JPH09507855A

JPH09507855A - ピラゾロおよびピロロピリジン類

Info

Publication number: JPH09507855A
Application number: JP8501868A
Authority: JP
Inventors: チェン，ユーピン・エル
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1994-06-16
Filing date: 1995-05-18
Publication date: 1997-08-12
Anticipated expiration: 2014-05-17
Also published as: EP0765327B1; FI965022L; CA2192820C; CZ287613B6; AU2350595A; DE69510940T2; BR9502707A; ATE182332T1; CZ367096A3; TW432064B; CN1056611C; NO965378D0; JP2891544B2; KR100235277B1; DE69510940D1; PL317705A1; MX9606504A; CN1150803A; DK0765327T3; PE13396A1

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中、ＡはＮまたは−ＣＲ₆であり；Ｂは−ＮＲ₁Ｒ₂、−ＣＲ₁Ｒ₂Ｒ₁₁、−Ｃ(＝ＣＲ₂Ｒ₁₂)Ｒ₁、−ＮＨＣＨＲ₁Ｒ₂、−ＯＣＨＲ₁Ｒ₂、−ＳＣＨＲ₁Ｒ₂、−ＣＨＲ₂ＯＲ₁₂、−ＣＨＲ₂ＳＲ₁₂、−Ｃ（Ｓ）Ｒ₁または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁である。本化合物はコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗活性を示す。ＣＲＦ拮抗薬は広範なストレス関連疾患、たとえばうつ病、不安、頭痛、過敏性腸症候群、炎症性疾患、免疫抑制疾患、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物およびアルコール禁断症状、薬物嗜癖、ならびに不妊症の治療に有効であると考えられる。

Description

【発明の詳細な説明】ピラゾロおよびピロロピリジン類発明の背景本発明は、ピラゾロピリジン類およびピロロピリジン類、それらを含有する薬剤組成物、ならびにそれらのコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗活性を必要とする対象にそれらを投与する方法に関する。ＣＲＦ拮抗薬は、ベプチドおよびピラゾリノン類にそれぞれ関する米国特許第４，６０５，６４２号および第５，０６３，２４５号に述べられている。ＣＲＦ拮抗薬の重要性は、たとえば米国特許第５，０６３，２４５号において考察された文献に述べられており、これを本明細書に参考として含まれるものとする。ＣＲＦ拮抗薬がもつ種々の活性についての最近の概説はＭ．Ｊ．Ｏｗｅｎｓら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．，Ｖｏｌ．４３，ｐ．４２５〜４７３（１９９１）に見られ、これも本明細書に参考として含まれるものとする。これらおよび他の文献に記載された研究に基づけば、ＣＲＦ拮抗薬は広範なストレス関連疾患、たとえばうつ病、不安、頭痛、過敏性腸症候群、炎症性疾患、免疫抑制疾患、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物およびアルコール禁断症状、薬物嗜癖、ならびに不妊症の治療に有効であると考えられる。発明の概要本発明は、次式の化合物：およびその薬剤学的に許容できる酸付加塩に関するものであり、式中、ＡはＮまたは−ＣＲ₆であり；Ｂは−ＮＲ₁Ｒ₂、−ＣＲ₁Ｒ₂Ｒ₁₁、−Ｃ(＝ＣＲ₂Ｒ₁₂)Ｒ₁、−ＮＨＣＨＲ₁Ｒ₂ 、 −ＯＣＨＲ₁Ｒ₂、−ＳＣＨＲ₁Ｒ₂、−ＣＨＲ₂ＯＲ₁₂、−ＣＨＲ₂ＳＲ₁₂、−Ｃ（Ｓ）Ｒ₁または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁であり；Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、これは以下のものよりなる群から独立して選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されていてもよく：ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＳＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）；これらにおいてＣ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキル基はいずれも所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく：Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、アリール、−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン）アリールであって、これらにおいてアリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリルであり；あるいは３〜８員のシクロアルキルまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン）シクロアルキルであって、これらにおいて少なくとも４個の環原子をもつシクロアルキルおよび−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン）シクロアルキルの少なくとも４個の環原子をもつシクロアルキル部分の環炭素原子１個または２個は所望により酸素もしくは硫黄原子で、またはＮ−Ｚで置換されていてもよく、ここでＺは水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、またそれぞれの基Ｒ₂はクロロ、フルオロおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で、またはブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、ＣＮ、ＮＯ₂、 −ＳＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、および−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）から選ばれる１個の置換基で所望により置換されていてもよく；これらにおいてＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、および−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン）アリールのＣ₁〜Ｃ₄アルキレン部分は所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；あるいは−ＮＲ₁Ｒ₂は飽和５〜８員複素環を形成していてもよく、または−ＣＨＲ₁Ｒ₂は飽和５〜８員炭素環を形成していてもよく、その際これらの環はそれぞれ所望により１個または２個の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、これらの環それぞれの炭素原子１個または２個は所望により硫黄または酸素原子で置換されていてもよく；Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ₂ＯＨ、 −ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、または−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）であり、これらにおいてＣ₁〜Ｃ₃アルキルは所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₄は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、または−ＳＯ_n（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（ここでｎは０、１または２である）、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＨＯ、または−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）であり、以上のＲ₄基においてＣ₁〜Ｃ₄アルキル部分は所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₅はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ピラジニルまたはベンゾチアゾリルであり、これらの基Ｒ₅ はそれぞれ、フルオロ、クロロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で、またはヨード、ヒドロキシ、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ₂ 、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）および−ＳＯ₂ （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）から選ばれる１個の置換基で所望により置換されていてもよく、以上のＲ₅基においてＣ₁〜Ｃ₄アルキル部分およびＣ₁〜Ｃ₆アルキル部分はそれぞれ所望により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく；Ｒ₆は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ₂ ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、シアノ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、 −ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、または−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）であり；Ｒ₁₁は水素、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシであり；そしてＲ₁₂は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ただし、ＡがＮである場合には（ａ）Ｂは非置換アルキルではなく；（ｂ）Ｒ₅ は非置換フェニルではなく；かつ（ｃ）Ｒ₃は非置換アルキルではない。本発明のより具体的な態様は、式ＩにおいてＢが−ＮＲ₁Ｒ₂、−ＮＨＣＨＲ₁ Ｒ₂、−ＣＲ₁Ｒ₂Ｒ₁₁、−ＳＣＨＲ₁Ｒ₂、または−ＯＣＨＲ₁Ｒ₂であり；Ｒ₁がＣ₁ 〜Ｃ₄アルキルであり、これは所望により１個のヒドロキシ、フルオロまたはＣ₁ 〜Ｃ₂アルコキシ基で置換されていてもよく、また所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₂がベンジルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、これは所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく、これらにおいてＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはベンジルのフェニル部分は所望によりフルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₂アルコキシで置換されていてもよく；かつＲ₁₁が水素またはフルオロである化合物に関する。本発明のより具体的な他の態様は、式ＩにおいてＢがテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルまたはチアゾリジニルである化合物に関する。本発明のより具体的な他の態様は、下記式Ｉの化合物に関する：（ａ）Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、これは所望によりフルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₂アルコキシで置換されていてもよく、また所望により１個の炭素−炭素二重結合もしくは三重結合を含んでいてもよく；または（ｂ）Ｒ₁がヒドロキシで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。本発明のより具体的な他の態様は、下記式Ｉの化合物に関する：（ａ）Ｒ₃がメチル、クロロまたはメトキシであり；（ｂ）Ｒ₄およびＲ₆がそれぞれ独立して水素、メチル、エチルまたはクロロであり、Ｒ₄およびＲ₆の両方が水素であることはなく；かつ（ｃ）Ｒ₅が以下のものから独立して選ばれる２個または３個の置換基で置換されたフェニルである：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（所望により１個のヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびフルオロで置換されていてもよく、また所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい）、−（Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキレン）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₃ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、および−（Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル）。本発明のより具体的な他の態様は、式ＩにおいてＲ₃がメチル、エチル、ハロ、メトキシまたはチオメチルであり、Ｒ₄が水素、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ハロ、チオメチル、スルファニルメチル、スルホニルメチルまたはメトキシであり、かつＲ₅が置換フェニル、置換ピリジルまたは置換ピリミジルである化合物に関する。本発明の具体的な化合物の例は以下のものである：ブチル−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］エチルアミン；３，６−ジメチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン； [３，６−ジメチル−１−（２,４,６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリシン−４−イル]−（１−メトキシメチルプロピル）アミン；４−（１−メトキシメチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；（１−エチルプロピル）−［３，５，６−トリメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリシン−４−イル］アミン；４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−（１−エチルプロポキシ）−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６ −トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ」ピリジン；および４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，６−ジメチル −４−プロモフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。式ＩにおいてＲ₅がヒドロキジメチル、−ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）およびＣＨ₂ＯＣＦ₃から選ばれる１個の置換基で置換された化合物もＣＲＦ拮抗薬であり、以下の２節に列記した障害の治療に有用である。本発明はまた、下記障害の治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容できる塩、および薬剤学的に許容できるキァリヤーを含む、哺乳動物（ヒトを含む）における下記障害の治療のための薬剤組成物に関する：（ａ）その治療がＣＲＦの拮抗によって行われ、もしくは促進される障害；ＣＲＦによって誘発もしくは促進される障害を含むが、それらに限定されない、（ｂ）下記より選ばれる障害：炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチおよび骨関節症、痛み、喘息、乾癖およびアレルギー：全身性不安障害；パニック；恐怖；強迫性障害；外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛み感覚、たとえば線維筋痛症；気分障害、たとえばうつ病：大うつ病、単一エピソード性うつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発性うつ病および分娩後うつ病を含む；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；がん；過敏性腸症候群；クローン病；けい性結腸；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病；胃腸疾患；摂食障害、たとえば神経性食欲不振および神経性過食症；出血性ストレス；化学物質依存症および嗜癖（たとえばアルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類その他の薬物への依存症）；薬物およびアルコール禁断症状；ストレス誘発性精神病性エピソード；甲状腺機能障害症候群（ｅｒｙｔｈｒｏｉｄｓｉｃｋｓｙｄｒｏｍｅ）；不適切な抗下痢ホルモン（ａｎｔｉｄｉａｒｒｈｅｔｉｃｈｏｒｍｏｎｅ,ＡＤＨ）に基づく症状；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（たとえば大脳海馬虚血などの大脳虚血）；興奮毒性（ｅｘｉｔｏｔｏｘｉｃ）ニューロン損傷；てんかん；発作；免疫機能不全：ストレス誘発性免疫機能不全（たとえばブタストレス症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性線維けい縮、およびニワトリの拘束誘発性機能不全、ヒツジの毛刈りストレス、またはイヌのヒト−動物交流関連ストレス）を含む；筋肉けいれん；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；ならびに低血糖症。本発明はさらに、哺乳動物（ヒトを含む）における下記障害の治療方法であって、その治療を必要とする対象にその障害の治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を投与することを含む方法を包含する：（ａ）その治療がＣＲＦの拮抗によって行われ、もしくは促進される障害；ＣＲＦによって誘発もしくは促進される障害を含むが、それらに限定されない、（ｂ）下記より選ばれる障害：炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチおよび骨関節症、痛み、喘息、乾癖およびアレルギー；全身性不安障害；パニック；恐怖；強迫性障害；外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛み感覚、たとえば線維筋痛症；気分障害、たとえばうつ病：大うつ病、単一エピソード性うつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発性うつ病および分娩後うつ病を含む；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；がん;過敏性腸症候群；クローン病；けい性結腸；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病；胃腸疾患；摂食障害、たとえば神経性食欲不振および神経性過食症；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病性エピソード；甲状腺機能障害症候群：不適切な抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）に基づく症状；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（たとえば大脳海馬虚血などの大脳虚血）；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；免疫機能不全：ストレス誘発性免疫機能不全（たとえばブタストレス症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性線維けい縮、およびニワトリの拘束誘発性機能不全、ヒツジの毛刈りストレス、またはイヌのヒト−動物交流関連ストレス）を含む：筋肉けいれん；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存症および嗜癖（たとえばアルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類その他の薬物への依存症）；薬物およびアルコール禁断症状；ならびに低血糖症。本発明はさらに、次式の中間体：（式中、Ｄはクロロ、ヒドロキシまたはシアノであり、Ｒ₁₉はメチル、エチルまたはクロロであり、Ａ、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇は式Ｉに関して前記に定めたものである）を包含する。発明の詳細な記述別途明記しない限り、本明細書中で用いる用語“Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル”は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル、たとえばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはヘキシルを意味する。本明細書中で１個または２個のＯ、ＳまたはＮ−Ｚを含む３〜８員シクロアルキルにつき述べる場合は常に、環原子である酸素と硫黄は互いに隣接しないと解される。ＯおよびＮを含む６員シクロアルキルの例はモルホリニルである。Ｒ₂またはＲ₅が複素環式基である場合は常に、その基の結合点は炭素原子を通してである。本明細書中でＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃の定義において“１個の二重結合もしくは三重結合を含んでいてもよい”Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルにつき述べる場合は常に、アルキル基中に少なくとも２個の炭素原子が存在すると解される。別途明記しない限り、本明細書中で用いる用語“ハロ“、“ハロゲン”および “Ｈａｌ”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。式ＩおよびＩＩの化合物はキラル中心を含む可能性があり、したがって種々の鏡像異性体の形で存在する場合がある。本発明は式ＩおよびＩＩの化合物のすべての光学異性体および立体異性体ならびにその混合物に関する。式ＩにおいてＢが−ＮＲ₁Ｒ₂、−ＮＨＣＨＲ₁Ｒ₂、−ＯＣＨＲ₁Ｒ₂または−ＳＣＨＲ₁Ｒ₂であり；かつＲ₃がＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはクロロである化合物は、式ＩＩにおいてＤがＣｌであり、かつＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₇およびＡが式Ｉに関して前記に定めたものである化合物を式ＢＨ（式中のＢは上記に定めたものである）または式Ｒ₁ＮＨ₂の化合物と反応させることにより製造できる。この反応は溶剤中で塩基の存在下に室温と約２３０℃の間の温度で、有機ハロゲン化物、たとえば臭化銅、ヨウ化銅もしくは塩化銅、または臭化マグネシウムを用いて、または用いずに、あるいは酸触媒、たとえばｐ−トルエンスルホン酸を用いて、または用いずに、実施される。好適な溶剤は有機溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、Ｃ₂ 〜Ｃ₅アルキルアルコール、クロロホルム、ベンゼン、キシレン、ジオキサン、トルエン、スルホラン、ピリジン、または１−メチル−２−ピロリジノンである。溶剤は好ましくはジメチルスルホキシドまたは１−メチル−２−ピロリジノンである。式Ｉの目的化合物においてＢが−ＮＲ₁Ｒ₂または−ＮＨＣＨＲ₁Ｒ₂である場合、過剰のＢＨを試薬および塩基として使用できる。ＢＨ以外の塩基、たとえば炭酸カリウムおよびトリ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミンも使用できる。この反応は一般に約７５〜約２３０℃の温度で行われる。反応を促進するために有機ハロゲン化物、たとえば臭化銅を添加してもよい。反応が著しく不活性である場合、Ｂが−ＮＲ₁Ｒ₂または−ＮＨＣＨＲ₁Ｒ₂である式Ｉの化合物を下記のように２工程反応で製造できる。式ＩＩの化合物と過剰のＲ₁ＮＨ₂またはＮＨ₃もしくは当量のＮＨ₃前駆物質（たとえばＮａＮ₃、ｎＢｕ₄Ｎ⁺Ｎ₃またはＮＨ₂ＯＨ）を約７５〜約２５０℃の温度および約０〜約２０６９ＫＰａ（約０〜約３００ｐｓｉ）の圧力で、前記の適切な溶剤中において反応させると、Ｂが−ＮＨＲ₁、−ＮＨ₂、 −ＮＨ₂ＯＨまたは−Ｎ₃である式Ｉの化合物が得られる。Ｂが−Ｎ₃または−ＮＨ₂ＯＨである式Ｉの化合物からＢが−ＮＨ₂である対応する式Ｉの化合物への変換は、当該技術分野で既知の方法、たとえば水素添加または還元により達成できる。Ｂが−ＮＨＲ₁または−ＮＨ₂である式Ｉの化合物を、適切なハロゲン化アルキルで、適切な塩基、たとえばリチウムもしくはナトリウムビストリメチルシリルアミドまたはリチウムもしくはナトリウムジイソブロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウムまたはカリウムｔ−ブトキシドの存在下に、適切な溶剤、たとえばＴＨＦ、ジオキサンまたは塩化メチレン中においてアルキル化すると、Ｂが−ＮＲ₁Ｒ₂である対応する式Ｉの化合物が得られるであろう。あるいは、Ｂが−ＮＨＲ₁または−ＮＨ₂である式Ｉの化合物をアシル化したのち水素化ホウ素化物（たとえば水素化ホウ素ナトリウム）で還元すると、Ｂが−ＮＲ₁Ｒ₂である式Ｉの化合物が得られるであろう。あるいはＢＨと式ＩＩの適切な化合物との反応が著しく不活性である場合、ｐ −トルエンスルホン酸もしくはフェノールまたはその誘導体により得られる酸性条件を採用できる。Ｂが−ＯＣＨＲ₁Ｒ₂または−ＳＣＨＲ₁Ｒ₂である場合、ＢＨを脱プロトン化しうる塩基、たとえばアルカリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウムもしくはカリウム、または有機金属塩基、たとえばナトリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムもしくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはｎ−ブチルリチウムを使用できる。溶剤は好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、トルエン、スルホランまたは１−メチル−２−ピロリジノンであり、この反応は一般にほぼ室温と１８０℃の間の温度で、好ましくは約５０〜約１３０℃の温度で行われる。式ＩにおいてＢが−ＣＲ₁Ｒ₂Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｃ＝ＣＲ₂Ｒ₁₂)Ｒ₁、−ＣＨＲ₂ＯＲ₁ ₂ 、−ＣＨＲ₂ＳＲ₁₂、−Ｃ（Ｓ）Ｒ₁または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁であり、かつＲ₃がクロロまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである化合物は、反応経路１の記載に従って製造できる。式ＩＩにおいてＤがシアノであり、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇が前記に定めたものであり、かつＲ₉が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルまたはクロロである化合物（以下において式ＩＩＡの化合物と呼ぶ）は、Ｄがクロロである対応する式ＩＩの化合物をシアン化カリウムまたはシアン化銅と、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムまたはメタンスルホン酸ナトリウム触媒を用いて、または用いずに、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させることにより製造できる。次いでこれらの化合物（ＩＩＡ）を、前記に定めた基Ｒ₁を含むグリニャール試薬と反応させて、ＱがＯである式ＩＡの化合物を形成する。ＱがＳである式ＩＡの化合物は、ＱがＯである対応する式ＩＡの化合物をローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓＲｅａｇｅｎｔ）と反応させることにより、または当業者に周知の他の方法で製造できる。ＱがＯである式ＩＡの化合物を、前記に定めた基Ｒ₂を含むグリニャール試薬と反応させると、対応する式ＩＢの化合物が得られる。Ｂが−ＣＲ₁Ｒ₂Ｒ₁₁または−Ｃ（Ｃ＝ＣＲ₂Ｒ₁₂）Ｒ₁である対応する式ＩＣの化合物は、当業者に周知の常法により製造できる。たとえば式ＩＢの化合物を酸、たとえば濃硫酸と酢酸中で、またはバーゲス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）分子内塩、たとえば水酸化（カルボキシスルファモイル）トリエチルアンモニウムメチルエステルと反応させると、Ｂが−Ｃ（＝ＣＲ₂Ｒ₁₂）Ｒ₁である式ＩＣの化合物が得られる。Ｂが−Ｃ（＝ＣＲ₂Ｒ₁₂）Ｒ₁である式ＩＣの化合物をパラジウム／カーボンまたは酸化白金触媒により水素化すると、Ｂが−ＣＨＲ₁Ｒ₂である式ＩＣの化合物が得られる。式ＩＢの化合物を三フッ化ジエチルアミノスルファーまたはトリフェニルホスフィン、および四塩化炭素、四臭化炭素、またはヨウ素と反応させると、それぞれＢが−ＣＲ₁Ｒ₂Ｆまたは−ＣＲ₁Ｒ₂Ｈａｌである式ＩＣの化合物が得られる。式ＩＡの化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、Ｂが−ＣＨＲ₁ＯＨである式Ｉの化合物が得られる。この−ＣＨＲ₁ＯＨ基をハロゲン化アルキル、たとえばヨウ化アルキルで、塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下に室温でアルキル化すると、Ｂが−ＣＨＲ₂ＯＲ₁である式Ｉの化合物が得られる。式ＩＩにおいてＡがＮであり、ＤがＯＨであり、かつＲ₉が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである化合物は、反応経路２に示すように式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの化合物と、酸触媒、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌまたはＨ₂ＳＯ₄の存在下に、適切な溶剤、たとえばトルエン、ベンゼンまたはキシレン中で、ディーン −スタークトラップ条件下に約６０〜１５０℃の温度で、好ましくは還流下に反応させることにより製造できる。同様に式ＩＩＩの化合物の代わりにＣｌＣ(Ｏ) ＣＨ(Ｒ₇)ＣＯＯ(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)を用いると、Ｒ₉がＯＨである対応する化合物が得られる。Ｒ₉がＯＨである化合物からＣｌへの変換は、塩素化剤、たとえばＰＯＣｌ₃と、塩基、たとえばＮ−ジエチルアニリンの存在下に反応させることにより達成される。式ＩＶの化合物は、対応する式Ｖの化合物を還流温度で酸加水分解することにより得られる。適切な酸の例は８５％リン酸、水性ＨＣｌおよび水性Ｈ₂ＳＯ₄である。式Ｖの化合物は、出願中の国際特許出願公開ＵＳ９３／１１３３３号（アメリカ合衆国を指定国とし、１９９３年１１月２６日に出願された）に記載された方法で、または当業者に既知の方法で製造できる。国際特許出願公開ＵＳ９３／１１３３３号全体が本明細書に参考として含まれるものとする。式ＩＩにおいてＡが−ＣＲ₆であり、かつＲ₉がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである化合物は、反応経路３に示すように製造できる。式ＶＩＩにおいてＲ₇が−ＣＯＯＲ、ＣＮまたはＣＯ−(Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル)である化合物は、式ＶＩの化合物をＲ₉Ｃ(Ｏ )ＣＨＲ₇（ここでＲ₉はクロロまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである）と、適切な溶剤、たとえばトルエン、キシレンまたはベンゼン中で、酸触媒、たとえばｐ− トルエンスルホン酸、硫酸またはＨＣｌガスの存在下に、ディーン−スタークトラップ下で約８０〜１５０℃の温度、好ましくは還流温度に加熱し、次いで環化することにより製造できる。環化は酸性条件、たとえば８５〜１００％リン酸または硫酸下に還流して、あるいは塩基性条件、たとえばエタノール中のナトリウムエトキシドまたはＴＨＦもしくはＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム（ＮａＨ）下に、約２５〜１００℃の温度で実施できる。式ＶＩＩの化合物から、ＤがＯＨである式ＩＩＢの化合物への変換は、当該技術分野で周知の方法により達成できる。式ＩにおいてＲ₇が−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲまたはＣＮ以外のものである化合物は、反応経路３に示すように式ＩＩＢの中間体または式ＩＤの化合物（Ｒ₇は− ＣＯＯＲ、−ＣＯＲまたはＣＮである）を経て、そのＲ₇基を当該技術分野で既知の有機化学的一般法により他のＲ₇基に変換することによって製造できる。たとえばＲ₇がエステルである化合物を塩基（たとえば１：１水：ジオキサン中もしくは１：１水：メタノール中の水酸化リチウム、または水性ＬｉＯＨ、またはＮａＯＨ）により、約８０〜１００℃の温度で加水分解し、次いで酸で反応停止し、還流温度で加熱して脱カルボキシル化を行うと、Ｒ₇がＨである対応する式ＩＤの化合物が得られる。Ｒ₇がエステル基である化合物を還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ₄または水素化ジイソブチルアルミニウムで還元すると、Ｒ₇がＣＨ₂ ＯＨまたはＣＨＯである対応する化合物が得られる。ＣＨ₂ＯＨ基を塩基、たとえばＮａＨ、ナトリウムアルコキシドまたは有機リチウム試薬でアルキル化し、次いでヨウ化メチルまたはヨウ化エチルでアルキル化すると、式ＩＤにおいてＲ₇ が−ＣＨ₂ＯＣＨ₃または−ＣＨ₂ＯＣ₂Ｈ₃である化合物が得られる。−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅、−ＣＯＣＨ₃または−ＣＯＣ₂Ｈ₅のグリニャール反応、次いで脱離（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）および水素添加により、Ｒ₇がアルキル基である式ＩＤの化合物が得られる。Ｒ₇がＣＨ₂ＯＨである式ＩＩＢまたはＩＤの化合物を、下記に従ってＲ₇がＣＨ₂ＣｌまたはＣＨ₂Ｆである対応する化合物に変換できる。ＨＣＯＣＨ₃と過酸の反応、次いで加水分解により、Ｒ₇がヒドロキシである対応する化合物が得られる。ヒドロキシ基と塩基の反応、次いでハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルによるクエンチングにより、Ｒ₇が−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）である対応する化合物が得られる。Ｒ₇がヒドロキシである化合物からＲ₇がハロである化合物への変換は、常法により実施できる。以上の合成シーケンスにおいて、目的化合物を得るために保護または脱保護法が必要であるかもしれない。式ＩＩＢにおいてＤがヒドロキシ、クロロまたはシアノである化合物を製造するための別法を反応経路４に示す。式ＶＩＩＩにおいてＬおよびＬ′が好適な脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、メシル、トシルまたはメトキシである化合物を、式Ｒ₅ＮＨ₂のアミンと、触媒量の酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸または硫酸、あるいはＲ₅ＮＨ₂を脱プロトン化しうる塩基、たとえばｎ−ブチルリチウム、あるいは有機ハロゲン化物、たとえば臭化銅、塩化銅もしくはヨウ化銅または臭化マグネシウムの存在下で反応させることにより、ＤがヒドロキシまたはＬ′である式ＩＸの化合物に変換できる。この反応は好適な溶剤、たとえばアルコール類（たとえばペンタノール）、ＤＭＳＯ、スルホランまたはシオキサンを用いて、または用いずに行うことができる。式ＩＸの化合物をアルキル化してＲ₄を導入する反応は常法により実施できる。好ましくはこの方法は、まず塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムを、不活性溶剤、たとえばエーテル、たとえばジエチルエーテル、ＴＨＦもしくはシオキサン、または極性非プロトン溶剤、たとえばＤＭＳＯ中に含有される式ＩＸの化合物に、不活性雰囲気、たとえば窒素下で添加し、次いで式Ｒ₄Ｌ（ここでＬは前記に定めたものである）の化合物を添加することにより行われる。反応温度は好ましくは約０〜約２５℃である。Ｒ₄がハロゲンである場合、Ｒ₄ Ｌはハロゲン化剤、たとえば臭素、塩素、ヨウ素、三フッ化ジエチルアミノスルファーまたはＮ−ブロモスクシンイミドである。Ｒ₄がチオフェニルである式Ｘの化合物−−これは式ＩＸの化合物をフェニル−Ｓ−ＳＯ_n−フェニル（ｎは０、１または２である）と反応させることにより製造できる−−を、ヨウ化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルと反応させ、次いでチオフェニルをラネーニッケルまたはトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）と亜鉛で還元して選択的モノ置換された式Ｘの化合物を得ることにより、Ｒ₄がＣ₁〜Ｃ₆アルキルである式Ｘの化合物に変換できる。式ＩＩＢにおいてＲ₆が水素である化合物は、式Ｘの化合物から、たとえば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、次いで脱離（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）または脱水素することにより形成できる。式Ｘの化合物を有機金属付加により、たとえばＲ₆を含むジアルキルスズ、水素化ジアルキルアルミニウムまたはグリニャール試薬との反応により反応させ、次いで加水分解または脱水素することにより、Ｒ₆が水素以外のものである式ＩＩＢの化合物が得られる。式Ｘの化合物をハロゲン化剤、たとえばＰＯＣｌ₃、ＳＯＣｌ₂、ＰＣｌ₃、またはトリフェニルホスフィンおよびヨウ素と、塩基、たとえばピリジンの存在下で反応させると、Ｒ₆がハロゲンである式ＩＩＢの化合物が得られる。式Ｘの化合物を塩基、たとえばトリアルキルアミン、水素化ナトリウムまたはピリジンと反応させ、次いで適切な溶剤、たとえばヘキサメチルホスホルアミド中の硫酸ジアルキルまたはトリフルオロメタンスルホン酸Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルでクエンチングすると、Ｒ₅が−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである式ＩＩＢの化合物が得られる。式ＩにおいてＢが式Ｉにつき定めたものであり、かつＲ₃がクロロまたは（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル以外のものである化合物は、Ｒ₃がクロロである式Ｉの化合物を式Ｒ₁₀Ｈ（ここでＲ₁₀はＲ₃と同様に定められるが、ただしそれはクロロまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルではありえない）の求核試薬と、有機または無機の塩基を用いて、または用いずに反応させることにより製造できる。好適な塩基には、Ｒ₁₀ Ｈがアルカノールまたはアルカンチオールである場合にはナトリウムおよび水素化ナトリウムが含まれ、Ｒ₁₀Ｈがアミンである場合には炭酸カリウムまたはトリエチルアミンが含まれる。Ｒ₁₀がフルオロである式Ｉの化合物は、Ｒ₉がクロロである対応する化合物から、フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により製造できる。この反応に好適な溶剤にはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンが含まれる。溶剤は好ましくはテトラヒドロフランである。酸付加塩は常法により、式Ｉの化合物の遊離塩基の溶液または懸濁液を、１化学当量の薬剤学的に許容できる酸で処理することにより製造できる。塩類の単離に際しては一般的な濃縮法または結晶化法が採用される。適切な酸の具体例は酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、東化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸、たとえばメタシスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびこれらに類する酸である。本発明の有効化合物（式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容できる塩類）は単独で、または薬剤学的に許容できるキャリヤーと組み合わせて、１回または多数回で投与できる。好適な薬剤キャリヤーには、不活性固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液および各種有機溶剤が含まれる。式Ｉの新規化合物と薬剤学的に許容できるキャリヤーとを組み合わせることにより調製された薬剤組成物は、次いで多様な投与形態、たとえば錠剤、散剤、トローチ、シロップ剤、注射液などの形で容易に投与される。これらの薬剤組成物は所望により付加成分、たとえば矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤などを含有できる。たとえば経口投与のためには、各種賦形剤、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを種々の崩壊剤、たとえばデンプン、メチルセルロース、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを錠剤成形のためにしばしば用いる。同様な種類の固体組成物を、充填された軟および硬ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いることもできる。このために好ましい材料には、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ，ｍｉｌｋｓｕｇａｒ）および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経日投与用として水性懸濁液またはエリキシル剤が望ましい場合には、それの必須有効成分を種々の甘味料もしくは矯味矯臭剤、着色物質または染料、および所望により乳化剤または懸濁化剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその組み合わせと組み合わせることができる。非経口投与のためには、ゴマ油もしくは落花生油、水性プロピレングリコールまたは無菌水溶液中における本発明の有効化合物の溶液を使用できる。それらの水溶液は必要ならば適切に緩衝化すべきであり、その液体希釈剤を上分量の食塩液またはブドウ糖でまず等張にする。これらの水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に好適である。用いる無菌の水性媒質はすべて当業者に既知の標準法によって容易に得られる。本発明の有効化合物の有効な投与量は、一般に医師に知られているとおり、意図する投与経路ならびに他の要因、たとえば患者の年齢および体重に依存する。投与量は治療すべき疾患にも依存する。ストレス誘発性疾患についての１日量は一般に約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（治療すべき患者の体重）であり、炎症性疾患の治療には約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、アルツハイマー病には約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、胃腸疾患には約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、神経性食欲不振には約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、出血性ストレスには約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、薬物およびアルコール禁断症状には約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇが必要であろう。本発明の有効化合物は、一般に１日１〜３回投与され（すなわち１日１〜３回量）、各投与量は約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含有する。ただし治療すべき対象の体重および状態、対象をそれにつき治療する障害の性質および程度、ならびに選択する具体的な投与経路に応じて、必然的に変更がなされるであろう。しかし約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／回の投与水準を用いるのが最も望ましいであろう。それにもかかわらず、治療すべき動物の種およびその薬剤に対する個々の対象の応答、ならびに選択する薬剤配合物の種類、ならびにその投与を実施する期間および間隔に応じて、変更がなされるであろう。式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容できる塩類のＣＲＦ拮抗活性を測定ずる方法は、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１６，１６５３−１６５９（１９８５）およびＰｅｐｔｉｄｅｓ，１０，１７９−１８８（１９８５）に記載されている。式Ｉの化合物の結合活性−−ＩＣ₅₀として表す−−は一般に０．５ナノモル〜約１０マイクロモル濃度である。以下の実施例は本発明化合物の製造を示す。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）で記載され、試料溶剤（別途明記しない限りジューテリオクロロホルム）からのジューテリウムロック信号を基準とする。比旋光度は室温でナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて測定された。市販の試薬はそれ以上精製せずに用いられた。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、３２〜６３μｍのシリカゲルを用い、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実施したカラムクロマトグラフィーを意味する。室温または周囲温度は２０〜２５℃を意味する。非水性反応は便宜上、また収率を最大限に高めるために、すべて窒素雰囲気下で行われた。減圧下での濃縮は回転蒸発器の使用を表す。実施例１（１−エチルプロピル）−［３，５，６−トリメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミン４−クロロ−３，５，６−トリメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２２７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（１２４ｍｇ）およびエチルプロピルアミン（０．５ｍｌ）の、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１ｍｌ中における混合物を、４時間加熱還流した（薄層クロマトグラフィーは反応がないことを示した）。臭化銅（４０ｍｇ）を添加し、反応物をさらに１５時間加熱還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、褐色の油を得た。この油残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、比率８：３のクロロホルム（ＣＨＣｌ₃）およびヘキサンを溶離剤として用いて精製し、表題化合物を無色の油として得た。この化合物を対応するＨＣｌ塩として調製し、エチルエーテルと酢酸エチルの溶剤混合物から再結晶したのち灰白色結晶として得た。融点２０１〜２０５℃。実施例２ブチル−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ −ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］エチルアミン４−クロロ−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）− １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（９８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ− ブチルエチルアミン（１ｍｌ）の、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中における混合物を、１７５〜１８０℃の油浴中で２０時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、褐色の油を得た。この油残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、比率１／９のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いて精製し、無色の油を得た。実施例３２−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］ブタン−１−オール４−クロロ−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）− １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３８０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール（０．９ｍｌ）の、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中における混合物を、１９０℃の油浴中で２０時間加熱した。反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、褐色の油を得た。この油残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９を溶離剤として用いて精製し、１１３ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。実施例４２−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］ブタン−１−オールおよび３，６−ジメチル−４−フェノキシ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）− １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン４−クロロ−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）− １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）− ２−アミノ−１−ブタノール（１０７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびフェノール（１８８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物を、１９０℃の油浴中で２０時間加熱した。混合物を冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムで反応停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を分離し、２Ｎ塩酸および水で中和した。有機層を乾燥させ、濃縮して、油残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムを溶離剤として用いて精製し、１５７ｍｇの出発原料、および５２ｍｇの３，６−ジメチル−４−フェノキシ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル） −１Ｈ−ビラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをベージュ色結晶として得た。また３０ｍｇの２−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］ブタン−１− オールを黄色のガラスとして得た。実施例５［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］（１−メトキシメチル−プロピル）アミン２−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ− ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］ブタン−１−オール（６９ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）の、乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌ中における溶液を、６０％水素化ナトリウム油（２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）で処理した。３分間撹拌したのち、ヨウ化メチル（０．３ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、６１ｍｇの粗製物質を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムを溶離剤として用いて精製し、４３ｍｇの表題化合物を黄色のガラス形で得た。高ＭＳ計算値 366.2413，実測値 3.66.24516．ガラス形を対応するＨＣｌ塩に変換して、黄色固体として得た。実施例６４−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン水素化ナトリウム（油中６０％，９４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、２ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁した。１−メトキシ−２ −ブタノール（０．７ｍｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。４−クロロ−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ１ｍｌ中における溶液を添加し、得られた混合物を１５時間加熱還流した。混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、２０１ｍｇの粗生成物を黄色固体として得た。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の１％メタノールを溶離剤として用いて精製し、１７５ｍｇの灰白色結晶を得た。融点１０８〜１０８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）2900， 1600，1580cｍ^-1；高ＭＳ計算値 367.2253，実測値 367.22754；実施例７３，６−ジメチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン水素化ナトリウム（油中６０％，１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、２ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁した。３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１ｍｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。４−クロロ−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリシン（２００ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ１ｍｌ中における溶液を添加し、得られた混合物を８時間加熱還流した。混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、３３４ｍｇの粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の１％メタノールを溶離剤として用いて精製し、１２７ｍｇのベージュ色固体を得た。融点１１７〜１１９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）2950，1600，1580ｃｍ^-1；高ＭＳ計算値 351.1941，実測値 351.19386；実施例８１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］プロパン−１−オン３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）の、ベンゼン１ｍｌ中における溶液を、臭化エチルマグネシウム（１Ｍ，１．５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）の、ベンゼン４ｍｌ中における溶液に室温で、室温で１０分間撹拌したのち添加した。反応混合物を２Ｎ塩化水素で反応停止し、５分間撹拌し、水で仕上げ処理し、２Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、黄色の油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて精製し、１１８ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。融点１１７〜１１８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）2980，2923，1691，1573，1502．

【手続補正書】【提出日】１９９６年１２月１６日【補正内容】請求の範囲を下記のように補正する。『１．次式の化合物：およびその薬剤学的に許容できる酸付加塩［式中、ＡはＮまたは−ＣＲ₆であり；Ｂは−ＮＲ₁Ｒ₂、−ＣＲ₁Ｒ₂Ｒ₁₁、−Ｃ（＝ＣＲ₂Ｒ₁₂）Ｒ₁、−ＮＨＣＨＲ₁ Ｒ₂、−ＯＣＨＲ₁Ｒ₂、−ＳＣＨＲ₁Ｒ₂、−ＣＨＲ₂ＯＲ₁₂、−ＣＨＲ₂ＳＲ₁₂、 −Ｃ（Ｓ）Ｒ₁または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁であり；Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、これは以下のものよりなる群から独立して選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されていてもよく：ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＳＯ(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)、−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）；これらにおいてＣ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキル基はいずれも所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、アリール、−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン）アリールであって、これらにおいてアリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリルであり；あるいは３〜８員のシクロアルキルまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン）シクロアルキルであって、これらにおいて少なくとも４個の環原子をもつシクロアルキルおよび−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン）シクロアルキルの少なくとも４個の環原子をもつシクロアルキル部分の環炭素原子１個または２個は所望により酸素もしくは硫黄原子で、またはＮ−Ｚで置換されていてもよく、ここでＺは水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、またそれぞれの基Ｒ₂はクロロ、フルオロおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で、またはブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＳＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、および−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）から選ばれる１個の置換基で所望により置換されていてもよく；これらにおいてＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、および−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン）アリールのＣ₁〜Ｃ₄アルキレン部分は所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；あるいは−ＮＲ₁Ｒ₂は飽和５〜８員複素環を形成していてもよく、または−ＣＨＲ₁Ｒ₂は飽和５〜８員炭素環を形成していてもよく、その際これらの環はそれぞれ所望により１個または２個の炭素一炭素二重結合を含んでいてもよく、これらの環それぞれの炭素原子１個または２個は所望により硫黄または酸素原子で置換されていてもよく；Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ₂ＯＨ、 −ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、または−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）であり、これらにおいてＣ₁〜Ｃ₃アルキルは所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₄は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、または−ＳＯ_n（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（ここでｎは０、１または２である）、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＨＯ、または−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）であり、以上のＲ₄基においてＣ₁〜Ｃ₄アルキル部分は所望により１個の炭素一炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₅はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ピラジニルまたはベンゾチアゾリルであり、これらの基Ｒ₅ はそれぞれ、フルオロ、クロロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で、またはヨード、ヒドロキシ、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ₂ 、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）および−ＳＯ₂ （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）から選ばれる１個の置換基で所望により置換されていてもよく、以上のＲ₅基においてＣ₁〜Ｃ₄アルキル部分およびＣ₁〜Ｃ₆アルキル部分はそれぞれ所望により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく；Ｒ₆は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ₂ ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、シアノ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、 −ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、または−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）であり；Ｒ₁₁は水素、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシであり；そしてＲ₁₂は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ただし、ＡがＮである場合には（ａ）Ｂは非置換アルキルではなく；（ｂ）Ｒ₅ は非置換フェニルまたはモノ置換フェニルではなく；かつ（ｃ）Ｒ₃は非置換アルキルではない］または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩。２．Ｂが−ＮＲ₁Ｒ₂、−ＮＨＣＨＲ₁Ｒ₂、−ＣＲ₁Ｒ₂Ｒ₁₁、または−ＯＣＨＲ₁ Ｒ₂であり；Ｒ₁がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、これは所望により１個のヒドロキシ、フルオロまたはＣ₁〜Ｃ₂アルコキシ基で置換されていてもよく、また所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₂がベンジルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、これは所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく、これらにおいてＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはベンジルのフェニル部分は所望によりフルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₂アルコキシで置換されていてもよく；かつＲ₁₁が水素またはフルオロである、請求項１に記載の化合物。３．Ｂがテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルまたはチアゾリジニルである、請求項１に記載の化合物。４．Ｒ₁がヒドロキシで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキルである、請求項１に記載の化合物。５．Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、これは所望によりフルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₂アルコキシで置換されていてもよく、また所望により１個の炭素−炭素二重結合もしくは三重結合を含んでいてもよい、請求項１に記載の化合物。６．Ｂが−ＮＲ₁Ｒ₂であって−ＮＲ₁Ｒ₂がチアゾリジニル環を形成し、またはＢが−ＮＨＣＨＲ₁Ｒ₂もしくは−ＯＣＨＲ₁Ｒ₂であって−ＮＨＣＨＲ₁Ｒ₂もしくは−ＯＣＨＲ₁Ｒ₂のＣＨＲ₁Ｒ₂部分がテトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロチエニル環を形成した、請求項１に記載の化合物。７．Ｒ₃がメチル、クロロまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物。８．Ｒ₄およびＲ₆が独立して水素、メチルまたはクロロであり、ただしＲ₄およびＲ₆の両方が水素であることはない、請求項１に記載の化合物。９．（ａ）Ｒ₃がメチル、クロロまたはメトキシであり；（ｂ）Ｒ₄およびＲ₆ がそれぞれ独立して水素、メチル、エチルまたはクロロであり、Ｒ₄およびＲ₆の両方が水素であることはなく；かつ（ｃ）Ｒ₅が以下のもの：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（所望により１個のヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびフルオロで置換されていてもよく、また所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい）、−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₃ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、および− （Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）から独立して選ばれる２個または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。１０．Ｒ₅が以下のもの：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（所望により１個のヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびフルオロで置換されていてもよく、また所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい）、−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₃ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、および−（Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）から独立して選ばれる２個または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。１１．化合物がブチル−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］エチルアミン； [３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−４−イル]−（１−メトキシメチルプロピル）アミン；４−（１−メトキシメチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；（１−エチルプロピル）−[３，５，６−トリメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル]アミン；４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−（１−エチルプロポキシ）−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６ −トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；もしくは４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，６−ジメチル −４−ブロモフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。１２．下記障害の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、および薬剤学的に許容できるキャリヤーを含む、哺乳動物における下記障害の治療のための薬剤組成物：（ａ）その治療がＣＲＦの拮抗によって行われ、もしくは促進される障害；（ｂ）下記より選ばれる障害：炎症性障害；全身性不安障害；パニック；恐怖；強迫性障害；外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛み感覚；気分障害；うつ病；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；がん；過敏性腸症候群；クローン病；けい性結腸；免疫機能不全；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病；胃腸疾患；摂食障害；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病性エピソード；甲状腺機能障害症候群；不適切な抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）に基づく疾患；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；筋肉けいれん；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存症および嗜癖；薬物およびアルコール禁断症状；ならびに低血糖症。１３．次式の化合物：（式中、ＡはＮまたは−ＣＲ₆であり；Ｄはクロロ、ヒドロキシまたはシアノであり；Ｒ₁₉はメチル、エチルまたはクロロであり；Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ₂ＯＨ、 −ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、または−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）であり、これらにおいてＣ₁〜Ｃ₃アルキルは所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₄は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、または−ＳＯn（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（ここでｎは０、１または２である）、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＨＯ、または−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）であり、以上のＲ₄基においてＣ₁〜Ｃ₄アルキル部分は所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₅はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ピラジニルまたはベンゾチアゾリルであり、これらの基Ｒ₅ はそれぞれ、フルオロ、クロロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で、またはヨード、ヒドロキシ、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ₂ 、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）および−ＳＯ₂ （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）から選ばれる１個の置換基で所望により置換されていてもよく、以上のＲ₅基においてＣ₁〜Ｃ₄アルキル部分およびＣ₁〜Ｃ₆アルキル部分はそれぞれ所望により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく；Ｒ₆は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ₂ ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、シアノ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、 −ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、または−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）であり；ただし、ＡがＮである場合にはＲ₅は非置換フェニルではなく、かつＲ₁₉は非置換アルキルではない］。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/435 ＡＡＫＡ６１Ｋ 31/435 ＡＡＫＡＡＭＡＡＭＡＡＮＡＡＮＡＢＤＡＢＤＡＢＥＡＢＥＡＣＪＡＣＪＡＣＮＡＣＮＡＤＰＡＤＰＡＤＲＡＤＲＡＤＵＡＤＵＡＤＹＡＤＹＡＥＤ 9454−4ＣＡＥＤＡＥＧＡＥＧＣ０７Ｄ 471/04 １０６ 9283−4ＣＣ０７Ｄ 471/04 １０６Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】１．次式の化合物：およびその薬剤学的に許容できる酸付加塩［式中、ＡはＮまたは−ＣＲ₆であり；Ｂは−ＮＲ₁Ｒ₂、−ＣＲ₁Ｒ₂Ｒ₁₁、−Ｃ（＝ＣＲ₂Ｒ₁₂）Ｒ₁、−ＮＨＣＨＲ₁ Ｒ₂、−ＯＣＨＲ₁Ｒ₂、−ＳＣＨＲ₁Ｒ₂、−ＣＨＲ₂ＯＲ₁₂、−ＣＨＲ₂ＳＲ₁₂、 −Ｃ（Ｓ）Ｒ₁または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁であり；Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、これは以下のものよりなる群から独立して選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されていてもよく：ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＳＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）；これらにおいてＣ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキル基はいずれも所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、アリール、−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン）アリールであって、これらにおいてアリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ビリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリルであり；あるいは３〜８員のシクロアルキルまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン）シクロアルキルであって、これらにおいて少なくとも４個の環原子をもつシクロアルキルおよび−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン）シクロアルキルの少なくとも４個の環原子をもつシクロアルキル部分の環炭素原子１個または２個は所望により酸素もしくは硫黄原子で、またはＮ−Ｚで置換されていてもよく、ここでＺは水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、またそれぞれの基Ｒ₂はクロロ、フルオロおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で、またはブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＳＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、および−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）から選ばれる１個の置換基で所望により置換されていてもよく；これらにおいてＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、および−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン）アリールのＣ₁〜Ｃ₄アルキレン部分は所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；あるいは−ＮＲ₁Ｒ₂は飽和５〜８員複素環を形成していてもよく、または−ＣＨＲ₁Ｒ₂は飽和５〜８員炭素環を形成していてもよく、その際これらの環はそれぞれ所望により１個または２個の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、これらの環それぞれの炭素原子１個または２個は所望により硫黄または酸素原子で置換されていてもよく：Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ₂ＯＨ、 −ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、または−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）であり、これらにおいてＣ₁〜Ｃ₃アルキルは所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₄は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、または−ＳＯ_n（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（ここでｎは０、１または２である）、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＨＯ、または−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）であり、以上のＲ₄基においてＣ₁〜Ｃ₄アルキル部分は所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₅はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ピラジニルまたはベンゾチアゾリルであり、これらの基Ｒ₅ はそれぞれ、フルオロ、クロロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で、またはヨード、ヒドロキシ、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ₂ 、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）および−ＳＯ₂ （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）から選ばれる１個の置換基で所望により置換されていてもよく、以上のＲ₅基においてＣ₁〜Ｃ₄アルキル部分およびＣ₁〜Ｃ₆アルキル部分はそれぞれ所望により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく；Ｒ₆は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ₂ ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、シアノ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、 −ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、または−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）であり：Ｒ₁₁は水素、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシであり；そしてＲ₁₂は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ただし、ＡがＮである場合には（ａ）Ｂは非置換アルキルではなく；（ｂ）Ｒ₅ は非置換フェニルまたはモノ置換フェニルではなく；かつ（ｃ）Ｒ₃は非置換アルキルではない］または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩。２．Ｂが−ＮＲ₁Ｒ₂、−ＮＨＣＨＲ₁Ｒ₂、−ＣＲ₁Ｒ₂Ｒ₁₁、または−ＯＣＨＲ₁ Ｒ₂であり；Ｒ₁がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、これは所望により１個のヒドロキシ、フルオロまたはＣ₁〜Ｃ₂アルコキシ基で置換されていてもよく、また所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₂がベンジルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、これは所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく、これらにおいてＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはベンジルのフェニル部分は所望によりフルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₂アルコキシで置換されていてもよく；かつＲ₁₁が水素またはフルオロである、請求項１に記載の化合物。３．Ｂがテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルまたはチアゾリジニルである、請求項１に記載の化合物。４．Ｒ₁がヒドロキシで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキルである、請求項１に記載の化合物。５．Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、これは所望によりフルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₂アルコキシで置換されていてもよく、また所望により１個の炭素−炭素二重結合もしくは三重結合を含んでいてもよい、請求項１に記載の化合物。６．Ｂが−ＮＲ₁Ｒ₂であって−ＮＲ₁Ｒ₂がチアゾリジニル環を形成し、またはＢが−ＮＨＣＨＲ₁Ｒ₂もしくは−ＯＣＨＲ₁Ｒ₂であって−ＮＨＣＨＲ₁Ｒ₂もしくは−ＯＣＨＲ₁Ｒ₂のＣＨＲ₁Ｒ₂部分がテトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロチエニル環を形成した、請求項１に記載の化合物。７．Ｒ₃がメチル、クロロまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物。８．Ｒ₄およびＲ₆が独立して水素、メチルまたはクロロであり、ただしＲ₄およびＲ₆の両方が水素であることはない、請求項１に記載の化合物。９．（ａ）Ｒ₃がメチル、クロロまたはメトキシであり；（ｂ）Ｒ₄およびＲ₆ がそれぞれ独立して水素、メチル、エチルまたはクロロであり、Ｒ₄およびＲ₆の両方が水素であることはなく；かつ（ｃ）Ｒ₅が以下のもの：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（所望により１個のヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびフルオロで置換されていてもよく、また所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい）、−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₃ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、および− （Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）から独立して選ばれる２個または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。１０．Ｒ₅が以下のもの：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（所望により１個のヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびフルオロで置換されていてもよく、また所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい）、−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₃ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、および−（Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ４アルキル）から独立して選ばれる２個または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。１１．化合物がブチル−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］エチルアミン；［３，６−ジメチル−１−（２,４,６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチルプロピル）アミン；４−（１−メトキシメチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；（１−エチルプロビル）−[３，５．６−トリメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル]アミン；４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−（１−エチルプロポキシ）−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６ −トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；もしくは４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，６−ジメチル −４−プロモフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。１２．下記障害の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、および薬剤学的に許容できるキャリヤーを含む、哺乳動物における下記障害の治療のための薬剤組成物：（ａ）その治療がＣＲＦの拮抗によって行われ、もしくは促進される障害；（ｂ）下記より選ばれる障害：炎症性障害；全身性不安障害；パニック；恐怖；強迫性障害；外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛み感覚；気分障害；うつ病；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；がん；過敏性腸症候群；クローン病；けい性結腸；免疫機能不全；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病；胃腸疾患；摂食障害；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病性エピソード；甲状腺機能障害症候群；不適切な抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）に基づく疾患；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；筋肉けいれん；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存症および嗜癖；薬物およびアルコール禁断症状；ならびに低血糖症。１３．哺乳動物における下記障害の治療方法であって、その治療を必要とする対象にその障害の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法：（ａ）その治療がＣＲＦの拮抗によって行われ、もしくは促進される障害；（ｂ）下記より選ばれる障害：炎症性障害；全身性不安障害；パニック；恐怖；強迫性障害；外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛み感覚；気分障害；うつ病；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；頭痛；がん；過敏性腸症候群；クローン病；けい性結腸；免疫機能不全；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患；胃腸疾患；摂食障害；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病性エピソード；甲状腺機能障害症候群；不適切な抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）に基づく疾患；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレス誘発性免疫機能不全；筋肉けいれん；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存症および嗜癖；薬物およびアルコール禁断症状；ならびに低血糖症。１４．次式の化合物：（式中、ＡはＮまたは−ＣＲ₆であり；Ｄはクロロ、ヒドロキシまたはシアノであり；Ｒ₁₉はメチル、エチルまたはクロロであり；Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ₂ＯＨ、 −ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、または−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）であり、これらにおいてＣ₁〜Ｃ₃アルキルは所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₄は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、または−ＳＯ_n（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（ここでｎは０、１または２である）、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アノレキル）、−ＣＨＯ、または− ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）であり、以上のＲ₄基においてＣ₁〜Ｃ₄アルキル部分は所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ₅はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ピラジニルまたはベンゾチアゾリルであり、これらの基Ｒ₅ はそれぞれ、フルオロ、クロロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で、またはヨード、ヒドロキシ、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ₂ 、 −ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）および−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）から選ばれる１個の置換基で所望により置換されていてもよく、以上のＲ₅基においてＣ₁〜Ｃ₄アルキル部分およびＣ₁〜Ｃ₆アルキル部分はそれぞれ所望により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく；Ｒ₆は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ₂ ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、シアノ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、 −ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）、または−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）であり；ただし、ＡがＮである場合にはＲ₅は非置換フェニルではなく、かつＲ₁₉は非置換アルキルではない］。