CZ287613B6 - Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287613B6 CZ287613B6 CZ19963670A CZ367096A CZ287613B6 CZ 287613 B6 CZ287613 B6 CZ 287613B6 CZ 19963670 A CZ19963670 A CZ 19963670A CZ 367096 A CZ367096 A CZ 367096A CZ 287613 B6 CZ287613 B6 CZ 287613B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- carbon
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims abstract description 6
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 83
- -1 hydroxy, fluoro, chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 31
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- STVAQTHQBGWOKU-UHFFFAOYSA-N 3,5,6-trimethyl-n-pentan-3-yl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C=2C(NC(CC)CC)=C(C)C(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C STVAQTHQBGWOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQETTZGPQWCPMK-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methoxybutan-2-yloxy)-3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=C(C)C=2C(OC(COC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C QQETTZGPQWCPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000736355 Euthyroides Species 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- CXBHFALNNNQSAA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]ethyl]butan-1-amine Chemical compound N1=C(C)C=2C(CCNCCCC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C CXBHFALNNNQSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UCFKSOVFXKRDMS-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-pentan-3-yloxy-7-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CC2=C(OC(CC)CC)C(C)=CN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C UCFKSOVFXKRDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHQLORWUJOOWAT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-4-pentan-3-yloxypyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CC2=C(OC(CC)CC)C(C)=CN1C1=C(C)C=C(Br)C=C1C NHQLORWUJOOWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003627 8 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRMRXASLDQJAJD-UHFFFAOYSA-N 2,5,6-trimethyl-4-pentan-3-yloxy-7-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CC2=C(OC(CC)CC)C(C)=C(C)N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C KRMRXASLDQJAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- TZLCHDKKUOWNTD-UHFFFAOYSA-N n-(1-methoxybutan-2-yl)-3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C=2C(NC(COC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C TZLCHDKKUOWNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 abstract 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 abstract 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 102100025878 C1q-related factor Human genes 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ZLGPCZPYSGFHJL-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]amino]butan-1-ol Chemical compound N1=C(C)C=2C(NC(CO)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZLGPCZPYSGFHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOFFAJLSFRNTDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CC(Cl)=C2C(C)=NN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C DOFFAJLSFRNTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- FISGWTORVZHMKM-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-4-(oxolan-3-yloxy)-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CC(OC3COCC3)=C2C(C)=NN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C FISGWTORVZHMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSRCYCMEQZCLCM-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-4-phenoxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CC(OC=3C=CC=CC=3)=C2C(C)=NN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C KSRCYCMEQZCLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical class OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZHIYEINSCNALY-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-1-ol Chemical compound CCCC(N)O OZHIYEINSCNALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSZZMFWKAQEMPB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutan-2-ol Chemical compound CCC(O)COC CSZZMFWKAQEMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=N1 GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCZJKMNWIVXAX-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C12=NC(C)=CC(C#N)=C2C(C)=NN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C DHCZJKMNWIVXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRZFBRKTBGDTK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5,6-trimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=C(C)C(Cl)=C2C(C)=NN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZBRZFBRKTBGDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCC QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)methanamine Chemical compound CN(C)S(F)(F)F SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Controls And Circuits For Display Device (AREA)
- Projection Apparatus (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká určitých pyrazolo- a pyrrolopyridinů, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití při léčení určitých poruch centrálního nervového systému a jiných chorob.
Dosavadní stav techniky
Antagonisty CRF jsou zmiňovány v US patentech č. 4 605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidů a pyrazolinonů. Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře a je například diskutována v US patentu č. 5 063 245, který je zde citován náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě významu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob, které mají vztah ke stresu, jako je deprese, stavy úzkosti, bolest hlavy; syndrom podráždění střev; zánětlivé choroby; potlačení imunity; Alzheimerova choroba; gastrointestinální choroby, anorexia nervóza; hemorrhagický stres; abstinenční příznaky při přerušení požívání drog a alkoholu; narkomanie; a neplodnost.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyrazolo- a pyrrolopyridiny obecného vzorce I
(I) kde
A představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce -CR^;
B představuje skupinu obecného vzorce -NRiR2, -CRiR2Rn, -C(=CR2R]2)Ri, -NHCHRiR2, -OCHR,R2, -SCHR]R2, -CHR2OR12m -CHR2SRj2, -C(S)R, nebo -C(O)R(;
Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -O-CÓ-NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -O-CO-NH-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, —S—(alky 1) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N- (alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON-(alkyl)- (alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý zvýše uvedených alkylů s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo -(alkylen)aiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených aiylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, thiazol, isoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolylskupinu, triazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolylskupinu, oxazolyl nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou nebo osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, z nichž, pokud cykloalkylová skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylová část -(alkylen)cykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části obsahuje alespoň čtyři členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-Z, kde Z představuje atom vodíku; nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá zvýše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnující chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-C0-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -S(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, nitroskupinu, -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -SO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené -(alkylen)arylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém zbytku popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; nebo
NR]R2 tvoří nasycená heterocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, přičemž každý z těchto kruhů popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a jeden nebo dva atomy uhlíku v každém z těchto kruhů jsou popřípadě nahrazeny atomy síry nebo kyslíku; nebo
CHR]R2 tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, přičemž každý z těchto kruhů popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a jeden nebo dva atomy uhlíku v každém z těchto kruhů jsou popřípadě nahrazeny atomy síry nebo kyslíku;
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, skupinu vzorce -CH2OH, -CH2OCH3, -O-(alkyl) s 1 až 3 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SO2-(alkyl) s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových částí s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3 nebo -SO„-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CHO nebo -COO-(alkyl) s 1 až 4
-2CZ 287613 B6 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku v uvedených skupinách R4 popřípadě obsahují jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík;
R5 představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, pyridinylskupinu, benzofurylskupinu, pyrazinyl nebo benzothiazolylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího jod, hydroxyskupinu, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylskupinu, -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -SO2NH-(aIkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SOr-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z uvedených alkylů 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi atomy fluoru;
Re představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu vzorce -CH2OH, -CH2OCH3 nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, -O-(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CH2OH, -CH2O-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo -COO-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
Ri 1 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo methoxyskupinu; a
R(2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž, pokud A představuje atom dusíku, potom
a) B nepředstavuje nesubstituovanou alkylskupinu;
b) R5 nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu; a
c) R3 nepředstavuje nesubstituovanou alkylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Do rozsahu sloučenin podle vynálezu v konkrétnějším provedení spadají sloučeniny obecného vzorce I, kde:
B představuje skupinu vzorce -NR(R2, -NHCHR]R2, -CR]R2Rn, -SCHR]R2 nebo -CHRiR2; R] představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; R2 představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík, kde uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek uvedené benzylskupiny jsou popřípadě substituovány fluorem, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku; a Ru představuje atom vodíku nebo fluoru.
Do rozsahu sloučenin podle vynálezu dále v konkrétnějším provedení spadají sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje tetrahydrofurylskupinu, tetrahydrothienylskupinu nebo thiazolidinylskupinu.
-3CZ 287613 B6
Podle dalšího konkrétnějšího provedení spadají do rozsahu sloučenin podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde (a) R, a R2 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem fluoru, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; nebo (b) R| představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou.
Podle dalšího konkrétnějšího provedení spadají do rozsahu sloučenin podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde (a) R3 představuje methylskupinu, atom chloru nebo methoxyskupinu; (b) R4 a Rj nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu nebo atom chloru, avšak R4 a R« nepředstavují oba současně atomy vodíku; a c) R5 představuje fenylskupinu, která je substituována dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem fluoru a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, -(alkylen)-O-(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, formylskupinu, -COO-(alkyl)skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylová části a C(O)(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Podle dalšího konkrétnějšího provedení spadají do rozsahu sloučenin podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu nebo thiomethylskupinu, R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, thiomethylskupinu, sulfanylmethylskupinu, sulfonylmethylskupinu nebo methoxyskupinu a R5 představuje substituovanou fenylskupinu, substituovanou pyridylskupinu nebo substituovanou pyrimidinylskupinu.
Jako například konkrétních sloučenin podle vynálezu je možno uvést:
butyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]ethylamin;
3,6-dimethyl-4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin;
[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl}-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]-(l-methoxymethylpropyl)amin;
4-(l-methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin;
(l-ethylpropyl)-[3,5,6-trimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]amin;
4-(l-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
4-(l-ethylpropoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3b]pyridin; a
4-(l-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Rs je substituován jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxymethylskupinu, -CH2O-(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a CH2OCF3 jsou rovněž antagonisty CRF a jsou vhodné pro léčbu chorob uvedených v následujících dvou odstavcích.
-4CZ 287613 B6
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek pro léčbu (a) poruch, jejichž léčbu lze provést nebo usnadnit antagonizací CRF, přičemž jako neomezující příklady takových poruch je možno uvést poruchy indukované nebo vyvolané CDR nebo (b) poruch zvolených ze souboru zahmujícíhozánětlivé choroby, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generalizované úzkostné poruchy, paniku; fóbie; obsesivně kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruchy spánku vyvolané stresem; pocity bolesti, jako je fibromyalgie; poruchy nálady, jako je deprese, včetně silné deprese, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese indukovaná zneužitím dítěte a poporodní deprese; dysthemii; bipolámí poruchy; cyklothymii; únavový syndrom; bolest hlavy vyvolanou stresem; rakovinu; syndrom podráždění střev; Crohnovu chorobu; křeče tračníku; infekce spojné s HIV; neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinální choroby; poruchy chuti k jídlu, jako je anorexia a bulimia nervóza; hermorrhagický stres; závislosti na chemikáliích a narkomanie (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných léčivech); abstinenční příznaky po přerušení konzumace drog a alkoholu; psychotické epizody indukované stresem; euthyroidní syndrom nevolnosti; syndrom nevhodného antidiarrhetického hormonu (ADH); obezitu; neplodnost; úrazy hlavy; úrazy míchy; ischemické neuronální poškození (například mozková ischemie, jako je ischemie cerebrálního hippocampu); excitotoxické neuronální poškození; epilepsie; mrtvice; imunitri dysfunkce, včetně imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například syndrom stresu vepřů, „cestovní horečka“ u hovězího skotu, pyroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované umístěním v malém prostoru u kuřat, stres vyvolaný stříháním ovcí nebo stres vyvolaný interakcí mezi člověkem a zvířetem u psů); svalové křeče; urinámí inkontinenci; senilní demen-Alzheimerova typu; multiinfarktovou demenci; amyotrofickou laterální sklerosu; a hypoglykemii u savců včetně člověka. Tento prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení uvedené poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení (a) poruch, jejichž léčbu lze provést nebo usnadnit antagonizací CRF, přičemž jako neomezující příklady takových poruch je možno uvést poruchy indukované nebo vyvolané CRF nebo (b) poruch zvolených ze souboru zahrnujícího zánětlivé choroby, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, astma, psoriasis a alergie; generalizované úzkostné poruchy, paniku; fóbie; obsesivně kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruchy spánku vyvolané stresem; pocity bolesti jako je fibromyalgie; poruchy nálady, jako je deprese, včetně silné deprese, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese indukovaná zneužitím dítěte a poporodní deprese; dysthemii; bipolámí poruchy; cyklothimii; únavový syndrom; bolest hlavy vyvolanou stresem; rakovinu; syndrom podráždění střev; Crohnovu chorobu; křeče tračníku; infekce spojené s HIV; neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Hutingtonova choroba; gastrointestinální choroby; poruchy chuti k jídlu; jako je anorexia a bulimia nervóza; hermorrhagický stres; závislosti na chemikáliích a narkomanie (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných léčivech); abstinenční příznaky po přerušení konzumace drog a alkoholu; psychotické epizody indukované stresem; euhyroidní syndrom nevolnosti; syndrom nevhodného antidiarrheického hormonu (ADH); obezitu; neplodnost; úrazy hlavy; úrazy míchy; ischemické neuronální poškození (například mozková ischemie, jako je ischemie cerebrálního hippocampu); excitotoxické neuronální poškození; epilepsie; mrtvice; imunitní dysfunkce, včetně imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například syndrom stresu vepřů, „cestovní horečka“ u hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované umístěním v malém prostoru u kuřat, stres vyvolaný stříháním ovcí nebo stres vyvolaný interakcí mezi člověkem a zvířetem u psů); svalové křeče; urinámí inkontinenci; senilní demenci Alzheimerova typu; multiinfarktovou demenci; amyotrofickou laterální sklerosu; a hypoglykemii u savců včetně člověka.
Předmětem vynálezu jsou rovněž meziprodukty obecného vzorce II
-5CZ 287613 B6
(II) kde
představuje atom chloru, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu;
Ri9 představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo atom chloru a
A, R4, R5 a R7 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Pokud se někde uvádí alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, rozumí se tímto pojmem, pokud není uvedeno jinak, alkylskupina obsahující jeden až šest atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methylskupina, ethylskupina, isopropylskupina, terc.butylskupina nebo hexylskupina.
Pokud se někde uvádí cykloalkylskupina se 3 až 8 členy obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku, atomy síry nebo zbytky N-Z, rozumí se, že kruhové atomy kyslíku a síry spolu nesousedí. Jako příklad šestičlenné cykloalkylskupiny obsahující atom kyslíku a dusíku je možno uvést morfolinylskupinu.
Pokud R2 nebo R5 představuje heterocyklickou skupinu, je tato skupina připojena prostřednictvím atomu uhlíku.
Pokud se někde uvádí, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, „která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; v definicích symbolů Rb R2 a R3, rozumí se při tom, že v alkylskupině obsahující jednu dvojnou nebo jednu trojnou vazbu jsou přítomny přinejmenším 2 atomy uhlíku.
Pokud se někde v tomto textu uvádí „halogen“, pak se pod tímto pojmem rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny obecného vzorce I a II mohou obsahovat chirální centra a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomemích formách. Předmětem vynálezu jsou všechny možné optické isomery a stereoisomeiy sloučenin obecného vzorce I a II a jejich směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu obecného vzorce NR]R2, NHCHRjR2, OCHR]R2 nebo SCHR]R2 a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom chloru, je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde D představuje atom chloru a R4, R5, R7 a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce BH, kde B má význam uvedený bezprostředně výše nebo se sloučeninou obecného vzorce RiNH2. Tato reakce se provádí v rozpouštědle za přítomnosti báze při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 230 °C, popřípadě za přítomnosti organohalogenidu, jako bromidu, jodidu nebo chloridu mědi nebo magnesium bromidu nebo popřípadě za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako p-toluensulfonové kyseliny. Jako vhodná rozpouštědla je možné uvést organická
-6CZ 287613 B6 rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxid, aceton, alkanoly se 2 až 5 atomy uhlíku, chloroform, benzen, xylen, dioxan, toluen, sulfolan, pyridin nebo l-methyl-2pyrrolidinon. Přednostním rozpouštědlem je dimethylsulfoxid a l-methyl-2-pyrrolidinon.
Pokud B představuje skupinu vzorce -NR]R2 nebo -NHCHRiR2, může se přebytku sloučeniny vzorce BH použít jako reakčního činidla i jako báze. Kromě sloučeniny vzorce BH je rovněž možno jako báze použít uhličitan draselný nebo trialkylamin s 1 až 6 v každé z alkylových částí. Reakce se obvykle provádí při teplotě od asi 75 do asi 230 °C. Za účelem usnadnění reakce je k reakční směsi možno přidat organohalogenidovou sloučeninu, jako bromid mědi. Pokud je reakce velmi netečná, lze sloučeninu obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -NR|R2 nebo -NHCHRiR2, připravit dvoustupňovou reakcí, která je popsána dále. Reakcí sloučeniny obecného vzorce II s přebytkem sloučeniny vzorce R]ŇH2 nebo NH3 nebo ekvivalentním prekursorem NH3 (například NaN3, πΒ^ΝΊ^ nebo NH2OH) při teplotě od asi 75 do asi 250 °C a za tlaku od asi 0 do asi 2061 kPa, ve vhodném rozpouštědle uvedeném výše, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -NHRb -NH2, -NH2OH nebo -N3. Konverzi sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -N3 nebo -NH2OH, na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje aminoskupinu, je možno provést způsoby známými v tomto oboru, jako je hydrogenace nebo redukce. Alkylací sloučenin obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -NHR| nebo -NH2 vhodným alkylhalogenidem za přítomnosti vhodné báze, jako je lithium- nebo natriumbistimethylsilylamid nebo lithium- nebo natriumdiisopropylamid nebo n-butyllithium nebo terc.butoxid draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu nebo methylenchloridu, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -NRjR2. Alternativně se acylací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -NHRj nebo -NH2 a následnou redukcí hydridem boru, (například tetrahydroboritanem sodným) získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -NR]R2.
Alternativně, pokud je reakce sloučeniny obecného vzorce BH a vhodné sloučeniny obecného vzorce II velmi netečná, pracuje se za kyselých podmínek, například za použití ptoluensulfonové kyseliny nebo fenolu nebo jeho derivátů.
Pokud B představuje skupinu obecného vzorce OCHR]R2 nebo SCHR]R2, může se použít báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu vzorce BH, jako je hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo organokovové báze, jako je natriumdiisopropylamid, natriumbis(trimethylsilyl)amid, lithiumdiisopropylamid, lithium- nebo natriumbis(timethylsilyl) amid nebo n-butyllithium. Přednostním rozpouštědlem je tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, methylenchlorid, toluen, sulfolan nebo l-methyl-2-pyrrolidinon. Vhodná reakční teplota obvykle leží v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 180 °C, přednostně se pracuje při teplotě od asi 50 do asi 130 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -CR]R2Rn, -C(C=CR2R]2)Ri, -CHR2ORi2, -CHR2SRi2, -C(S)R] nebo -C(O)Ri a R3 představuje atom chloru nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno vyrobit postupem znázorněným ve schématu I.
-7CZ 287613 B6
Schéma I
I r5
IIA
IB
Sloučeniny obecného vzorce II, kde D představuje kyanoskupinu, R4, R5 a R7 mají výše uvedený význam a R9 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom chloru, které jsou dále označovány jako sloučenina obecného vzorce IIA, je možno vyrobit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, kde D představuje chlor, s kyanidem draselným nebo kyanidem mědi popřípadě za přítomnosti natrium-p-toluensulfonátu nebo natriummethansulfonátu, jako katalyzátoru, v dimethylsulfoxidu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu. Takto získaná sloučenina obecného vzorce IIA se poté nechá reagovat s Grignardovým činidlem, které obsahuje skupinu Ri definovanou výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA, kde Q představuje atom kyslíku. Sloučeniny obecného vzorce IA, kde Q představuje atom síry, se vyrobí reakcí odpovídající sloučeniny vzorce IA, kde Q představuje atom kyslíku, s Lawessonovým činidlem nebo jiným postupem dobře známých odborníkům v tomto oboru. Reakcí sloučeniny obecného vzorce IA, kde Q představuje atom kyslíku s Grignardovým činidlem, které obsahuje skupinu R2 definovanou výše, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IB. Odpovídající sloučenina obecného vzorce IC, kde B představuje skupinu -CRiR2Rh nebo -C(C=CR2Ri2)R], je možno vyrobit konvenčními metodami, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Tak se sloučenina obecného vzorce IB nechá reagovat s kyselinou, jako koncentrovanou kyselinou sírovou v kyselině octové, nebo Burgessovou vnitřní solí, jako je (karboxysulfamoyl)triethylamoniumhydroxidmethylester, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IC, kde B představuje skupinu -C(=CR2Ri2)Ri. Hydrogenací sloučeniny obecného vzorce IC, kde B představuje skupinu -C(=CR2Ri2)Ri, za použití palladia na uhlíku nebo oxidu platičitého, jako katalyzátoru, se získá sloučenina obecného vzorce IC, kde B představuje skupinu -CHR]R2. Reakcí sloučeniny obecného vzorce IB s diethylaminosulfurtrifluoridem se získá sloučenina obecného vzorce IC, kde B představuje skupinu -CR|R2F nebo reakcí s trifenylfosfinem spolu s tetrachlormethanem, tetrabrommethanem nebo jodem se získá sloučenina obecného vzorce IC, kde B představuje skupinu -CR]R2Hal. Redukcí sloučeniny obecného vzorce IA tetrahydroboritanem sodným se
-8CZ 287613 B6 získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -7CHR1OH. Alkylací této skupiny -CHRiOH alkylhalogenidem, jako je alkyljodid, za přítomnosti báze, jako natriumhydridu, se při teplotě místnosti získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OR].
Sloučeniny obecného vzorce II, kde A představuje atom dusáku, D představuje hydroxyskupinu a R? představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno vyrobit způsobem popsaným ve schématu 2. Při postupu podle tohoto schématu se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako kyseliny ptoluensulfonové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, benzenu nebo xylenu, za použití Dean-Starkova odlučovače při teplotě od asi 60 do asi 150 °C, přednostně při teplotě zpětného toku. Podobně se, pokud se použije sloučeniny vzorce ClC(O)CH(R7)COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části namísto sloučeniny obecného vzorce III, získá odpovídající sloučenina, kde R9 představuje hydroxyskupinu. Konverzi hydroxyskupiny na atom chloru ve významu R9, je možno provést reakcí s chloračním činidlem, jako oxychloridem fosforečným, za přítomnosti báze, jako N-di-ethylanilinu. Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat kyselou hydrolýzou odpovídající sloučeniny obecného vzorce V při teplotě zpětného toku. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést 85% kyselinu fosforečnou, vodnou kyselinu sírovou. Sloučeninu obecného vzorce V je možno vyrobit způsobem popsaným v související patentové přihlášce PCT/US93/11333, v níž byly desigrovány USA a která byla podána 26. listopadu 1993, nebo způsoby dobře známými odborníkům v tomto oboru. Patentová přihláška PCT/US93/111333 je zde citována náhradou za přenesení jejího celého obsahu do tohoto popisu.
Schéma 2
R, /COOtCrC^ alkyl) r/^0 lil
Sloučeniny obecného vzorce II, kde A představuje skupinu -CR6 a R9 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno vyrobit způsobem popsaným ve schématu 3. Při postupu podle tohoto schématu sloučenin obecného vzorce VII, kde R7 představuje skupinu -COOR, CN nebo -CO-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, je možno vyrobit zahříváním sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce R9C(O)CHR7, kde R9 představuje atom chloru nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, xylenu nebo benzenu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová nebo plynný chlorovodík, při teplotě od asi 80 do asi 150 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, přičemž se za účelem odstranění vody použije Dean-Starkova odlučovače.
-9CZ 287613 B6
Získaný produkt se podrobí cyklizaci za kyselých podmínek, například za použití 85% až 100% kyseliny fosforečné nebo kyseliny sírové, při teplotě zpětného toku. Alternativně se cyklizace provádí za bazických podmínek, například za použití ethoxidu sodného v ethanolu nebo natriumhydridu v tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu, při teplotě od asi 25 do asi 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce VII je možno převést na sloučeninu obecného vzorce VIIB, kde D představuje hydroxyskupinu, způsoby dobře známými odborníkům v tomto oboru.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 je různý od -COOR, -COR nebo CN, je možno vyrobit před intermediámí sloučeniny obecného vzorce IIB nebo sloučeniny obecného vzorce ID, kde R7 představuje -COOR, -COR nebo CN, způsobem popsaným ve schématu 3. Při postupu podle tohoto schématu se způsoby obecně známými v organické chemii převádí skupina R7 na jinou skupinu R7. Tak se například hydrolyzuje sloučenina, kde R7 představuje esterpovou skupinu, působením báze, jako je například hydroxid lithný ve směsi vody a dioxanu a poměru 1:1 nebo vody a methanolu v poměru 1:1 nebo vodný hydroxid lithný nebo hydroxid sodný, při teplotě od asi 80 do asi 100 °C. Poté se reakční směs rozloží kyselinou a zahříváním při teplotě zpětného toku se provede dekarboxylace, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce ID, kde R7 představuje atom vodíku. Redukcí sloučeniny, kde R7 představuje esterovou skupinu redukčním činidlem, jako lithiumaluminiumhydridem nebo diisobutylaluminiumhydridem, se získá odpovídající sloučenina, kde R7 představuje skupinu CH2OH nebo CHO. Alkylací skupiny CH2OH za použití báze, jako natriumhydridu, alkoxidu sodného nebo organolithného činidla a následnou alkylací methyljodidem nebo ethyljodidem se získá sloučenina obecného vzorce ID, kde R7 představuje skupinu -CH2OCH3 nebo -CH2OC2H5. Grignardovou reakcí sloučenin obecného vzorce ID, kde R7 představuje skupinu vzorce -CO2CH3, -CO2C2H5, -COCH3 nebo -COC2H5 a následnou eliminací a hydrogenací se získá sloučenina obecného vzorce ID, kde R7 představuje alkylskupinu. Sloučeninu obecného vzorce IIB nebo ID, kde R7 představuje skupinu CH2OH, je možno převést na odpovídající sloučeninu, kde R7 představuje skupinu CH2CI nebo CH2F způsobem popsaným dále. Reakcí HCOCH3 s peroxokyselinou a následnou hydrolýzou se získá sloučenina, kde R7 představuje hydroxyskupinu. Tato sloučenina se nechá reagovat s bází a reakční směs se rozloží alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku. Z9ská se odpovídající sloučenina, kde R7 představuje -O-(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Konverze sloučeniny, kde R7 představuje hydroxyskupinu na odpovídající sloučeninu, kde R7 představuje atom halogenu, se provádí konvenčními metodami. Ve výše popsané syntetické sekvenci může být pro získání požadovaných sloučenin žádoucí používat metod zavádění a odstraňování chránících skupin.
-10CZ 287613 B6
Schéma 3
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IIB, kde D představuje hydroxyskupinu, atom chloru nebo kyanoskupinu, je ilustrován ve schématu 4.
Schéma 4
Sloučeniny obecného vzorce VIII, kde L a L' představují vhodnou odstupující skupinu, jako chlor, brom, methansulfonylskupinu, toluensulfonylskupinu nebo methoxyskupinu, je možno převést na sloučeniny obecného vzorce IX, kde D představuje hydroxyskupinu nebo L', reakcí s aminem obecného vzorce R5NH2 za přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové nebo kyseliny sírové nebo báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu R5NH2, jako je n-butyllithium nebo organohalogenid, jako bromid, chlorid nebo jodid mědi nebo magnesium bromid. Tato reakce se provádí popřípadě za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako alkoholu (například pentanolu), dimethylsulfoxidu, sulfolanu nebo dioxanu. Sloučenina obecného vzorce IX se obvyklými metodami alkyluje, čímž se zavede skupina R4. Tato reakce se přednostně provádí tak, že se ke sloučenině obecného vzorce IX v inertním rozpouštědle, jako
-11CZ 287613 B6 etheru, například diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo polárním aprotickém rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, pod inertní atmosférou, například pod dusíkem, nejprve přidá báze, jako natriumhydrid nebo kaliumhydrid, a poté sloučenina obecného vzorce R4L, kde L má výše uvedený význam. Přednostně se pracuje při teplotě od asi 0 °C do asi 25 °C. Pokud R4 představuje atom halogenu, potom sloučeninou obecného vzorce R4L je halogenační činidlo, jako brom, chlor, jod, dimethylaminosulfúrtrifluorid nebo N-bromsukcinimid. Sloučenina obecného vzorce X, kde R4 představuje thiofenyl, kterou je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce fenyl-S-SOn-fenyl, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, je možno převést na sloučeninu obecného vzorce X, kde R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, reakcí s alkyljodidem s 1 až 6 atomy uhlíku a následnou redukcí thiofenylskupiny za použití Raneyova niklu nebo trimethylsilylchloridu se zinkem. Tak se získá selektivně monosubstituované sloučenina obecného vzorce X.
Sloučeninu obecného vzorce IIB, kde Re představuje atom vodíku, je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce X redukcí, například lithiumaluminiumhydridem nebo diisobutylaluminiumhydridem a následnou eliminací nebo dehydrogenací. Reakcí sloučeniny obecného vzorce X adiční reakcí s organokovovou sloučeninou, například reakcí s dialkylzinkem, dialkylaluminiumhydridem nebo Grignardovým činidlem obsahujícím skupinu Ró a následnou hydrolýzou nebo dehydrogenací se získá sloučenina obecného vzorce IIB, kde Ró představuje skupinu odlišnou od vodíku. Reakcí sloučeniny obecného vzorce X s halogenačním činidlem, jako je oxychlorid fosforečný, thionylchlorid, chlorid fosforitý, nebo trifenylfosfmem s jodem, za přítomnosti báze, jako pyridinu, se získá sloučenina obecného vzorce IIB, kde Ró představuje atom halogenu. Reakční sloučeniny obecného vzorce X s bází, jako trialkylaminem, natriumhydridem nebo pyridinem, po níž následuje rozložení reakční směsi dialkylsulfátem nebo alkyltrifluormethansulfonátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve vhodném rozpouštědle, jako hexamethylfosforamidu, se získá sloučenina obecného vzorce IIB, kde Ró představuje -O(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B má význam uvedený u obecného vzorce I a R3 je různý od chloru nebo alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje chlor, s nukleofilním činidlem obecného vzorce R10H, kde R(0 má význam jako R3, ale nepředstavuje atom chloru nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě za přítomnosti organické nebo anorganické báze. Jako vhodné báze je možno uvést sodík a natrium hydrid, pokud R]0H představuje alkanol nebo alkanthiol, nebo slabé zásady, jako uhličitan draselný nebo triethylamin, pokud R10H představuje amin. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje fluor, je možno vyrobit z odpovídající sloučeniny, kde R9 představuje chlor, reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem. Jako rozpouštědla vhodná pro tuto reakci je možno uvést dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a methylenchlorid. Přednost se dává tetrahydrofuranu.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze odpovídající účinné sloučeniny obecného vzorce I působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných koncentračních nebo krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu filmařovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensuífonová a kyselina p-toluensulfonová a podobné kyseliny.
Účinné sloučeniny (sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli) podle tohoto vynálezu lze podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést inertní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce
-12CZ 287613 B6
I, s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu,.například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod. Těchto prostředků se může přímo použít pro podávání pacientům. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá bubřidla, jako je škrob, methylcelulóza, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v kapslích z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktózy a vysokomolekulámích polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly nebo barvivý a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.
Pro parenterální podávání se může používat roztoků účinné sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukózy. Takové roztoky, zejména vodné roztoky, se zvláště hodní pro intravenosní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.
Účinná dávka účinné sloučeniny podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Denní dávka v případě chorob indukovaných stresem bude obvykle ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného pacienta. Při léčení zánětlivých chorob bude zapotřebí dávky od asi 0,1 do asi 50 mg/kg. Při léčení Alzheimerovy choroby bude zapotřebí dávky od asi 0,1 do asi 50 mg/kg. Při léčení gastrointestinálních chorob bude zapotřebí dávky od asi 0,1 do asi 50 mg/kg. Při léčení anorexia nervóza bude zapotřebí dávky od asi 0,1 do asi 50 mg/kg. Při léčení hemorrhagického stresu bude zapotřebí dávky od asi 0,1 do asi 50 mg/kg. Při léčení abstinenčních syndromů při vysazení drogy nebo alkoholu bude zapotřebí dávky od asi 0,1 do asi 50 mg/kg.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se budou obvykle podávat jednou až třikrát denně (bude se tedy podávat jedna až tři dávky za den). Každá z dávek bude obsahovat od asi 0,1 do asi 100 mg účinné sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Tato dávka se bude přirozeně měnit v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta, druhu a závažnosti choroby a zvolené cestě podávání. Úroveň dávkování v rozmezí od asi 1,0 do asi 50 mg/kg (jednotlivá dávka) bude však nejvhodnější. Nezbytně však bude docházet k variacím závislým na druhu léčeného savce a individuální odpovědi pacienta na léčení, jakož i typu zvoleného farmaceutického prostředku a době a intervalu podávání léčiva.
Způsoby zkoušení účinných sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná aktivita zkoušené sloučeniny obecného vzorce I. Hodnoty vazebné aktivity, vyjádřené jako hodnoty IC50, obvykle leží v rozmezí od asi 0,5nM do asi 10μΜ koncentrace.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Uváděné teploty tání nejsou korigovány. Spektra NMR jsou uváděna v dílech na milion dílů (δ) a jsou vztažena na referenční signál deuteria ze vzorku rozpouštědla (deuteriochloroform, pokud není uvedeno jinak). Specifická otáčivost byla měřena při teplotě místnosti za použití sodíkové (D) čáry (589 nm).
-13CZ 287613 B6
Obchodně dostupných činidel bylo použito bez dalšího čištění. Pod označením „chromatografíe“ se rozumí sloupcová chromatografíe prováděná za použití silikagelu o změní 32 až 63 pm pod přetlakem dusíku (mžiková chromatografíe). Pod označením „teplota místnosti“ nebo „teplota okolí“ se rozumí teplota v rozmezí od 20 do 25 °C. Všechny reakce v nevodném prostředí byly prováděny pod atmosférou dusíku, za účelem maximalizace výtěžku. Koncentrační postupy za sníženého tlaku byly prováděny v rotačním odpařováku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (l-Ethylpropyl)-[3,5,6-trimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]amin
Směs 4-chlor-3,5,6-trimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinu (227 mg, 0,72 mmol), p-toluensulfonové kyseliny (124 mg) a ethylpropylaminu (0,5 ml) v 1 ml dimethylsulfoxidu se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku (v té době chromatografíe na tenké vrstvě ukáže, že neprobíhá žádná reakce). K výsledné směsi se přidá bromid mědi (40 mg), reakční směs se zahřívá dalších 15 hodin při teplotě zpětného toku a rozloží nasyceným chloridem amonným. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 8 : 3, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
'HNMR (CDCI3): δ 6,92 (s, 2H), 3,97 (d, 1H, NH), 3,56 (brs, 1H, OH), 2,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Titulní sloučenina se získá jako odpovídající hydrochloridová sůl ve formě špinavě bílých krystalů, které mají po překrystalování z rozpouštědlové směsi diethyletheru a ethylacetátu teplotu tání 201 až 205 °C.
Příklad 2
Butyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]ethylamin
Směs 4-chlor-3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinu (98 mg, 0,33 mmol), N-butylethylaminu (1 ml) v dimethylsulfoxidu (2 ml) se 20 hodin zahřívá v olejové lázni na 175 až 180 °C. Reakční směs se rozloží nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9, jako elučního činidla. Získá se bezbarvý olej.
’H NMR (CDClj): δ 6,92 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,42 (q, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,13 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm.
IR (in substancia): 2960, 2920, 1570 cm1
HRMS: vypočteno: 364,2627, nalezeno: 364,26306
Příklad 3
2-[3,6-Dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino]butan-l-ol
-14CZ 287613 B6
Směs 4-chlor-3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinu (380 mg, 1,27 mmol), (S)-2-amino-l-butanolu (0,9 ml) v dimethylsulfoxidu (2 ml) se 20 hodin zahřívá v olejové lázni na 190 °C. Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9, jako elučního činidla. Získá se 113 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
’HNMR (CDC13): δ 6,9 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,94 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,6 - 2,8 (m, 2H), 1,0 (t, 3H) ppm.
Příklad 4
2—[3,6-Dimethyl-1-(2,4,6-trimethylfenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino]butan-l -ol a 3,6-dimethyl-4-fenoxy-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Směs 4-chlor-3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethyIfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinu (300 mg, 1 mmol), (S)-2-amino-l-butanolu (107 mg, 1,2 mmol) a fenolu (188 mg, 2 mmol) se 15 hodin zahřívá v olejové lázni na 190 °C. Reakční směs se ochladí, rozloží 2N hydroxidem sodným a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se oddělí a neutralizuje 2N chlorovodíkem a vodou. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí na chromatografii na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 157 mg výchozí látky a 52 mg 3,6-dimethyl-4-fenoxy-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinu ve formě béžových krystalů.
‘HNMR (CDC13): δ 7,1-7,45 (m, 5H), 6,95 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (s,3H), 1,94 (s, 6H)ppm.
Dále se získá 30 mg 2-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl}-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4ylamino]butan-l-olu ve formě žlutého skla.
Příklad 5 [3,6-Dimethyl-1 -(2,4,6-trimethy lfeny 1)— 1 H-pyrazolo[3,4—b] pyridin-4-y l]-( 1 -methoxymethylpropyl)amin
Roztok 2-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino]butan-l-ol (69 mg, 0,196 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 60% natriumhydridem (28 mg, 0,7 mmol). Vzniklá směs se míchá 3 minuty a přidá se k ní methyljodid (0,3 ml). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zkoncentruje na 61 mg surového produktu. Tento zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 43 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého skla.
'HNMR (CDClj): δ 6,91 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,4 - 3,6 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,05 (t, 3H) ppm. IR(CHC13): 29,20, 1586 cm-1
HRMS: vypočteno: 366,2413, nalezeno: 366,24516
Sklovitý produkt se převede na odpovídající hydrochloridovou sůl ve formě žluté pevné látky.
-15CZ 287613 B6
Příklad 6
4-(l-Methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Natriumhydrid (60% voleji, 94 mg, 1,33 mmol) se promyje hexanem a suspenduje ve 2 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklé suspenzi se přidá l-methoxy-2-butanol (0,7 ml), výsledná směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní 4-chlor-3,6-dimethyl-l-(2,4,6trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (200 mg, 0,665 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku, rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 201 mg surového produktu. Tento pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 175 mg špinavě bílých krystalů o teplotě tání 108 až 108 °C.
IR(KBr): 2900, 1600, 1580 on'1
HRMS: vypočteno: 367,2253, nalezeno: 365,22754 ’HNMR (CDC13): δ 6,93 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,64 (2 sady ABq, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,04 (t, 3H) ppm.
Příklad 7
3,6-Dimethyl-4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Natriumhydrid (60% voleji, 176 mg, 4,4 mmol) se promyje hexanem a suspenduje ve 2 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklé suspenzi se přidá 3-hydroxytetrahydrofuran (1 ml) a výsledná směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 4-chlor-3,6-dimethyl-l-(2,4,6trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (200 mg, 0,665 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 334 mg surového produktu. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 127 mg béžové pevné látky o teplotě tání 117 až 119 °C.
IR(KBr)2950,1600, 1580 cm*1
HRMS: vypočteno: 351,1941, nalezeno: 351,19386 ’H NMR (CDCh): δ 6,90 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,9 - 4,05 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,2 - 2,3 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H) ppm.
Příklad 8
-[3,6-Dimethyl-1-(2,4,6-trimethylfenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]propan-l -on
Roztok 3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-karbonitrilu (200 mg, 0,690 mmol) v 1 ml benzenu se při teplotě místnosti přidá k roztoku ethylmagnesiumbromidu (1M, 1,5 ml, 1,5 mmol) ve 4 ml benzenu. Vzniklá směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a rozloží 2N chlorovodíkem, míchá 5 minut a zpracuje vodou. Vodná směs se neutralizuje 2N hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 118 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 117 až 118 °C. R(KBr) 2980, 2923, 1691, 1573,1502
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pyrazolo- a pyrrolopyridiny obecného vzorce I (I) kdeA představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce CR$;B představuje skupinu obecného vzorce -NRiR2,-CRjR^n, -C(=CR2R12)Rb -NHCHRiR2, -OCHR^ -SCHR,R2, -CHR2ORi2, -CHR2SR12, -C(S)R] nebo -C(O)R,;Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -O-CÓ-NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -O-CO-N-(aIkyl)-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NH-{alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylů s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo -(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, thiazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolylskupinu, triazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolylskupinu, oxazolyl nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylová skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylová část -(alkylen)cykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části obsahuje alespoň čtyři členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-Z, kde Z představuje atom vodíku; nebo-17CZ 287613 B6 alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá zvýše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CO-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, nitroskupinu, -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -SO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené -(alkylen)arylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém zbytku popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; neboNRtR2 tvoří nasycený heterocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, přičemž každý z těchto kruhů popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a jeden nebo dva atomy uhlíku v každém z těchto kruhů jsou popřípadě nahrazeny atomy síry nebo kyslíku; neboCHR]R2 tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, přičemž každý z těchto kruhů popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a jeden nebo dva atomy uhlíku v každém z těchto kruhů jsou popřípadě nahrazeny atomy síry nebo kyslíku;R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, skupinu vzorce -CH2OH, -CH2OCH3, -O-(alkyl) s 1 až 3 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SO2-(alkyl) s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových částí s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3 nebo -SOn-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CHO nebo -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku v uvedených skupinách R4 popřípadě obsahují jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;Rs představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzofurylskupinu, pyrazinyl nebo benzothiazolylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího jod, hydroxyskupinu, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylskupinu, -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(alkyl)(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkylXalkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z uvedených alkylů 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi atomy fluoru;Re představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu vzorce -CH2OH, -CH2OCH3 nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;-18CZ 287613 B6R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, -O-(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CH2OH, -CH2O-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo -COO-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;Rn představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo methoxyskupinu; aRi2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;přičemž, pokud A představuje atom dusíku, potoma) B nepředstavuje nesubstituovanou alkylskupinu;b) R5 nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu nebo monosubstituovanou fenylskupinu; ac) R3 nepředstavuje nesubstituovanou alkylskupinu;a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 2. Pyrazolo- a pyrrolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde: B představuje skupinu vzorce -NRiR2, -NHCHR]R2, -CRiR2Rn, nebo -OCHR]R2; Ri představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; R2 představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, kde uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek uvedené benzylskupiny jsou popřípadě substituovány fluorem, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku; a RH představuje atom vodíku nebo fluoru; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 3. Pyrazolo- a pyrrolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B představuje tetrahydrofurylskupinu, tetrahydrothienylskupinu nebo thiazolidinylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 4. Pyrazolo- a pyrrolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ri představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována hydroxyskupinou; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 5. Pyrazolo- a pyrrolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Rj a R2 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem fluoru, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 6. Pyrazolo- a pyrrolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -NRjR2, přičemž tato skupina -NRiR2 vytváří thiazolidinylový kruh nebo B představuje skupinu vzorce -NHCHRiR2 nebo -OCHRjR, přičemž seskupení CHRiR2 této skupiny vzorce -NHCHRiR2 nebo -OCHR]R2 vytváří tetrahydrofurylový nebo tetrahydrothienylový kruh; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 7. Pyrazolo- a pyrrolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu, atom chloru nebo methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.-19CZ 287613 B6
- 8. Pyrazolo- a pyrrolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R4 a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu nebo atom chloru, avšak R4 a R$ nepředstavují oba současně atomy vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 9. Pyrazolo- a pyrrolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde (a) R3 představuje methylskupinu, atom chloru nebo methoxyskupinu; (b) R4 a Ré nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu nebo atom chloru, avšak Rj a Ré nepředstavují oba současně atomy vodíku; a (c) R5 představuje fenylskupinu, která je substituována dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem fluoru a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, -(alkylen}O-(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, formylskupinu, -COO-(alkyl)skupinu s 1I až 2 atomy uhlíku v alkylové části a C(O)-(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 10. Pyrazolo- a pyrrolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R5 představuje fenylskupinu, která je substituována dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem fluoru a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, -(alkylen)-O-(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, formylskupinu, -COO-(alkyl)skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a C(O)-(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 11. Pyrazolo- a pyrrolopyridiny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího: butyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]ethylamin;[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]-(l-methoxymethylpropyl)amin;4-(l-methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin;(l-ethylpropyl)-[3,5,6-trimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4yljamin;4-(l-ethylpropoxy}-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;4-(l-ethylpropoxy}-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; a4-(l-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl}-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 12. Farmaceutický prostředek pro léčbu (a) poruch, jejichž léčbu lze provést nebo usnadnit antagonizací CRF, nebo (b) poruch zvolených ze souboru zahrnujícího zánětlivé choroby; generalizované úzkostné poruchy, paniku; fóbie; obsesivně kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruchy spánku vyvolané stresem; pocity bolesti; poruchy nálady; depresi; dysthemii; bipolámí poruchy; cyklothymii; únavový syndrom; bolest hlavy vyvolanou stresem; rakovinu; syndrom podráždění střev; Crohnovu chorobu; křeče tračníku;-20CZ 287613 B6 imunitní dysfunkci; infekce spojené s HIV; neurodegenerativní choroby; Alzheimerovu chorobu; Parkinsonovu chorobu; Huntingtonovu chorobu; gastrointestinální choroby; poruchy chuti k jídlu; hermorrhagický stres; psychotické epizody indukované stresem; euthyroidní syndrom nevolnosti; syndrom nevhodného antidiarrhetického hormonu; obezitu; neplodnost; úrazy hlavy; úrazy míchy; ischemické neuronální poškození; excitotoxické neuronální poškození; epilepsii; mrtvici; svalové křeče; urinámí inkontinenci; senilní demenci Alzheimerova typu; multiinfarktovou demenci; amyotrofickou laterální sklerózu; závislosti na chemikáliích a narkomanii; abstinenční příznaky po přerušení konzumace drog a alkoholu; a hypoglykémii u savců, vyznačující se tím, že obsahuje pyrazolo- nebo pyrrolopyridin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou, v množství účinném pro léčení uvedené poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.
- 13. Pyrazolo- a pyrrolopyridiny podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinou pro použití jako léčivo pro léčení (a) poruch, jejichž léčbu lze provést nebo usnadnit antagonizací CRF, nebo (b) poruch zvolených ze souboru zahrnujícího zánětlivé choroby; generalizované úzkostné poruchy, paniku; fóbie; obsesivně kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruchy spánku vyvolané stresem; pocity bolesti; poruchy nálady; depresi; dysthemii; bipolámí poruchy; cyklothymii; únavový syndrom; bolest hlavy vyvolanou stresem; rakovinu; syndrom podráždění střev; Crohnovu chorobu; křeče tračníku; imunitní dysfunkci; infekce spojené sHIV; neurodegenerativní choroby; Alzheimerovu chorobu; Parkinsonovu chorobu; Huntingtonovu chorobu; gastrointestinální choroby; poruchy chuti k jídlu; hermorrhagický stres; psychotické epizody indukované stresem; euthyroidní syndrom nevolnosti; syndrom nevhodného antidiarrhetického hormonu; obezitu; neplodnost; úrazy hlavy; úrazy míchy; ischemické neuronální poškození; excitotoxické neuronální poškození; epilepsii; mrtvici; svalové křeče; urinámí inkontinenci; senilní demenci Alzheimerova typu; multiinfarktovou demenci; amyotrofickou laterální sklerózu; závislosti na chemikáliích a narkomanii; abstinenční příznaky po přerušení konzumace drog a alkoholu; a hypoglykémii u savců.
- 14. Sloučeniny obecného vzorce II (II) kdeA představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce -CR«;D představuje atom chloru, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu;Rio představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo atom chloru;R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, skupinu vzorce -CH2OH, -CH2OCH3, -O-(alkyl) s 1 až 3 atomy uhlíku, —S—(alkyl) s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SOr-(alkyl) s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových částí s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;-21CZ 287613 B6R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3 nebo -SOn-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CHO nebo -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku v uvedených skupinách R4 popřípadě obsahují jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;R5 představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzofurylskupinu, pyrazinyl nebo benzothiazolylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího jod, hydroxyskupinu, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethyískupinu, -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(alkylXalkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -SC^NH-Xalkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkylXalkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, —S—(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SOr-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z uvedených alkylů 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi atomy fluoru;Ré představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu vzorce -CH2OH, -CH2OCH3 nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, -O-(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CH2OH, -CH2Ó-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo -COO-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;přičemž však, když A představuje atom dusíku, potom R5 nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu a R19 nepředstavuje nesubstituovanou alkylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu pyrazolo- a pyrrolopyridinů obecného vzorce I podle nároku 1.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26005594A | 1994-06-16 | 1994-06-16 | |
| PCT/IB1995/000373 WO1995034563A1 (en) | 1994-06-16 | 1995-05-18 | Pyrazolo and pyrrolopyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ367096A3 CZ367096A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ287613B6 true CZ287613B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=22987613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963670A CZ287613B6 (en) | 1994-06-16 | 1995-05-18 | Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6248753B1 (cs) |
| EP (1) | EP0765327B1 (cs) |
| JP (1) | JP2891544B2 (cs) |
| KR (1) | KR100235277B1 (cs) |
| CN (1) | CN1056611C (cs) |
| AT (1) | ATE182332T1 (cs) |
| AU (1) | AU687196B2 (cs) |
| BR (1) | BR9502707A (cs) |
| CA (1) | CA2192820C (cs) |
| CO (1) | CO4290424A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287613B6 (cs) |
| DE (1) | DE69510940T2 (cs) |
| DK (1) | DK0765327T3 (cs) |
| ES (1) | ES2135062T3 (cs) |
| FI (1) | FI112659B (cs) |
| GR (1) | GR3031166T3 (cs) |
| HU (1) | HU219911B (cs) |
| IL (1) | IL114003A (cs) |
| MX (1) | MX9606504A (cs) |
| NO (1) | NO307968B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ284846A (cs) |
| PE (1) | PE13396A1 (cs) |
| PL (1) | PL181895B1 (cs) |
| RU (1) | RU2135498C1 (cs) |
| TW (1) | TW432064B (cs) |
| WO (1) | WO1995034563A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA954679B (cs) |
Families Citing this family (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US7067664B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-06-27 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
| AU738304B2 (en) * | 1995-10-13 | 2001-09-13 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands |
| US6992188B1 (en) | 1995-12-08 | 2006-01-31 | Pfizer, Inc. | Substituted heterocyclic derivatives |
| WO1997035846A1 (en) * | 1996-03-26 | 1997-10-02 | Dupont Pharmaceuticals Company | Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
| ZA971896B (en) * | 1996-03-26 | 1998-09-07 | Du Pont Merck Pharma | Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
| ZA972497B (en) | 1996-03-27 | 1998-09-25 | Du Pont Merck Pharma | Arylamino fused pyridines and pyrimidines |
| US6107300A (en) * | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
| ZA973884B (en) | 1996-05-23 | 1998-11-06 | Du Pont Merck Pharma | Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders |
| US6124289A (en) | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
| US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
| CA2262692C (en) * | 1996-08-06 | 2002-06-11 | Pfizer Inc. | Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives |
| TW477787B (en) * | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
| EP0927171B1 (en) | 1996-09-16 | 2002-02-20 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof |
| JP2001511813A (ja) | 1997-02-18 | 2001-08-14 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド | Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法 |
| PL337888A1 (en) | 1997-07-03 | 2000-09-11 | Du Pont Pharm Co | Imidazoprimidines and imidazopyridines for use in treating neurological disorders |
| UA62972C2 (en) * | 1997-07-03 | 2004-01-15 | Application of imidazopyrimidins and imidazopyridins for the treatment of neural disorders | |
| IL134748A0 (en) | 1997-09-02 | 2001-04-30 | Du Pont Pharm Co | Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders |
| NL1010018C2 (nl) * | 1997-09-09 | 1999-03-10 | Duphar Int Res | Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking. |
| US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
| US6472402B1 (en) | 1998-04-02 | 2002-10-29 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives |
| JP2002510686A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ニューロゲン コーポレイション | アミノアルキルで置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリジノ［２，３−ｂ］インドール及び５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈピリミジノ［４，５−Ｂ］インドール誘導体：ＣＲＦ１特異的配位子 |
| EP1068206A1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-01-17 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted pyrrolo 2,3-b]pyridine and pyrrolo 2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors |
| US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
| DE19837387A1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-02-24 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | 3'-Desoxypentopyranosyl-Nucleinsäure, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6174912B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-01-16 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists |
| US6531475B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-03-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
| WO2000027850A2 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf receptor antagonists and methods relating thereto |
| US6514982B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-02-04 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
| US6271380B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-08-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands |
| EP1040831A3 (en) * | 1999-04-02 | 2003-05-02 | Pfizer Products Inc. | Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death |
| US6387894B1 (en) | 1999-06-11 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors |
| US6432989B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
| ATE318267T1 (de) | 1999-09-30 | 2006-03-15 | Neurogen Corp | Einige alkylendiamin-substituierte heterocyclen |
| CO5271670A1 (es) * | 1999-10-29 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas |
| TWI271406B (en) | 1999-12-13 | 2007-01-21 | Eisai Co Ltd | Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same |
| AU3264201A (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-25 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives |
| EP1293213A1 (en) * | 2000-02-14 | 2003-03-19 | Japan Tobacco Inc. | Preventives/remedies for postoperative stress |
| DE60108626T2 (de) * | 2000-04-25 | 2005-12-22 | Bristol-Myers Squibb Co. | Verwendung von 5-thio, sulfinyl- und sulfonylpyrazolo 3,4-b] pyridinen als cyclin-abhängige kinase-hemmer |
| US6630476B2 (en) | 2000-07-07 | 2003-10-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists |
| PE20020394A1 (es) | 2000-08-18 | 2002-06-21 | Agouron Pharma | Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2 |
| DE10042093A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Dresden Arzneimittel | Antikonvulsiv wirkende 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-d]pyridin-5-one und Verfahren zu deren Darstellung |
| AU2002213929B2 (en) | 2000-09-22 | 2006-04-13 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Bicyclic heteroaromatic compounds |
| DE10053275A1 (de) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Dresden Arzneimittel | Neue 7-Azaindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
| TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
| RU2296753C2 (ru) * | 2001-02-22 | 2007-04-10 | Селлтек Р Энд Д Лимитед | Производные 3-оксо-1-циклобутена и фармацевтическая композиция на их основе |
| ES2262801T3 (es) * | 2001-02-27 | 2006-12-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Uso de un compuesto de carbamato para la prevencion o el tratamiento de trastorno bipolar. |
| DE10110747A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
| IL158624A0 (en) | 2001-04-27 | 2004-05-12 | Eisai Co Ltd | Pyrazolo [1, 5-a] pyridines and medicines containing the same |
| GB0117396D0 (en) | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CA2462806A1 (en) * | 2001-10-08 | 2003-04-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 8-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6-carboxylic acid amide |
| GB0128287D0 (en) * | 2001-11-26 | 2002-01-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
| AU2002356725B2 (en) * | 2001-12-04 | 2008-07-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Ring fused pyrazole derivatives |
| AU2003214414B2 (en) * | 2002-03-28 | 2008-10-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Azaindoles as inhibitors of c-Jun N-terminal kinases |
| UA78999C2 (en) * | 2002-06-04 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6 |
| GB0230045D0 (en) * | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| RU2357967C2 (ru) * | 2002-09-16 | 2009-06-10 | Глаксо Груп Лимитед | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) |
| KR100984085B1 (ko) | 2002-10-22 | 2010-09-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 7-페닐 피라졸로피리딘 화합물 |
| US7176216B2 (en) | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
| AR042667A1 (es) | 2002-12-26 | 2005-06-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico |
| GB0308208D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| MY144903A (en) * | 2004-06-17 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists |
| RU2387654C2 (ru) * | 2004-07-27 | 2010-04-27 | Сгкс Фармасьютиклз, Инк. | Конденсированные гетероциклические модуляторы киназ |
| RU2389728C2 (ru) * | 2004-07-27 | 2010-05-20 | Сгкс Фармасьютиклз, Инк. | Модуляторы киназы на основе производных пирролопиридина |
| DE102004042607A1 (de) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
| ATE430746T1 (de) * | 2004-10-19 | 2009-05-15 | Smithkline Beecham Cork Ltd | Crf-rezeptor-antagonisten und zugehörige verfahren |
| RU2287275C1 (ru) * | 2005-06-23 | 2006-11-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кубанский государственный аграрный университет | ПРИМЕНЕНИЕ 3[(ЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛ) КАРБОКСАМИДО]-1,4,6-ТРИМЕТИЛ-5-R ПИРАЗОЛО [4,5-b]ПИРИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ АНТИДОТОВ 2,4-Д |
| RU2287273C1 (ru) * | 2005-06-23 | 2006-11-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кубанский государственный аграрный университет | Применение n-замещенных 3-циано-4,6-диметил-5-хлорпиридил-2-сульфониламидов в качестве антидотов гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике |
| RU2287274C1 (ru) * | 2005-06-23 | 2006-11-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кубанский государственный аграрный университет | ПРИМЕНЕНИЕ 3-АМИНО (ЗАМЕЩЕННЫЙ АМИНО)-1,4,6-ТРИМЕТИЛ-5-R-ПИРАЗОЛО [4,5-b] ПИРИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ РЕГУЛЯТОРОВ РОСТА ПОДСОЛНЕЧНИКА |
| PT1899333E (pt) * | 2005-06-27 | 2009-04-23 | Sanofi Aventis | Derivados pirazolopiridina como inibidores da cinase do receptor beta-adrenérgico 1 |
| US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| GB0525143D0 (en) * | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525337D0 (en) * | 2005-12-13 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101007814A (zh) * | 2006-01-27 | 2007-08-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途 |
| CA2645137A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | James F. Blake | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
| KR101084635B1 (ko) * | 2006-04-04 | 2011-11-18 | 피브로겐, 인크. | Ｈｉｆ 조절제로서 피롤로- 및 티아졸로-피리딘 화합물 |
| TW200815349A (en) | 2006-06-22 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| DE102006042143A1 (de) | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102006056740A1 (de) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
| DE102006056739A1 (de) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
| DE102007035367A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
| DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
| DE102007061763A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| DE102007061764A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
| RU2358973C1 (ru) * | 2008-02-11 | 2009-06-20 | Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт биологической защиты растений Россельхозакадемии | 3-[(3,5-ДИНИТРОФЕНИЛ)КАРБОКСАМИДО]-1,4,6-ТРИМЕТИЛ-5-ХЛОРПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН В КАЧЕСТВЕ АНТИДОТА 2,4-Д НА ПОДСОЛНЕЧНИКЕ |
| RU2357966C1 (ru) * | 2008-02-12 | 2009-06-10 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кубанский государственный аграрный университет | N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИЛ-3-СУЛЬФОНИЛАМИДЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ РОСТРЕГУЛИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ |
| DE102008013587A1 (de) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
| US8431603B2 (en) | 2008-04-15 | 2013-04-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compounds |
| JP2011520997A (ja) | 2008-05-29 | 2011-07-21 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | ２−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用 |
| TW201020244A (en) | 2008-11-14 | 2010-06-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| DE102008062567A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung |
| DE102009006602A1 (de) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs |
| AR078521A1 (es) | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
| DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
| US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| CA2836463A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Discoverybiomed Inc. | Treating protein folding disorders with small molecule cftr correctors |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2014081820A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Discoverybiomed, Inc. | Small molecule cftr correctors |
| WO2014081821A2 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Discoverybiomed, Inc. | Small Molecule Bicyclic and Tricyclic CFTR Correctors |
| JP6199991B2 (ja) | 2013-01-18 | 2017-09-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | ３置換ピラゾール及びｄｌｋ阻害剤としての使用 |
| CN108558876B (zh) * | 2018-05-28 | 2020-08-04 | 中南大学 | 吡唑[3,4-b]并吡啶类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3925388A (en) * | 1971-08-05 | 1975-12-09 | Squibb & Sons Inc | 4-Piperazino-{8 3,4-b{9 pyridine-5-carboxylic acids and esters |
| US3804843A (en) * | 1971-12-23 | 1974-04-16 | Squibb & Sons Inc | Amino derivatives of pyrazolopyridine carbonitriles |
| DE3145287A1 (de) | 1981-11-14 | 1983-05-19 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IT1154024B (it) * | 1982-09-22 | 1987-01-21 | Lepetit Spa | Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione |
| US4605642A (en) | 1984-02-23 | 1986-08-12 | The Salk Institute For Biological Studies | CRF antagonists |
| US5063245A (en) | 1990-03-28 | 1991-11-05 | Nova Pharmaceutical Corporation | Corticotropin-releasing factor antagonism compounds |
| US5082846A (en) * | 1990-08-30 | 1992-01-21 | Sandoz Ltd. | Use of the R-(+)-isomer of 2-methoxy-3-octadecyloxy-propanol-(1)-phosphoric acid, monocholine ester in treating multiple sclerosis |
| JPH05196008A (ja) | 1991-11-20 | 1993-08-06 | Myotoku Kk | 空気圧動作装置とその制御装置 |
| WO1993010715A2 (en) | 1991-12-03 | 1993-06-10 | Vesitec Medical, Inc. | Surgical treatment of stress urinary incontinence |
| IT222061Z2 (it) | 1991-12-03 | 1994-12-29 | Hydro Aluminium Systems Spa | Complesso di profilati metallici per serramenti muniti di squadrette di rinforzo |
| JPH0669494B2 (ja) | 1991-12-04 | 1994-09-07 | 南雄 河野 | 医療用窓付断熱カテーテル |
| KR19990067704A (ko) * | 1992-12-17 | 1999-08-25 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 부신피질자극호르몬 유리인자 길항제로서의 피롤로피리미딘을함유하는 약학 조성물 |
| TW370529B (en) * | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
| WO1995010506A1 (en) | 1993-10-12 | 1995-04-20 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
-
1995
- 1995-05-18 RU RU96123712/04A patent/RU2135498C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 HU HU9603469A patent/HU219911B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 AT AT95917436T patent/ATE182332T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 AU AU23505/95A patent/AU687196B2/en not_active Ceased
- 1995-05-18 KR KR1019960707183A patent/KR100235277B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 PL PL95317705A patent/PL181895B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 CZ CZ19963670A patent/CZ287613B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 MX MX9606504A patent/MX9606504A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 NZ NZ284846A patent/NZ284846A/xx unknown
- 1995-05-18 CA CA002192820A patent/CA2192820C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 JP JP8501868A patent/JP2891544B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 CN CN95193638A patent/CN1056611C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 DE DE69510940T patent/DE69510940T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 ES ES95917436T patent/ES2135062T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-18 WO PCT/IB1995/000373 patent/WO1995034563A1/en not_active Ceased
- 1995-05-18 DK DK95917436T patent/DK0765327T3/da active
- 1995-05-18 EP EP95917436A patent/EP0765327B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 TW TW084105306A patent/TW432064B/zh active
- 1995-06-05 IL IL11400395A patent/IL114003A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 BR BR9502707A patent/BR9502707A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 ZA ZA954679A patent/ZA954679B/xx unknown
- 1995-06-08 CO CO95024908A patent/CO4290424A1/es unknown
- 1995-06-08 PE PE1995270715A patent/PE13396A1/es not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-12-13 FI FI965022A patent/FI112659B/fi active
- 1996-12-13 NO NO965378A patent/NO307968B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-11 US US09/266,353 patent/US6248753B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-08 GR GR990402259T patent/GR3031166T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287613B6 (en) | Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon | |
| US6492520B1 (en) | Substituted pyrido-or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives | |
| EP0778277B1 (en) | Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists | |
| EP0925298B1 (en) | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives | |
| SK10062002A3 (sk) | Antagonisty faktora uvoľňujúceho kortikotropín | |
| JP2011508758A (ja) | Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
| JP2023539526A (ja) | インターフェロン遺伝子刺激因子ｓｔｉｎｇのアゴニスト | |
| KR100386226B1 (ko) | 2-페닐-3-아미노피리딘, 그의 치환된 페닐 유도체 및 그의염의 제조 방법 | |
| IE64194B1 (en) | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolene derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents | |
| MXPA99001309A (en) | Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080518 |