JPH06329698A - 新規環状ペプチド - Google Patents
新規環状ペプチドInfo
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- JPH06329698A JPH06329698A JP6096829A JP9682994A JPH06329698A JP H06329698 A JPH06329698 A JP H06329698A JP 6096829 A JP6096829 A JP 6096829A JP 9682994 A JP9682994 A JP 9682994A JP H06329698 A JPH06329698 A JP H06329698A
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- compounds
- acid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】式Ｉ
シクロ−（Ａｒｇ−Ｂ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｅ） Ｉ
〔例えば、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐ
ｒｏ−Ｖａｌ）〕の新規なシクロペプチドおよびこれら
の化合物の塩。 【効果】これらの化合物は、インテグリン阻害剤であっ
てそして特に、循環器系の疾患の予防および治療および
腫瘍治療に使用することができる。
ｒｏ−Ｖａｌ）〕の新規なシクロペプチドおよびこれら
の化合物の塩。 【効果】これらの化合物は、インテグリン阻害剤であっ
てそして特に、循環器系の疾患の予防および治療および
腫瘍治療に使用することができる。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ されるアミノ酸またはそのアミノ酸の誘導体の残基であ
り、Ｒは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｑは、１〜
６個のＣ原子を有するアルキレンであり、Ａｃは、１〜
１０個のＣ原子を有するアルカノイルであり、
り、Ｒは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｑは、１〜
６個のＣ原子を有するアルキレンであり、Ａｃは、１〜
１０個のＣ原子を有するアルカノイルであり、
【０００２】そして、上記各基が光学活性アミノ酸およ
びその誘導体の基である場合には、Ｄ形態およびＬ形態
の両方の形態が包含されるものとする］のシクロペプチ
ドおよびこれらの化合物の生理学に許容し得る塩に関す
るものである。同様な化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ
４０（８）、５３２−５、（１９８５）により知られて
いる。
びその誘導体の基である場合には、Ｄ形態およびＬ形態
の両方の形態が包含されるものとする］のシクロペプチ
ドおよびこれらの化合物の生理学に許容し得る塩に関す
るものである。同様な化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ
４０（８）、５３２−５、（１９８５）により知られて
いる。
【０００３】本発明の目的は、有用な性質を有する新規
な化合物、特に医薬の製造に使用することのできる新規
な化合物を提供することにある。本発明者らは、式Ｉの
化合物およびこれらの化合物の塩が非常に有用な性質を
有しているということを見出した。特に、これらの化合
物は、インテグリン阻害剤として作用し、そしてこの場
合においてこれらの化合物は、特にβ３−インテグリン
受容体またはβ５−インテグリン受容体とリガンドとの
相互作用を阻害する。これらの化合物は、特にインテグ
リンａｖβ３、ａｖβ５およびａＩＩｂβ３の場合にお
いて有効である。この作用は、例えばＪ．Ｗ．Ｓｍｉｔ
ｈ等によりＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５、１２２６
７−１２２７１（１９９０）に記載されている方法によ
り証明することができる。さらに、これらの化合物は、
抗炎症作用を有している。これらの作用は、すべて、既
知文献により知られている方法をもって証明することが
できる。
な化合物、特に医薬の製造に使用することのできる新規
な化合物を提供することにある。本発明者らは、式Ｉの
化合物およびこれらの化合物の塩が非常に有用な性質を
有しているということを見出した。特に、これらの化合
物は、インテグリン阻害剤として作用し、そしてこの場
合においてこれらの化合物は、特にβ３−インテグリン
受容体またはβ５−インテグリン受容体とリガンドとの
相互作用を阻害する。これらの化合物は、特にインテグ
リンａｖβ３、ａｖβ５およびａＩＩｂβ３の場合にお
いて有効である。この作用は、例えばＪ．Ｗ．Ｓｍｉｔ
ｈ等によりＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５、１２２６
７−１２２７１（１９９０）に記載されている方法によ
り証明することができる。さらに、これらの化合物は、
抗炎症作用を有している。これらの作用は、すべて、既
知文献により知られている方法をもって証明することが
できる。
【０００４】これらの化合物は、特に、循環器系疾患、
血栓症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、炎症、卒
中、狭心症、腫瘍疾患、骨溶解性疾患、特にオステオポ
ローシス、脈管形成および血管形成術後の再狭サクの予
防および治療のためのヒト用および家畜用の医薬におけ
る薬学的に活性な化合物として使用することができる。
血栓症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、炎症、卒
中、狭心症、腫瘍疾患、骨溶解性疾患、特にオステオポ
ローシス、脈管形成および血管形成術後の再狭サクの予
防および治療のためのヒト用および家畜用の医薬におけ
る薬学的に活性な化合物として使用することができる。
【０００５】これらの化合物は、また、例えば細菌、か
びまたは酵母により起る感染を避ける抗菌剤としても適
している。これらの物質は、例えば生物組織に触れる部
位の補てつに用いられる物質（ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ
ｓ）、インプラント、カテーテルまたは心臓−ペースメ
ーカーのような非体制物質を挿入するために手術を行う
場合における付随的抗菌剤として有用である。これらの
化合物は、防腐剤として作用する。本明細書中において
使用されるアミノ酸基は、それぞれ以下に掲げる略号に
よって表わされる。
びまたは酵母により起る感染を避ける抗菌剤としても適
している。これらの物質は、例えば生物組織に触れる部
位の補てつに用いられる物質（ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ
ｓ）、インプラント、カテーテルまたは心臓−ペースメ
ーカーのような非体制物質を挿入するために手術を行う
場合における付随的抗菌剤として有用である。これらの
化合物は、防腐剤として作用する。本明細書中において
使用されるアミノ酸基は、それぞれ以下に掲げる略号に
よって表わされる。
【０００６】Ａｂｕ ４−アミノ酪酸 Ａｈａ ６−アミノヘキサン酸 Ａｌａ アラニン Ａｓｎ アスパラギン Ａｓｐ アスパラギン酸 Ａｓｐ（ＯＲ） アスパラギン酸（β−エステル） Ａｒｇ アルギニン Ｃｈａ ３−シクロヘキシルアラニン Ｃｉｔ シトルリン Ｃｙｓ システイン Ｄａｂ ２，４−ジアミノ酪酸 Ｇｌｎ グルタミン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｇｌｙ グリシン Ｈｉｓ ヒスチジン
【０００７】Ｉｌｅ イソロイシン Ｌｅｕ ロイシン Ｌｙｓ リジン Ｌｙｓ（Ａｃ） Ｎε−アルカノイルリジン Ｌｙｓ（ＡｃＮＨ２） Ｎε−アミノアルカノイルリ
ジン Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ） Ｎε−メルカプトアルカノイ
ルリジン Ｍｅｔ メチオニン Ｎａｌ ３−（２−ナフチル）−アラニン Ｎｌｅ ノルロイシン Ｏｒｎ オルニチン Ｐｈｅ フェニルアラニン
ジン Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ） Ｎε−メルカプトアルカノイ
ルリジン Ｍｅｔ メチオニン Ｎａｌ ３−（２−ナフチル）−アラニン Ｎｌｅ ノルロイシン Ｏｒｎ オルニチン Ｐｈｅ フェニルアラニン
【０００８】４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ ４−ハロゲノフ
ェニルアラニン Ｐｈｇ フェニルグリシン Ｐｒｏ プロリン Ｐｙａ ３−（２−ピリジル）−アラニン Ｓｅｒ セリシ Ｔｉａ ３−（２−チエニル）−アラニン Ｔｉｃ テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸 Ｔｈｒ スレオニン Ｔｒｐ トリプトファン Ｔｙｒ チロシン Ｖａｌ バリン。
ェニルアラニン Ｐｈｇ フェニルグリシン Ｐｒｏ プロリン Ｐｙａ ３−（２−ピリジル）−アラニン Ｓｅｒ セリシ Ｔｉａ ３−（２−チエニル）−アラニン Ｔｉｃ テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸 Ｔｈｒ スレオニン Ｔｒｐ トリプトファン Ｔｙｒ チロシン Ｖａｌ バリン。
【０００９】さらに、下記の記号は、以下に述べる意義
を有す。 ＢＯＣ 第３−ブトキシカルボニル ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチル
アミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩 Ｅｔ エチル ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメ
チルフェニルスルホニル ＯＢｕｔ 第３−ブチルエステル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＰＯＡ フェノキシアセチル ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
を有す。 ＢＯＣ 第３−ブトキシカルボニル ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチル
アミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩 Ｅｔ エチル ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメ
チルフェニルスルホニル ＯＢｕｔ 第３−ブチルエステル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＰＯＡ フェノキシアセチル ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
【００１０】上述したアミノ酸がいくつかのエナンチオ
マー形態で存在することができる場合は、これらの形態
およびそれらの混合物の形態（例えば、ＤＬ−形態）
は、いずれも式Ｉの化合物の成分として包含される。さ
らに、例えば式Ｉの化合物の成分としてのアミノ酸は、
それ自体既知の適当な保護基を具備することができる。
マー形態で存在することができる場合は、これらの形態
およびそれらの混合物の形態（例えば、ＤＬ−形態）
は、いずれも式Ｉの化合物の成分として包含される。さ
らに、例えば式Ｉの化合物の成分としてのアミノ酸は、
それ自体既知の適当な保護基を具備することができる。
【００１１】さらに、本発明は、式Ｉの化合物の官能性
誘導体の１種を加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理
することにより式Ｉの化合物を遊離させるか、または式
ＩＩ 反応性誘導体を環化剤で処理するかそして（または）式
Ｉの塩基性化合物または酸性化合物を、酸または塩基で
処理することにより、その塩の１種に変換させることを
特徴とする式Ｉの化合物またはこれらの化合物の塩の１
種の製造方法に関するものである。
誘導体の１種を加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理
することにより式Ｉの化合物を遊離させるか、または式
ＩＩ 反応性誘導体を環化剤で処理するかそして（または）式
Ｉの塩基性化合物または酸性化合物を、酸または塩基で
処理することにより、その塩の１種に変換させることを
特徴とする式Ｉの化合物またはこれらの化合物の塩の１
種の製造方法に関するものである。
【００１２】基Ｂ、Ｄ、ＥおよびＺは、とくにことわら
ない限り、式ＩおよびＩＩにおいて示した意義を有す
る。
ない限り、式ＩおよびＩＩにおいて示した意義を有す
る。
【００１３】上記式において、アルキルは、好ましくは
メチル、エチル、イソプロピルまたは第３−ブチルであ
る。基Ｂは、好ましくはＧｌｙ、そしてまた、−ＨＮ
（−ＣＨ２）２−ＣＯ−、−ＨＮ−（ＣＨ２）３−ＣＯ
−、−ＨＮ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−またはＡｌａであ
る。Ｄは、好ましくはＰｈｅ、特にＤ−Ｐｈｅ、そして
また、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、特に４−Ｉ−Ｐｈｅ、およ
びＰｒｏ、Ｔｉｃ、Ｌｙｓ、ＮａｌまたはＰｈｇであっ
て、Ｄ形態が特に好ましい。
メチル、エチル、イソプロピルまたは第３−ブチルであ
る。基Ｂは、好ましくはＧｌｙ、そしてまた、−ＨＮ
（−ＣＨ２）２−ＣＯ−、−ＨＮ−（ＣＨ２）３−ＣＯ
−、−ＨＮ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−またはＡｌａであ
る。Ｄは、好ましくはＰｈｅ、特にＤ−Ｐｈｅ、そして
また、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、特に４−Ｉ−Ｐｈｅ、およ
びＰｒｏ、Ｔｉｃ、Ｌｙｓ、ＮａｌまたはＰｈｇであっ
て、Ｄ形態が特に好ましい。
【００１４】したがって、本発明は、特に、上記の基の
少なくとも１個が上述した好ましい意義の一つを有する
式Ｉの化合物に関するものである。好ましい化合物群
は、Ｂが、Ｇｌｙ、−ＨＮ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−、−
ＨＮ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−、−ＨＮ−（ＣＨ２）５−
ＣＯ−またはＡｌａであり、Ｄが、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｔ
ｉｃ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｇまたは４−Ｉ−
Ｐｈｅであり、そしてＥが、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、
Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ａｃ）またはＮｌｅ
であるほかはその他の点は式Ｉに相当する部分式Ｉａに
より表わすことができる。
少なくとも１個が上述した好ましい意義の一つを有する
式Ｉの化合物に関するものである。好ましい化合物群
は、Ｂが、Ｇｌｙ、−ＨＮ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−、−
ＨＮ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−、−ＨＮ−（ＣＨ２）５−
ＣＯ−またはＡｌａであり、Ｄが、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｔ
ｉｃ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｇまたは４−Ｉ−
Ｐｈｅであり、そしてＥが、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、
Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ａｃ）またはＮｌｅ
であるほかはその他の点は式Ｉに相当する部分式Ｉａに
より表わすことができる。
【００１５】さらに好ましい化合物群は、Ｂが、Ｇｌｙ
であり、ＤがＤ−Ｐｈｅであり、そしてＥがＶａｌ、Ｌ
ｙｓまたはＧｌｙであるほかはその他の点は式Ｉに相当
する部分式Ｉｂにより表わすことができる。式Ｉの化合
物とこれらの化合物を製造するための出発物質とは、そ
れぞれ別な方法で、文献［例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎ
ｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−
Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔのような標準参考
書］に記載されているような既知の方法によって、特に
各反応に対して知られた適当な反応条件下で製造され
る。この点に関しては、本明細書においては詳細には述
べられていないが既知の変法を使用することもできる。
であり、ＤがＤ−Ｐｈｅであり、そしてＥがＶａｌ、Ｌ
ｙｓまたはＧｌｙであるほかはその他の点は式Ｉに相当
する部分式Ｉｂにより表わすことができる。式Ｉの化合
物とこれらの化合物を製造するための出発物質とは、そ
れぞれ別な方法で、文献［例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎ
ｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−
Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔのような標準参考
書］に記載されているような既知の方法によって、特に
各反応に対して知られた適当な反応条件下で製造され
る。この点に関しては、本明細書においては詳細には述
べられていないが既知の変法を使用することもできる。
【００１６】必要に応じて、出発物質は、また、これら
の物質を反応混合物から単離しないで直接そのまゝ反応
させて式Ｉの化合物を得るように、反応系内で形成させ
ることもできる。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の官能
性誘導体から、加溶媒分解、特に加水分解によりまたは
水素化分解により遊離させることによって得ることがで
きる。
の物質を反応混合物から単離しないで直接そのまゝ反応
させて式Ｉの化合物を得るように、反応系内で形成させ
ることもできる。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の官能
性誘導体から、加溶媒分解、特に加水分解によりまたは
水素化分解により遊離させることによって得ることがで
きる。
【００１７】加溶媒分解または水素化分解に対する好ま
しい出発物質は、１個または２個以上の遊離のアミノ基
および（または）ヒドロキシル基の代りに適当な保護基
を有するアミノ基および（または）ヒドロキシル基を含
有する化合物、好ましくは、Ｎ原子に結合しているＨ原
子の代りにアミノ保護基を有する化合物、例えばＮＨ２
基の代りにＮＨＲ′基（式中、Ｒ′はアミノ保護基、例
えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含有するほかは式Ｉ
に相当する化合物である。
しい出発物質は、１個または２個以上の遊離のアミノ基
および（または）ヒドロキシル基の代りに適当な保護基
を有するアミノ基および（または）ヒドロキシル基を含
有する化合物、好ましくは、Ｎ原子に結合しているＨ原
子の代りにアミノ保護基を有する化合物、例えばＮＨ２
基の代りにＮＨＲ′基（式中、Ｒ′はアミノ保護基、例
えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含有するほかは式Ｉ
に相当する化合物である。
【００１８】さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の代りに
ヒドロキシル保護基を含有する出発物質、例えばヒドロ
キシフェニル基の代りにＲ″Ｏ−フェニル基（式中、
Ｒ″はヒドロキシル保護基である）を含有するほかは式
Ｉに相当する化合物が、好ましい。同一または異なる数
個の保護されたアミノ基および（または）ヒドロキシル
基が出発物質の分子中に存在していてもよい。存在する
保護基が相互に異なっている場合は、多くの場合におい
て、これらの保護基は、選択的に除去することができ
る。
ヒドロキシル保護基を含有する出発物質、例えばヒドロ
キシフェニル基の代りにＲ″Ｏ−フェニル基（式中、
Ｒ″はヒドロキシル保護基である）を含有するほかは式
Ｉに相当する化合物が、好ましい。同一または異なる数
個の保護されたアミノ基および（または）ヒドロキシル
基が出発物質の分子中に存在していてもよい。存在する
保護基が相互に異なっている場合は、多くの場合におい
て、これらの保護基は、選択的に除去することができ
る。
【００１９】“アミノ保護基”なる表現は、一般に既知
でありそしてアミノ基を化学反応から保護（ブロッキン
グ）するのに適した基でありそして分子の他の位置にお
ける所望の化学反応が行われた後に容易に除去すること
のできる基に関するものである。この種の典型的な基
は、特に、置換されていないかまたは置換されたアシ
ル、アリール、アルアルコキシメチルまたはアルアルキ
ル基である。アミノ保護基は所望の反応（または反応連
続）後に除去されるので、これらの保護基の性質および
大きさは重要でないが、１〜２０個、特に１〜８個のＣ
原子を有する保護基が好ましい。“アシル基”なる表現
は、本発明の方法に関してもっとも広い意味において理
解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳
香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸から
誘導されたアシル基、そして特にアルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、とりわけ、アルアルコ
キシカルボニル基を包含する。このタイプのアシル基の
例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルま
たはブチリル；アルアルカノイル、例えばフェニルアセ
チル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル；ア
リールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシ
カルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、
ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル；アルアルキル
オキシカルボニル、例えばＣＢＺ（“カルボベンゾキ
シ”）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭ
ＯＣ、およびアリールスルホニル、例えばＭｔｒであ
る。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、お
よびさらにＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチル
である。
でありそしてアミノ基を化学反応から保護（ブロッキン
グ）するのに適した基でありそして分子の他の位置にお
ける所望の化学反応が行われた後に容易に除去すること
のできる基に関するものである。この種の典型的な基
は、特に、置換されていないかまたは置換されたアシ
ル、アリール、アルアルコキシメチルまたはアルアルキ
ル基である。アミノ保護基は所望の反応（または反応連
続）後に除去されるので、これらの保護基の性質および
大きさは重要でないが、１〜２０個、特に１〜８個のＣ
原子を有する保護基が好ましい。“アシル基”なる表現
は、本発明の方法に関してもっとも広い意味において理
解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳
香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸から
誘導されたアシル基、そして特にアルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、とりわけ、アルアルコ
キシカルボニル基を包含する。このタイプのアシル基の
例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルま
たはブチリル；アルアルカノイル、例えばフェニルアセ
チル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル；ア
リールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシ
カルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、
ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル；アルアルキル
オキシカルボニル、例えばＣＢＺ（“カルボベンゾキ
シ”）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭ
ＯＣ、およびアリールスルホニル、例えばＭｔｒであ
る。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、お
よびさらにＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチル
である。
【００２０】“ヒドロキシ保護基”なる表現は、また、
一般に既知でありそしてヒドロキシル基を化学反応から
保護するのに適した基であってそして分子の他の位置に
おける所望の化学反応が行われた後に容易に除去するこ
とのできる基に関するものである。この種の典型的な基
は、上述した置換されていないかまたは置換されたアリ
ール、アルアルキルまたはアシル基そしてさらにまた、
アルキル基である。ヒドロキシ保護基は所望の化学反応
または反応連続後に再び除去されるので、これらの保護
基の性質および大きさは重要でない。好ましい保護基
は、１〜２０個特に１〜１０個のＣ原子を有するもので
ある。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、
第３−ブチルおよびアセチルでありそしてベンジルおよ
び第３−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸および
グルタミン酸におけるＣＯＯＨ基は、好ましくは第３−
ブチルエステルの形態［例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ）］で
保護される。
一般に既知でありそしてヒドロキシル基を化学反応から
保護するのに適した基であってそして分子の他の位置に
おける所望の化学反応が行われた後に容易に除去するこ
とのできる基に関するものである。この種の典型的な基
は、上述した置換されていないかまたは置換されたアリ
ール、アルアルキルまたはアシル基そしてさらにまた、
アルキル基である。ヒドロキシ保護基は所望の化学反応
または反応連続後に再び除去されるので、これらの保護
基の性質および大きさは重要でない。好ましい保護基
は、１〜２０個特に１〜１０個のＣ原子を有するもので
ある。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、
第３−ブチルおよびアセチルでありそしてベンジルおよ
び第３−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸および
グルタミン酸におけるＣＯＯＨ基は、好ましくは第３−
ブチルエステルの形態［例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ）］で
保護される。
【００２１】出発物質として使用される式Ｉの化合物の
官能性誘導体は、例えば上述した標準参考書および各種
の特許に記載されているようなアミノ酸およびペプチド
合成の慣用の方法によってそしてまた、例えばメリフィ
ールド固相法［Ｂ．Ｆ．ＧｙｓｉｎおよびＲ．Ｂ．Ｍｅ
ｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９
４、３１０２頁以下（１９７２）］によって製造するこ
とができる。
官能性誘導体は、例えば上述した標準参考書および各種
の特許に記載されているようなアミノ酸およびペプチド
合成の慣用の方法によってそしてまた、例えばメリフィ
ールド固相法［Ｂ．Ｆ．ＧｙｓｉｎおよびＲ．Ｂ．Ｍｅ
ｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９
４、３１０２頁以下（１９７２）］によって製造するこ
とができる。
【００２２】式Ｉの化合物の官能性誘導体からの式Ｉの
化合物の遊離は、使用された保護基によって、例えば強
酸、好ましくはＴＦＡまたは過塩素酸、そしてまた他の
強無機酸、例えば塩酸または硫酸、または強有機カルボ
ン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えば
ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を使
用して行われる。必ずしも必要であるとは限らないが、
追加的な不活性溶剤を存在させることも可能である。適
当な不活性溶剤は、好ましくは、例えば有機カルボン
酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフラン
またはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化
炭化水素、例えばジクロロメタンそしてさらにまた、ア
ルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプ
ロパノール、そしてまた、水である。
化合物の遊離は、使用された保護基によって、例えば強
酸、好ましくはＴＦＡまたは過塩素酸、そしてまた他の
強無機酸、例えば塩酸または硫酸、または強有機カルボ
ン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えば
ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を使
用して行われる。必ずしも必要であるとは限らないが、
追加的な不活性溶剤を存在させることも可能である。適
当な不活性溶剤は、好ましくは、例えば有機カルボン
酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフラン
またはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化
炭化水素、例えばジクロロメタンそしてさらにまた、ア
ルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプ
ロパノール、そしてまた、水である。
【００２３】さらに、上述した溶剤の混合物も適してい
る。ＴＦＡは、好ましくは、さらに溶剤を添加すること
なしに過剰な量で使用される。過塩素酸は、９：１の比
の酢酸および７０％過塩素酸の混合物の形態で使用され
る。開裂に対する反応温度は、好ましくは約０℃と約５
０℃との間、好ましくは１５℃と３０℃（室温）との間
にある。
る。ＴＦＡは、好ましくは、さらに溶剤を添加すること
なしに過剰な量で使用される。過塩素酸は、９：１の比
の酢酸および７０％過塩素酸の混合物の形態で使用され
る。開裂に対する反応温度は、好ましくは約０℃と約５
０℃との間、好ましくは１５℃と３０℃（室温）との間
にある。
【００２４】基ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒは、例え
ば好ましくはジクロロメタン中でＴＦＡを使用してまた
は１５〜３０℃でジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを
使用して除去することができる。ＦＭＯＣ基は、１５〜
３０℃でＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンま
たはピペリジンの約５〜５０％溶液を使用して除去する
ことができる。
ば好ましくはジクロロメタン中でＴＦＡを使用してまた
は１５〜３０℃でジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを
使用して除去することができる。ＦＭＯＣ基は、１５〜
３０℃でＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンま
たはピペリジンの約５〜５０％溶液を使用して除去する
ことができる。
【００２５】水素化分解により除去することのできる保
護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒
（例えば貴金属触媒、例えば好ましくは炭素のような担
体上のパラジウム）の存在下において水素で処理するこ
とによって除去することができる。この場合における適
当な溶剤は、上述した溶剤、特に、例えばメタノールま
たはエタノールのようなアルコールまたはＤＭＦのよう
なアミドである。水素化分解は、一般に、約０℃と１０
０℃との間の温度および約１バールと２００バールとの
間の圧力、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バー
ルで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノ
ール中において５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上でまたは２０〜３
０℃でメタノール／ＤＭＦ中においてＰｄ−Ｃ上でギ酸
アンモニウム（Ｈ２の代りに）を使用して容易に行うこ
とができる。
護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒
（例えば貴金属触媒、例えば好ましくは炭素のような担
体上のパラジウム）の存在下において水素で処理するこ
とによって除去することができる。この場合における適
当な溶剤は、上述した溶剤、特に、例えばメタノールま
たはエタノールのようなアルコールまたはＤＭＦのよう
なアミドである。水素化分解は、一般に、約０℃と１０
０℃との間の温度および約１バールと２００バールとの
間の圧力、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バー
ルで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノ
ール中において５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上でまたは２０〜３
０℃でメタノール／ＤＭＦ中においてＰｄ−Ｃ上でギ酸
アンモニウム（Ｈ２の代りに）を使用して容易に行うこ
とができる。
【００２６】式Ｉの化合物は、また、ペプチド合成の条
件下において式ＩＩの化合物を環化することによって得
ることもできる。この場合においては、反応は、好まし
くは、例えば上記引用の標準参考書Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ、Ｖｏｌｕｍｅ １５／ＩＩ、１〜８０６頁（１９
７４）に記載されているようなペプチド合成の慣用の方
法により行われる。
件下において式ＩＩの化合物を環化することによって得
ることもできる。この場合においては、反応は、好まし
くは、例えば上記引用の標準参考書Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ、Ｖｏｌｕｍｅ １５／ＩＩ、１〜８０６頁（１９
７４）に記載されているようなペプチド合成の慣用の方
法により行われる。
【００２７】反応は、好ましくは、約−１０℃と４０℃
との間、好ましくは０℃と３０℃との間の温度で、不活
性溶剤、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化
水素、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエ
ーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドのようなア
ミド、アセトニトリルのようなニトリルまたはこれらの
溶剤の混合物中で、脱水剤、例えば、カルボジイミド、
例えばＤＣＣＩまたはＥＤＣＩ、およびさらに、プロパ
ンホスホン酸無水物（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２，１
２９（１９８０）参照）、ジフェニルホスホリルアジド
または２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリンの存在下において行われる。分子間
ペプチド結合前の分子内環化を促進するために、稀釈溶
液（稀釈原理）中で反応を行うことが好ましい。
との間、好ましくは０℃と３０℃との間の温度で、不活
性溶剤、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化
水素、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエ
ーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドのようなア
ミド、アセトニトリルのようなニトリルまたはこれらの
溶剤の混合物中で、脱水剤、例えば、カルボジイミド、
例えばＤＣＣＩまたはＥＤＣＩ、およびさらに、プロパ
ンホスホン酸無水物（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２，１
２９（１９８０）参照）、ジフェニルホスホリルアジド
または２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリンの存在下において行われる。分子間
ペプチド結合前の分子内環化を促進するために、稀釈溶
液（稀釈原理）中で反応を行うことが好ましい。
【００２８】式ＩＩの化合物の代りに、これらの物質の
適当な反応性誘導体、例えば反応性基が保護基により中
間的にブロックされた化合物を反応に使用することもで
きる。アミノ酸誘導体ＩＩは、好ましくは例えばＨＯＢ
ｔまたはＮ−ヒドロキシサクシンイミドの添加により反
応系内で形成される活性エステルの形態で使用すること
ができる。式ＩＩの出発物質は、一般に新規である。こ
れらの化合物は、既知方法、例えばペプチド合成および
保護基の除去について上述した方法によって製造するこ
とができる。
適当な反応性誘導体、例えば反応性基が保護基により中
間的にブロックされた化合物を反応に使用することもで
きる。アミノ酸誘導体ＩＩは、好ましくは例えばＨＯＢ
ｔまたはＮ−ヒドロキシサクシンイミドの添加により反
応系内で形成される活性エステルの形態で使用すること
ができる。式ＩＩの出発物質は、一般に新規である。こ
れらの化合物は、既知方法、例えばペプチド合成および
保護基の除去について上述した方法によって製造するこ
とができる。
【００２９】一般に、式Ｒ′−Ｚ−ＯＲ″例えばＢＯＣ
−Ｚ−ＯＭｅまたはＢＯＣ−Ｚ−ＯＥｔなどの保護され
たペンタペプチドエステルを初期に合成し、この化合物
をはじめに加水分解して式Ｒ′−Ｚ−ＯＨ、例えばＢＯ
Ｃ−Ｚ−ＯＨの酸を得、これらの酸から保護基Ｒ′を除
去し、それによって、式Ｈ−Ｚ−ＯＨ（ＩＩ）の遊離ペ
プチドを得る。
−Ｚ−ＯＭｅまたはＢＯＣ−Ｚ−ＯＥｔなどの保護され
たペンタペプチドエステルを初期に合成し、この化合物
をはじめに加水分解して式Ｒ′−Ｚ−ＯＨ、例えばＢＯ
Ｃ−Ｚ−ＯＨの酸を得、これらの酸から保護基Ｒ′を除
去し、それによって、式Ｈ−Ｚ−ＯＨ（ＩＩ）の遊離ペ
プチドを得る。
【００３０】式Ｉの塩基は、酸を使用して適当な酸付加
塩に変換することができる。この反応に対する適当な酸
は、特に生理学的に許容し得る塩を与える酸である。す
なわち、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素
酸、例えば塩酸または臭化水素酸、燐酸、例えばオルト
燐酸およびスルファミン酸、およびさらに、有機酸、特
に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式
の一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸ま
たは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安
息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオ
ン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチ
ン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸およびラウリル硫酸を使用することができる。生理学
的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式
Ｉの化合物の単離および（または）精製に対して使用す
ることができる。
塩に変換することができる。この反応に対する適当な酸
は、特に生理学的に許容し得る塩を与える酸である。す
なわち、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素
酸、例えば塩酸または臭化水素酸、燐酸、例えばオルト
燐酸およびスルファミン酸、およびさらに、有機酸、特
に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式
の一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸ま
たは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安
息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオ
ン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチ
ン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸およびラウリル硫酸を使用することができる。生理学
的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式
Ｉの化合物の単離および（または）精製に対して使用す
ることができる。
【００３１】他方において、式Ｉの酸は、塩基との反応
によって、その生理学的に許容し得る金属塩またはアン
モニウム塩の１種に変換することができる。適当な塩
は、特にナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシ
ウムおよびアンモニウム各塩、さらにまた、置換された
アンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−または
ジイソプロピルアンモニウム各塩、モノエタノール−、
ジエタノール−またはトリエタノールアンモニウム各
塩、シクロヘキシル−またはジシクロヘキシルアンモニ
ウム各塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さら
にまた、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニ
ンまたはリシンとの塩である。
によって、その生理学的に許容し得る金属塩またはアン
モニウム塩の１種に変換することができる。適当な塩
は、特にナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシ
ウムおよびアンモニウム各塩、さらにまた、置換された
アンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−または
ジイソプロピルアンモニウム各塩、モノエタノール−、
ジエタノール−またはトリエタノールアンモニウム各
塩、シクロヘキシル−またはジシクロヘキシルアンモニ
ウム各塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さら
にまた、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニ
ンまたはリシンとの塩である。
【００３２】式Ｉの新規な化合物およびこれらの化合物
の生理学的に許容し得る塩は、これらの化合物またはそ
の塩を、少なくとも１種の賦形剤または補助剤および必
要に応じて１種または２種以上の他の活性化合物と一緒
に、適当な投与形態にすることによって、医薬製剤の製
造に使用することができる。このようにして得られた製
剤は、ヒト用医薬また家畜用医薬における医薬物質とし
て使用することができる。適当な賦形剤物質は、経腸的
（例えば経口的または直腸的）投与、非経口的（例えば
静脈内注射）投与または局所的投与（例えば局部、皮
膚、眼または鼻などにおける投与）または吸入スプレー
の形態の投与に適しそして本発明の新規な化合物と反応
しない有機または無機の物質、例えば水または等張食塩
水溶液、低級アルコール、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ートおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシ
チン、炭水化物、例えばラクトースまたは澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、セルロースおよびワセリ
ンである。
の生理学的に許容し得る塩は、これらの化合物またはそ
の塩を、少なくとも１種の賦形剤または補助剤および必
要に応じて１種または２種以上の他の活性化合物と一緒
に、適当な投与形態にすることによって、医薬製剤の製
造に使用することができる。このようにして得られた製
剤は、ヒト用医薬また家畜用医薬における医薬物質とし
て使用することができる。適当な賦形剤物質は、経腸的
（例えば経口的または直腸的）投与、非経口的（例えば
静脈内注射）投与または局所的投与（例えば局部、皮
膚、眼または鼻などにおける投与）または吸入スプレー
の形態の投与に適しそして本発明の新規な化合物と反応
しない有機または無機の物質、例えば水または等張食塩
水溶液、低級アルコール、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ートおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシ
チン、炭水化物、例えばラクトースまたは澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、セルロースおよびワセリ
ンである。
【００３３】特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセ
ル、シロップ、液剤または滴下剤は、経口的投与に使用
される。エンテリック被膜またはカプセルシェルを有す
るフィルムコーティング錠剤およびカプセルは、特に重
要である。直腸投与に対しては、坐剤が使用される。非
経口的投与に対しては、溶液、好ましくは油性または水
性の溶液、さらにまた、懸濁液、乳濁液またはインプラ
ントが使用される。局所適用に対しては、例えば眼用滴
下剤の形態で使用することのできる溶液、さらにまた、
例えば懸濁液、乳濁液、クリーム、軟膏または湿布類が
適している。発射剤ガスまたは発射剤ガス混合物（例え
ば、ＣＯ２またはクロロフルオロ炭化水素）に溶解また
は懸濁した活性化合物を含有するスプレーは、吸入スプ
レーとして投与するために使用することができる。
ル、シロップ、液剤または滴下剤は、経口的投与に使用
される。エンテリック被膜またはカプセルシェルを有す
るフィルムコーティング錠剤およびカプセルは、特に重
要である。直腸投与に対しては、坐剤が使用される。非
経口的投与に対しては、溶液、好ましくは油性または水
性の溶液、さらにまた、懸濁液、乳濁液またはインプラ
ントが使用される。局所適用に対しては、例えば眼用滴
下剤の形態で使用することのできる溶液、さらにまた、
例えば懸濁液、乳濁液、クリーム、軟膏または湿布類が
適している。発射剤ガスまたは発射剤ガス混合物（例え
ば、ＣＯ２またはクロロフルオロ炭化水素）に溶解また
は懸濁した活性化合物を含有するスプレーは、吸入スプ
レーとして投与するために使用することができる。
【００３４】活性化合物は、好ましくは、微細な形態で
使用されそして１種または２種以上の追加的な生理学的
に許容し得る溶剤、例えばエタノールを存在させること
ができる。吸入溶液は、慣用の吸入器の助けにより投与
することができる。本発明の新規な化合物は、また凍結
乾燥しそして得られた凍結乾燥品を、例えば注射用製剤
の製造に使用することができる。注射は、巨丸薬（ｂｏ
ｌｕｓ）としてまたは連続注入液（例えば静脈内、筋肉
内、皮下または鞘内注入液）として投与することができ
る。上述した製剤は、滅菌することができそして（また
は）補助剤、例えば防腐剤、安定剤および（または）湿
潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着
色剤および（または）風味料を含有することができる。
必要に応じて、これらの製剤は、また、１種または２種
以上の他の活性化合物、例えば１種または２種以上のビ
タミンを含有することができる。
使用されそして１種または２種以上の追加的な生理学的
に許容し得る溶剤、例えばエタノールを存在させること
ができる。吸入溶液は、慣用の吸入器の助けにより投与
することができる。本発明の新規な化合物は、また凍結
乾燥しそして得られた凍結乾燥品を、例えば注射用製剤
の製造に使用することができる。注射は、巨丸薬（ｂｏ
ｌｕｓ）としてまたは連続注入液（例えば静脈内、筋肉
内、皮下または鞘内注入液）として投与することができ
る。上述した製剤は、滅菌することができそして（また
は）補助剤、例えば防腐剤、安定剤および（または）湿
潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着
色剤および（または）風味料を含有することができる。
必要に応じて、これらの製剤は、また、１種または２種
以上の他の活性化合物、例えば１種または２種以上のビ
タミンを含有することができる。
【００３５】本発明による物質は、一般に商業的に入手
できる他の既知のペプチドと同様にして、特にＵＳ−Ａ
−４，４７２，３０５に記載されている化合物と同様に
して、好ましくは１投与単位当り約０．０５〜５００ｍ
ｇ、特に０．５〜１００ｍｇの間の投与量で投与するこ
とができる。１日の投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当
り約０．０１〜２ｍｇの間にある。しかしながら、それ
ぞれの意図した患者に対する具体的な投与量は、多くの
種々な因子、例えば使用される具体的な化合物の活性
度、年令、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与
回数および投与方法、および排泄速度、医薬の組み合わ
せ、および治療が適用される特定の疾患の程度などに依
存する。非経口的投与が、好ましい。
できる他の既知のペプチドと同様にして、特にＵＳ−Ａ
−４，４７２，３０５に記載されている化合物と同様に
して、好ましくは１投与単位当り約０．０５〜５００ｍ
ｇ、特に０．５〜１００ｍｇの間の投与量で投与するこ
とができる。１日の投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当
り約０．０１〜２ｍｇの間にある。しかしながら、それ
ぞれの意図した患者に対する具体的な投与量は、多くの
種々な因子、例えば使用される具体的な化合物の活性
度、年令、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与
回数および投与方法、および排泄速度、医薬の組み合わ
せ、および治療が適用される特定の疾患の程度などに依
存する。非経口的投与が、好ましい。
【００３６】さらに、式Ｉの新規な化合物は、純粋な形
態のインテグリンの製造に使用されるアフィニティーク
ロマトグラフィー用のカラムを製造するインテグリンリ
ガンドとして使用することができる。この場合において
は、リガンド、すなわち、式Ｉのペプチド誘導体は、ア
ンカー官能（ａｎｃｈｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）を経
て重合体の支持体に共有的に結合されている。
態のインテグリンの製造に使用されるアフィニティーク
ロマトグラフィー用のカラムを製造するインテグリンリ
ガンドとして使用することができる。この場合において
は、リガンド、すなわち、式Ｉのペプチド誘導体は、ア
ンカー官能（ａｎｃｈｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）を経
て重合体の支持体に共有的に結合されている。
【００３７】適当な重合体支持物質は、好ましくは親水
性を有するペプチド化学においてそれ自体既知の重合体
の固相、例えば架橋多糖類、例えばセルロース、セファ
ロースまたはセファデックス（商品名）、アクリルアミ
ド、ポリエチレングリコールを基にした重合体またはテ
ンタケル重合体（商品名）である。
性を有するペプチド化学においてそれ自体既知の重合体
の固相、例えば架橋多糖類、例えばセルロース、セファ
ロースまたはセファデックス（商品名）、アクリルアミ
ド、ポリエチレングリコールを基にした重合体またはテ
ンタケル重合体（商品名）である。
【００３８】重合体の支持体に結合される適当なアンカ
ー官能は、好ましくは、２〜１２個のＣ原子を有する線
状のアルキレン鎖であって、そして、このアルキレン鎖
は、一方の末端において直接重合体に結合しておりそし
て他方の末端において例えばヒドロキシル、アミノ、メ
ルカプト、マレイミドまたは−ＣＯＯＨのような官能基
を有しそしてそれぞれのペプチドのＣ−末端部分または
Ｎ−末端部分に結合するのに適している。
ー官能は、好ましくは、２〜１２個のＣ原子を有する線
状のアルキレン鎖であって、そして、このアルキレン鎖
は、一方の末端において直接重合体に結合しておりそし
て他方の末端において例えばヒドロキシル、アミノ、メ
ルカプト、マレイミドまたは−ＣＯＯＨのような官能基
を有しそしてそれぞれのペプチドのＣ−末端部分または
Ｎ−末端部分に結合するのに適している。
【００３９】この場合において、ペプチドは、第２のア
ンカー官能を経て重合体のアンカーに直接または同様に
結合することが可能である。また、官能化された側鎖を
有するアミノ酸基を含有するペプチドを、これらを経て
重合体のアンカー官能に結合させることも可能である。
さらに、式Ｉのペプチドの構成成分であるアミノ酸基
は、これらのペプチドが、例えばＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２ま
たはＣＯＯＨ基を経て重合体のアンカーとの結合に利用
し得られるような方法で、アミノ酸基の側鎖において変
性することができる。
ンカー官能を経て重合体のアンカーに直接または同様に
結合することが可能である。また、官能化された側鎖を
有するアミノ酸基を含有するペプチドを、これらを経て
重合体のアンカー官能に結合させることも可能である。
さらに、式Ｉのペプチドの構成成分であるアミノ酸基
は、これらのペプチドが、例えばＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２ま
たはＣＯＯＨ基を経て重合体のアンカーとの結合に利用
し得られるような方法で、アミノ酸基の側鎖において変
性することができる。
【００４０】これに関連して、例えば、フェニル環の４
−位にメルカプト、ヒドロキシル、アミノまたはカルボ
キシアルキル鎖を有するフェニルアラニン誘導体のよう
な異常なアミノ酸（官能基は、鎖の末端に位置してい
る）が、使用可能である。側鎖をアンカー官能として直
接使用することのできるアミノ酸基の例は、例えば、Ｌ
ｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌ
ｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、ＣｉｔまたはＴ
ｙｒである。
−位にメルカプト、ヒドロキシル、アミノまたはカルボ
キシアルキル鎖を有するフェニルアラニン誘導体のよう
な異常なアミノ酸（官能基は、鎖の末端に位置してい
る）が、使用可能である。側鎖をアンカー官能として直
接使用することのできるアミノ酸基の例は、例えば、Ｌ
ｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌ
ｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、ＣｉｔまたはＴ
ｙｒである。
【００４１】Ｎ−末端アンカーの例は、例えば−ＣＯ−
ＣｎＨ２ｎ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＣｎＨ２ｎ−ＯＨ、−Ｃ
Ｏ−ＣｎＨ２ｎ−ＳＨまたは−ＣＯ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯ
ＯＨ（式中、ｎは２〜１２であり、そしてアルキレン鎖
の長さは重要でなくそしてまた、場合によっては、これ
を、例えば適当なアリールまたはアルキルアリール基に
より置換することも可能である）のような基である。
ＣｎＨ２ｎ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＣｎＨ２ｎ−ＯＨ、−Ｃ
Ｏ−ＣｎＨ２ｎ−ＳＨまたは−ＣＯ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯ
ＯＨ（式中、ｎは２〜１２であり、そしてアルキレン鎖
の長さは重要でなくそしてまた、場合によっては、これ
を、例えば適当なアリールまたはアルキルアリール基に
より置換することも可能である）のような基である。
【００４２】Ｃ−末端アンカーは、例えば−Ｏ−ＣｎＨ
２ｎ−ＳＨ、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎ−ＯＨ、−Ｏ−ＣｎＨ
２ｎ−ＮＨ２、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−
ＣｎＨ２ｎ−ＳＨ、−ＮＨ−ＣｎＨ２ｎ−ＯＨ、−ＮＨ
−ＣｎＨ２ｎ−ＮＨ２または−ＮＨ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯ
ＯＨ（上記の節において既に述べたことは、また、ｎそ
してまたアルキレン鎖に対して適用される）であること
ができる。
２ｎ−ＳＨ、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎ−ＯＨ、−Ｏ−ＣｎＨ
２ｎ−ＮＨ２、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−
ＣｎＨ２ｎ−ＳＨ、−ＮＨ−ＣｎＨ２ｎ−ＯＨ、−ＮＨ
−ＣｎＨ２ｎ−ＮＨ２または−ＮＨ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯ
ＯＨ（上記の節において既に述べたことは、また、ｎそ
してまたアルキレン鎖に対して適用される）であること
ができる。
【００４３】これらのＮ−末端アンカーおよびＣ−末端
アンカーは、また、アミノ酸基のすでに官能された側鎖
に対するアンカー成分として使用することもできる。適
当なアミノ酸基は、Ｌｙｓ（ＣＯ−Ｃ５Ｈ１０−Ｎ
Ｈ２）、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｃ３Ｈ６−ＣＯＯＨ）またはＣ
ｙｓ（Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２）（アンカーは、常に側鎖の官
能基に結合している）のようなものである。インテグリ
ンを精製するためのアフィニティークロマトグラフィー
に対する物質の製造は、アミノ酸の縮合に対して慣用で
ありそしてそれ自体既知でありそして既に式Ｉの化合物
の製造に対する節において説明したような条件下におい
て行われる。
アンカーは、また、アミノ酸基のすでに官能された側鎖
に対するアンカー成分として使用することもできる。適
当なアミノ酸基は、Ｌｙｓ（ＣＯ−Ｃ５Ｈ１０−Ｎ
Ｈ２）、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｃ３Ｈ６−ＣＯＯＨ）またはＣ
ｙｓ（Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２）（アンカーは、常に側鎖の官
能基に結合している）のようなものである。インテグリ
ンを精製するためのアフィニティークロマトグラフィー
に対する物質の製造は、アミノ酸の縮合に対して慣用で
ありそしてそれ自体既知でありそして既に式Ｉの化合物
の製造に対する節において説明したような条件下におい
て行われる。
【００４４】本明細書中における温度は、すべて℃で示
されている。以下の例において、“慣用の処理”とは、
「必要に応じて水を加え、混合物を中和しそしてエーテ
ルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発しそして次
に残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび
（または）結晶化により精製する」ことを意味する。Ｒ
Ｔは、リクロソルブＲＰセレクトＢ（２５０〜４．７μ
ｍ）カラム上のＨＰＬＣに対する保持時間（分）を示
し、溶離は、１ｍｌ／分の流速で５０分 ０．３％ＴＦ
Ａ水溶液；イソプロパノール０〜８０容量％グラジエン
トで行い、そして２１５ｎｍにおける検出が行われた。
Ｍ＋は、高速原子衝撃法により得られた質量スペクトル
における分子ピークである。
されている。以下の例において、“慣用の処理”とは、
「必要に応じて水を加え、混合物を中和しそしてエーテ
ルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発しそして次
に残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび
（または）結晶化により精製する」ことを意味する。Ｒ
Ｔは、リクロソルブＲＰセレクトＢ（２５０〜４．７μ
ｍ）カラム上のＨＰＬＣに対する保持時間（分）を示
し、溶離は、１ｍｌ／分の流速で５０分 ０．３％ＴＦ
Ａ水溶液；イソプロパノール０〜８０容量％グラジエン
トで行い、そして２１５ｎｍにおける検出が行われた。
Ｍ＋は、高速原子衝撃法により得られた質量スペクトル
における分子ピークである。
【００４５】
例１ ＤＭＦ １５ｍｌ中のＨ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＯＮａ［例えば、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｏ−Ｗａｎｇ
（式中、−Ｏ−Ｗａｎｇは、変形メリフィールド技術に
おいて使用される４−オキシメチル−フェノキシメチル
ポリスチレン樹脂の基である）から、ピペリジン／ＤＭ
ＦによるＦｍｏｃ基の除去およびＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２
による樹脂の除去によって得ることができる］０．２ｇ
の溶液を、ジクロロメタン８５ｍｌでうすめそしてＮａ
ＨＣＯ３で処理する。ドライアイス／アセトン混合物中
で冷却した後、ジフェニルホスホリルアジド４０μｌを
加える。室温で１６時間放置した後、溶液を濃縮する。
この濃縮物をゲル濾過（８：２のイソプロパノール／水
中セファデックス Ｇ１０ カラム）しそしてそれか
ら、慣用の方法でＨＰＬＣにより精製する。シクロ−
（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ）が得
られた。 ＲＴ＝１３．４；Ｍ＋５２５。
−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＯＮａ［例えば、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｏ−Ｗａｎｇ
（式中、−Ｏ−Ｗａｎｇは、変形メリフィールド技術に
おいて使用される４−オキシメチル−フェノキシメチル
ポリスチレン樹脂の基である）から、ピペリジン／ＤＭ
ＦによるＦｍｏｃ基の除去およびＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２
による樹脂の除去によって得ることができる］０．２ｇ
の溶液を、ジクロロメタン８５ｍｌでうすめそしてＮａ
ＨＣＯ３で処理する。ドライアイス／アセトン混合物中
で冷却した後、ジフェニルホスホリルアジド４０μｌを
加える。室温で１６時間放置した後、溶液を濃縮する。
この濃縮物をゲル濾過（８：２のイソプロパノール／水
中セファデックス Ｇ１０ カラム）しそしてそれか
ら、慣用の方法でＨＰＬＣにより精製する。シクロ−
（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ）が得
られた。 ＲＴ＝１３．４；Ｍ＋５２５。
【００４６】同様にして、相当する線状ペプチドの環化
により、次の化合物が得られた。
により、次の化合物が得られた。
【００４７】
【００４８】
【００４９】
【００５０】
【００５１】
【００５２】
【００５３】
【００５４】
【００５５】
【００５６】例２ ＴＦＡ８．４ｍｌ、ジクロロメタン１．７ｍｌおよびチ
オフェノール０．９ｍｌ中のシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−β−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｖａｌ）（例
１による還化によって得ることができる）０．２８ｇの
溶液を、室温で４時間放置し、それから濃縮しそして水
でうすめた後、凍結乾燥する。セファデックスＧ１０上
のゲル濾過（１：１の酢酸／水）およびその後の上述し
た条件下における分取用ＨＰＬＣによる精製によって、
シクロ−（Ａｒｇ−β−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｖａｌ）を得た。ＲＴ＝１７．０；Ｍ＋５８９。 同様にして、次の化合物を得た。
オフェノール０．９ｍｌ中のシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−β−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｖａｌ）（例
１による還化によって得ることができる）０．２８ｇの
溶液を、室温で４時間放置し、それから濃縮しそして水
でうすめた後、凍結乾燥する。セファデックスＧ１０上
のゲル濾過（１：１の酢酸／水）およびその後の上述し
た条件下における分取用ＨＰＬＣによる精製によって、
シクロ−（Ａｒｇ−β−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｖａｌ）を得た。ＲＴ＝１７．０；Ｍ＋５８９。 同様にして、次の化合物を得た。
【００５７】
【００５８】
【００５９】例３ シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅ
ｕ）８０ｍｇを、５〜６回０．０１Ｍ ＨＣｌに溶解し
そしてそれぞれの溶解操作後に凍結乾燥する。その後の
ＨＰＬＣによる精製によりシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）・ＨＣｌを得た。 ＲＴ＝２０．６；Ｍ＋５８９。 同様にして、次の化合物を得た。
ｕ）８０ｍｇを、５〜６回０．０１Ｍ ＨＣｌに溶解し
そしてそれぞれの溶解操作後に凍結乾燥する。その後の
ＨＰＬＣによる精製によりシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）・ＨＣｌを得た。 ＲＴ＝２０．６；Ｍ＋５８９。 同様にして、次の化合物を得た。
【００６０】
【００６１】例４ アフィニティー相を製造するために、Ｎ−マレイミド−
（ＣＨ２）５ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）３−重合体［Ｎ−
マレイミド−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨとＨ２Ｎ−（ＣＨ
２）３−重合体との縮合によって得ることができる］
０．９ｇを、ｐＨ７の０．１Ｍ燐酸ナトリウム緩衝液１
０ｍｌに懸濁しそしてシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＣＯ（ＣＨ２）２ＳＨ）１当
量を４℃で加える。反応混合物を、同時的に室温に加温
しながら、４時間撹拌しそして固体の残留物を濾去し、
次に、それぞれ１０ｍｌの緩衝溶液（ｐＨ７）で２回そ
してそれからそれぞれ１０ｍｌの水で３回洗浄する。シ
クロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ
（ＣＯ（ＣＨ２）２Ｓ−３−（Ｎ−マレイミド−（ＣＨ
２）５−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）３−重合体））を得
た。
（ＣＨ２）５ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）３−重合体［Ｎ−
マレイミド−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨとＨ２Ｎ−（ＣＨ
２）３−重合体との縮合によって得ることができる］
０．９ｇを、ｐＨ７の０．１Ｍ燐酸ナトリウム緩衝液１
０ｍｌに懸濁しそしてシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＣＯ（ＣＨ２）２ＳＨ）１当
量を４℃で加える。反応混合物を、同時的に室温に加温
しながら、４時間撹拌しそして固体の残留物を濾去し、
次に、それぞれ１０ｍｌの緩衝溶液（ｐＨ７）で２回そ
してそれからそれぞれ１０ｍｌの水で３回洗浄する。シ
クロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ
（ＣＯ（ＣＨ２）２Ｓ−３−（Ｎ−マレイミド−（ＣＨ
２）５−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）３−重合体））を得
た。
【００６２】例５ 例１と同様にして、重合体−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２
［商業的に入手できる］およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（ＣＯ（ＣＨ２）４Ｃ
ＯＯＨ［上述した条件下でアジピン酸とシクロ−（Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ）との縮合に
よって得ることができる］の縮合によって、次の重合体
相を得た。
［商業的に入手できる］およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（ＣＯ（ＣＨ２）４Ｃ
ＯＯＨ［上述した条件下でアジピン酸とシクロ−（Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ）との縮合に
よって得ることができる］の縮合によって、次の重合体
相を得た。
【００６３】シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−
Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（ＣＯＭ（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＮＨ−
（ＣＨ２）３−Ｏ−重合体） 同様に、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｌｙｓ−（ＣＯ−（ＣＨ２）５−ＮＨ２））とＨＯ
ＯＣ−ＣＨ２−Ｏ−重合体との縮合によって、次の化合
物を得た。 シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙ
ｓ−（ＣＯ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−
重合体））。 以下の例は、医薬製剤に関するものである。
Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（ＣＯＭ（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＮＨ−
（ＣＨ２）３−Ｏ−重合体） 同様に、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｌｙｓ−（ＣＯ−（ＣＨ２）５−ＮＨ２））とＨＯ
ＯＣ−ＣＨ２−Ｏ−重合体との縮合によって、次の化合
物を得た。 シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙ
ｓ−（ＣＯ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−
重合体））。 以下の例は、医薬製剤に関するものである。
【００６４】例Ａ：注射用バイアル 二重に蒸溜した水３リットルに式Ｉのシクロペプチド１
００ｇおよび燐酸水素二ナトリウム５ｇを溶解した溶液
を、２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射
用バイアルに充填しそして滅菌条件下で凍結乾燥し、そ
してバイアルを滅菌方法下で密閉する。それぞれの注射
用バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
００ｇおよび燐酸水素二ナトリウム５ｇを溶解した溶液
を、２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射
用バイアルに充填しそして滅菌条件下で凍結乾燥し、そ
してバイアルを滅菌方法下で密閉する。それぞれの注射
用バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
【００６５】例Ｂ：坐剤 式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レシチン１０
０ｇおよびココアバター１４００ｇと一緒に溶融しそし
て混合物を型に注入しそして冷却する。それぞれの坐剤
は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
０ｇおよびココアバター１４００ｇと一緒に溶融しそし
て混合物を型に注入しそして冷却する。それぞれの坐剤
は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
【００６６】例Ｃ：溶液 式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ
９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２８．４８
ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇを、二重
に蒸溜した水９４０ｍｌに溶解して溶液を製造する。こ
の溶液を、ｐＨ６．８に調節し、１リットルとなしそし
て照射により滅菌する。この溶液は、眼用滴下剤の形態
で使用することができる。
９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２８．４８
ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇを、二重
に蒸溜した水９４０ｍｌに溶解して溶液を製造する。こ
の溶液を、ｐＨ６．８に調節し、１リットルとなしそし
て照射により滅菌する。この溶液は、眼用滴下剤の形態
で使用することができる。
【００６７】例Ｄ：軟膏 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン
９９．５ｇと混合する。 例Ｅ：錠剤 式Ｉのシクロペプチド１００ｇ、ラクトース１ｋｇ、微
小結晶性セルロース６００ｇ、とうもろこし澱粉６００
ｇ、ポリビニルピロリドン１００ｇ、タルク８０ｇおよ
びステアリン酸マグネシウム１０ｇの混合物を、各錠剤
が活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で
打錠し、錠剤とする。
９９．５ｇと混合する。 例Ｅ：錠剤 式Ｉのシクロペプチド１００ｇ、ラクトース１ｋｇ、微
小結晶性セルロース６００ｇ、とうもろこし澱粉６００
ｇ、ポリビニルピロリドン１００ｇ、タルク８０ｇおよ
びステアリン酸マグネシウム１０ｇの混合物を、各錠剤
が活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で
打錠し、錠剤とする。
【００６８】例Ｆ：コーティング錠剤 錠剤を例Ｅに説明したように打錠しそしてそれから慣用
の方法で、ショ糖、とうもろこし澱粉、タルク、トラガ
ントおよび着色剤のコーティングで被覆する。
の方法で、ショ糖、とうもろこし澱粉、タルク、トラガ
ントおよび着色剤のコーティングで被覆する。
【００６９】例Ｇ：カプセル 各カプセルが活性化合物５ｍｇを含有するように、慣用
の方法で式Ｉの活性化合物を硬質ゼラチンカプセルに充
填する。
の方法で式Ｉの活性化合物を硬質ゼラチンカプセルに充
填する。
【００７０】例Ｈ：吸入スプレー 式Ｉの活性化合物１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０リッ
トルに溶解しそしてこの溶液を、商業的に入手できるポ
ンプ機能を有するスプレー容器に充填する。この溶液
は、口または鼻にスプレーすることができる。１回のス
プレーバースト（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの
投与量に相当する。
トルに溶解しそしてこの溶液を、商業的に入手できるポ
ンプ機能を有するスプレー容器に充填する。この溶液
は、口または鼻にスプレーすることができる。１回のス
プレーバースト（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの
投与量に相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルフレッド・ヨンツィク ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 グンター・ヘルツェマン ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ブルンヒルド・フェルディンク−ハーベル マン ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 フリードリッヒ・リップマン ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ビーテ・ディーフェンバッハ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ホルスト・ケスラー ドイツ速邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ローラント・ハウブナー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ヨーヘン・ウェルムート ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ されるアミノ酸またはそのアミノ酸の誘導体の残基であ
り、 Ｒは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 Ｑは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、 Ａｃは、１〜１０個のＣ原子を有するアルカノイルであ
り、 そして、上記各基が光学活性アミノ酸およびその誘導体
の基である場合には、Ｄ形態およびＬ形態の両方の形態
が包含されるものとする］のシクロペプチドおよびこれ
らの化合物の生理学に許容し得る塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉの化合物のエナンチ
オマーまたはジアステレオマー。 - 【請求項３】 化合物が である請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 請求項１記載の式Ｉの化合物の官能性誘
導体の１種を加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理す
ることにより式Ｉの化合物を遊離させるか、または式Ｉ
Ｉ である）のペプチドまたはこのようなペプチドの反応性
誘導体を環化剤で処理するかそして（または）式Ｉの塩
基性化合物または酸性化合物を、酸または塩基で処理す
ることにより、その塩の１種に変換させることを特徴と
する請求項１記載の式Ｉの化合物またはこれらの化合物
の塩の１種を製造する方法。 - 【請求項５】 請求項１記載の式Ｉの化合物および（ま
たは）これらの化合物の生理学的に許容し得る塩の１種
を、少なくとも１種の固体、液体または半固体の賦形剤
または補助剤と一緒に、適当な投与形態にすることを特
徴とする医薬製剤を製造する方法。 - 【請求項６】 請求項１記載の一般式Ｉの少なくとも１
種の化合物および（または）これらの化合物の生理学的
に許容し得る塩の１種を含有することを特徴とする医薬
製剤。 - 【請求項７】 病気の抑制用の医薬を製造するための請
求項１記載の式Ｉの化合物またはこれらの化合物の生理
学的に許容し得る塩の使用。 - 【請求項８】 病気の抑制における請求項１記載の式Ｉ
の化合物またはこれらの化合物の生理学的に許容し得る
塩の使用。 - 【請求項９】 アフィニティー カラム クロマトグラ
フィー用の固定化リガンドを製造するための請求項１記
載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項１０】 アフィニティー クロマトグラフィー
によりインテグリンを精製するための請求項１記載の式
Ｉの化合物の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4310643.9 | 1993-04-01 | ||
| DE4310643A DE4310643A1 (de) | 1993-04-01 | 1993-04-01 | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06329698A true JPH06329698A (ja) | 1994-11-29 |
| JP3694332B2 JP3694332B2 (ja) | 2005-09-14 |
Family
ID=6484433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09682994A Expired - Lifetime JP3694332B2 (ja) | 1993-04-01 | 1994-03-31 | 新規環状ペプチド |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5849692A (ja) |
| EP (1) | EP0632053B1 (ja) |
| JP (1) | JP3694332B2 (ja) |
| KR (1) | KR100304201B1 (ja) |
| CN (1) | CN1056851C (ja) |
| AT (1) | ATE184288T1 (ja) |
| AU (1) | AU684489B2 (ja) |
| CA (1) | CA2120303C (ja) |
| CZ (1) | CZ286768B6 (ja) |
| DE (2) | DE4310643A1 (ja) |
| DK (1) | DK0632053T3 (ja) |
| ES (1) | ES2138632T3 (ja) |
| GR (1) | GR3032074T3 (ja) |
| HU (1) | HUT69726A (ja) |
| NO (1) | NO313756B1 (ja) |
| PL (1) | PL178791B1 (ja) |
| RU (1) | RU2130030C1 (ja) |
| SK (1) | SK281828B6 (ja) |
| TW (1) | TW343198B (ja) |
| UA (1) | UA34436C2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011516516A (ja) * | 2008-04-08 | 2011-05-26 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 環状ペプチドを含む組成物および使用方法 |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753230A (en) * | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
| DE4415310A1 (de) * | 1994-04-30 | 1995-11-02 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
| US7053041B1 (en) * | 1996-05-31 | 2006-05-30 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis |
| DE19534016A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Biotinderivate |
| DE19534177A1 (de) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| DE19538741A1 (de) * | 1995-10-18 | 1997-04-24 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| DE19613933A1 (de) * | 1996-04-06 | 1997-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| SK163598A3 (en) | 1996-05-31 | 1999-06-11 | Scripps Research Inst | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
| DE19736772A1 (de) * | 1997-08-23 | 1999-02-25 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| DE19842415A1 (de) * | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| AU2592600A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| UA71608C2 (en) * | 1999-03-11 | 2004-12-15 | Merck Patent Gmbh | A method for producing the cyclic pentapeptide |
| DE19933173A1 (de) | 1999-07-15 | 2001-01-18 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶ |
| US6359015B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-03-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion |
| US6624187B1 (en) * | 2000-06-12 | 2003-09-23 | Health Research, Inc. | Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs |
| DE10040105A1 (de) | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Merck Patent Gmbh | Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften |
| FR2814744B1 (fr) * | 2000-10-04 | 2002-11-29 | Commissariat Energie Atomique | Cyclopeptides, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteur ou activateur de l'angiogenese |
| CA2439852A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Christine Dingivan | Methods of preventing or treating inflammatory or autoimmune disorders by administering integrin alphav beta3 antagonists |
| US7879267B2 (en) * | 2001-08-02 | 2011-02-01 | J&J Vision Care, Inc. | Method for coating articles by mold transfer |
| RU2214416C2 (ru) * | 2001-12-10 | 2003-10-20 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Rgd-содержащие пептиды |
| CA2478317A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin .alpha.v.beta.3 antagonist in combination with an hmg-coa reductase inhibitor or a bisphosphonate |
| WO2003075957A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents |
| WO2003086458A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Medimmune, Inc. | Recombinant anti-interleukin-9 antibodies |
| GB0217017D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Bioacta Ltd | Peptide 2 |
| ITRM20020402A1 (it) * | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati fluoro-alchil-ciclopeptidi ad attivita' anti-integrine. |
| US6977272B2 (en) * | 2002-10-16 | 2005-12-20 | President And Fellows Of Harvard College | Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion |
| WO2004066956A2 (en) * | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Medimmune, Inc. | Uses of integrin alphavbeta3 antagonists |
| AU2004229501B2 (en) | 2003-04-11 | 2011-08-18 | Medimmune, Llc | Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof |
| US7351739B2 (en) * | 2004-04-30 | 2008-04-01 | Wellgen, Inc. | Bioactive compounds and methods of uses thereof |
| ITRM20040239A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati ciclopeptidici ad attivita' antintegrine. |
| CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| EP2043603A4 (en) | 2006-07-11 | 2010-10-27 | Arubor Corp | PREVENTION AND THERAPY OF RHINOSINUSITIS WITH PROINFLAMMATORY CYTOKINHERMERS |
| HUE048024T2 (hu) | 2006-08-10 | 2020-05-28 | Roy C Levitt | Anakinra bronchiolitis obliterans szindróma kezelésében való alkalmazásra |
| RU2500685C2 (ru) | 2006-11-10 | 2013-12-10 | Кара Терапеутикс, Инк | Синтетические пептидные амиды |
| US7713937B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
| US8236766B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
| US8906859B2 (en) | 2006-11-10 | 2014-12-09 | Cera Therapeutics, Inc. | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides |
| US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
| ES2627377T3 (es) | 2008-10-23 | 2017-07-27 | Steba Biotech S.A. | Peptidomiméticos que contienen RGD y sus usos |
| CN101906141B (zh) * | 2009-06-02 | 2013-04-17 | 首都医科大学 | 一类肽链与双脂肪醇链的偶联物及其制备方法和应用 |
| CN101906144B (zh) * | 2009-06-03 | 2013-06-19 | 首都医科大学 | 一根Arg-Gly-Asp-Val链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 |
| RU2626002C1 (ru) | 2016-10-24 | 2017-07-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции |
| RU2655763C2 (ru) * | 2016-10-24 | 2018-05-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Фармацевтическая композиция и способ лечения женских сексуальных дисфункций |
| US10494403B2 (en) | 2018-03-06 | 2019-12-03 | Ciphore Biomed Technology Limited Company | Cyclopeptide, pharmaceutical or cosmetic composition comprising the same and method for preparing the same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
| US4472305A (en) * | 1983-05-17 | 1984-09-18 | Sterling Drug Inc. | Hexapeptide amides |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP0358418B1 (en) * | 1988-09-05 | 1992-12-16 | Sankyo Company Limited | Cyclic peptide, its preparation and its use in the treatment of cardiovascular disorders |
| JP2945680B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1999-09-06 | 旭硝子株式会社 | ペプチド誘導体およびその用途 |
| US5192746A (en) * | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
| HUT63609A (en) * | 1992-03-10 | 1993-09-28 | Sandoz Ag | Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| UA43823C2 (uk) * | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
| DE4237456A1 (de) * | 1992-11-06 | 1994-05-11 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
| US5753230A (en) * | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
-
1993
- 1993-04-01 DE DE4310643A patent/DE4310643A1/de not_active Withdrawn
-
1994
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- 1994-03-31 KR KR1019940006639A patent/KR100304201B1/ko not_active Expired - Lifetime
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-
1996
- 1996-03-15 US US08/616,770 patent/US5849692A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-01 US US09/164,585 patent/US6169072B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-08 GR GR990403165T patent/GR3032074T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011516516A (ja) * | 2008-04-08 | 2011-05-26 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 環状ペプチドを含む組成物および使用方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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