CZ287742B6 - Process for preparing azacyclohexapeptides - Google Patents
Process for preparing azacyclohexapeptides Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287742B6 CZ287742B6 CZ19984119A CZ411998A CZ287742B6 CZ 287742 B6 CZ287742 B6 CZ 287742B6 CZ 19984119 A CZ19984119 A CZ 19984119A CZ 411998 A CZ411998 A CZ 411998A CZ 287742 B6 CZ287742 B6 CZ 287742B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- azacyclohexapeptides
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910010165 TiCu Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- -1 hydrogenation Chemical class 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910007926 ZrCl Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N phenoxyboronic acid Chemical group OB(O)OC1=CC=CC=C1 OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N L-Homotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=C(O)C=C1 LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000144175 Lophium arboricola Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OJVZUXCPPHYAGF-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanylbenzene;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 OJVZUXCPPHYAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBOGDLCGFBSZKS-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanylbenzene;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1[SH+]C1=CC=CC=C1 VBOGDLCGFBSZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000956 solid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Způsob výroby azacyklohexapeptidů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby azacyklohexapeptidů, kterým je možno získat uvedené látky snadněji a ve vyšším výtěžku.
Dosavadní stav techniky
Vynález se týká zlepšeného postupu pro výrobu cyklohexapeptidů typu, popsaného v US patentovém spisu č. 5 378 804 z 3. ledna 1995. Postup, původně navrhovaný pro výrobu těchto látek vyžadoval provedení v pěti stupních, nebyl dostatečně stereoselektivní a nebylo možno dosáhnout vyšších výtěžků. Známé postupy pro redukci primárních amidů, jako jsou hydrogenace, působení hydridu kovu a elektrochemická redukce vyžadují podmínky, které jsou inkompatibilní s dalšími funkčními skupinami uvedených látek, zejména sloučeniny typu pneumocandinu.Tyto typy redukce nejsou selektivní pro různě substituované amidy. Zlepšený postup, prováděný ve třech stupních, byl popsán v současně projednávané patentové přihlášce č. 08/386 618, maximální výtěžek při tomto postupuje však 23 až 25 %. Je tedy zapotřebí získat výhodnější postupy pro přípravu uvedených sloučenin.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby azacyklohexapeptidů obecného vzorce I
HO
(I), kde Ri znamená CH2CH2NH2, znamená alkyl o 9 až 21 atomech uhlíku, alkenyl o 9 až 21 atomech uhlíku,
-1 CZ 287742 B6 alkoxyfenyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyfenyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo alkoxyterfenyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkoxylové části,
Rn znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku nebo (CH2)2_4NRivRv,
Rm znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, (CH2)2_4 NRIVRV nebo
R11 a RU1 společně tvoří (CH2)4, (CH2)5 nebo (CH2)2NH(CH2)2,
RIV znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
Rv znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
Q znamená atom dusíku, jakož i farmaceuticky přijatelných adičních solí těchto látek s kyselinami.
Sloučeniny, které je možno připravit způsobem podle vynálezu, je možno využít k léčení houbových infekcí, zejména infekcí vyvolaných Candida, Aspergillus, Histoplasma, Coccidioides a Blastomyces. Tytéž látky je možno použít také k léčení a prevenci infekcí, vyvolaných Pseumocystis carinii, které je možno často pozorovat u nemocných s poruchami imunitního systému, například u nemocných, trpících AIDS.
Součást podstaty vynálezu tvoří také nové meziprodukty pro výrobu uvedených látek.
Způsob podle vynálezu je stereoselektivní a při jeho použití je možno dosáhnout vysokých výtěžků.
V průběhu popisu přihlášky i nároků zahrnuje určitý chemický vzorec nebo název sloučeniny všechny optické isomeiy, stereoisomery i jejich racemické směsi v případě, že takové isomery mohou existovat.
Pod pojem alkyl spadají uhlovodíkové zbytky s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl a podobně.
Cykloalkyl může obsahovat 3 až 15 atomů uhlíku, přičemž neobsahuje altemační nebo resonující dvojné vazby mezi atomy uhlíku.
Alkenyl znamená uhlovodíkové zbytky s obsahem dvojné vazby, například vinyl, l-propen-2yl, l-buten-4-yl, 2-buten-4-yl, l-pentan-5-yl a podobně.
Alkoxyskupina může mít rovněž přímý nebo rozvětvený řetězec, jako příklad je možné uvést methoxy-, ethoxy-, butoxy-, heptoxy a dodecyloxyskupinu a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle získají jako směs stereoisomemích forem, v nichž jedna z těchto forem převažuje. Podmínky reakce je možno upravit běžným způsobem tak, aby byl získán převážně požadovaný isomer. Sloučeniny s výhodou stereoisomemí formou, která bude dále označována jako „normální forma“ jsou ty látky, v nichž skupina v poloze „C-5-om“ se nachází pod rovinou. Označení „epi“ se užívá pro ty látky, v nichž se tato skupina nachází nad
-2CZ 287742 B6 rovinou. Poloha „C-5-om“ je definována jako uhlíkový atom v poloze 5 na 4-hydroxyorhnithinové části molekuly.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno použít ve formě jejich farmaceuticky 5 přijatelných solí. Tento pojem zahrnuje všechny přijatelné soli. Jako příklady adičních solí s kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, mravenčí, octovou, trifluoroctovou, propionovou, maleinovou, jantarovou, jablečnou, methansulfonovou a podobně, tyto soli je možno použít v lékových formách pro modifikaci rozpustnosti nebo k usnadnění hydrolýzy neboje možno tyto soli použít ke zpomalenému uvolnění látek nebo 10 ke tvorbě prekursorů. V závislosti na funkčních skupinách, obsažených v uvedených látkách je možno mezi farmaceuticky přijatelné soli zahrnout také soli, vytvořené s kationty, například soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, lithné, hořečnaté, zinečnaté a soli s bázemi, například soli amonné, soli s ethylendiaminem, N-methylglutaminem, lysinem, argininem, omithinem, cholinem, Ν,Ν'-dibenzylthylendiaminem, chlorprokainem, diethanolaminem, prokainem, N15 benzylfenylhylaminem, diethylaminem, piperauzinem, tris(hydroxymethyl)aminomethan a tetramethylamoniumhydroxidem. Tyto soli je možno připravit běžnými postupy, například reakcí volné kyseliny s vhodnou organickou nebo anorganickou bází naopak reakcí volné baze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou.
V případě přítomnosti karboxylové skupiny -COOH nebo alkoholové skupiny, mohou být vytvořeny také farmaceuticky přijatelné estery, například methylester, ethylester, botuylester, acetát, maleát, pivaloyloxymethylester a podobně, zejména takové estery, které jsou běžně užívány k modifikaci rozpustnosti nebo chování při hydrolýze, tyto estery je možno použít v prostředcích s prodlouženým uvolňováním účinné látky nebo ke tvorbě prekursorů účinných 25 látek.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II
s kyselinou fenylboritou za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
-3CZ 287742 B6
(ΙΠ), která se redukuje na amin a pak hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce IV
která se stereoselektivně převede na sloučeninu vzorce I přes sloučeninu obecného vzorce V
-4CZ 287742 B6
HO odstraněním fenylthioskupiny působením čistého ethylendiaminu nebo příslušného diaminu ve vhodném rozpouštědle při teplotě 10 až 40 °C.
Sloučenina obecného vzorce II, v němž R1 znamená dimethyldtridecyl, byla popsána v US č. 5 202 309. Sloučeninu obecného vzorce II je možno získat pěstováním Zalerion arboricola ATCC 20868 v živném prostředí, obohaceném mannitolem jako primárním zdrojem uhlíku, postup byl popsán v US patentovém spisu č. 5 021 341.
Výhodnou sloučeninou, kterou lze připravit způsobem podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce Ia
-5CZ 287742 B6
Způsob podle vynálezu je možno ilustrovat na následujících reakčních schématech, v nichž byly užity výhodné reakční složky, aby bylo možno způsob podle vynálezu lépe vyjádřit. V násle5 dujících reakčních schématech znamená R1 dimethyltridecylovou skupinu.
-6CZ 287742 B6
Reakční schéma I
stupeň 1
PhB(OH)/THF (-H20)
stupeň 2 (1) BH3*SMe2 nebo
BH3»THF_________ (2) H3OCZ 287742 B6
stupeň 3
1) HSPh/TFA/MeCN
2) H2NCH2CH2NH2/MeOH
HO
-8CZ 287742 B6
Jak je uvedeno svrchu, ve stupni 1 se tvoří bis-fenyl-boritanová sloučenina obecného vzorce III reakcí sloučeniny obecného vzorce II a bezvodého THF s kyselinou fenylboritou, pmethoxyfenylboritou nebo methanboritou. Při reakci je možno použít 1 až 10 molámích ekvivalentů kyseliny, s výhodou 1 až 3 molámích ekvivalentů.
Ve stupni 2 se sloučenina obecného vzorce III redukuje na amin obecného vzorce IV při použití boranového komplexu, například boranu s tetrahydrofuranem THF, dimethylsulfidem, difenylsulfidem, dibenzylsulfídem, 1,4-oxathianem nebo při použití BH2C1 s dimethylsulfidem nebo hydroborátem kovu, je například možno použít směs ZrCLj/NaBFLi nebo TiCI4/NaBH4 v THF nebo jiném vhodném rozpouštědle. Redukci je také možno uskutečnit při použití komplexu boranu s amoniakem, dimethylaminem, pyridinem nebo piperazinem. Výhodnými redukčními činidly jsou komplexy boranu s tetrahydrofuranem, dimethylsulfidem, difenylsulfidem, dibenzylsulfídem nebo 1,4-oxathianem nebo BH2C1 s dimethylsulfidem, nebo hydroborát, například ZrCl4PNaBH4 nebo TiCU/NaBFLj v THF nebo jiném vhodném rozpouštědle. Jakékoliv zbytky amidů, který nebyl přeměněn při této redukci se pak oddělí při použití chromatografíe v reverzní fázi. Po ukončení redukce zahrnuje stupeň 2 také odstranění fenylboritanových skupin v průběhu zpracování reakční směsi působením vodného roztoku kyseliny.
Stupeň 3 má dvě části. Nejprve se uskuteční reakce sloučeniny obecného vzorce IV s thiofenolem v acetonitrilu a kyselině trifluoroctové TFA, čímž vznikne meziprodukt, obsahující fenylsulfid. Působením jakékoliv středně silné kyseliny je možno takový meziprodukt získat v dobrém výtěžku. Jako příklad vhodné středně silné kyseliny je možno uvést například kyselinu trifluoroctovou, fosforečnou nebo trichloroctovou. Použít je možno také jiné sulfidy, jako
4-methoxythiofenol, 2-merkapto-l-methylimidazol a 2-merkaptobenzimidazol. Sloučenina vzorce III se extrahuje tak, že se zředěný reakční roztok nanese na sloupec C-18 v reverzní fázi a eluce se provádí při použití methanolu.
Množství použité TFA má zásadní význam pro rychlost reakce a také na následnou tvorbu nežádoucího sulfidu v homotyrosinové části cyklického peptidu. Bylo prokázáno, že při použití 5 až 25 % TFA v acetonitrilu je možno dosáhnout nejlepších výtěžků. Výhodné rozmezí TFA je 7 až 15 %.
Množství thiofenu, použitého v tomto stupni je rovněž kritické pro výtěžek výsledného produktu. Nej výhodnějších výtěžků je možno dosáhnout při použití 3 až 5 ekvivalentů thiofenolu.
Bylo prokázáno, že jako nejvýhodnější podmínky pro tvorbu sulfidu je možno uvést použití 5 ekvivalentů thiofenolu v 100% TFA v acetonitrilu při teplotě 0 °C. Za těchto podmínek je pro extrakci pevné fáze možno dosáhnout výtěžku 65 až 70 %.
Ve druhé části stupně 3 se odstraní fenylthioskupina. Fenylsulfid se nechá reagovat v čistém ethylendiaminu (1:3) při teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina vzorce la ve výtěžku 95 %. Reakce je možno uskutečnit při teplotě 10 až 40 °C a trvá 0,5 až 6,0 hodin. S výhodou se reakce provádí při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Reakci je rovněž možno uskutečnit při použití ethylendiaminu, rozpouštěného ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, trifluorethanol, dichlorethan nebo acetonitril.
Stupeň 3 také zahrnuje odstranění fenylboritanové skupiny v průběhu zpracování působením vodného roztoku kyseliny.
Stupeň 4 zahrnuje odstranění fenylthioskupiny. Postupuje se tak, že se fenylsulfid nechá reagovat v čistém ethylendiaminu 1:3 při teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina vzorce la ve výtěžku 95 %. Reakci je možno provádět při teplotě v rozmezí 10 až 40 °C po dobu 0,5 až 6,0 hodin. S výhodou se reakce provádí při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Reakce je rovněž možno
-9CZ 287742 B6 uskutečnit při použití ethylendiaminu, rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, methanolu, ethanolu, isopropanolu, tetrahydrofuranu, trifluorethanolu, dichlorethanu nebo acertonitrilu.
Sloučeniny obecného vzorce III a V jsou nové meziprodukty pro použití při provádění způsobu podle vynálezu.
Praktické provedení vynálezu bude podrobněji osvětleno v následujícím příkladu, který však nemá sloužit k omezení rozsahu vynálezu. V průběhu příkladové části jsou všechny díly, poměry 10 a procentuální množství uvedeny jako hmotnostní, není-li výslovně uvedeno jinak. V použitých meziproduktech znamená R1 dimethyltridecyl.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Syntéza sloučeniny vzorce IV ze sloučeniny vzorce II přes sloučeninu vzorce III g surové sloučeniny II (52,6 g podle HPLC, 49,4 mmol) se přidá k 1480 ml bezvodého THF. Ke vzniklé suspenzi se přidá 14,56 g, 119 mol PhB(OH)2. Pak se suspenze nechá stát při teplotě místnosti, načež se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. V průběhu stání a varu pod zpětným chladičem se reakční roztok stane homogenním. Výsledný kondenzát se nechá projít molekulovým sítem 3A v přístroji pro extrakci pevné látky kapalinou tak, že roztok obsahuje méně než 25 % molámích vody. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a zředí 490 ml bezvodého THF. Svrchu připravený roztok bisfenylboritanu se zchladí na teplotu přibližně -7 °C a přidá se 33,3 ml 10M roztoku, 6,7 molámích ekvivalentů BH3.S. Reakční směs se udržuje 6,5 hodiny při teplotě -12 až 0 °C a pak se pomalu přidá 140 ml 2M roztoku, 280 mmol kyseliny 30 chlorovodíkové. Pomocí HPLC je možno prokázat, že výtěžek sloučeniny obecného vzorce IV je
%.
Podíl uvedeného roztoku se zředí vodou na výsledný objemový poměr THF a vody 1:5,7. Tento roztok se pak nanese na sloupec C—18 pro střednětlakou kapalinovou chromatografií v reverzní 35 fázi. Po nanesení se eluce sloučeniny vzorce IV provádí směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru 1:4 a později 1:3.
Frakce, bohaté na produkt (více než 80 % vody pod křivkou při HPLC) se spojí a zředí vodou na objemový poměr acetonitrilu a vody 1:7,4. Pak se směs nanese na svrchu popsaný sloupec, 40 k eluci se užije methanol. Frakce, bohaté na produkt (více než 85 % plochy pod křivkou při
HPLC) se spojí a odpaří do suchu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV v typickém výtěžku 88 až 92 % pro kombinaci izolace a chromatografického čištění.
b) příprava fenylsulfídu, sloučeniny V
5,80 g, 0,00533 mol sloučeniny vzorce IV se smísí s 0,23 litry bezvodého acetonitrilu, směs se zchladí na -5 °C a při této teplotě se přidá 3,10 g, 0,028 mol thiofenolu. Pak se v průběhu 20 minut přidá 36 g, 24,5 ml, 0,318 mol TFA tak, aby teplota byla udržována pod 0 °C. Pak se reakční směs nechá stát při teplotě -10 až 0 °C tak dlouho, že je pomocí HPLC možno prokázat 50 množství výchozí látky méně než 3 % plochy pod křivkou, což trvá přibližně 3,75 hodin. Po této době se pomalu v průběhu 1 hodiny přidá 0,56 litrů zchlazené vody a současně se reakční směs chladí tak, aby teplota byla udržována na hodnotě nižší než 5 °C. Výtěžek adičního produktu alfa- a beta-fenylsulfidu ve formě trifluoracetátu byl 71 %, celkem bylo získáno 4,82 g produktu.
-10CZ 287742 B6
Roztok byl nanesen na sloupec, popsaný ve stupni a) a sloupec byl promyt 0,57 litry vody, načež byly adsorbované sloučeniny vymývány 0,50 litry methanolu. Frakce, bohaté na výsledný produkt byly odpařena na rotačním odpařovači za vysokého podtlaku. Tímto způsobem byl s čistotou 57 % hmotnostních při přítomnosti 5,1 % hmotnostních vody získáno 7,20 g surového fenylsulfidtriflouracetátu jako amorfní pěnovité pevné látky. Při dalším čištění bylo ve výtěžku 61 % získáno 4,10 g fenylsulfídu jako směs alfa- a beta-diastereomeru v poměru 93:7.
c) Přeměna fenylsulfídu na sloučeninu Ia
4,8 g, 0,0377 mol surového fenylsulfidtrifluormethansulfonátu s čistotou 57 % hmotnostních bylo přidáno za míchání při teplotě místnosti ke 24 ml ethylendiaminu. Výsledný roztok se míchá 1,5 hodiny k ukončení reakce a pak se přidá 40 ml methanolu a pak ještě 45 ml kyseliny octové, přičemž se teplota udržuje lázní s vodou a ledem na hodnotě nižší než 25 °C. Vytvoří se hustá suspenze. Přidá se 160 ml vody k rozpuštění suspenze a vodná vrstva se extrahuje opatrným protřepáváním se 75 ml hexanů. Hexanová vrstva se pak zpětně extrahuje 400 ml vody, vodné vrstvy se spojí, zfíltrují se přes středně porézní sintr ve skleněné nálevce a pak se produkt čistí preparativní HPLC při použití sloupce C-18 s průměrem 50 mm. Jako eluční činidlo se užije směs 22% acetonitrilu a 78% 0,15% vodného roztoku kyseliny octové. Frakce, bohaté na výsledný produkt se lyofilizují, čímž se získá 4,2 g sloučeniny vzorce I s čistotou 85% hmotnostních ve formě diacetátu, výtěžek pro izolační stupeň je 78 %.
d) Krystalizace sloučeniny Ia
2,3 g pevné látky se rozpustí ve 25 ml ethanolu a pak se přidá 2,7 ml vody. Roztok se nechá projít skleněnou nálevkou se sintrem k odstranění cizorodého materiálu. K filtrátu se přidá 0,14 ml kyseliny octové a pak v průběhu 5 hodin se přidá ještě zbývající množství 32 ml ethylacetátu a roztok se znovu nechá 1 hodinu stát. Pak se krystalický pevný podíl oddělí skleněnou nálevkou se sintrem a promyje se směsí ethanolu, ethylacetátu a vody, užije se 6 ml/9 mI/0,5 ml uvedených látek. Vlhký filtrační koláč se vysuší proudem dusíku, čímž se ve výtěžku 88 % získá 1,91 g diacetátu sloučeniny vzorce Ia, což odpovídá 1,75 g čisté látky.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby azacyklohexapeptidů obecného vzorce I kdeRi znamená -CH2CH2NH2,R1 znamená alkyl o 9 až 21 atomech uhlíku, alkenyl o 9 až 21 atomech uhlíku, alkoxyfenyl o I až 10 atomech uhlíku, alkoxyfenyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo alkoxyterfenyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkoxylové části,R11 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, nebo (CH2)2_4NR1VRV,Rin znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, (CH2)2_4NRIVRV neboRn a R111 společně tvoří (CH2)4, (CH2)5 nebo (CH2)2NH(CH2)2,RIV znamená vodík, nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,Rv znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,Q znamená atom dusíku,-12CZ 287742 B6 jakož i farmaceuticky přijatelných adičních solí těchto látek s kyselinami, vyznačující se tím, že sea) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde R1 má výše uvedený význam, s kyselinou fenylboritou, p-methoxyfenylboritou nebo methanboritou za vzniku sloučeniny obecného vzorce III (ΠΙ),-13 CZ 287742 B6 kde R1 má výše uvedený význam,b) tato látka se redukuje na amin a hydrolyzuje, čímž vzniká sloučenina obecného vzorce IV, kde R1 má výše uvedený význam,10 c) tato látka se nechá reagovat s thiofenolem v acetonitrilu, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce V15 kde R1 má výše uvedený význam,-14CZ 287742 B6 a tato látka se stereoselektivně převede na sloučeninu vzorce I odštěpením fenylthioskupiny působením čistého ethylendiaminu nebo příslušného diaminu rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle při teplotě 10 až 40 °C a výsledný produkt se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukce ve stupni b) uskuteční při použití boranového komplexu nebo hydroborátu kovu.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako hydroborát kovu užije ZrCU/NaBRt nebo TiCU/NaBHj a jako boranový komplex se užije komplex boranu s dimethylsulfidem, dibenzylsulfidem, difenylsulfidem, THF nebo 1,4-oxathianem nebo BH2C1 s dimethylsulfidem.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije rozpouštědlo ze skupiny voda, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, isopropanol, trifluorethanol, acetonitril nebo dichlormethan.
- 5. Sloučenina obecného vzorce III kde R1 má význam, uvedený v hlavním nároku, jako meziprodukt pro výrobu azacyklohexapeptidů obecného vzorce I.-15CZ 287742 B6
- 6. Sloučenina obecného vzorce V5 kde R1 má význam, uvedený v nároku 1, jako meziprodukt pro výrobu azacyklohexapeptidů obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2048396P | 1996-06-14 | 1996-06-14 | |
| GBGB9614325.0A GB9614325D0 (en) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ411998A3 CZ411998A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ287742B6 true CZ287742B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=26309664
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19984119A CZ287742B6 (en) | 1996-06-14 | 1997-06-10 | Process for preparing azacyclohexapeptides |
| CZ20002362A CZ287743B6 (cs) | 1996-06-14 | 2000-06-22 | Způsob výroby azacyklohexapeptidů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002362A CZ287743B6 (cs) | 1996-06-14 | 2000-06-22 | Způsob výroby azacyklohexapeptidů |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0912603B1 (cs) |
| JP (1) | JP3089037B2 (cs) |
| KR (1) | KR100341953B1 (cs) |
| CN (1) | CN1122672C (cs) |
| AR (2) | AR008393A3 (cs) |
| AT (1) | ATE252112T1 (cs) |
| AU (1) | AU712857B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709691B1 (cs) |
| CA (1) | CA2256620C (cs) |
| CZ (2) | CZ287742B6 (cs) |
| DE (1) | DE69725580T2 (cs) |
| DK (1) | DK0912603T3 (cs) |
| EA (1) | EA002049B1 (cs) |
| ES (1) | ES2208914T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970318B1 (cs) |
| HU (1) | HU227427B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332798A (cs) |
| PL (1) | PL187035B1 (cs) |
| PT (1) | PT912603E (cs) |
| RS (1) | RS49572B (cs) |
| SI (1) | SI0912603T1 (cs) |
| SK (1) | SK284043B6 (cs) |
| TW (1) | TW450975B (cs) |
| UA (1) | UA54433C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997047645A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1107982B1 (en) * | 1998-08-28 | 2004-05-19 | Eli Lilly & Company | Reversible boron complexes of 1,2-(cis)-diol cyclic peptides |
| EP1785432A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-16 | Sandoz AG | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin. |
| PL2049142T5 (pl) * | 2006-07-26 | 2016-09-30 | Sandoz Ag | Preparaty kaspofunginy |
| US8048853B2 (en) * | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
| WO2010008493A2 (en) * | 2008-06-25 | 2010-01-21 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides |
| CN101648994B (zh) * | 2009-08-06 | 2012-09-05 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途 |
| CN101792486A (zh) * | 2010-04-12 | 2010-08-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种合成醋酸卡泊芬净的方法 |
| CN102367269B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途 |
| CN102367268B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其用途 |
| CN102367267B (zh) | 2010-11-10 | 2013-09-04 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
| CN102219833A (zh) * | 2011-04-18 | 2011-10-19 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种更加安全的棘白菌类抗真菌药的制备方法 |
| CN102746384B (zh) | 2011-04-22 | 2016-01-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 |
| CN107778360B (zh) * | 2016-08-27 | 2020-06-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种制备醋酸卡泊芬净的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5516756A (en) | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5552521A (en) | 1995-02-10 | 1996-09-03 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| PE63998A1 (es) | 1996-04-19 | 1998-10-30 | Merck & Co Inc | Composiciones anti-fungosas |
-
1997
- 1997-06-09 HR HR970318A patent/HRP970318B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 WO PCT/US1997/009833 patent/WO1997047645A1/en not_active Ceased
- 1997-06-10 NZ NZ332798A patent/NZ332798A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 PL PL97330400A patent/PL187035B1/pl unknown
- 1997-06-10 EP EP97928884A patent/EP0912603B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 EA EA199900027A patent/EA002049B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 DE DE69725580T patent/DE69725580T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 SI SI9730589T patent/SI0912603T1/xx unknown
- 1997-06-10 PT PT97928884T patent/PT912603E/pt unknown
- 1997-06-10 AU AU33039/97A patent/AU712857B2/en not_active Expired
- 1997-06-10 CZ CZ19984119A patent/CZ287742B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 TW TW086107988A patent/TW450975B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 DK DK97928884T patent/DK0912603T3/da active
- 1997-06-10 HU HU9903678A patent/HU227427B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 ES ES97928884T patent/ES2208914T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 SK SK1694-98A patent/SK284043B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 CN CN97195496A patent/CN1122672C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 KR KR1019980710154A patent/KR100341953B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 CA CA002256620A patent/CA2256620C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 BR BRPI9709691-1A patent/BR9709691B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 AT AT97928884T patent/ATE252112T1/de active
- 1997-06-10 JP JP10501708A patent/JP3089037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-13 AR ARP970102613A patent/AR008393A3/es active IP Right Grant
- 1997-10-06 UA UA99010195A patent/UA54433C2/uk unknown
-
1998
- 1998-04-13 AR ARP980101679A patent/AR017997A3/es active IP Right Grant
- 1998-12-07 RS YUP-560/98A patent/RS49572B/sr unknown
-
2000
- 2000-06-22 CZ CZ20002362A patent/CZ287743B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100249589B1 (ko) | 아자 사이클로헥사펩타이드의 제조방법 | |
| US5936062A (en) | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides | |
| US5552521A (en) | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides | |
| CZ287743B6 (cs) | Způsob výroby azacyklohexapeptidů | |
| JPH04235196A (ja) | ある種のシクロヘキサペプチドの還元法 | |
| JPS58146538A (ja) | Ｎ−モノアシル化ジエム−ジアミノ誘導体の製法 | |
| KR20120064415A (ko) | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 | |
| HK1004676B (en) | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides | |
| MXPA97006101A (en) | A procedure to prepare certain azaciclohexapepti |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150610 |