CZ288042B6 - Způsob přípravy enantiomerně čistých imidazolylových sloučenin a imidazolylová sloučenina - Google Patents
Způsob přípravy enantiomerně čistých imidazolylových sloučenin a imidazolylová sloučenina Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288042B6 CZ288042B6 CZ19962947A CZ294796A CZ288042B6 CZ 288042 B6 CZ288042 B6 CZ 288042B6 CZ 19962947 A CZ19962947 A CZ 19962947A CZ 294796 A CZ294796 A CZ 294796A CZ 288042 B6 CZ288042 B6 CZ 288042B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- acid
- mixture
- addition salt
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- -1 imidazolyl compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 21
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 10
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NCNFDKWULDWJDS-OAHLLOKOSA-N cilansetron Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C=3N4CCCC=3C=CC=2)=C4CC1 NCNFDKWULDWJDS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 6
- 229960002099 cilansetron Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-WYWMIBKRSA-N (-)-quinic acid Chemical compound O[C@@H]1C[C@](O)(C(O)=O)C[C@@H](O)[C@H]1O AAWZDTNXLSGCEK-WYWMIBKRSA-N 0.000 description 2
- MJGBOFOZSAEULI-NRYLJRBGSA-N (2R)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1[C@H](CCC1=O)C(=O)O.O=C1CC[C@@H](N1)C(=O)O MJGBOFOZSAEULI-NRYLJRBGSA-N 0.000 description 2
- MRWJNRNJZDUKPX-IUCAKERBSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxy-4-(4-methylphenoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O)C=C1 MRWJNRNJZDUKPX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- AQIHDXGKQHFBNW-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(4-hydroxyphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)OC1=CC=C(O)C=C1 AQIHDXGKQHFBNW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBLNHKDNTALSEB-UHFFFAOYSA-N CC=1N(C=CN1)CC1CCC=2N3C=4C(=CCCC4C2C1=O)CCC3 Chemical compound CC=1N(C=CN1)CC1CCC=2N3C=4C(=CCCC4C2C1=O)CCC3 BBLNHKDNTALSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy enantiomerně čistých imidazolylových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n znamená 0 nebo 1, m znamená 1 nebo 2, R.sub.1.n. znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a C* znamená chirální centrum, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, při kterém se k roztoku racemické směsi výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I přidá karboxylová kyselina v opticky aktivní formě, načež se po první krystalizaci oddělí vykrystalizovaná adiční sůl uvedené směsi enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I obohacená jedním enantiomerem od matečného louhu obohaceného druhým enantiomerem, jehož podstata spočívá v tom, že se jako karboxylová kyselina použije kyselina pyroglutamová. Řešení se týká i imidazolylové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n a m znamenají 1, R.sub.1.n. znamená methylovou skupinu a C* má konfiguraci R, ve formě hydrochlorid-monohydrátu, mající zejména zlepšenou rezistenci vůči přítomnosti maziv.ŕ
Description
Způsob přípravy enantiomerně čistých imidazolylových sloučenin a imidazolylová f sloučenina
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy enantiomerně čistých imidazolylových sloučenin a imidazolylové sloučeniny ve formě hydrochlorid-monohydrátu, která má zlepšenou rezistenci vůči přítomnosti maziv a která je nehygroskopická.
Dosavadní stav techniky
4,5,6,8,9,10-Hexahydro-l 0-[(2-methyl-l H-imidazol-l-yl)methyl]-l 1 H-pyrido[3,2,1-jk]karbazol-11-on je známou sloučeninou z evropských patentových dokumentů EP-B-0297651 a EP-A-0601345. V prvním z uvedených dokumentů je popsána obecná skupina sloučenin zahrnujících výše uvedenou imidazolylovou sloučeninu a její homology, jejich příprava a jejich použití jako 5-HT-antagonizujících činidel. Ve druhém z uvedených dokumentů je popsáno použití vybrané skupiny tohoto typu sloučenin pro léčení některých typů nemocí.
Různé biologicky účinné látky, které jsou používány ve formě farmaceutických kompozic v humánní nebo veterinární medicíně, obsahují ve své molekule chirální centrum, které je základem jejich chirální izomerie. Z dosavadního stavu techniky je známo, že mnohdy pouze jeden z enantiomerů má požadovanou optimální biologickou účinnost. Přítomnost druhého optického antipodu ve farmaceutické kompozici nebo ve farmaceutickém činidle může způsobit nebo zesílit některé vedlejší účinky a zatížit tak příjemce, kterým je lidské nebo zvířecí tělo. Obecně se považuje za stále více žádoucí podávat biologicky účinnou látku ve formě v podstatě čistého enantiomerů, který specificky vykazuje požadovanou biologickou účinnost. Proto je často štěpení racemátu na jeho enantiomery důležitým reakčním stupněm přípravy farmakologicky účinných látek.
Bylo zjištěno, že (R)-(-)-enantiomer výše definované imídazolylové sloučeniny, který je rovněž známý pod generickým označením cilansetron, je obzvláště vhodný pro indikace uvedené v patentovém dokumentu EP-A-0601345. Je proto žádoucí mít k dispozici způsob oddělení uvedeného R-enantiomeru z racemátu.
Existují v podstatě tři dostupné způsoby štěpení racemátů na jejich příslušné enantiomery. První z těchto způsobů, kterým je štěpení založené na rozdílu ve fyzikálních vlastnostech obou enantiomerů, například v rozdílu v krystalické struktuře, je použitelný pouze příležitostně.
Při novějším způsobu štěpení racemátu se používají enzymy za účelem selektivní chemické modifikace jednoho enantiomerů z racemátu, načež se následně oddělí takto modifikovaný enantiomer od enantiomerů nemodifikovaného.
Třetí a daleko nejvíce používaný způsob štěpení racemátů spočívá v reakci s komerčně dostupným opticky aktivním činidlem za vzniku diastereomerů, které mají odlišné fyzikální vlastnosti. Diastereomery získané tímto způsobem mohou být rozděleny například krystalizaci, po které může být požadovaný enantiomer izolován následným chemickým zpracováním.
Z dosavadního stavu techniky je obecně známo, že štěpení enantiomerů přípravou diastereomerů je velmi obtížným úkolem. Dokonce i velmi zkušení výzkumní pracovníci docházejí k závěru, že některé sloučeniny odolávají chemickému štěpení za použití libovolné z určitého počtu kombinací štěpících činidel a reakčních podmínek. Je obecným pravidlem, že výzkumní pracovníci, kteří stojí před úkolem dosáhnout rozštěpení dané látky na její enantiomery, začínají plnit tento úkol tím, že ke štěpení uvedené sloučeniny nejdříve použijí činidla a podmínky, které se ukázaly být
-1CZ 288042 B6 úspěšnými při štěpení sloučenin, které mají obdobnou chemickou strukturu jako sloučenina, která ma být nově štěpena.
Obecně výhodnou metodou štěpení recemátů výše uvedených imidazolylových sloučenin je reakce s opticky aktivní kyselinou, přičemž po provedení této reakce mohou být získané diastereomery rozděleny výhodně kiystalizací. V patentovém dokumentu EP 0297651 je popsáno použití kyseliny (+)-di-O,O’-p-toluyl-D-vinné. Tato opticky aktivní karboxylová kyselina je zjevně výběrovým činidlem pro štěpení takových racemátů, neboť stejná kyselina byla rovněž použita pro štěpení chemicky velmi blízké sloučeniny, kterou je l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on neboli ondansetron (například NLB-190373, příklad XX). To je vskutku pozoruhodné vzhledem ke skutečnosti, že štěpení za použití (+)-di-O,O’-p-toluyl-D-vinné má četné nedostatky, jakými jsou například použití vysokého zředění a použití méně přijatelného rozpouštědlového systému, jakým je rozpouštědlový systém dimethylformamid-voda. Takový zředěný roztok není z ekonomického hlediska přitažlivý a dokonce je i obtížně proveditelný. Kromě toho má dimethylformamid velmi dobře známé nedostatky, mezi které patří vysoká teplota varu a výrazná toxicita (toto rozpouštědlo je podezřelé z toho, že způsobuje rakovinu).
Kromě výše uvedené opticky aktivní kyseliny di-O,O’-p-toluyl-D-vinné je komerčně dostupný i určitý počet chirálních dikarboxylových kyselin, chirálních sulfonových kyselin nebo chirálních monokarboxylových kyselin, jakými jsou kyselina dibenzoyl-L-vinná, kyselina L-vinná, kyselina L-jablečná, kyselina D-kafr-10-sulfonová, kyselina D-chinová, kyselina 2,3:4,6-diO-izopropyliden-2-keto-L-gulonová, kyselina L-mandlová, kyselina R-2-(4-hydroxyfenoxy)propionová a (-)-1,3,2-dioxafosforinan-5,5-dimethyl-2-hydroxy-4-fenyl-2-oxid. Jak však bude zřejmé z příkladů, tyto kyseliny buď nedosáhnou vysrážení adiční soli s jedním z enantiomerů nebo nejsou schopné dokázat obohacení sraženiny jedním enantiomerů.
Je proto cílem vynálezu poskytnout ekonomicky proveditelný způsob přípravy enantiomemě čistých imidazolylových sloučenin, který by splňoval následující požadavky: 1) použití neředěných reakčních podmínek a přijatelného rozpouštědla a b) použití snadno recyklovatelné relativně laciné chirální kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy enantiomemě čistých imidazolylových sloučenin obecného vzorce 1
Ri
ve kterém n znamená 0 nebo 1, m znamená 1 nebo 2, Ri znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a C* znamená chirální centrum, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, při které se a) k roztoku racemické směsi výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I přidá karboxylová kyselina v opticky aktivní formě, načež se po první krystalizaci oddělí vykrystalizovaná adiční sůl uvedené směsi enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I, obohacená jedním enantiomerem, od matečného louhu, obohaceného druhým enantiomerem, přičemž b) v případě, že je vykrystalizovaná adiční sůl s kyselinou obohacena nežádoucím enantiomerem, potom se oddělí směs enantiomerů v matečném louhu od uvedené opticky aktivní kyseliny a k roztoku získané směsi izomerů sloučeniny obecného vzorce I se následně přidá racemická směs uvedené karboxylové kyseliny a vykrystalizovaná adiční sůl s kyselinou uvedené směsi obohacená požadovaným enantiomerem se oddělí od matečného louhu, a c) produkt se případně rekrystalizuje až k dosažení požadované enantiomemí čistoty, načež se d) tato adiční sůl s kyselinou požadovaného enantiomerů převede na požadovanou enantiomemě čistou imidazolylovou sloučeninu obecného vzorce I nebo na její farmaceuticky přijatelnou sůl, jehož podstata spočívá v tom, že se jako karboxylová kyselina použije kyselina pyroglutamová.
Výhodnou formu výše uvedeného způsobu podle vynálezu představuje způsob přípravy enantiomemě čistých imidazolylových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n, m, Rj a C* mají výše uvedené významy, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí s kyselinami, při kterém se a) k roztoku racemické směsi výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I přidá opticky aktivní karboxylová kyselina, načež se vykrystalizovaná adiční sůl s kyselinou uvedené směsi obohacená požadovaným enantiomerem oddělí od matečného louhu, a b) produkt se případně rekrystalizuje až k dosažení požadované enantiomemí čistoty a c) získaná adiční sůl s kyselinou se převede na požadovanou enantiomemě čistou imidazolylovou sloučeninu obecného vzorce I nebo na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, jehož podstata spočívá v tom, že se jako opticky aktivní karboxylová kyselina použije kyselina D-pyroglutamová.
Další výhodnou formu výše uvedeného způsobu podle vynálezu představuje způsob přípravy enantiomemě čistých imidazolylových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n, m, Ri a C* mají výše uvedené významy, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, při kterém se a) k roztoku racemické směsi výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I přidá karboxylová kyselina v opticky aktivní formě, načež se vykrystalizovaná adiční sůl s kyselinou uvedené směsi obohacená nežádoucím enantiomerem oddělí od matečného louhu a b) směs enantiomerů v matečném louhu se oddělí od uvedené opticky aktivní karboxylové kyseliny, přidá se k ní racemická směs uvedené karboxylové kyseliny a oddělí se vykrystalizovaná adiční sůl s kyselinou uvedené směsí enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I obohacená požadovaným enantiomerem od matečného louhu, načež se c) produkt případně rekrystalizuje k dosažení požadované enantiomemí čistoty a d) získaná adiční sůl s kyselinou požadovaného enantiomerů se převede na požadovanou enantiomemě čistou imidazolylovou sloučeninu obecného vzorce I nebo na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, jehož podstata spočívá v tom, že se jako karboxylová kyselina použije kyselina pyroglutamová a jako opticky aktivní forma se použije L-forma uvedené karboxylové kyseliny.
Výhodně se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 1, m znamená 1, Ri znamená methylovou skupinu a uhlíkový atom C* má konfiguraci R.
Výhodně se kyselina pyroglutamová v opticky aktivní formě přidá v množství mezi 0,2 a 1,5 ekvivalentu, vztaženo na výchozí racemickou směs.
Výhodně se první krystalizace provádí v alkoholickém rozpouštědle.
Výhodně se tato krystalizace provádí v methanolu nebo ethanolu.
Výhodně se matečný louh nebo sloučené matečné louhy zbývající po oddělení vykrystalizované adiční soli s kyselinou podrobí dodatečnému zpracování zahrnujícímu postupně i) štěpení rozpuštěné adiční soli s kyselinou za vzniku roztoku směsi enantiomerů imidazolylové sloučeniny obecného vzorce I, přičemž tato směs je ochuzena požadovaným enantiomerem, a potom ii) převedení uvedeného roztoku na racemickou směs působením báze.
-3CZ 288042 B6
Výhodně se při uvedené racemizaci použije anorganická báze, jakou je výhodně hydroxid alkalického kovu.
Výhodně se při způsobu podle vynálezu použije odpovídající výchozí látka pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I ve formě hydrochlorid-monohydrátu.
Předmětem vynálezu je také nová imidazolylová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém n znamená 1, m znamená 1, R] znamená methylovou skupinu a uhlíkový atom C* má konfiguraci R, ve formě hydrochlorid-mohohydrátu. Tato sloučenina má zlepšenou rezistenci vůči přítomnosti maziv a je nehygroskopická.
Jak již bylo uvedeno výše, v případě, že je vytvořená adiční sůl s kyselinou obohacena požadovaným enantiomerem, může být tato adiční sůl s kyselinou izolována a potom, co bylo dosaženo požadované enantiomemí čistoty dalším zpracování, převedena na požadovanou enantiomemě čistou imidazolylovou sloučeninu nebo na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Vzhledem ke snadnějšímu provedení je taková přímá krystalizace požadovaného enantiomeru výhodným provedením vynálezu. V případě, že je adiční sůl s kyselinou vytvořená po přidání opticky aktivní kyseliny pyroglutamové obohacená nežádoucím enantiomerem, potom se použije vzájemné štěpící techniky známé pod označením „mutual resolution approach“ (Eliel, E.L, Wilen, S.H. a Mander, L.N., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley and Sons, lne., New York (1994), 325). Při této technice se po prvním štěpícím stupni poskytujícím adiční sůl s kyselinou obohacenou nežádoucím enantiomerem opticky aktivní kyselina pyroglutamová odstraní ze suchého produktu získaného z matečného louhu, například rozpouštědlovou extrakcí v systému dichlormethan/voda. Potom se provede druhý stupeň přidáním racemické kyseliny pyroglutamové k roztoku směsi izomerů sloučeniny obecného vzorce I, který byl takto získán, což vede ke krystalizací adiční soli s kyselinou požadovaného enantiomeru.
Vzhledem ke zjištění (viz příklady), že chemicky příbuzná imidazolylová sloučenina ondansetron nemůže být rozštěpen na své optické antipody použitím opticky aktivní kyseliny pyroglutamové, je naprosto překvapivé, že výše požadovaný enantiomer sloučeniny obecného vzorce I může být snadno získán použitím kyseliny pyroglutamové v opticky aktivní formě a případným následným přidáním racemické kyseliny pyroglutamové a to při zachování výše vytčených požadavků. Je dále mimo očekávání, že kyselina pyroglutamová má takový příznivý účinek na štěpení racemátu imidazolylové sloučeniny obecného vzorce I a to ve srovnání s nedostatečnými výsledky dosaženými při použití velkého počtu dalších štěpících činidel.
Pod pojmem „enantiomemě čistá imidazolylová sloučenina podle vynálezu“ je třeba rozumět opticky aktivní sloučeniny mající enantiomemí přebytek (e.e. - enantiomeric excess) vyšší než 90 %. Získaná krystalická adiční sůl s kyselinou požadované enantioměmě čisté imidazolylové sloučeniny může být převedena na samotný čistý enantiomer metodami, které jsou velmi dobře známé v oblasti štěpení solí. Obecně může být použito štěpení působením báze, při kterém dojde k vytvoření požadované volné enantiomemě čisté imidazolylové báze. Takto získaná imidazolylová báze může být potom případně převedena na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou působením na tuto bázi kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina maleinová nebo ostatní vhodné kyseliny, které jsou definované v patentovém dokumentu EP-A601345.
Vynález se zejména týká způsobu přípravy cilansetronu, což je enantiomemě čistá imidazolylová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém man oba znamenají 1, Ri znamená methylovou skupinu a chirální atom uhlíku C* má konfiguraci R.
Krystalizační proces, tj. oddělení vykrystalizované adiční soli s kyselinou požadovaného enantiomeru, nebo alespoň racemátu obohaceného požadovaným enantiomerem se výhodně provádí v alkoholickém rozpouštědle. Vhodnými příklady alkoholických rozpouštědel pro uvedený
-4CZ 288042 B6 krystalizační proces jsou methanol a ethanol. Při způsobu podle vynálezu se použitá opticky aktivní kyselina, kterou je kyselina D-pyroglutamová (kyselina R-2-pyrrolidon-5-karboxylová) při přímém štěpení a kyselina L-pyroglutamová (kyselina S-2-pyrrolidon-5-karboxylová) při vzájemné štěpící technice, pro štěpení cilansetronu, výhodně přidá v množství 0,2 až 1,5 ekvivalentu, vztaženo na výchozí racemickou směs.
Poměr objemu rozpouštědla k množství enantiomerů ve směsi, která má být štěpena, se může měnit v poměrně širokých mezích. Při přímé technice činí poměr množství rozpouštědla k množství enantiomerů typicky asi 3:1 až 15:1, přičemž tento poměr je vyjádřen jako poměr objemu rozpouštědla vzhledem k hmotnosti enantiomerů v rozpouštědle. Výhodně tento poměr činí asi 5:1 až asi 10:1. Při výhodném provedení činí poměr objemu rozpouštědla k hmotnosti enantiomerů asi 7:1. Při vzájemné štěpící technice může být poměr množství rozpouštědla k množství enantiomerů typicky asi 3:1 až 15:1 při prvním stupni a 5:1 až 15:1 ve druhém stupni. Výhodně tento poměr činí asi 5:1 až asi 10:1 v prvním stupni a 7:1 až 12:1 ve druhém stupni. Ve výhodném provedení činí poměr objemu rozpouštědla ke hmotnosti enantiomerů asi 7:1 v prvním stupni a 10:1 ve druhém stupni.
Roztok obsahující enantiomeiy může být připraven rozpuštěním enantiomemí směsi v rozpouštědle. Toto rozpuštění může být typicky provedeno při teplotě asi 25 až asi 80 °C, i když se bude obecně provádět při teplotě asi 50 až asi 60 °C. Krystalizace může být typicky provedena při teplotě asi -20 až 20 °C, i když bude obecně prováděna při teplotě asi -10 až asi 0 °C.
Nicméně zůstává neuspokojivou skutečností, že výtěžek požadovaného enantiomerů je teoreticky nižší než 50 %, vztaženo na výchozí racemát. Jako dodatečný znak vynálezu bylo nyní zjištěno, že matečný louh nebo sloučené matečné louhy zbývající po krystalizačním procesu mohou být podrobeny dodatečnému zpracování zahrnujícímu racemizační stupeň, což umožňuje dosáhnout celkového výtěžku požadovaného enantiomerů vyššího než 50 % a to po provedení následného výše popsaného krystalizačního procesu.
Vzhledem k tomu se vynález rovněž týká výše definovaného způsobu, jehož podstata spočívá vtom, že matečný louh nebo sloučené matečné louhy zbývající po oddělení vykrystalizované adiční soli s kyselinou se podrobí dodatečnému zpracování, které postupně zahrnuje i) štěpení rozpuštěné adiční soli s kyselinou za vzniku roztoku směsi enantiomerů imidazolylové sloučeniny, přičemž tato směs má snížený obsah požadovaného enantiomerů, a potom ii) převedení uvedeného roztoku na racemickou směs působením báze. V případě vzájemné štěpící techniky může být adiční sůl s kyselinou obohacená nežádoucím enantiomerem případně přidána k matečnému louhu nebo ke sloučeným matečným louhům. Výhodně se pro racemizaci použije anorganická báze, jakou je hydroxid alkalického kovu.
Po provedení výše uvedené racemizace může být izolovaný racemát opětovně podroben krystalizačnímu procesu, který byl popsán výše, za použití opticky aktivní kyseliny pyroglutamové a případně za následného použití racemické kyseliny pyroglutamové, přičemž se získá další podíl enantiomemě čisté imidazolylové sloučeniny. V případě, že je to žádoucí, může být i matečný louh a popřípadě i sloučené matečné louhy z této poslední krystalizace znovu racemizován, popřípadě racemizovány, atd., atd. Tímto způsobem může být celkový výtěžek takto postupně získaných podílů požadovaného enantiomerů výrazně zvýšen. V rámci technicky a ekonomicky přitažlivého provedení způsobu podle vynálezu může být izolovaný racemát přidán k výchozímu racemátu následující šarže, takže v celkově realizovaném procesu nedochází v podstatě ke ztrátě žádného z materiálů.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
-5CZ 288042 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava (R)-(-)-4,5,6,8,9,10-hexahydro-l 0-/(2-methyl-l H-imidazol-l-yl)methyl/-l 1Hpyrido-/3,2,l-jk/-karbazol-ll-on-hydrochloridu ve formě monohydrátu (cilansetron) přímým štěpením
25,00 g (R,S)-4,5,6,8,9,10-hexahydro-10-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-l lH-pyrido-73,2,l-jk/-karbazol-l 1-onu a 10,11 g kyseliny R-2-pyrrolidon-5-karboxylové (kyselina Dpyroglutamová) ve 175 ml methanolu se zahřeje na teplotu 50 °C. Takto vytvořená suspenze diastereomemích solí se míchá po dobu jedné hodiny při uvedené teplotě. Směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě míchá ještě po dobu jedné hodiny. Pevný podíl se odfiltruje za sání, promyje chladným methanolem a vysuší.
Výtěžek: 25,91 g.
Tento krystalizační proces se opakuje dvakrát za použití 5 ml methanolu na 1 g získané soli v případě prvního opakování krystalizace a 10 ml methanolu na 1 g získané soli v případě druhého opakování kiystalizace.
Výtěžek: 11,91 g.
Matečné louhy z těchto tří krystalizaci se sloučí a použijí pro získání druhého podílu produktu.
10,00 g výše uvedeným způsobem získané soli se míchá po dobu 15 minut s 200 ml vody, 50 ml dichlormethanu a 6,00 g hydrogenuhličitanu sodného. Po rozdělení obou vrstev se vodná vrstva extrahuje dvakrát vždy 25 ml dichlormethanu. Sloučené dichlormethanové vrstvy se odpaří k suchu.
Takto získaný pevný podíl se rozpustí v 60 ml izopropanolu. K získanému roztoku se přidá
2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při okolní teplotě. Po jednohodinovém míchání se vytvořený pevný podíl odfiltruje za sání, promyje chladným izopropanolem a petroletherem (rozmezí teploty varu 40 až 65 °C) a vysuší. Výtěžek požadované sloučeniny činí 7,93 g (e.e. = 94 %).
Teplota tání: 219 °C, /alfa/25 D = -6,9 (c = 1,8, methanol).
Příklad 2
Příprava (R)-(-)-4,5,6,8,0,10-hexahydro-l 0-/(2-methyl-l H-imidazol-l-yl)methyl/-l 1Hpyrido-/3,2,l-jk/-karbazol-ll-on-hydrochloridu ve formě monohydrátu (cilansetron) vzájemným štěpením
25,00 g (R,S)-4,5,6,8,9,10-hexahydro-10-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-l lH-pyrido/3,2,l-jk/-karbazol-ll-onu a 10,11 g kyseliny S-2-pyrrolidon-5-karboxylové (kyselina Lpyroglutamová) ve 175 ml methanolu se zahřeje na teplotu 50 °C. Takto vytvořená suspenze diastereomemích solí se potom míchá při této teplotě po dobu jedné hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a míchá po dobu jedné hodiny při této teplotě. Pevný podíl se odfiltruje za sání, promyje chladným methanolem.
Výtěžek: 18,5 g.
-6CZ 288042 B6
Methanol se z matečného louhu odpaří. Zbytek se míchá po dobu 15 minut s 200 ml vody, 50 ml dichlormethanu a 6,00 g hydrogenuhličitanu sodného. Po rozdělení obou vrstev se vodná vrstva dvakrát extrahuje vždy 25 ml dichlormethanu. Sloučené dichlormethanové vrstvy se odpaří k suchu. Takto získaný pevný podíl (11,50 g) a 4,75 g kyseliny R,S-pyrrolidon-5-karboxylové (kyselina D,L-pyroglutamová) se rozpustí ve 115 ml methanolu zahříváním až do teploty zpětného toku. Získaný roztok se potom ochladí na okolní teplotu a míchá při této teplotě po dobu jedné hodiny. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje za sání, promyje chladným methanolem a vysuší.
Výtěžek: 6,00 (e.e. = 97 %).
5,00 g výše uvedeným způsobem získané soli se míchá po dobu 15 minut se 100 ml vody, 25 ml dichlormethanu a 3,00 g hydrogenuhličitanu sodného. Po rozdělení obou vrstev se vodná vrstva extrahuje dvakrát vždy 12,5 ml dichlormethanu. Sloučené dichlormethanové vrstvy se potom odpaří k suchu.
Takto získaný pevný podíl se rozpustí ve 30 ml izopropanolu. K získanému roztoku se při okolní teplotě přidá 1,25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po jednohodinovém míchání se vyloučený pevný podíl odfiltruje za sání, promyje chladným ethanolem a petroletherem (rozmezí teploty varu: 40 až 65 °C) a vysuší. Výtěžek požadované sloučeniny činí 3,95 g (e.e. 98 %).
Teplota tání: 219 °C
Příklad 3
Racemizace sloučených matečných louhů na (R,S-(-)-4,5,6,8,9,10-hexahydro-10-/(2-methyllH-imidazol-l-yl)methyl/-l l-pyrido/3,2,l-jk/-karbazol-l 1-onu a získání druhého podílu Renantiomeru přímým štěpením
Ze sloučených matečných louhů z příkladu I se odpaří methanol. Získaný zbytek se míchá po dobu 15 minut s 250 ml vody, 100 ml dichlormethanu a 10,00 hydrogenuhličitanu sodného. Po rozdělení obou vrstev se vodná vrstva extrahuje 50 ml dichlormethanu. Sloučené dichlormethanové vrstvy se odpaří k suchu. Takto získaný suchý podíl se rozpustí v 90 ml methanolu a 20 ml vody. Za účelem racemizace se přidá roztok 2,0 g hydroxidu draselného v 5 ml vody. Po 30 minutovém míchání se reakční směs neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou. K získanému roztoku se přidá 500 ml vody. Methanol-vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a to jednou 100 ml a dvakrát 50 ml. Sloučené dichlormethanové frakce se potom odpaří k suchu. K takto získanému suchému pevnému podílu se přidá 6,1 g kyseliny R-2-pyrrolidon-5karboxylové a 75 ml methanolu. Teplota se zvýší na 50 °C. Takto získaná suspenze diastereomemích solí se při uvedené teplotě míchá po dobu jedné hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a míchá při této teplotě po dobu jedné hodiny. Pevný podíl se odfiltruje za sání, promyje chladným methanolem a vysuší.
Výtěžek adiční soli: 7,49 g.
Uvedený krystalizační proces se opakuje dvakrát za použití 5 ml methanolu na 1 g získané soli v případě prvého opakování krystalizace a 10 ml methanolu na 1 g soli v případě druhého opakování krystalizace.
Výtěžek: 4,97 g.
Takto získaná sůl se míchá po dobu 15 minut se 100 ml vody, 25 ml dichlormethanu a 3,00 g hydrogenuhličitanu sodného. Po rozdělení obou vrstev se vodná vrstva dvakrát extrahuje vždy
-7CZ 288042 B6 ml dichlormethanu. Sloučené dichlormethanové vrstvy se potom odpaří k suchu. Takto získaný suchý pevný podíl se rozpustí ve 30 ml izopropanolu. K získanému roztoku se při okolní teplotě přidá 1,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po jednohodinovém míchání se pevný podíl odfiltruje za sání, promyje chladným izopropanolem a petroletherem (rozmezí 5 teploty varu: 40 až 65 °C) a vysuší. Takto se získá dodatečné množství požadované sloučeniny činící 3,12 g(e.e. 95 %).
Teplota tání: 219 °C.
Stejným způsobem mohou být racemizovány a krystalizovány matečné louhy z příkladu II sloučené s adiční solí s kyselinou obohacenou nežádoucím enantiomerem (a to přímým štěpením nebo vzájemnou štěpící technikou).
Příklad IV
Pokus o štěpení R,S-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/4H-karbazol-4-onu (ondansetron)
0,50 g (R,S)-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4Hkarbazol-4-onu a 0,22 g kyseliny R-2-pyrrolidon-5-karboxylové v 5 ml methanolu se zahřeje na teplotu 50 °C. Takto získaný čirý roztok se ochladí na teplotu 0 °C v průběhu 30 minut. Po jednohodinovém míchání při teplotě 0 °C se vyloučené kiystaly odfiltrují za sání, promyjí chladným methanolem a vysuší.
Výtěžek: 0,02 g.
Podle výsledků analýzy provedené vysokotlakou kapalinovou chromatografii činí poměr enantiomerů R/S 1:1, což znamená, že nedošlo k žádnému obohacení. Tento pokus se opakuje ve 30 stejném měřítku, přičemž se však namísto 5,0 ml methanolu použije 1,5 ml methanolu.
Výtěžek: 0,12 g, přičemž poměr R/S rovněž činí 1:1.
Příklad V
Srovnávací příklady
Stejným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 1, bylo zkoumáno oddělení cilansetronu z racemátu za použití určitého počtu komerčně dostupných opticky aktivních kyselin. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce, přičemž z těchto výsledků je možné učinit pouze jediný závěr a sice ten, že požadované obohacení R-enantiomerem je možné dosáhnout pouze použitím kyseliny D-pyroglutamové (kyseliny R-2-pyrrolidon-5-karboxylové).
-8CZ 288042 B6
Tabulka
| kyselina | 96% ethanol | 100% ethanol | 100% methanol | voda |
| kyselina di-O,O‘-p-toluyl-D-vinná | Ψ,Ι< = 5 | Ψ, R<S | >k,R<S | - |
| kyselina di-O,O‘-p-toluyl-L-vinná | - | - | Φ, R>S | - |
| monohydrát kyseliny dibenzoyl-L-vinné | - | - | >k,R<S | - |
| kyselina L-vinná | 4-,R = S | Ψ, R = S | - | - |
| kyselina L-jablečná | • | Ψ, R = S | - | - |
| monohydrát kyseliny D-kaft-10-sulfonové | X | 4-,R = S | X | X |
| kyselina D-chinová | X | X | X | X |
| kyselina 2,3:4,6-di-0-izopropyliden-2ketogulonová | X | X | X | X |
| kyselina L-mandlová | - | X | - | X |
| kyselina (R)-2-(4-hydroxyfenoxy)propionová | X | X | ||
| (-)-1,3,2-dioxafosforinan-5,5-dimethyl- 2-hydroxy-4(fenyl)-2-oxid | X | X | X | X |
| kyselina R-2-pyrrolidon-5-karboxylová | Ψ, R»S | Ψ, R»S | Ψ, R»S | - |
V uvedené tabulce mají zde uvedené obecné symboly následující významy:
x: Ψ:
R=S: R>S: R»S: R<S:
pokus nebyl proveden nedošlo ke srážení srážení žádné obohacení
R obohacený v krystalech, malá selektivita (e.e. max. 50%)
R obohacený v krystalech, dobrá selektivita (e.e. > 50%)
R obohacený v matečném louhu, nízká selektivita.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy enantiomemě čistých imidazolylových sloučenin obecného vzorce I10 ve kterém n znamená 0 nebo 1, m znamená 1 nebo 2, Ri znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a C* znamená chirální centrum, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, při kterém se a) k roztoku racemické směsi výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I přidá karboxylová kyselina v opticky aktivní formě, načež se po první krystalizaci oddělí vykrystalizovaná adiční sůl uvedené směsi enantiomerů sloučeniny 15 obecného vzorce I obohacená jedním enantiomerem od matečného louhu obohaceného druhým enantiomerem, přičemž b) v případě, že je vykrystalizovaná adiční sůl s kyselinou obohacena nežádoucím enantiomerem, potom se oddělí směs enantiomerů v matečném louhu od uvedené opticky aktivní karboxylové kyseliny a k roztoku získané směsi izomerů sloučeniny obecného vzorce I se následně přidá racemická směs uvedené karboxylové kyseliny a vykrystalizovaná 20 adiční sůl s kyselinou uvedené směsi obohacená požadovaným enantiomerem se oddělí od matečného louhu, a c) produkt se případně rekrystalizuje až k dosažení požadované enantiomemí čistoty, načež se d) tato adiční sůl s kyselinou požadovaného enantiomerů převede na požadovanou enantiomemě čistou imidazolylovou sloučeninu obecného vzorce I nebo na její farmaceuticky přijatelnou sůl, vyznačený tím, že se jako karboxylová kyselina použije kyselina 25 pyroglutamová.
- 2. Způsob podle nároku 1 přípravy enantiomemě čistých imidazolylových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n, m, Ri a C* mají významy uvedené v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí s kyselinami, při kterém se a) k roztoku racemické směsi výše uvedené sloučeni-30 ny obecného vzorce I přidá opticky aktivní karboxylová kyselina, načež se vykrystalizovaná adiční sůl s kyselinou uvedené směsi obohacená požadovaným enantiomerem oddělí od matečného louhu, a b) produkt se případně rekrystalizuje až k dosažení požadované enantiomemí čistoty a c) a získaná adiční sůl s kyselinou se převede na požadovanou enantiomemě čistou imidazolylovou sloučeninu obecného vzorce I nebo na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyseli35 nou, vyznačený tím, že se jako opticky aktivní karboxylová kyselina použije kyselina D-pyroglutamová.
- 3. Způsob podle nároku 1 přípravy enantiomemě čistých imidazolylových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n, m, R a C* mají významy uvedené v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky40 přijatelných adičních solí s kyselinami, při kterém se k roztoku racemické směsi výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I přidá karboxylová kyselina v opticky aktivní formě, načež se vykrystalizovaná adiční sůl s kyselinou uvedené směsi obohacená nežádoucím enantiomerem oddělí od matečného louhu a b) směs enantiomerů v matečném louhu se oddělí od uvedené opticky aktivní karboxylové kyseliny, přidá se k ní racemická směs uvedené karboxylové 45 kyseliny a oddělí se vykrystalizovaná adiční sůl s kyselinou uvedené směsi enantiomerů sloučeni-10CZ 288042 B6 ny obecného vzorce I obohacená požadovaným enantiomerem od matečného louhu, načež se c) produkt případně rekiystalizuje k dosažení požadované enantiomemí čistoty a d) získaná adiční sůl s kyselinou požadovaného enantiomeru se převede na požadovanou enantiomerně čistou imidazolylovou sloučeninu obecného vzorce I nebo na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, vyznačený tím, že se jako karboxylová kyselina použije kyselina pyroglutamová a jako opticky aktivní forma se použije L-forma uvedené karboxylové kyseliny.
- 4. Způsob podle nároků laž3, vyznačený tím, že se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 1, m znamená 1, Ri znamená methylovou skupinu a uhlíkový atom C* má konfiguraci R.
- 5. Způsob podle nároků laž4, vyznačený tím, že kyselina pyroglutamová v opticky aktivní formě se přidá v množství mezi 0,2 a 1,5 ekvivalentu, vztaženo na výchozí racemickou směs.
- 6. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že první krystalizace se provádí v alkoholickém rozpouštědle.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že krystalizace se provádí v methanolu nebo ethanolu.
- 8. Způsob podle některého z nároků laž7, vyznačený tím, že se matečný louh nebo sloučené matečné louhy zbývající po oddělení vykrystalizované adiční soli s kyselinou podrobí dodatečnému zpracování zahrnujícímu postupně i) štěpení rozpuštěné adiční soli s kyselinou za vzniku roztoku směsi enantiomerů imidazolylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, přičemž tato směs je ochuzena požadovaným enantiomerem, a potom ii) převedení uvedeného roztoku na racemickou směs působením báze.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se při racemizaci použije anorganická báze, jakou je výhodně hydroxid alkalického kovu.
- 10. Způsob podle nároků laž9, vyznačený tím, že se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I ve formě hydrochlorid-monohydrátu.
- 11. Imidazolylová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém n, m, R] a C* mají významy uvedené v nároku 4, ve formě hydrochlorid-monohydrátu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95202765 | 1995-10-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ294796A3 CZ294796A3 (en) | 1997-05-14 |
| CZ288042B6 true CZ288042B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=8220714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962947A CZ288042B6 (cs) | 1995-10-13 | 1996-10-08 | Způsob přípravy enantiomerně čistých imidazolylových sloučenin a imidazolylová sloučenina |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663343A (cs) |
| EP (1) | EP0768309B1 (cs) |
| JP (2) | JP4590038B2 (cs) |
| KR (1) | KR100459745B1 (cs) |
| CN (1) | CN1060774C (cs) |
| AT (1) | ATE224896T1 (cs) |
| AU (1) | AU702594B2 (cs) |
| CA (1) | CA2187484C (cs) |
| CZ (1) | CZ288042B6 (cs) |
| DE (1) | DE69623900T2 (cs) |
| DK (1) | DK0768309T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2104A1 (cs) |
| ES (1) | ES2183908T3 (cs) |
| HU (1) | HU226620B1 (cs) |
| IL (1) | IL119400A (cs) |
| NO (1) | NO307257B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ299562A (cs) |
| PT (1) | PT768309E (cs) |
| RU (1) | RU2162085C2 (cs) |
| SK (1) | SK283471B6 (cs) |
| TW (1) | TW513423B (cs) |
| UA (1) | UA48947C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA968525B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19813661A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Solvay Pharm Gmbh | Gegen Racemisierung stabilisierte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron |
| US6372919B1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-04-16 | Dov Pharmaceutical, Inc. | (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent |
| RU2213562C2 (ru) * | 2001-03-14 | 2003-10-10 | Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН | Лекарственная композиция |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| US7015333B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-03-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Process for preparation of imidazolyl compounds |
| EP1424337A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-02 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | 4-hydroxy derivatives of 5,6,9,10-tetrahydro-10-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-pyrido-(3,2,1-jk)-carbazol-11(8h)-one |
| JP2006516977A (ja) * | 2003-01-13 | 2006-07-13 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 悪心、嘔吐、レッチング、またはそれらの任意の組み合わせの治療方法 |
| MXPA05007381A (es) * | 2003-01-13 | 2006-02-10 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Metodo para el tratamiento de transtornos funcionales del intestino. |
| JP2006522144A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 下部尿路障害の治療方法 |
| WO2005047274A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
| US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| US7662831B2 (en) | 2006-07-27 | 2010-02-16 | Wyeth Llc | Tetracyclic indoles as potassium channel modulators |
| US7601856B2 (en) | 2006-07-27 | 2009-10-13 | Wyeth | Benzofurans as potassium ion channel modulators |
| JP5156222B2 (ja) * | 2006-11-28 | 2013-03-06 | エムキュア ファーマシューティカルズ リミテッド | 制吐作用化合物の新たな製造方法 |
| GB0910373D0 (en) * | 2009-06-16 | 2009-07-29 | Filtrona Int Ltd | Tabacco smoke filter |
| US9806720B1 (en) * | 2016-10-07 | 2017-10-31 | Analog Devices Global | Compound semiconductor based inverter |
| AU2019270163A1 (en) | 2018-05-18 | 2020-12-03 | Kura Oncology, Inc. | Synthesis of tipifarnib |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7413843A (nl) * | 1974-10-23 | 1976-04-27 | Stamicarbon | Optische scheiding van fenylglycine-amide. |
| US4463176A (en) * | 1982-09-13 | 1984-07-31 | Mead Johnson & Company | Process for resolution of optical isomers |
| US4849527A (en) * | 1982-09-13 | 1989-07-18 | Bristol-Myers Company | Process for resolution of optical isomers |
| SE460359B (sv) * | 1984-01-25 | 1989-10-02 | Glaxo Group Ltd | 3-imidazolylmetyltetrahydrokarbazoloner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition |
| DE3885357T2 (de) * | 1987-06-29 | 1994-03-24 | Duphar Int Res | Anellierte Indolderivate. |
| GB8812636D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0350129A1 (en) * | 1988-07-07 | 1990-01-10 | Duphar International Research B.V | New annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent |
| DE4238553A1 (de) * | 1992-11-14 | 1994-05-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue Imidazol-1-yl-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| RU2041876C1 (ru) * | 1993-12-29 | 1995-08-20 | Научно-производственный центр "Фармзащита" | Способ получения 1,2,3,9- тетрагидро-9-метил-3- [(2-метил-1н- имидазол-1-ил) метил]-4н- карбазол-4-она или его солей, или их гидратов, и промежуточные продукты для их синтеза |
-
1996
- 1996-09-26 AU AU65856/96A patent/AU702594B2/en not_active Ceased
- 1996-10-03 TW TW085112098A patent/TW513423B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 CZ CZ19962947A patent/CZ288042B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 JP JP28461296A patent/JP4590038B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-08 SK SK1287-96A patent/SK283471B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 NO NO964282A patent/NO307257B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 DZ DZ960148A patent/DZ2104A1/fr active
- 1996-10-09 HU HU9602778A patent/HU226620B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 CA CA002187484A patent/CA2187484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-09 ZA ZA968525A patent/ZA968525B/xx unknown
- 1996-10-09 RU RU96120366/04A patent/RU2162085C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-10 ES ES96202829T patent/ES2183908T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 AT AT96202829T patent/ATE224896T1/de active
- 1996-10-10 KR KR1019960044972A patent/KR100459745B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-10 PT PT96202829T patent/PT768309E/pt unknown
- 1996-10-10 US US08/728,794 patent/US5663343A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 DE DE69623900T patent/DE69623900T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 EP EP96202829A patent/EP0768309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 UA UA96103876A patent/UA48947C2/uk unknown
- 1996-10-10 CN CN96122637A patent/CN1060774C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-10 IL IL11940096A patent/IL119400A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-10 DK DK96202829T patent/DK0768309T3/da active
- 1996-10-11 NZ NZ299562A patent/NZ299562A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-04-15 JP JP2010094211A patent/JP2010159292A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288042B6 (cs) | Způsob přípravy enantiomerně čistých imidazolylových sloučenin a imidazolylová sloučenina | |
| FR2671800A1 (fr) | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. | |
| US20090312548A1 (en) | Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom | |
| FR2553777A1 (fr) | Nouveaux complexes de platine et leur application en therapeutique | |
| JP3030780B2 (ja) | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 | |
| WO1996022281A1 (en) | Racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents | |
| CZ294964B6 (cs) | Způsob přípravy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s optickou čistotou nad 90 % | |
| NO327937B1 (no) | R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer | |
| FR2687146A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| CH639075A5 (fr) | Ethers dibenzyliques substitues actifs sur le plan therapeutique. | |
| US20210188767A1 (en) | Method for the purification of cysteamine | |
| CZ20023694A3 (cs) | Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů | |
| EP0406502B1 (fr) | Procédé de préparation de la (-) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy]méthyl]-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine, et intermédiaire pour sa préparation | |
| BG100218A (bg) | Енантиомери на 4-(5-флуоро-2,3-дихидро-1н-инден-2-ил)- 1н-имидазол | |
| WO1999001435A1 (fr) | Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HK1000446B (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds | |
| US6365743B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds | |
| MXPA96004670A (en) | Procedure for the preparation of compounds of imidazolyl enantiomerically pu | |
| FR2601013A1 (fr) | Nouvelles quinazolinones tetracycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| US6495694B2 (en) | Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer | |
| CN118530141A (zh) | 一种芳香酰肼类化合物及其制备方法和杀菌应用 | |
| CA2409614C (en) | Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer | |
| JPH072802A (ja) | 光学活性トリアゾール誘導体の製造法 | |
| FR2623192A1 (fr) | Procede pour preparer des derives de 1,5-benzothiazepine | |
| WO1992017466A1 (fr) | Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111008 |