PL178791B1 - Nowe związki, cyklopeptydy i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe związki, cyklopeptydy i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL178791B1 PL178791B1 PL94302854A PL30285494A PL178791B1 PL 178791 B1 PL178791 B1 PL 178791B1 PL 94302854 A PL94302854 A PL 94302854A PL 30285494 A PL30285494 A PL 30285494A PL 178791 B1 PL178791 B1 PL 178791B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- asp
- arg
- gly
- phe
- cyclo
- Prior art date
Links
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 11
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-N-thioacetyl-Lysine Natural products CC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- NVHPXYIRNJFKTE-HAGHYFMRSA-N 2-[(2s,5r,8s,11s)-8-(4-aminobutyl)-5-benzyl-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 NVHPXYIRNJFKTE-HAGHYFMRSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 abstract description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 4
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract description 2
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 abstract 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 Nal Chemical compound 0.000 description 17
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 6
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYQUWEHEBOMRPH-NYUBLWNDSA-N 2-[(2s,5r,8s,11s)-5-benzyl-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-3,6,9,12,15-pentaoxo-8-propan-2-yl-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 YYQUWEHEBOMRPH-NYUBLWNDSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 108010050963 cyclo(arginyl-glycyl-aspartyl-phenylalanyl-valyl) Proteins 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPSIKROCCEKQR-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpyrrole-2,5-dione Chemical compound SC1=CC(=O)NC1=O BHPSIKROCCEKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 4-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- IEHDJWSAXBGJIP-RYUDHWBXSA-N Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 IEHDJWSAXBGJIP-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical class OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
Abstract
1 Nowe zwiazki, cyklopeptydy o wzorze 1, w którym B oznacza Gly, Ala, -HN-Q-CO- a kazdy z sym boli D i E mezalezme od siebie oznacza Gly, -HN-Q-CO-, Ala, Asn, Asp, A sp(O R), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(A c), Lys(A cN H 2), Lys(A cSH), M et, Nal, Nie, Om , Phe, 4-Hal-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, T ia, Tic, Trp, Tyr lub Val, wyszczególnione zas rodni- ki am inokwasów m oga tez byc przeprow adzone w pochodne, R oznacza alkil o 1 -6 atomach wegla. Hal oznacza F, Cl, Br lub J, Q oznacza alkilen o 1 -6 ato- mach wegla, a Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach wegla, przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych am inokwasów i pochodnych am inok- wasów, wlaczone sa zarów no odm iany-D jak i -L, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych cyklopeptydów 3 Sposób w ytwarzania now ych cyklopeptydow o wzorze 1, w którym B oznacza Gly, Ala, -H N-Q-CO- a kazdy z symboli D i E niezaleznie od siebie oznacza Gly, -HN-Q-CO-, Ala, A sn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(A c), L ysiA cN H 2 ), Lys(AcSH), M et, Nal, Nie, Om , Phe, 4-Hal-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr lub Val, w yszcze- gólnione zas rodniki am inokw asów m oga tez byc przeprowadzone w pochod- ne. R oznacza alkil o 1-6 atom ach wegla, Hal oznacza F, C l, Br lub J, Q oznacza alkilen o 1-6 atomach w egla, a Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach wegla, przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych am inokwasów i pochodnych aminokwasów, wlaczone sa zarówno odm iany-D jak i -L, oraz soli tych cyklopeptydów. znam ienny tym , ze droga traktow ania srodków sol- wolizujacym lub hydrogenolizujacym uwalnia sie zwiazek o wzorze 1 z jego funkcyjnej pochodnej, albo ze peptyd o wzorze 2, w którym Z oznacza -Arg- -B-Asp-D-E-, -B-Asp-D-E-Arg -, -Asp-D-E-Arg-B-, -D-E-Arg-B-Asp- lub -E-Arg-B-Asp-D-, albo reaktyw na pochodna takiego peptydu, traktuje sie srodkiem cyklizujacym, i/albo ze zasadow y lub kwasowy zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w je d n a z jego soli na drodze traktowania kwasem lub za- sada Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, cyklopeptydy i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków. Te nowe substancje są cyklicznymi inhibitorami adhezji.
Nowe cyklopeptydy w wolnej postaci lub w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli są objęte wzorem 1, w którym B oznacza Gly, Ala, -HN-Q-CO- a każdy z symboli D i E niezależnie od siebie oznacza Gly, -HN-Q-CO-, Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Om, Phe, 4-Hal-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr lub Val, wyszczególnione zaś rodniki aminokwasów mogą też być przeprowadzone w pochodne, R oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, Q oznacza alkilen o 1-6 atomach węgla, a Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach węgla, przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, włączone są zarówno odmiany-D jak i -L.
Podobne związki są znane z publikacji: Pharmazie 40, (8), 532-5 (1985).
178 791
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich sole wykazują bardzo cenne właściwości farmakologiczne. Przede wszystkim działają one jako inhibitory integryny, przy czym hamują one zwłaszcza wzajemne oddziaływanie receptorów integryny-Pj lub -β5 z Ugandami. Szczególną skuteczność wykazują te związki w przypadku integryny <ινβ3, ajf i aIlbe3. Działanie to można wykrywać np. według metody, która przez J. W. Smith'a i współpracowników jest opisana w J. Biol. Chem. 265,12267-12271 (1990). Dodatkowo występują efekty przeciwzapalne. Wszystkie te działania można wykrywać za pomocą metod znanych z literatury fachowej.
Związki o wzorze 1 można stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii, zwłaszcza do profilaktyki i terapii chorób krążenia, zakrzepicy, zawału serca, stwardnienia tętnic, stanów zapalnych, udaru mózgowego, dusznicy bolesnej, chorób nowotworowych, schorzeń osteolitycznych, w szczególności osteoporozy, rozwoju naczyń i nawrotu zwężenia po plastyce naczyń. Nadto można te związki stosować do polepszenia gojenia się ran.
Związki te nadająsię przy tym jako przeciwmikrobowe substancje czynne, zapobiegające infekcjom, jakie mogłyby zostać wywołane przez bakterie, grzyby lub drożdże. Substancje te można przeto korzystnie dodawać jako towarzyszące przeciwmikrobowe substancje czynne, gdy prowadzi się zabiegi na organizmach, do których wprowadza się obce dla ustroju substancje, np. takie, jak materiały biologiczne, wszczepy, cewniki lub rozruszniki serca. Działają te substancje jako środki antyseptyczne.
Poprzednio i następnie wyszczególnione skróty rodników aminokwasów stanowią rodniki następujących kwasów:
| Abu | kwas 4-aminomasłowy |
| Aha | kwas 6-aminokapronowy |
| Ala | alanina |
| Asn | asparagina |
| Asp | kwas asparaginowy |
| Asp(OR) | β-ester kwasu asparaginowego |
| Arg | arginina |
| Cha | 3 -cykloheksyloalanina |
| Cit | cytrulina |
| Cys | cysteina |
| Dab | kwas 2,4-dwuaminomasłowy |
| Gln | glutamina |
| Glu | kwas glutaminowy |
| Gly | glicyna |
| His | histydyna |
| Ile | izoleucyna |
| Leu | leucyna |
| Lys | lizyna |
| Lys (Ac) | NE-alkanoilolizyna |
| Lys(AcNH2) | N+aminoalkanoilolizyna |
| Lys(AcSH) | N+merkaptoalkanoilolizyna |
| Met | metionina |
| Nal | 3 -(2-naftylo)-alanina |
| Nle | norleucyna |
| Om | omityna |
| Phe | fenyloalanina |
| 4-Hal-Phe | 4-chlorowco-fenyloalanina |
| Phg | fenyloglicyna |
| Pro | prolina |
178 791
| Pya | 3-(2-pirydylo)-alanina |
| Ser | seryna |
| Tia | 3-(2-tienylo)-alanina |
| Tic | kwas tetrahydroizochinolinokarboksylowy-3 |
| Thr | treonina |
| Trp | tryptofan |
| Tyr | tyrozyna |
| Yal | walina. |
Dalsze skróty oznaczają, co następuje:
BOC III-rz. -butoksykarbonyl
CBZ benzyloksykarbonyl
DCCI dwucykloheksylokarbodwuimid
DMF dwumetyloformamid
EDCI chlorowodorek N-etylo-N'-(3-dwumetyloaminopropylo)-karbodwuimidu
Et etyl
Fmoc 9-fluorenylometoksykarbonyl
HOBt 1 -hydroksybenzotriazol
Me metyl
Mtr 4-metoksy-2,3,6-trój metylofenylo-sulfonyi
Obut ester III-rz.-butylowy
Ome ester metylowy
Oet ester etylowy
POA fenoksyacetyl
TBTU czterofluoroboran 2-( 1 H-benzofriazolilo-1)-1,1,3,3 -ezteromety louroniowy
TFA kwas tójfluorooctowy.
O ile poprzednio wspomniane aminokwasy mogą występować w kilku postaciach enancjomerycznych, to poprzednio i następnie są, np. jako składnik wzoru 1, włączone wszystkie te postacie a także ich mieszaniny (np. odmiany-DL) ponadto aminokwasy, np. jako składnik związków o wzorze 1, mogą być wyposażone w odpowiednie, sobie znane grupy zabezpieczające.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych cyklopeptydów o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich soli, polegający według wynalazku na tym, że drogą traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym uwalnia się związek o wzorze 1 z jego funkcyjnej pochodnej, albo że peptyd o wzorze 2, w którym Z oznacza -Arg-B-Asp-D-E-, -B-Asp-D-E-Arg-, -Asp-D-E-Arg-B-, -D-E-Arg-B-Asp- lub -E-Arg-B-Asp-D-, albo reaktywną pochodna takiego peptydu, traktuje się środkiem cyklizującym, i/lub że zasadowy lub kwasowy związek o wzorze 1 przeprowadza się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem lub zasadą.
Poprzednio i następnie symbole B, D, E i Z mają znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1i 2, o ile wyraźnie nie podano inaczej.
W poprzednich wzorach alkil oznacza korzystnie metyl, etyl, izopropyl lub III-rz.-butyl.
Symbolem B jest korzystnie Gly, a także -HN-f-CIEG-CO-, -HN-(CH2)3-CO-, -HN-(CH2)5-CO- lub Ala. Symbolem Djest korzystnie Phe, zwłaszcza D-Phe, atakże4-Hal-Pht, w szczególności 4-I-Phe oraz Pro, Tic, Lys, Nal lub Phg, przy czym szczególnie korzystne są odmiany-D.
Zgodnie z tym są przedmiotem wynalazku, zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych rodników ma jedno z poprzednio podanych znaczeń korzystnych.
178 791
Korzystny zbiór związków można wyrazić poprzez niżej podany, umowny wzór cząstkowy la, który właściwie odpowiada wzorowi 1, lecz jednak w którym B oznacza Gly, -HN-(CH2)2-CO-, -HN-(CH2)3-CO-, -HN-(CH2)5-CO- lub Ala, D oznacza D-Pro, D-Tic, Phe, D-Nal, D-Phg lub 4-J-Phe, a E oznacza Val, Lys, Gly, Ala, Phe, Leu, Lys(Ac) lub Nie.
Dalszy korzystny zbiór związków można wyrazić poprzez niżej podany, umowny wzór cząstkowy 1b, który właściwie odpowiada wzorowi 1, lecz jednak w którym B oznacza Gly, D oznacza D-Phe, a E oznacza Val, Lys lub Gly.
Związki o wzorze 1 a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takichjakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 można otrzymywać w ten sposób, że uwalnia się je z ich funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, albo drogą hydrogenolizy.
Korzystnymi substratami dla solwolizy bądź hydrogenolizy są takie związki, które zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, korzystnie takie związki, które zamiast atomu-H związanego z atomem-N wykazują grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza takie związki, które odpowiadają właściwie wzorowi 1, lecz zamiast grupy-NlĘ wykazujągąupę-NH-R', gdzie R' oznacza grupę zabezpieczającą aminę, np. BOC lub CBZ.
Korzystnymi są nadto substraty, które zamiast atomu-H grupy hydroksylowej wykazują grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. takie związki, które właściwie odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast grupy hydroksyfenylowej zawierają grupę RO-fenylową, gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.
W cząsteczce tego substratumoże również być obecnych wiele - jednakowych lub różnych - zabezpieczonych grup aminowych i/lub hydroksylowych. Jeżeli obecne grupy zabezpieczające różnią się od siebie, to w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.
Wyrażenie „grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które sąodpowiednie do zabezpieczenia (do blokowani) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które sąłatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe, aralkoksymetylowe lub aralkilowe. Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się, ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; korzystnymi sąjednak grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-8 atomach węgla. Pojęcie „grupa acylowa” należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje one grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych sąalkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak POA; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, BOC, 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak CBZ (benzyloksykarbonyl), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, Fmoc; arylosulfonyl, taki jak Mtr. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC i Mtr, nadto CBZ, Fmoc, benzyl i acetyl.
Wyrażenie „grupa zabezpieczająca hydroksyl” jest również ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które sąodpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które sąłatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe, a dalej też grupy alkilowe. Charakter i wielkość
178 791 tych grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowi ograniczenia, gdyż po żądanej reakcji lub szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystnymi są grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-10 atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl sąm. in. benzyl, p-nitrobenzoil, p-toluenosulfonyl, III-rz.-butyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i III-rz.-butyl. Grupy-COOH w kwasie asparaginowym i glutaminowym zabezpiecza się korzystnie w postaci ich estrów III-rz.-butylowych (np. Asp(OBut)).
Stosowane jako substrat funkcyjne pochodne związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami syntezy aminokwasów i peptydów, takimi jakie opisano np. w omówionych dziełach standardowych i zgłoszeniach patentowych, np. metodą faz stałych według Merrifield'a (B. F. Gysin i R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, strona 3102 i następne (1972)).
Uwolnienie związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej - np. za pomocąmocnych kwasów, celowo za pomocą TFA lub kwasu nadchlorowego, ale także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych, takichjakkwas solny lub siarkowy, mocnych kwasów karboksylowych, takichjak kwas trójchlorooctowy, lub kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzeno- lub p-toluenosulfonowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnego jest możliwa, ale nie zawsze jest potrzebna. Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystnie rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy, takie jak DMF, chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol, oraz woda. Dalej wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników. TFA korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0-50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15-30°C (temperatura pokojowa).
Grupy BOC, OBut i Mtr można korzystnie odszczepiać za pomocą TFA w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3-5 n HCl w dioksanie w temperaturze 15-30°C, grupę-FMOC zaś za pomocą około 5-20% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-30°C.
Hydrogenolitycznie odszczepialne grupy zabezpieczające (np. CBZ lub benzyl) można odszczepiać np. drogą traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadają się przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo amidy, takie jak DMF. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze 20-30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy-CBZ zachodzi łatwo np. na 5-10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu albo za pomocąmrówczanu amonowego (zamiast H2) na katalizatorze Pd-C w układzie metanol/DMF w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze 1 można otrzymywać też na drodze cyklizacji związków o wzorze 2 w warunkach syntezy peptydów. Przy tym celowo postępowanie to prowadzi się znanymi metodami syntezy peptydowej, takimi jakie opisano np. w Houben-Weyl, 1.c., tom 15/II, strony 1-86 (1974).
Reakcja ta zachodzi korzystnie w obecności środka odwadniającego, np. karbodwuimidu, takiego jak DCCl lub EDCl, nadto bezwodnika kwasu propanofosfonowego (porównaj Angew. Chem. 92, 129 (1980), azydku dwufenylofosforylu lub 2-etoksy-N-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinoliny, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru, takiego jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidu, takiego jak DMF lub dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, w temperaturze od około -10°C do około 40°C, korzystnie w temperaturze 0-30°C. Aby przyspieszyć wewnątrzcząsteczkową cyklizację przed wewnątrzcząsteczkowym wiązaniem peptydowym, celowe jest prowadzenie postępowania w rozcieńczonych roztworach (idea rozcieńczeń).
178 791
Zamiast związków o wzorze 2 można w tej reakcji stosować też odpowiednie reaktywne pochodne tych substancji, np. takie związki, w których grupy reaktywne sąprzejściowo zablokowane grupami zabezpieczającymi. Pochodne kwasu o wzorze 2 można stosować np. w postaci ich zaktywowanych estrów, które celowo tworzy się in situ, np. dodając HOBt lub N-hydroksysukcynimid.
Substraty o wzorze 2 z reguły znane. Można je wytwarzać znanymi metodami, np. wyżej omówionymi metodami syntezy peptydów i odszczepiania grup zabezpieczających.
Z reguły syntetyzuje się najpierw zabezpieczone pentapeptydoestry o wzorze R'-Z-OR', np. BOC-Z-OMe lub BOC-Z-OEt, które najpierw zmydla się do kwasów o wzorze R'-Z-OH np. BOC-Z-OH; z nich odszczepia się zabezpieczającą grupę R', dzięki czemu otrzymuje się wolne peptydy o wzorze 2.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą, zwłaszcza kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusullbnowy', 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwu-sulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.
Kwas o wzorze 1 można drogą reakcji z zasadąprzeprowadzić w jednąz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli metalu lub soli amoniowych. Przy tym jako sole wchodzą w rachubę, zwłaszcza sole sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe i amoniowe, ponadto podstawione sole amoniowe, np. sole dwumetylo-, dwuetylo- lub dwuizopropyloamoniowe', sole monoetanolo-, dwuetanolo- lub trójetanoloamoniowe, sole cykloheksylo- lub dwucykloheksyloamoniowe, sole dwubenzyloetylenodwuamoniowe, a poza tym np. sole z N-metylo-D-glukaminą lub z argininą lub lizyną.
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że je wraz z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i, na życzenie, razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadza się w odpowiednią postać dawkowania. Te tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadająsię do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego), pozajelitowego (np. dożylnego wstrzykiwania) lub miejscowego (np. punktowego, skórnego oftalmicznego lub nosowego) aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda lub wodny izotoniczny roztwór chlorku sodowego, niższe alkohole, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktaza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza, wazelina. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; specjalnie interesujące są tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służączopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implanty. Do stosowania miejscowego nadająsię np. roztwory, które można stosować w postaci kropli do oczu, nadto np. zawiesiny, emulsje, kremy, maści lub okłady. Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w gazie rozprężnym lub w mieszaninie gazu rozprężnego (np. w CO2 lub we fluorowęglowodorach). Celowo przy tym stosuje się tę
178 791 substancję czynną w zmikronizowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowo jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwali. Zastrzyki te można przy tym podawać jako gałki lub jako nieprzerwane wlewanie (np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie lub dooponowo). Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu dostępnych peptydów, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie US-A-4 472 305, korzystnie w dawkach około 0,05-500 mg, zwłaszcza 0,5-100 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,01-2 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie pozajelitowe.
Nadto można nowe związki o wzorze 1 stosować jako ligandy integryny w celu wytwarzania kolumn do chromatografii swoistej sorpcji dla otrzymywania integryn w stanie czystym.
Lignad, tj. pochodną peptydu o wzorze 1, przy tym kowalencyjnie sprzęga się poprzez uchwytowe grupy funkcyjne na polimerycznym nośniku.
Jako polimeryczne materiały nośnikowe nadają się właściwie znane w chemii peptydów polimeryczne fazy stałe o korzystnie właściwościach hydrofitowych, np. poprzecznie usieciowane wielocukry, takie jak celuloza, środek o nazwie Sepharose lub Sephadex®, akryloamidy, polimery na osnowie glikolu polietylenowego, polimery o nazwie Tentakelpolymere®.
Jako uchwytowe grupy funkcyjne, które są połączone z polimerycznymi nośnikami, nadają się korzystnie liniowe łańcuchy alkilenowe o 2-12 atomach węgla, które jednym końcem są bezpośrednio związane z polimerem, a na drugim końcu wykazują grupę funkcyjną, taka jak np. grupa hydroksylowa, aminowa, merkapto, maleinoimidowa lub -COOH, i są odpowiednie do tego, by połączyć się z C- lub N-zakończonym odcinkiem danego peptydu.
Przy tym możliwe jest, że peptyd ten bezpośrednio lub też poprzez drugą uchwytową grupę funkcyjnąjest związany z uchwytem polimeru. Dalej możliwe jest, że peptydy, które zawierają rodniki aminokwasów o funkcyjnych łańcuchach bocznych, wiążą się poprzez nie z uchwytową grupą funkcyjną polimeru.
Ponadto można określone rodniki aminokwasów, które sąskładnikiem peptydu o wzorze 1, zmodyfikować w ich łańcuchach bocznych tak, żeby były do dyspozycji w celu spojenia poprzez np. grupy-SH, -OH, -NH2 lub -COOH z uchwytem polimeru.
W tym przypadku możliwe sąniepospolite aminokwasy, takie jak pochodne fenyloalaniny, które w położeniu-4 pierścienia fenylowego zawierająłańcuch merkapto-, hydroksy-, amino- lub karboksyalkilowy, przy czym grupy funkcyjne znajdują się na końcu łańcucha.
Przykładami rodników aminokwasów', których łańcuch boczny może bezpośrednio służyć jako uchwytowa grupa funkcyjna, są np. Lys, Om, Arg, Dab, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Cit lub Tyr.
Przykładami N-zakończonych uchwytów są rodniki, takie jak -CO-CnH2n-NH2, -CO-CnH2n-OH ; _ -CO-CnH2tl-SH lub -CO-CJH^-COOH o n=2-12, przy czym długość łańcucha alkilenowego nie jest ograniczeniem i łańcuchy te ewentualnie też mogąbyć zastąpione np. przez odpowiednie rodniki arylowe lub alkiloarylowe.
C-zakończonymi uchwytowymi grupami funkcyjnymi mogą być przykładowo -O-CnH2n-SH, -O-CnH2n-OH, -O-Cn^-N^, -O-Cn^-COOH, -NH-CnH2n-SH,
178 791
-NH-CnH2n-OH, -NH-CnH2n-NH2 lub -NH-CnH2n-COOH, przy czym dla symbolu n oraz dla łańcucha alkilowego obowiązuje to, co podano w poprzednim fragmencie.
N- i C-zakończone grupy uchwytowe mogą też służyć jako budulec uchwytowy dla już w funkcyjny przeprowadzonego bocznego łańcucha rodnika aminokwasu. Przykładowo wchodzą tu w rachubę rodniki aminokwasów, takie jak Lys(CO-C5H10-NH2), Asp(NH-C3H6-COOH) lub Cys(C3H6-NH2), przy czym uchwyt tenjest zawsze związany z grupą funkcyjnąłańcucha bocznego.
Wytwarzanie materiałów dla chromatografii swoistej sorpcji w celu oczyszczania integryny następuje w warunkach, jakie są rozpowszechnione dla kondensacji aminokwasów oraz sąsobie znane i już podane przy omawianiu wytwarzania związków o wzorze 1.
Poprzednio i następnie sąwszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, zobojętnia się, ekstrahuje się za pomocą eteru etylowego lub dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. RZ oznacza czas retencji (w minutach) w cieczowej chromatografii ciśnieniowej (HPLC) w kolumnie ze środkiem o nazwie Lichrosorb® RP select B (250-4, 7μ), czynnik obiegowy: 0,3% TFA w wodzie; stopniowany izopropanol 0-80% objętościowych w ciągu 50 minut przy 1 ml/min. Przepływ i detekcja przy 215 nm. M+ oznacza pik cząsteczkowy w widmie masowym, otrzymanym metodą „bombardowania szybkimi atomami” (FAB).
Przykład I. Roztwór 0,2 g H-Arg-Gly-Asp-D-Pro-Val-ONa [np. otrzymanej z Fmoc-Arg-Gly-Asp-D-Pro-Val-O-Wang, przy czym grupa -O-Wang oznacza stosowany w przypadku zmodyfikowanych technik Merrifield'a rodnik żywicy 4-hydroksymetylo-fenyloksymetylo-polistyrenowej, na drodze odszczepienia grupy Fmoc za pomocą układu piperydyna/DMF i odszczepienia żywicy za pomocą TFA/CIRCU (1:1)] w 15 ml DMF rozcieńcza się zapomocą85 ml dwuchlorometanu i zadaje zapomocą50 mgNaHCO3. Po schłodzeniu w mieszaninie suchy lód/aceton dodaje się 40 μΐ azydku dwufenylofosforylu. Po pozostawieniu w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej roztwór zatęża się. Koncentrat ten poddaje się chromatografii żelowej (kolumna ze środkiem o nazwie Sephadex G-10 w układzie izopropanol) (woda 8:2) i następnie oczyszcza, tak jak zwykle, zapomocąHPLC. Otrzymuje się cyklo-(ArgGly-Asp-D-Pro-Val); RZ = 13,4; M+ 525.
Analogicznie na drodze cyklizacji odpowiednich peptydów liniowych otrzymuje się:
| cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Tic-Val); | RR | ( 11,4; | M+ | 587; |
| cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) ; | M+ | 575; | ||
| cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val) ; | RZ | - 6,8; M+ 556; | ||
| cyklo- (Arcj-Gly-Asp-D-Plie-^ys); | RR | - 10,9; | 604; | |
| cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly) ; | RR | - 1(3,1; | M+ | 533; |
| cyklo- (Arg~Gly-Asp—D_phe-Ala) ; | RZ | - 14,3; | M+ | 547; |
| cyklo- (Arg-Gl;y-.A3p-D-phe-phe) ; | RZ, | - 22,0; | M+ | 623; |
| cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu); | RR | - 21,2; | M+ | 589; |
| cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Nal-Val); | RR | - 24,7; | M+ | 625; |
| cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Phg-Val); | IR | - 16,5; | l4 | 561; |
cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Gly); RZ - 13,2; M+ 533;
178 791 cyklo- (TArg-Gly-Asp-D-Phe-Val) ; RZ = 14,8; M+ 547; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Phe) ; RZ = 20,2; IM+ 623; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu) ; RZ = 21,4; M+ 549; cyklo-(Arg (Mtr)-Gly-Atop-D-Phe-Lys) ; RZ = 23,4; M+ 812; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(H3C-CO) ; RZ = 17,0; M+ 242; cyklo-(Arg(Mtr)-p-Ala-Asp-Phe-D^Val) ; RZ = 28,2; M+ 801; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Nle); RZ = 22,0; M+ 589; cyklo-(D-Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val) ; RZ = 17,5; M+ 575; cyklo-(Arg-Gly-E-Asp-D-Phe-D-Gly) ; RZ = 18,7; 575;
cyklo-(Arg-D-Ala-Asp-I>Phe-Val); RZ = 11,9; (M 558; cyklo-(Arg-D-Ala-Asp-Phe-D-Val) ; RZ = 11;1; (M 558; cyklo-(Arg-Aha-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,8; lM 6231 cyklo-(Arg-Abu-Asp-Phe-D-Val) ; RZ = 17,2; lM 620; cyklo-(Arg-Aha-Asp-Phe-D-Val); RZ = i;,8; lM 6231 cyklo-(Arg-Abu-Asp-D-Phe-Val); RZ = 17,8; fM 623;
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-(4-I-Phe)-Val) ; RZ = 23,3; M+ 701; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Val); RZ = 21,8; M+ 575; cyklo- (Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val) ; RZ == 20,7; M+ 575; cyklo-(D-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val) ; RZ = 20,8; M+ 555; cyklo-(D-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) ; RZ = 2^9,^ M+ 555; cyklo-(Arg-Gly-I>7Sp-D-Phe-Val),· RZ = 20,7; iR 555; cyklo- ( Arg-Gly-Atop-Phe-E-Nal) ;
cyklo- ( Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu) ;
cyklo- (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ser) ;
cyklo- ( Arg-Gly-Asp-D-Nal-Leu) ;
cyklo- (Arg-Gly-Asp-Nal-D-Val ( ;
cyklo- (Arg-Gly-Asp-Phg-I—al) ;
cyklo- (Arg-Gly-Asp-Trp-D-Val) ;
178 791 cyklo-((Arg-Giy-Asp-Ala(2-tienyl)-D-Val);
cyklo- (Arg-Gly-Asp-Lys-D-Val) ;
cyklo- (Arg-Gly-Asp- (4-NC>2-Phe) -D-Val);
cyklo- ((Arg-Gly-Asp-Cha-D-Val);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-β-Ala) ;
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Abu);
cyklo- ((Arg-Gly-Asp-D-Phe-Ahia) ;
cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Pro);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Arg) ;
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Aha) ) ;
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-MIal) ;
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Ser) ;
cyklo- (D-Arg ((Mtr) -Gly-Asp (OBiut) -D-Phe-Val);
cyklo- (D-Arg (Mtr) -Gly-Asp (CBut) -D-Phe-Val);
cyklo- (Arg (Mtr) -Gly-D-Asp (OEt) -D-Phe-Val); cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Nal); cyklo- ((Arg ( Mtr) -Gly-Asp-Phe-D-Leu) ; cyklo- ((Arg ( Mtr) -Gi.y-Asp-Phe-D-Ser) ; cyklo- ((Arg ( (Mtr) -Gly-Asp-D-Nal-Leu) ; cyklo- ((Arg ( (Mtr) -Gly-Asp-Nal-D-Val); cyklo- ((Arg ( (Mtr) -Gly-Asp-Phg-D-Val); cyklo- (Arg (Mtr) -Gly-Asp-Trp-D-Val) ; cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (BOC-Aha) ; cyklo- ((Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (CO-CH2SH)); cyklo- ( Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (CC- (CH2) 2 SH) ) ; cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys ((CO- (CH2) 3SH) ); cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (CC- (CH2) 4SH) ) ; cyklo- ((Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys ((CC- (CH2) 5SH) );
178 791 cyklo- (Arg-Gly-Asp-I>iyr-Val) ; cyklo- (Arg-Gly-Asp-D- (4-Cl-Phe) -Val) ; cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Eya-Val) ; cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Tyr (OEt) -Val); cyklo- ( Arg-Gly-Asp-D-Arg-Val); cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-Val) ; cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Ala (2-tienyl) -Val); cyklo- ( Arg-Gly-Asp-D-Tyr-NMe-Val); cyklo- (Arg-Gly--D-Asp-D-Phe-Val); cyklo- (Arg-Gly-D-Asp-Phe-D-Val) ; cyklo- (D-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val); cyklo- (Arg-Gly-D-Asp-Phe-P--Val) .
Przykład II. Roztwór 0,28 g cyklo-(Arg-(Mtr)-[3-Ala-Asp-Phe-D-Val) [otrzymanej drogą cyklizacji według przykładu I] w 8,4 ml TFA, 1,7 ml dwuchlorometanu i 0,9 ml tiofenolu pozostawia się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża się i po rozcieńczeniu wodą liofilizuje. Po chromatografii żelowej na środku o nazwie Sephadex G 10 (kwas octowy/woda 1:1) i po kolejno następującym oczyszczaniu na drodze preparatywnej HPLC w podanych warunkach otrzymuje się cyklo-[Arg-p-Ala-Asp-Phe-D-Val); Rz = 17,0; M+ 589.
Analogicznie:
z cyklo-(Arg ( Mtr)-Gly-Asp-D-Phe-Iys) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ = 10,9; M4 604;
z cyklo- (I^^-Arg ( Mtr) -Gly-Asp (OBut) -D-Phe-Val) otrzymuje się cyklo- (D-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) ;
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-D-7Asp(OEt)-D-Phe-Val) otrzymuje się cyklo- ( Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val) ;
z cyklo-(Arg ( Mtr)-Gly-Asp-Phe-l-Nal) otrzymuje się cyklo-(Ar-g-Gly-Asp-Phe-D-Nal);
z cyklo-(A.rgIMtr)-Gly-Asp-Phe-I—Leu) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ieu);
178 791 z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-I>-Ser) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ser);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-Nal-Leu) -Gly-Asp-D-Nal-Leu) ; z cyklo- ( (Arg ( (Mtr) -Gly-Asp-Nal-D-Val) -Gly-Asp-Nal-D-Val); z cyklo- (Arg ( Mtr) -Gly-Asp-Phg-D-Val) -Gly-Asp-Phg-D-Val); z cyklo- (Arg ( Mtr) -Gly-Asp-Trp-D-Val) -Gly-Asp-Trp-I>-Val) otrzymuje się cyklo-(Argotrzymuje się cyklo-(Argotrzymuje się cyklo-(Argotrzymuje się cyklo-(ArgPrzykład III. 80 mg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) rozpuszcza się pięcio- po sześciokrotnie w 0,01 m HCl i po każdym procesie rozpuszczania poddaje się liofilizacji. Po kolejno następującym oczyszczaniu na drodze HPLC otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x HCl; RZ = 20,6; M+ 589.
Analogicznie:
z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) x HCl; RZ = 18,4; M+ 575;
z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x HCl; z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) na drodze traktowania kwasem octowym otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x H3C-COOH; RZ = 19,2: M+ 589;
z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) na drodze traktowania kwasem azotowym otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x HNO3; RZ = 20,4; M+ 589.
Przykład IV. W celu sporządzenia faz swoistej sorpcji sporządza się zawiesinę 0,9 g N-maleinoimido-(CH 2)5-CO-NH-(CH2)3-polimeru [otrzymanego drogą kondensacji N-meleinoimido-(CH2)5-COOH z H2N-(CH2)3-polimerem] w 10 ml 0,1M buforu z fosforanu sodowego wobec pH=7 i do całości w temperaturze 4°C dodaje się równoważnik cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO(CH2)2SH)). Całość miesza się w ciągu 4 godzin wobec równoczesnego ogrzewania mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, odsącza się stalą pozostałość i przemyto dwukrotnie porcjami po 10 ml roztworu buforowego (pH=7), po czym trzykrotnie przemywa się porcjami wody po 10 ml wody. Otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO(CH2)2. -S-3-(N-maleinoimido-(CH2)5-CONH-(CH2)3-polimer)).
Przykład V. Analogicznie do przykładu I na drodze kondensacji substancji polimer-O-(CH2)3-NH2 [dostępnej w handlu] i cyklo(Arg-Gly-Asp-D-Pro-Lys(CO(CH2)4COOH [otrzymanej na drodze kondensacji kwasu adypinowego z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Pro-Lys) w podanych warunkach] otrzymuje się następującą fazę polimeryczną: cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPro-Lys-(CO-(CH2)4-CO-NH-(CH2)3-O-polimer).
Analogicznie drogą kondensacji cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-(CO-(CH2)5-NH2)) z HOOC-CH2-O-polimerem otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-(CO-(CH2)5-NH-CO-CH2-O-polimer)).
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VI. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g cyklopeptydu o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości
178 791 pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład VII. Czopki
Mieszaninę 20 g substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zastygnięcia. Każdy czopek zawiera 10 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1,9,38 g Na[ hPO.., x 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład IX. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład X. Tabletki
Mieszaninę 100 g cyklopeptydu o wzorze 1,1 kg lokatozy, 600 g mikrokrystalicznej celulozy, 600 g skrobi kukurydzianej, 100 g poliwinylopirolidonu, 80 g talku i 10 g stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletki tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XI. Drażetki
Analogicznie do przykładu X wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi kukurydzianej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XII. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 5 mg substancji czynnej.
Przykład XIII. Aerozol inhalacyjny g substancji czynnej o wzorze 1 rozpuszcza się 10 litrach izotonicznego roztworu chlorku sodowego i roztworem tym napełnia się dostępne w handlu pojemniki aerozolowe z mechanizmem tłoczącym. Roztwór ten można rozpylać w ustach lub w nosie. Jedno rozpylenie (około 0,1 ml) odpowiada dawce około 0,14 mg.
Cyklo- (Arg-B-Asp-D-E
Wzór 1
H-Z-OH
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (4)
1. Nowe związki, cyklopeptydy o wzorze 1, w którym B oznacza Gly, Ala, -HN-Q-CO- a każdy z symboli D i E niezależnie od siebie oznacza Gly, -HN-Q-CO-, Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Om, Phe, 4-Hal-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr lub Val, wyszczególnione zaś rodniki aminokwasów mogą też być przeprowadzone w pochodne, R oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, Q oznacza alkilen o 1-6 atomach węgla, a Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach węgla, przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, włączone są zarówno odmiany-D jak i -L, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych cyklopeptydów.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest (a) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val);
(b) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys);
(c) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly);
(d) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe);
(e) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu);
(f) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu).
3. Sposób wytwarzania nowych cyklopeptydów o wzorze 1, w którym B oznacza Gly, Ala, -HN-Q-CO- a każdy z symboli D i E niezależnie od siebie oznacza Gly, -HN-Q-CO-, Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Om, Phe,
4-Hal-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr lub Val, wyszczególnione zaś rodniki aminokwasów mogą też być przeprowadzone w pochodne, R oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, Q oznacza alkilen o 1-6 atomach węgla, a Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach węgla, przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, włączone są zarówno odmiany-D jak i -L, oraz soli tych cyklopeptydów, znamienny tym, że drogą traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym uwalnia się związek o wzorze 1 z jego funkcyjnej pochodnej, albo że peptyd o wzorze 2, w którym Z oznacza -Arg-B-Asp-D-E-, -B-Asp-D-E-Arg-, -Asp-D-E-Arg-B-, -D-E-Arg-B-Asp- lub -E-Arg-B-Asp-D-, albo reaktywnąpochodnątakiego peptydu, traktuje się środkiem cyklizującym, i/albo że zasadowy lub kwasowy związek o wzorze 1 przeprowadza się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem lub zasadą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4310643A DE4310643A1 (de) | 1993-04-01 | 1993-04-01 | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL178791B1 true PL178791B1 (pl) | 2000-06-30 |
Family
ID=6484433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94302854A PL178791B1 (pl) | 1993-04-01 | 1994-03-31 | Nowe związki, cyklopeptydy i sposób ich wytwarzania |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5849692A (pl) |
| EP (1) | EP0632053B1 (pl) |
| JP (1) | JP3694332B2 (pl) |
| KR (1) | KR100304201B1 (pl) |
| CN (1) | CN1056851C (pl) |
| AT (1) | ATE184288T1 (pl) |
| AU (1) | AU684489B2 (pl) |
| CA (1) | CA2120303C (pl) |
| CZ (1) | CZ286768B6 (pl) |
| DE (2) | DE4310643A1 (pl) |
| DK (1) | DK0632053T3 (pl) |
| ES (1) | ES2138632T3 (pl) |
| GR (1) | GR3032074T3 (pl) |
| HU (1) | HUT69726A (pl) |
| NO (1) | NO313756B1 (pl) |
| PL (1) | PL178791B1 (pl) |
| RU (1) | RU2130030C1 (pl) |
| SK (1) | SK281828B6 (pl) |
| TW (1) | TW343198B (pl) |
| UA (1) | UA34436C2 (pl) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753230A (en) | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
| DE4415310A1 (de) * | 1994-04-30 | 1995-11-02 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
| US7053041B1 (en) | 1996-05-31 | 2006-05-30 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis |
| DE19534016A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Biotinderivate |
| DE19534177A1 (de) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| DE19538741A1 (de) * | 1995-10-18 | 1997-04-24 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| DE19613933A1 (de) * | 1996-04-06 | 1997-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| AU738782B2 (en) | 1996-05-31 | 2001-09-27 | Scripps Research Institute, The | Methods and compositions useful for inhibition of alphavbeta5 mediated angiogenesis |
| DE19736772A1 (de) * | 1997-08-23 | 1999-02-25 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| DE19842415A1 (de) * | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| CZ20012321A3 (cs) | 1998-12-23 | 2002-10-16 | G. D. Searle & Co. | Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a inhibitoru matricové metaloproteinázy pro kombinační terapii při léčení neoplasie |
| UA71608C2 (en) * | 1999-03-11 | 2004-12-15 | Merck Patent Gmbh | A method for producing the cyclic pentapeptide |
| DE19933173A1 (de) | 1999-07-15 | 2001-01-18 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶ |
| US6359015B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-03-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion |
| US6624187B1 (en) * | 2000-06-12 | 2003-09-23 | Health Research, Inc. | Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs |
| DE10040105A1 (de) | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Merck Patent Gmbh | Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften |
| FR2814744B1 (fr) * | 2000-10-04 | 2002-11-29 | Commissariat Energie Atomique | Cyclopeptides, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteur ou activateur de l'angiogenese |
| MXPA03007878A (es) * | 2001-03-02 | 2004-07-08 | Medimmune Inc | Metodos de prevencion o tratamiento de alteraciones inflamatorias o autoinmunes mediante la administracion de los antagonistas alfav, beta3 de integrina. |
| US7879267B2 (en) * | 2001-08-02 | 2011-02-01 | J&J Vision Care, Inc. | Method for coating articles by mold transfer |
| RU2214416C2 (ru) * | 2001-12-10 | 2003-10-20 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Rgd-содержащие пептиды |
| WO2003075957A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents |
| CA2478317A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin .alpha.v.beta.3 antagonist in combination with an hmg-coa reductase inhibitor or a bisphosphonate |
| AU2003226065B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-02-26 | Ludwig Institute For Cancer Research, Ltd | Recombinant anti-interleukin-9 antibodies |
| GB0217017D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Bioacta Ltd | Peptide 2 |
| ITRM20020402A1 (it) * | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati fluoro-alchil-ciclopeptidi ad attivita' anti-integrine. |
| US6977272B2 (en) * | 2002-10-16 | 2005-12-20 | President And Fellows Of Harvard College | Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion |
| JP2006516635A (ja) * | 2003-01-30 | 2006-07-06 | メディミューン，インコーポレーテッド | インテグリンαｖβ３アンタゴニストの使用 |
| WO2004091510A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Medimmune, Inc. | Recombinant il-9 antibodies and uses thereof |
| US7351739B2 (en) * | 2004-04-30 | 2008-04-01 | Wellgen, Inc. | Bioactive compounds and methods of uses thereof |
| ITRM20040239A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati ciclopeptidici ad attivita' antintegrine. |
| CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| EP2043603A4 (en) | 2006-07-11 | 2010-10-27 | Arubor Corp | PREVENTION AND THERAPY OF RHINOSINUSITIS WITH PROINFLAMMATORY CYTOKINHERMERS |
| SI2068889T1 (sl) | 2006-08-10 | 2020-03-31 | Roy C. Levitt | Anakinra za uporabo pri zdravljenju sindroma bronchiolitisa obliteransa |
| US7713937B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
| DK2064228T3 (da) | 2006-11-10 | 2012-12-10 | Cara Therapeutics Inc | Syntetiske peptidamider |
| US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
| US8236766B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
| US8906859B2 (en) | 2006-11-10 | 2014-12-09 | Cera Therapeutics, Inc. | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides |
| JP5647972B2 (ja) | 2008-04-08 | 2015-01-07 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | 環状ペプチドを含む組成物および使用方法 |
| EP2358737B1 (en) | 2008-10-23 | 2017-03-01 | Steba Biotech S.A. | Rgd-containing peptidomimetics and uses thereof |
| CN101906141B (zh) * | 2009-06-02 | 2013-04-17 | 首都医科大学 | 一类肽链与双脂肪醇链的偶联物及其制备方法和应用 |
| CN101906144B (zh) * | 2009-06-03 | 2013-06-19 | 首都医科大学 | 一根Arg-Gly-Asp-Val链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 |
| RU2626002C1 (ru) | 2016-10-24 | 2017-07-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции |
| RU2655763C2 (ru) * | 2016-10-24 | 2018-05-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Фармацевтическая композиция и способ лечения женских сексуальных дисфункций |
| US10494403B2 (en) | 2018-03-06 | 2019-12-03 | Ciphore Biomed Technology Limited Company | Cyclopeptide, pharmaceutical or cosmetic composition comprising the same and method for preparing the same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
| US4472305A (en) * | 1983-05-17 | 1984-09-18 | Sterling Drug Inc. | Hexapeptide amides |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| ES2054011T3 (es) * | 1988-09-05 | 1994-08-01 | Sankyo Co | Un proceso para la preparacion de un compuesto, "leualacina". |
| JP2945680B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1999-09-06 | 旭硝子株式会社 | ペプチド誘導体およびその用途 |
| US5192746A (en) * | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
| HUT63609A (en) * | 1992-03-10 | 1993-09-28 | Sandoz Ag | Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| UA43823C2 (uk) * | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
| DE4237456A1 (de) * | 1992-11-06 | 1994-05-11 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
| US5753230A (en) * | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
-
1993
- 1993-04-01 DE DE4310643A patent/DE4310643A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-03-02 UA UA94005107A patent/UA34436C2/uk unknown
- 1994-03-21 AT AT94104396T patent/ATE184288T1/de active
- 1994-03-21 EP EP94104396A patent/EP0632053B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 ES ES94104396T patent/ES2138632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 DE DE59408715T patent/DE59408715D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 DK DK94104396T patent/DK0632053T3/da active
- 1994-03-25 CZ CZ1994704A patent/CZ286768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-29 NO NO19941152A patent/NO313756B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-30 TW TW083102761A patent/TW343198B/zh active
- 1994-03-30 AU AU59185/94A patent/AU684489B2/en not_active Expired
- 1994-03-30 CA CA002120303A patent/CA2120303C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-30 CN CN94103298A patent/CN1056851C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 KR KR1019940006639A patent/KR100304201B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 RU RU94011276A patent/RU2130030C1/ru active
- 1994-03-31 SK SK383-94A patent/SK281828B6/sk unknown
- 1994-03-31 JP JP09682994A patent/JP3694332B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 HU HU9400937A patent/HUT69726A/hu unknown
- 1994-03-31 PL PL94302854A patent/PL178791B1/pl unknown
-
1996
- 1996-03-15 US US08/616,770 patent/US5849692A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-01 US US09/164,585 patent/US6169072B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-08 GR GR990403165T patent/GR3032074T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU684489B2 (en) | 1997-12-18 |
| US6169072B1 (en) | 2001-01-02 |
| EP0632053B1 (de) | 1999-09-08 |
| DE59408715D1 (de) | 1999-10-14 |
| DE4310643A1 (de) | 1994-10-06 |
| KR100304201B1 (ko) | 2001-11-30 |
| NO941152D0 (no) | 1994-03-29 |
| CN1056851C (zh) | 2000-09-27 |
| JPH06329698A (ja) | 1994-11-29 |
| HUT69726A (en) | 1995-09-28 |
| RU2130030C1 (ru) | 1999-05-10 |
| EP0632053A3 (de) | 1995-02-15 |
| CZ286768B6 (en) | 2000-07-12 |
| SK38394A3 (en) | 1995-02-08 |
| AU5918594A (en) | 1994-10-06 |
| CN1099760A (zh) | 1995-03-08 |
| UA34436C2 (uk) | 2001-03-15 |
| CA2120303A1 (en) | 1994-10-02 |
| CZ70494A3 (en) | 1995-01-18 |
| CA2120303C (en) | 2007-05-01 |
| HU9400937D0 (en) | 1994-06-28 |
| NO941152L (no) | 1994-10-03 |
| SK281828B6 (sk) | 2001-08-06 |
| TW343198B (en) | 1998-10-21 |
| ES2138632T3 (es) | 2000-01-16 |
| DK0632053T3 (da) | 2000-03-13 |
| GR3032074T3 (en) | 2000-03-31 |
| US5849692A (en) | 1998-12-15 |
| NO313756B1 (no) | 2002-11-25 |
| EP0632053A2 (de) | 1995-01-04 |
| JP3694332B2 (ja) | 2005-09-14 |
| ATE184288T1 (de) | 1999-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL178791B1 (pl) | Nowe związki, cyklopeptydy i sposób ich wytwarzania | |
| CA2185489C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| AU697614B2 (en) | Novel cyclopeptides for the preparation of medicaments | |
| MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
| US6127335A (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| US5705481A (en) | Cyclopeptides | |
| CA2102447C (en) | Cyclopeptides |