s,5r,8s,11s)-8-(4-aminobutyl)-5-benzyl-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 NVHPXYIRNJFKTE-HAGHYFMRSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 Nal Chemical compound 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYQUWEHEBOMRPH-NYUBLWNDSA-N 2-[(2s,5r,8s,11s)-5-benzyl-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-3,6,9,12,15-pentaoxo-8-propan-2-yl-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 YYQUWEHEBOMRPH-NYUBLWNDSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 108010050963 cyclo(arginyl-glycyl-aspartyl-phenylalanyl-valyl) Proteins 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N citrulline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 4-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241001522306 Serinus serinus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical class OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
Description
Cyklopeptidy, jejich použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých cyklopeptidů, jejich použití a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jsou známy z Pharmazie 40 (8), 532-5 (1985).
Úlohou vynálezu je nalézt nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména takové, které bude možno použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou cyklopeptidy obecného vzorce I cyklo-(Arg-B-Asp-D-E) (I) kde
B znamená Gly, Ala, -HN-Q-CO- a
D a E vždy nezávisle na sobě znamenají Gly, -HN-Q-CO-, Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Om, Phe, 4-Hal-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr nebo Val,
R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal znamená F, Cl, Br, I,
Q znamená alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku a
Ac znamená alkanoyl s 1 až 10 atomy uhlíku, kde, pokud se jedná o zbytky opticky aktivních aminokyselin a derivátů aminokyselin, jsou rovněž zahrnuty jak D-, tak také L-enantiomemí formy, jejich směsi a kombinace, včetně enantiomerů nebo diastereomerů, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými cyklopeptidy obecného vzorce I jsou sloučeniny vzorce (a) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val), (b) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys), (c) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-GIy), (d) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe), (e) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) a (f) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu).
•r
Cyklopeptidy podle vynálezu obecného vzorce I definované výše se mohou vyrobit tak, že se ze svých funkčních derivátů uvolní zpracováním se solvolyzujícím nebo hydrogenolyzujícím činidlem, nebo že se peptid obecného vzorce Π
-1 CZ 286768 B6
H-Z-OH (Π) kde
Z znamená -Arg-B-Asp-D-E-B-Asp-D-E-Arg-Asp-D-E-Arg-B-D-E-Arg-B-Asp- nebo -E-Arg-B-Asp-Dnebo reakce schopný derivát takového peptidů zpracuje s cyklizačním činidlem a/nebo, že se bazický nebo kyselý cyklopeptid obecného vzorce I zpracováním s kyselinou nebo bází převede na svoji sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje alespoň jeden cyklopeptid obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Konečně je předmětem vynálezu také použití cyklopeptidů obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro potírání chorob, pro výrobu imobilizovaných ligandů pro aginitní sloupcovou chromatografii a pro čištění integrinů afínitní chromatografií.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají cenné vlastnosti. Především působí jako integrin-inhibitoiy, přičemž zvláště potlačují vzájemné působení β3- nebo β5integrin-receptorů a ligandů. Zvláštní účinnost vykazují sloučeniny v případě integrinů ανβ3, ηνβ5 a anbfl3. Tuto účinnost je možno například prokázat metodou popsanou J.W. Smithem a spol. v J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990). Dále vykazují protizánětlivý účinek. Všechny tyto účinky mohou být prokázány za pomoci metod známých z literatury.
Sloučeniny mohou být použity jako účinné látky v léčivech v humánní a veterinární medicíně, zejména pro profylaxi a léčbu chorob oběhových, trombózy, srdečního infarktu, arteriosklerózy, zánětů apoplexie, angíny pectoris, nádorových onemocnění, osteolytických onemocnění, zejména osteoporózy, angionegese a restenosy po angioplastii. Dále mohou být sloučeniny použity pro zlepšení proleženin.
Sloučeniny jsou navíc vhodné jako antimikrobiální účinné látky, které mohou zabránit infekcím jako například těm, které jsou způsobovány bakteriemi, plísněmi nebo kvasinkami. Substance mohou být výhodně použity jako doprovodné antimikrobiálně účinné látky, při zásahu do organismu, při kterém se užívají tělu cizí látky jako např. biomateriály, implantáty, katétry nebo srdeční stimulátory. Působí jako antiseptika.
Dříve a dále uvedené zkratky aminokyselinových zbytků představují zbytky následujících aminokyselin:
| Abu | kyselina 4-aminomáselná |
| Aha | kyselina 6-aminohexanová |
| Ala | alanin |
| Asn | asparagin |
| Asp | kyselina asparagová |
| Asp(OR) | kyselina asparagová (β-ester) |
| Arg | arginin |
| Cha | 3-cyklohexyIalanin |
| Cit | citrullin |
-2CZ 286768 B6
Cys cystein
Dab kyselina 2,4-diaminomáselná
Gin glutamin
Glů kyselina glutamová
Gly glycin
His histidin
Ile isoleucin
Leu leucin
Lys lysin
Lys(Ac) N£-alkanoyllysin
Lys(AcNH2) NE-aminoalkanoyllysin
Lys(AcSH) N£-merkaptoalkanoyllysin
Met methionin
Nal 3—(2—naftylý—alanin
Nle norleucin
Om omithin
Phe fenylalanin
4-Hal-Phe 4-halogen-fenylalanin
Phg fenylglycin
Pro prolin
Pya 3-(2-pyridyl)-alanin
Ser serin
Tia 3-(2-thienyl)-alanin
Tic tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina
Thr threonin
Trp tryptofan
Tyr tyrosin
Val valin.
Dále znamenají:
Boc terc.butoxykarbonyl
CBZ benzyloxykarbonyl
DCCI dicyklohexylkarbodiimid
DMF dimethylformamid
EDCI N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid-hydrochlorid
Et ethyl
Fmoc 9-fluorenylmethoxykarbonyl
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
Me methyl
Mtr 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl-sulfonyl
OBut terc.butylester
OMe methylester
OEt ethylester
POA fenoxyacetyl
TBTU 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát
TFA kyselina trifluoroctová.
Pokud mohou výše uvedené aminokyseliny existovat ve více enantiomemích formách jak je uvedeno v textu dříve, a dále, např. jako část sloučenin vzorce T, jsou zahrnuty všechny tyto formy a také jejich směsi (např. DL-formy). Dále mohou aminokyseliny, např. jako část sloučenin vzorce I, obsahovat odpovídající o sobě známé chránící skupiny.
-3CZ 286768 B6
V uvedených vzorcích představuje alkyl výhodně methyl, ethyl, isopropyl nebo terc.butyl.
Skupinou B je výhodně Gly, ale také -HN(-CH2)2-CO-, -HN-(CH2)3-CO-, HN-(CH2)5-CO nebo Ala. D je výhodně Phe, zejména D-Phe, ale také 4-Hal-Phe, zejména 4-I-Phe, jakož i Pro, Tic, Lys, Nal nebo Phg, kde jsou zvláště výhodné D-formy.
Tomu odpovídají i zvláště ty sloučeniny, tvořící podstatu vynálezu, mající vzorec I, kde alespoň jeden z uvedených zbytků má jeden z uvedených výhodných významů.
Výhodná skupina sloučenin může být také vyjádřena částečným vzorcem Ia, který sice odpovídá vzorci I, kde však
B znamená Gly, -HN- (CH2)2-CO-, -HN-(CH2)3-CO-, HN4CH2)5-€O- nebo Ala,
D znamená D-Pro-, D-Tic, Phe, D-Nal, D-Phg nebo 4-I-Phe a
E znamená Val, Lys, Gly, Ala, Phe, Leu, Lys(Ac) nebo Nle.
Další výhodná skupina sloučenin může být vyjádřena částečným vzorcem lb, který sice odpovídá vzorci I, kde však
B znamená Gly,
D znamená D-Phe a
E znamená Val, Lys nebo Gly.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu se připravují převážně známými metodami, které jsou popsány v literatuře (např. ve standardních pracech jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Je také přitom možno postupovat podle známých, zde blíže neuváděných variant.
Výchozí látky mohou také být, pokud je to žádoucí, připraveny in šitu, takže se neizolují z reakční směsi, ale ihned se dále nechají reagovat na sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce I mohou být získány tak, že se uvolní z jejich funkčních derivátů solvolýzou, zejména hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Výhodné výchozí látky pro solvolýzu popř. hydrogenolýzu jsou ty, které místo jedné nebo více volných amino a/nebo hydroxyskupin obsahují chráněné amino- a/nebo hydroxyskupiny, výhodně ty, které místo jednoho atomu H, který je spojen a N-atomem, nesou chránící skupinu aminoskupiny, např. ty, které odpovídají vzorce I, ale místo NHr-skupiny obsahují NHR'skupinu (kde R' představuje chránící skupinu aminoskupiny, např. BOC nebo CBZ).
Dále jsou výhodné ty výchozí sloučeniny, které místo H-atomu hydroxyskupiny nesou chránící skupinu hydroxyskupiny, např. takové, které odpovídají vzorci I, ale místo hydroxyfenylové skupiny obsahují RO-fenylskupinu (kde R znamená chránící skupinu hydroxyskupiny).
V molekule výchozí látky může být také přítomno více stejných ^nebo rozdílných - chráněných amino- a/nebo hydroxyskupin. V případě, že přítomné chránící Skupiny se od sebe liší, mohou v mnoha případech být selektivně odštěpeny.
-4CZ 286768 B6
Výraz „chránící skupina aminoskupiny“ je obecně známý a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné pro chránění aminoskupiny před chemickými přeměnami (blokování), které jsou však snadno odstranitelné poté, co požadovaná reakce byla provedena na jiných místech molekuly. Typicky jsou takovými skupinami zejména nesubstituované nebo substituované acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové skupiny. Jelikož se chránící skupiny aminoskupiny po požadované reakci (nebo sledu reakcí) odstraňují, není jejich druh a velikost obecně podstatná; výhodné jsou ty, které mají 1 až 20, zejména 1-8 atomů uhlíku. Výraz „acylskupina“ je v souvislosti s předloženým způsobem třeba chápat v širším smyslu. Zahrnuje alifatickými aralifatickými, aromatickými nebo heterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami zaváděné acylskupiny jakož i zejména alkoxykarbonylové, aiyloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové skupiny. Příklady takových acylových skupin jsou alkanoyl, jako acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl, jako fenylacetyl; aroyl, jako benzoyl nebo toluoyl; aryloxyalkanoyl, jako POA; alkoxykarbonyl, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2trichlorethoxykarbonyl, BOC, 2-jod-ethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonyl, jako je CBZ („karbobenzoxy“), 4-methoxybenzyloxykarbonyl, FMOC; arylsulfonyl, jako je Mtr. Výhodnými chránícími skupinami aminoskupin jsou BOC a Mtr, dále CBZ, Fmoc, benzyl a acetyl.
Výraz „chránící skupina hydroxyskupiny“ je rovněž obecně známý a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné, aby chránily hydroxyskupinu před chemickými reakcemi, které však jsou snadno odstranitelné poté, co proběhla na jiných místech molekuly požadovaná chemická reakce. Typickými takovými skupinami jsou výše uvedené nesubstituované nebo substituované arylaralkyl- nebo acylskupiny, dále také alkylskupiriy. Charakter a velikost chránících skupin hydroxyskupiny nejsou kritické, protože se tyto po požadovaných chemických reakcích nebo reakčním sledu opět odstraní; výhodné jsou skupiny s 1 až 20, zejména 1 až 10 straní; výhodné jsou skupiny s 1 až 20, zejména 1 až 10 atomy uhlíku. Příklady chránících skupiny hydroxyskupiny jsou mezi jinými benzyl, p-nitrobenzyl, p-toluensulfonyl, terc.butyl a acetyl, přičemž zvláště výhodné jsou benzyl a terc.butyl, COOH-skupiny v kyselině asparagové a glutaminové jsou chráněny výhodně ve formě svého terc.butylesteru (např. Asp (OBut)).
Funkční deriváty sloučenin vzorce I použitelné jako výchozí látky mohou být vyrobeny běžnými metodami syntézy aminokyselin a peptidů, jak jsou například popsány ve standardních pracech a patentových přihláškách, např. také metodou s pevnou fází podle Merrifielda (B.F. Gysin a R.B. Merrifield. J.Am. Chem. Soc. 94, 3102ff.(1972)).
Uvolnění sloučenin vzorce I z jejich funkčních derivátů se provede - podle použité chránící skupiny - např. silnými kyselinami, výhodně s TFA nebo kyselinou chloristou, ale i jinými silnými anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina trichloroctová nebo sulfonkyselinami, jako je benzen- nebo p-toluensulfonová kyselina. Přítomnost dalších inertních rozpouštědel je možná, ale ne vždy potřebná. Jako inertní rozpouštědla jsou zejména vhodné organické, například karboxylové kyseliny jako je octová kyselina, ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako DMF, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, dále také alkoholy jako methanol, ethanol nebo isopropanol jakož i voda. Dále přicházejí v úvahu směsi uvedených rozpouštědel. TFA se výhodně používá v přebytku bez přídavku dalšího rozpouštědla, kyselina chloristá ve formě směsi kyseliny octové a 70% a kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teploty pro štěpení leží výhodně mezi asi 0 a asi 50 °C, výhodně se pracuje mezi 15 a 30 °C (teplota místnosti).
Skupina BOC, OBut a Mtr mohou být například odštěpeny pomocí TFA v dichlormethanu nebo s asi 3 až 5N HC1 v dioxanu při 15 až 30 °C, FMOC-skupina pomocí asi 5 až 50% roztoku dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v DMF při 15 až 3&°C.
Hydrogenolyticky odštěpitelné chránící skupiny (např. CBZ nebo benzyl) mohou být odštěpeny např. zpracováním s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru (např. katalyzátoru na bázi vzácného
-5CZ 286768 B6 kovu jako je palladium, výhodně na nosiči jako je uhlí). Jako rozpouštědlo jsou přitom vhodná rozpouštědla uvedená výše, zejména např. alkoholy jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako DMF. Hydrogenolýza se obvykle provádí při teplotách mezi asi 0 až 100 °C a tlaku mezi asi 0,1 a 20 MPa, výhodně při 20 až 30 °C a 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ-skupiny se další např. dobře na 5 až 10% Pd/C v methanolu nebo mravenčanem amonným (místo H2) na Pd/C v methanolu/DMF při 20 až 30 °C.
Sloučeniny vzorce I mohou být také získány cyklizací sloučenin vzorce II za podmínek syntézy peptidů. Přitom se výhodně pracuje podle běžných metod syntézy peptidů, které jsou například popsány v Houben-Weyl, l.c., díl 15/II, strany 1 až 806 (1974).
Reakce se daří výhodně za přítomnosti dehydratačního činidla, např. karbodiimidu jako je DCCI nebo EDCI, dále anhydridu kyseliny propanfosfonové (srov. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, např. halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, etheru jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidu, jako je DMF nebo dimethylacetamid, nitrilů, jako je acetonitril, nebo směsích těchto rozpouštědel, při teplotách mezi asi -10 a 40, výhodně mezi 0 a 30 °C. Aby se dosáhlo intramolekulámí cyklizace před intermolekulámí peptidovou vazbou je výhodné pracovat ve zředěných roztocích (zřeďovací princip).
Místo sloučenin vzorce II mohou být také pro reakci použity vhodné reakce schopné deriváty těchto látek, např. takové, ve kterých jsou reaktivní skupiny intermediámě blokovány chránícími skupinami. Deriváty aminokyselin vzorce Π mohou např. být použity ve formě svého aktivovaného esteru, např. přídavkem HOBt nebo N-hydroxysukcinimidu.
Výchozí látky vzorce Π jsou obvykle nové. Mohou být vyrobeny známými metodami, např. výše uvedenými metodami syntézy peptidů a odštěpením chránících skupin.
Obvykle se nejprve syntetizuje chráněný pentapeptidester vzorce R-Z-OR, např. BOC-ZOMe nebo BOC-Z-Oet, který se nejprve zmýdelní na kyseliny vzorce R-Z-OH, např. BOC-ZOH; z těchto sloučenin se odštěpí chránící skupina R', čímž se získají volné peptidy vzorce H-ZOH Π.
Báze vzorce I může být kyselinou převedena na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí zejména v úvahu kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné sole. Mohou být použity anorganické kyseliny např. kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina orthofosforečná, sulfaminové kyseliny, dále organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno nebo vícesytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, např. kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propinová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, 2- nebo 3-fenylpropionová kyselina, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, ethandisulfonová kyselina, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, naftalen-monoa disulfonové kyseliny, kyselina laurylsírová. Sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami, např. pikráty, mohou být použity pro izolaci a/nebo přečištění sloučenin vzorce I.
Naopak mohou kyseliny vzorce I být reakcí s bází převedeny na Své fyziologicky přijatelné soli kovů nebo amoniové sole. Jako sole zde přicházejí zejména v úvahu sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové sole, dále substituované amoniové sole, např. dimethyl-, diethyl- nebo diisopropylamoniové sole, monoethanol-, diethanol- . nebo triethanolamoniové sole,
-6CZ 286768 B6 cyklohexyl-, dicyklohexyl- amoniové sole, dibenzymethylendiamoniové sole, dále např. sole s N-methyl-D-glukaminem nebo s arginem, nebo lysinem.
Nové sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné sole mohou být použity pro výrobu farmaceutických preparátů, ve kterých se uvádějí do vhodné dávkové formy spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a je-li to žádoucí, spolu s jednou nebo více dalšími účinnými látkami. Takto získané přípravky mohou být použity jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (např. orální nebo rektální), parenterální (např. intravenózní injekce) nebo lokální (např. topické, dermální, oftalmické nebo nasální) aplikace nebo pro aplikaci ve formě inhalačního spreje a které nereagují snovými sloučeninami, například voda nebo vodný isotonický roztok chloridu sodného, nižší alkoholy, rostlinné oleje, benzylalkohol, polethylenglykol, glycerintriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sójový lecitin, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, talek, celulóza, vazelína. Pro orální podání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky; zajímavé jsou speciálně lakované tablety a kapsle s potahy odolnými vůči žaludeční šťávě popř. obaly kapslí. Pro rektální podání slouží čípky, pro parenterální aplikaci roztoky, výhodně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro topické použití jsou například vhodné roztoky, které mohou být použity ve formě očních kapek, dále např. suspenze, emulze, krémy, masti nebo komprimáty. Pro aplikaci jako inhalační sprej mohou být použity spreje, které obsahují účinnou látku buď rozpuštěnou, nebo suspendovanou v nosném plynu nebo směsi nosných plynů (např. CO2 nebo fluorchlorovaných uhlovodících). Výhodně se přitom používá účinná látka v mikronizované formě, přičemž může být přítomna jedna nebo více přídavných fyziologicky přijatelných rozpouštědel, např. ethanol. Inhalační roztoky mohou být vydávány pomocí běžných inhalátorů. Nové sloučeniny mohou být také lyofilizovány a získané lyofilizáty např. použity pro výrobu injekčních preparátů. Injekce mohou přitom být podávány jako bolus nebo jako kontinuální infůze (např. intravenózně, intramuskulámě, subkutánně nebo intrathekálně). Podávané přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahovat pomocné látky jako konzervační, stabilizační a/nebo zesíťující činidlo, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, pufrovací substance, barvicí a/nebo aromatické látky. Mohou, je-li to žádoucí, obsahovat také jednu nebo více dalších účinných látek, např. jeden nebo více vitaminů.
Substance podle vynálezu mohou obvykle být podávány analogicky jiným známým, obchodně dostupným peptidům, zejména ale analogicky sloučeninám popsaným v US patentu A 4472305, výhodně v dávkování mezi asi 0,05 a 500, zejména mezi 0,5 a 100 mg na dávkovou jednotku. Denní dávkování výhodně leží mezi asi 0,01 a 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Speciální dávka pro každého jednotlivého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti použité speciální sloučeniny, na věku, tělesné hmotnosti, obecném zdravotním stavu, pohlaví, na stravě, časovém momentu podání a způsobu podání, na rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a obtížnosti jednotlivého onemocnění, pro které je užita terapie. Výhodná je parenterální aplikace.
Dále mohou být použity nové sloučeniny vzorce I jako integrinové ligandy pro výrobu kolon pro afinitní chromatografii pro čištění integrinů.
Ligand, tj. peptidový derivát vzorce I se přitom kovalentně naváže přes výměnnou funkční skupinu na polymemí nosič.
Jako polymemí nosičové materiály jsou vhodné o sobě z peptidové chemie známé polymemí pevné fáze s výhodně hydrofilními vlastnostmi, například příčně zesítěný polycukr jako je celulóza, sepharosa nebo SephadexR, akrylamid, polymer na káži polyethylenglykolu nebo TentakelpolymereR.
-7CZ 286768 B6
Jako výměnné funkční skupiny spojené s polymemím nosičem, jsou vhodné výhodně lineární alky lenové řetězce se 2 až 12 C-atomy, které jsou jedním koncem přímo vázány na polymer a na druhém konci mají funkční skupinu jako např. hydroxy, amino, merkapto, maleinimido nebo -COOH a jsou vhodné k tomu, aby se spojily s C- nebo N-terminální částí každého peptidů.
Je také možné, že peptid je spojen přímo nebo popřípadě přes druhou výměnnou skupinu s výměnnou skupinou polymeru. Je možné, že peptidy, obsahující aminokyselinové zbytky s funkcionalizovanými vedlejšími řetězci, budou přes ně spojeny s výměnnou funkční skupinou polymeru.
Proto mohou určité aminokyselinové zbytky, které jsou částí peptidů vzorce I, být ve svých vedlejších řetězcích modifikovány, takže je možné jejich zakotvení přes např. SH-, OH-, NH2 nebo COOH-skupiny s výměnnou funkční skupinou polymeru.
Jsou zde možné neobvyklé aminokyseliny, jako např. fenylalaninové deriváty, které v poloze 4 fenylového kruhu nesou merkapto-, hydroxy-, amino- nebo karboxyalkylový řetězec, přičemž se funkční skupina nachází na konci řetězce.
Příklady aminokyselinových zbytků, jejich vedlejší řetězce může přímo sloužit jako výměnné funkční skupiny jsou Lys, Om, Arg, Dab, Asp, Asn, GIu, Gin, Ser, Thr, Cys, Cit nebo Tyr.
Příklad N-terminální výměnné funkční skupiny jsou např. -CO-CnH2n-NH2, -CO-CnH2n-OH, -CO-CnH2n-SH nebo -CO-CnH2n-COOH, kde n = 2 až 12, přičemž délka alkylenového řetězce není kritická a může také být popřípadě nahrazena např. odpovídajícím aryl- nebo alkylarylzbytkem.
C-terminálními výměnnými funkčními skupinami mohou například být -O-CnH2n-SH, -OCnH2n-OH, -O-CnH2n-NH2, -O-CnH2n-COOH, -NH-CnH2n-SH, -NH-CnH2n-OH, -NH-CnH2nNH2, nebo -NH-CnH2n-COOH, přičemž pro n i pro alkylenový řetězec platí, co již bylo uvedeno dříve.
N- a C-terminální výměnné funkční skupiny mohou také sloužit jako složky výměnné funkční skupiny pro již dříve funkcionalizované postranní řetězce aminokyselinového zbytku. Přicházejí zde například v úvahu aminokyselinové zbytky jako Lys(CO-C5Hio-NH2), Asp(NH-C3H6COOH) nebo Cys(C3H6-NH2), přičemž výměnná funkční skupina je vždy navázána na funkční skupinu postranního řetězce.
Výroby materiálů pro afinitní chromatografií pro čištění integrinu se provádí za podmínek, které jsou běžné pro kondenzaci aminokyselin a o sobě známé a byly již uvedeny v části, týkající se výroby sloučenin vzorce I.
Vpředu i dále uváděné teploty jsou udávány ve °C. V následujících příkladech znamená „obvyklé zpracování“: je-li to potřebné, přidá se voda, neutralizuje se, extrahuje etherem nebo dichlormethanem, oddělí, organická fáze se suší síranem sodným, filtruje, odpaří a čistí se chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. RZ = retenční čas (minuty) při HPLC na LichrosorbuR RP selecí B (250-4,7 pm)-sloupec, eluční činidlo: 0,3 % TFA ve vodě; isopropanolový gradient od 0 do 80 % obj. za 50 minut při 1 ml/min. Průtok a detekce při 215 nm. M+ = molekulární pík ve hmotovém spektru, získáno dle „Fast Atom Bombardmont“metody.
-8CZ 286768 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 0,2 g H-Arg-Gly-Asp-D-Pro-Val-ONa /např. připravitelný z Fmoc-Arg-Gly-Asp-DPro-Val-O-Wang, kde -O-Wang znamená při modifikovaných Merrifíeldových technikách zbytek 4-oxymethyl-fenoxymethyl-polystyrenové pryskyřice, odštěpením Fmoc-skupiny s piperidinem/DMF a odštěpením pryskyřice pomocí TFA/CH2CI2 (1:1)/ v 15 ml DMF se zředí 85 ml dichlormethanu a smísí s 50 mg NaHCO3. Po ochlazení ve směsi suchý led/aceton se přidá 40 μΐ difenylfosforylazidu. Po 16 hodinách stání při teplotě místnosti se roztok odpaří. Koncentrát se zpracuje gelovou filtrací (Sephadex GlO-sloupec v isopropanolu/vodě 8:2) a potom se obvyklým způsobem přečistí pomocí HPLC. Získá se cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-ProVal); RZ= 13,4, M+ 525.
Analogicky se získá cyklizací odpovídajících lineárních peptidů:
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tic-Val); RZ = 18,4; M+ 587; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); M+ 575;
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val); RZ = 6,8; M+ 556; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ = 10,9; M* 604; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly); RZ = 13,1; M+ 533; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Ala); RZ = 14,3; M+ 547; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe); RZ = 22,0; M+· 623; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu); RZ = 21,2; M+ 589; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Nal-Val); RZ = 24,7; M+ 625; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phg-Val); RZ= 16,5; M+561; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Gly); RZ = 13,2; M+ 533; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ala); RZ = 14,8; M+ 547; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Phe); RZ = 20,2; M+ 623; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu); RZ = 21,4; M* 589; cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ = 23,4; M* 816; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(H3C-CO)); RZ = 17,0; M+ 646; cyklo-(Arg(Mtr)-[3-Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 28,2; M* 801; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Nle); RZ = 22,0; M* 589; cyklo-(D-Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); RZ = 17,5; M+ 575; cyklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-D-Gly); RZ = 18,7; M+ 575; cyklo-(Arg-D-Ala-Asp-D-Phe-Val); RZ = 18,9; M^ 589; cyklo-(Arg-D-Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 19,1; M+ 589; cyklo-(Arg-Aha-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,8; M+ 631; cyklo-(Arg-Abu-Asp-Phe-D-Val); RZ = 17,2; M+ 603; cyklo-(Arg-Aha-Asp-Phe-D-VaI); RZ = 19,8; M+ 631; cyklo-(Arg-Agu-Asp-D-Phe-Val); RZ = 17,8; M+ 603; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-(4-I-Phe)-Val); RZ = 23,3; M+ 701; cyklo-(Arg-Gly- Asp-Phe-Val); RZ = 21,8; M+ 575; cyklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,7; M 575; cyklo-(D-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val); RZ = 20,8; M 575; cyklo-(D-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); RZ = 21,9; M+ 575; cyklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,7; M+ 575; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Nal); ' cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu); + cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ser);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Nal-Leu);
-9CZ 286768 B6 cykloJArg-Gly-Asp-Nal-D-Val); cyklcHArg-Gly-Asp-Phg-D-Val); cykloJArg-Gly-Asp-Trp-D-V al); cyklo-(Arg-Gly-Asp-AIa(2-Thienyl)-D-Val); cyklo-(Arg-Gly-Asp-Lys-D-Val); cyklo-(Arg-Gly-Asp-(4-NO2-Phe)-D-Val); cyklo—( Arg-Gly-Asp-Cha-D-V al);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-P-Ala); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Abu); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Aha); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Pro); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Arg); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Aha)); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Nal); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Ser); cyklo-(D-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val); cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-D-Asp(OEt)-D-Phe-Val); cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Nal); cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Leu);
cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Ser); cyklo-( Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-N al-Leu); cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Nal-D-Val); cykloJArg(Mtr)-Gly-Asp-Phg-D-Val); cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Trp-D-Val); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(BOC-Aha)); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO-CH2SH)); cyklo-(Arg-Gly-Asp-I>-Phe-Lys(CO-(CH2)2SH)); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO-(CH2)3SH)); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO-(CH2)4SH)); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO-(CH2)5SH));
cykloJArg-Gly-Asp-D-Tyr-Val); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-(4-Cl-Phe)-V al); cykloj Arg-Gly-Asp-D-Pya-V al);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-NMe-Phe-Val); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr(OEt)-Val); cykloJArg-Gly-Asp-D-Arg-Val); cykloJArg-Gly-Asp-D-Trp-V al);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Ala(2-Thienyl)-Val); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-NMe-Val); cyklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); cyklo-(Arg-Gly-D-Asp-Phe-D-Val); cyklo-(D-Arg-Gly-Asp-Phe-D-V al); cykloJD-Arg-Gly-D-Asp-Phe-V al).
Příklad 2
Roztok 0,28 g cykloJArg(Mtr)-p-Ala-Asp-Phe-D-Val) (připravítelný cyklizací podle př. 1) v 8,4 ml TFA, 1,7 ml dichlormethanu a 0,9 ml thiofenolu se nechá stát 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se odpaří a po zředění vodou se vysuší výňiražením Gelovou filtrací na Sephadexu G 10 (kyselina octová/voda 1:1) a potom čištěním preparativní HPLC za uvedených podmínek se získá cyklo-(Arg-[3-Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 17,0; NT 589.
-10CZ 286768 B6
Analogicky se získá:
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-Phe-Lys): cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ= 10,9; M4 604;
z cyklo-(I>-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val): cyklo-(D-Arg-GIy-Asp-D-Phe-Val);
z cyklo-(Arg(Mtr)-<jly-D-Asp(OEt)-D-Phe-Val): cyklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-V al);
z cyklo-(Arg(Mtr}-Gly-Asp-Phe-D-Nal): cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Nal);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Leu): cyklcJArg-Gly-Asp-Phe-D-Leu);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Ser): cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ser);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-Nal-Leu): cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Nal-Leu);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Nal-D-Val): cyklo-(Arg-Gly-Asp-Nal-D-Val);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phg-D-Val): cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phg-D-Val);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Trp-D-Val): cyklo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Val).
Příklad 3 mg Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) se pět- až šestkrát rozpustí v 0,01 M HC1 a po každém rozpuštění se vysuší vymražením. Potom čištění HPLC poskytne cyklo-(Arg-Gly-AspD-Phe-Lue) x HC1; RZ = 20,6; M4 589.
Analogicky se získá z cyklo-(Arg-Gly-Asf>-D-Phe-Val): cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) x HC1; RZ = 18,4; M4 575;
z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu): cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x HC1;
z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) zpracování s kyselinou octovou: cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x H3C-COOH; RZ = 19,2'NT 589;
•r z cyklo-(Arg-Gly-Asp-I>-Phe-Leu) zpracováním s kyselinou dusičnou: cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x HNO3; RZ = 20,4; M4 589.
-11CZ 286768 B6
Příklad 4
Pro výrobu afanitních fází se suspenduje 0,9 g N-maleinimido-(CH2)5-CO-NH-(CH2)3polymeru /připravitelný kondenzací N-maleinimido-(CH2)5-COOH s H2N-(CH2)3-polymerem/ v 10 ml 0,1 M pufru fosforečnanu sodného při pH 7 a při 4 °C se přidá 1 ekvivalent cyklo-(ArgGly-Asp-I>-Phe-Lys(CO(CH2)2SH). Míchá se 4 hodiny za současného zahřívání reakční směsi na teplotu místnosti, odfiltruje se pevný zbytek a promyje se dvakrát vždy 10 ml roztoku pufru (pH 7) a potom třikrát vždy 10 ml roztoku pufru (pH 7) a potom třikrát vždy 10 ml vody. Získá se cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO(CH2)2S-3-(N-maleinimido-(CH2)5-CONH-(CH2)3polymer)).
Příklad 5
Analogicky příkladu 1 se získá kondenzací polymer-O-(CH2)3-NH2 (obchodně dostupný) a cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Pro-Lys(CO(CH2)4COOH) (připravitelný kondenzací kyseliny adipové s cyklo-JArg-Gly-Asp-D-Pro-Lys) za uvedených podmínek/ následující polymemí fáze:
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Pro-Lys-{CO-{CH2)4-CO-NH-(CH2)3-O-polymer).
Analogicky se získá kondenzací cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-(CO-{CH2)5-NH2)) s HOOC-CH2-O-polymerem: cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-(CO-(CH2)5-NH-CO-CH2-O-polymer)).
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků.
Příklad A Lahvička pro injekce
Roztok 100 g cyklopeptidu vzorce I a 5 g hydrogenfosforečnanu sodného ve 3 1 dvakrát destilované vody se upraví na hodnotu pH 6,5 2M kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se filtruje, naplní do lahviček pro injekce, lyofilizuje za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá lahvička pro injekce obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem a nechá vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky vzorce I, 9,38 g NaPfyPC^ x 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 x 12 H2O a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. pH se nastaví na hodnotu 6,8, doplní se na 1 1 a sterilizuje se ozářením. Tento roztok může být použit ve formě očních kapek.
-12CZ 286768 B6
Příklad D Mast
Smíchá se 500 mg účinné látky vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E Tablety
Směs 100 g cyklopeptidu vzorce I, 1 kg laktózy, 600 g mikrokrystalické celulózy, 600 g kukuřičného škrobu, 100 g polyvinylpyrrolidonu, 80 g talku a 10 g stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem slisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F Dražé
Slisují se tablety tak, jak jsou uvedeny v příkladu E a potáhnout se potom obvyklým způsobem potahem ze sacharózy, kukuřičného škrobu, talku, tragantu a barviva.
Příklad G Kapsle
Obvyklým způsobem se naplní tvrdé želatinové kapsle účinnou látkou vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad H Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky vzorce I v 10 1 isotonického NaCl-roztoku a roztok se naplní do obchodně dostupných rozstřikovacích nádobek s čerpacím mechanismem. Roztok může být nastřikován do úst nebo nosu. Jeden nástřik (asi 0,1 ml) odpovídá dávce asi 0,14 mg.
Farmakologická zpráva
Hodnoty IC50 pro vazbu biotinylovaných ligandů k lidskému avp3 a destičkovému ain>p3
| Sloučenina číslo | NT + 1 (FAB)/ RT [mini (HPLC) | Sekvence | Příklad | Farmakolog. data | |
| IC50 [nMol/I] | IC50 [nMol/I] | ||||
| VN: aubPí | FGN: avp3 | ||||
| 65493 | 525/13,4 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPro-Val) | 1 | 575 | >1000 |
| 65494 | 587/18,4 | cyklo-(Arg-GIy-Asp-DT ic-V al) | 1 | 125 | >1000 |
| 66203 | 575/- | cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) x HC1 | 1,3 | 4,87 | >1000 |
| 66541 | 556/6,8 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-DLys-Val) | 1 | 135 | - |
| 66542 | 604/10,9 | cyklo-(Arg-<jly-Asp-DPhe-Lys) | 1,2 | 4,20 | >1000 |
| 66543 | 533/13,1 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Oly) | 1 | 8,10 | >1000 |
| 66544 | 547/14,3 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ala) | 1 | 9,70 | 800 |
| 66545 | 623/22,0 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Phe) | 1 | 10,75 | >1000 |
| 66546 | 589/21,2 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Leu) | 1 | 6,80 | - |
| 67301 | 625/24,7 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-DNal-Val) | 1 | 4,00 | >1000 |
| 67302 | 561/16,5 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhg-Val) | 1 | 1,70 | 90 |
| 67303 | 533/13,2 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Gly) | 1 | 15,00 | 125 |
| 67304 | 547/14,8 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAla) | 1 | 49,00 | 375 |
| 67305 | 623/20,2 | cyklo~(Arg-Gly-Asp-Phe-DPhe) | 1 | 227 | 750 |
| 67306 | 589/21,4 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DLeu) | 1 | 18,00 | 345 |
| 67675 | 801/28,2 | cyklo-(Arg(Mtr)-pAla-Asp-Phe-DVal) | 1 | 261 | >1000 |
| 67711 | 589/22,0 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle) | 1. | 12,80 | >1000 |
| 68222 | 589/19,2 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Leu) x Ac | 3s | 8,90 | >1000 |
| 68274 | 589/20,4 | cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Leu) x HNO3 | 3+ | 7,10 | >1000 |
VN = Vitronektin; FGN = Fibronogen
-13CZ 286768 B6
Metoda: 1 pg ml'1 biotinového ligandu se inkubuje s 1 pg ml'1 potaženého receptoru za přítomnosti sériově ředěných EMD peptidů. Po 3 hodinách při 30 °C se vázaný ligand měří detekcí pomocí anti-biotinové alkalické fosfatázy.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Cyklopeptidy obecného vzorce I cyklo-(Arg-B-Asp-D-E) (I) kdeB znamená Gly, Ala, -HN-Q-CO- aD a E vždy nezávisle na sobě znamenají Gly, -HN-Q-CO-, Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Om, Phe, 4-Hal-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr nebo Val,R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,Hal znamená F, Cl, Br, I,Q znamená alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku aAc znamená alkanoyl s 1 až 10 atomy uhlíku, kde, pokud se jedná o zbytky opticky aktivních aminokyselin a derivátů aminokyselin, jsou rovněž zahrnuty jak D-, tak také L-enantiomemí formy, jejich směsi a kombinace, včetně enantiomerů nebo diastereomerů, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Cyklopeptidy obecného vzorce I podle nároku 1, kteiými jsou (a) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val), (b) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys), (c) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly), (d) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe), (e) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) a (f) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu).
- 3. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden cyklopeptid obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
- 4. Použití cyklopeptidů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro potírání chorob. ’-14CZ 286768 B6
- 5. Použití cyklopeptidů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu mobilizovaných ligandů pro afinitní sloupcovou chromatografíi.
- 6. Použití cyklopeptidů obecného vzorce I podle nároku 1 pro čištění integrinů afínitních 5 chromatografií.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4310643A DE4310643A1 (de) | 1993-04-01 | 1993-04-01 | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ70494A3 CZ70494A3 (en) | 1995-01-18 |
| CZ286768B6 true CZ286768B6 (en) | 2000-07-12 |
Family
ID=6484433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1994704A CZ286768B6 (en) | 1993-04-01 | 1994-03-25 | Cyclopeptides, their use and pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5849692A (cs) |
| EP (1) | EP0632053B1 (cs) |
| JP (1) | JP3694332B2 (cs) |
| KR (1) | KR100304201B1 (cs) |
| CN (1) | CN1056851C (cs) |
| AT (1) | ATE184288T1 (cs) |
| AU (1) | AU684489B2 (cs) |
| CA (1) | CA2120303C (cs) |
| CZ (1) | CZ286768B6 (cs) |
| DE (2) | DE4310643A1 (cs) |
| DK (1) | DK0632053T3 (cs) |
| ES (1) | ES2138632T3 (cs) |
| GR (1) | GR3032074T3 (cs) |
| HU (1) | HUT69726A (cs) |
| NO (1) | NO313756B1 (cs) |
| PL (1) | PL178791B1 (cs) |
| RU (1) | RU2130030C1 (cs) |
| SK (1) | SK281828B6 (cs) |
| TW (1) | TW343198B (cs) |
| UA (1) | UA34436C2 (cs) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753230A (en) | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
| DE4415310A1 (de) * | 1994-04-30 | 1995-11-02 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
| US7053041B1 (en) * | 1996-05-31 | 2006-05-30 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis |
| DE19534016A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Biotinderivate |
| DE19534177A1 (de) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| DE19538741A1 (de) * | 1995-10-18 | 1997-04-24 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| DE19613933A1 (de) * | 1996-04-06 | 1997-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| PT951295E (pt) | 1996-05-31 | 2010-07-29 | Scripps Research Inst | COMPOSIÃES PARA UTILIZAÃO NA INIBIÃO DE ANGIOGéNESE MEDIADA POR ALFA-V-BETA3 |
| DE19736772A1 (de) * | 1997-08-23 | 1999-02-25 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| DE19842415A1 (de) * | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| BR9916536A (pt) | 1998-12-23 | 2002-01-02 | Searle & Co | Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio de neoplasia em um mamìfero em necessidade deste tratamento ou prevenção, e, combinação |
| UA71608C2 (en) * | 1999-03-11 | 2004-12-15 | Merck Patent Gmbh | A method for producing the cyclic pentapeptide |
| DE19933173A1 (de) | 1999-07-15 | 2001-01-18 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶ |
| US6359015B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-03-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion |
| US6624187B1 (en) * | 2000-06-12 | 2003-09-23 | Health Research, Inc. | Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs |
| DE10040105A1 (de) | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Merck Patent Gmbh | Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften |
| FR2814744B1 (fr) * | 2000-10-04 | 2002-11-29 | Commissariat Energie Atomique | Cyclopeptides, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteur ou activateur de l'angiogenese |
| EP1372720A4 (en) * | 2001-03-02 | 2006-07-26 | Medimmune Inc | PREVENTING OR TREATING INFLAMMATORY OR AUTOIMMUNE DISORDERS BY ADMINISTERING ANTAGONISTS OF INTEGRIN ALPHA V BETA 3 |
| US7879267B2 (en) * | 2001-08-02 | 2011-02-01 | J&J Vision Care, Inc. | Method for coating articles by mold transfer |
| RU2214416C2 (ru) * | 2001-12-10 | 2003-10-20 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Rgd-содержащие пептиды |
| CA2478317A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin .alpha.v.beta.3 antagonist in combination with an hmg-coa reductase inhibitor or a bisphosphonate |
| AU2003217930A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-22 | Medimmune, Llc | The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents |
| US7371383B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-05-13 | Medimmune, Inc. | Recombinant anti-interleukin-9 antibodies |
| GB0217017D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Bioacta Ltd | Peptide 2 |
| ITRM20020402A1 (it) * | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati fluoro-alchil-ciclopeptidi ad attivita' anti-integrine. |
| US6977272B2 (en) * | 2002-10-16 | 2005-12-20 | President And Fellows Of Harvard College | Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion |
| JP2006516635A (ja) * | 2003-01-30 | 2006-07-06 | メディミューン，インコーポレーテッド | インテグリンαｖβ３アンタゴニストの使用 |
| JP4764818B2 (ja) | 2003-04-11 | 2011-09-07 | メディミューン，エルエルシー | 組換えｉｌ−９抗体およびその使用 |
| US7351739B2 (en) * | 2004-04-30 | 2008-04-01 | Wellgen, Inc. | Bioactive compounds and methods of uses thereof |
| ITRM20040239A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati ciclopeptidici ad attivita' antintegrine. |
| US20060121042A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-06-08 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| AU2007272970C1 (en) | 2006-07-11 | 2013-01-10 | Roy C. Levitt | Rhinosinusitis prevention and therapy with proinflammatory cytokine inhibitors |
| EP3669878A1 (en) | 2006-08-10 | 2020-06-24 | Roy C. Levitt | Localized therapy of lower airways inflammatory disorders with proinflammatory cytokine inhibitors |
| US8236766B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
| US8906859B2 (en) | 2006-11-10 | 2014-12-09 | Cera Therapeutics, Inc. | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides |
| US7713937B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
| US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
| MX2009005000A (es) | 2006-11-10 | 2009-10-12 | Cara Therapeutics Inc | Amidas de peptidos sinteticos. |
| EP2259768B1 (en) * | 2008-04-08 | 2019-05-22 | Merck Patent GmbH | Compositions containing cyclic peptides and methods of use |
| US8673270B2 (en) * | 2008-10-23 | 2014-03-18 | Steba Biotech S.A. | RGD-containing peptidomimetics and uses thereof |
| CN101906141B (zh) * | 2009-06-02 | 2013-04-17 | 首都医科大学 | 一类肽链与双脂肪醇链的偶联物及其制备方法和应用 |
| CN101906144B (zh) * | 2009-06-03 | 2013-06-19 | 首都医科大学 | 一根Arg-Gly-Asp-Val链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 |
| RU2655763C2 (ru) * | 2016-10-24 | 2018-05-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Фармацевтическая композиция и способ лечения женских сексуальных дисфункций |
| RU2626002C1 (ru) | 2016-10-24 | 2017-07-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции |
| US10494403B2 (en) | 2018-03-06 | 2019-12-03 | Ciphore Biomed Technology Limited Company | Cyclopeptide, pharmaceutical or cosmetic composition comprising the same and method for preparing the same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
| US4472305A (en) * | 1983-05-17 | 1984-09-18 | Sterling Drug Inc. | Hexapeptide amides |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| DE68903907T2 (de) * | 1988-09-05 | 1993-06-09 | Sankyo Co | Cyclisches peptid, seine herstellung und seine verwendung zur behandlung von cardiovasculaeren stoerungen. |
| JP2945680B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1999-09-06 | 旭硝子株式会社 | ペプチド誘導体およびその用途 |
| US5192746A (en) * | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
| HUT63609A (en) * | 1992-03-10 | 1993-09-28 | Sandoz Ag | Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| UA43823C2 (uk) * | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
| DE4237456A1 (de) * | 1992-11-06 | 1994-05-11 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
| US5753230A (en) * | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
-
1993
- 1993-04-01 DE DE4310643A patent/DE4310643A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-03-02 UA UA94005107A patent/UA34436C2/uk unknown
- 1994-03-21 ES ES94104396T patent/ES2138632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 DK DK94104396T patent/DK0632053T3/da active
- 1994-03-21 AT AT94104396T patent/ATE184288T1/de active
- 1994-03-21 DE DE59408715T patent/DE59408715D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 EP EP94104396A patent/EP0632053B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-25 CZ CZ1994704A patent/CZ286768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-29 NO NO19941152A patent/NO313756B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-30 CN CN94103298A patent/CN1056851C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-30 AU AU59185/94A patent/AU684489B2/en not_active Expired
- 1994-03-30 TW TW083102761A patent/TW343198B/zh active
- 1994-03-30 CA CA002120303A patent/CA2120303C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 SK SK383-94A patent/SK281828B6/sk unknown
- 1994-03-31 PL PL94302854A patent/PL178791B1/pl unknown
- 1994-03-31 KR KR1019940006639A patent/KR100304201B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 HU HU9400937A patent/HUT69726A/hu unknown
- 1994-03-31 JP JP09682994A patent/JP3694332B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 RU RU94011276A patent/RU2130030C1/ru active
-
1996
- 1996-03-15 US US08/616,770 patent/US5849692A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-01 US US09/164,585 patent/US6169072B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-08 GR GR990403165T patent/GR3032074T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1099760A (zh) | 1995-03-08 |
| JP3694332B2 (ja) | 2005-09-14 |
| RU2130030C1 (ru) | 1999-05-10 |
| ATE184288T1 (de) | 1999-09-15 |
| UA34436C2 (uk) | 2001-03-15 |
| SK281828B6 (sk) | 2001-08-06 |
| PL178791B1 (pl) | 2000-06-30 |
| EP0632053A3 (de) | 1995-02-15 |
| NO941152L (no) | 1994-10-03 |
| CA2120303A1 (en) | 1994-10-02 |
| CN1056851C (zh) | 2000-09-27 |
| AU5918594A (en) | 1994-10-06 |
| CZ70494A3 (en) | 1995-01-18 |
| AU684489B2 (en) | 1997-12-18 |
| US6169072B1 (en) | 2001-01-02 |
| US5849692A (en) | 1998-12-15 |
| DK0632053T3 (da) | 2000-03-13 |
| DE4310643A1 (de) | 1994-10-06 |
| CA2120303C (en) | 2007-05-01 |
| JPH06329698A (ja) | 1994-11-29 |
| NO313756B1 (no) | 2002-11-25 |
| KR100304201B1 (ko) | 2001-11-30 |
| EP0632053A2 (de) | 1995-01-04 |
| TW343198B (en) | 1998-10-21 |
| NO941152D0 (no) | 1994-03-29 |
| EP0632053B1 (de) | 1999-09-08 |
| HUT69726A (en) | 1995-09-28 |
| HU9400937D0 (en) | 1994-06-28 |
| DE59408715D1 (de) | 1999-10-14 |
| ES2138632T3 (es) | 2000-01-16 |
| SK38394A3 (en) | 1995-02-08 |
| GR3032074T3 (en) | 2000-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286768B6 (en) | Cyclopeptides, their use and pharmaceutical preparations based thereon | |
| RU2157379C2 (ru) | Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
| CA2250861C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| CZ286705B6 (en) | Cyclopeptide, process of its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| US5705481A (en) | Cyclopeptides | |
| CZ70394A3 (en) | Linear adhesive inhibitors | |
| KR100238894B1 (ko) | 시클로 펩티드 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040325 |