CZ290418B6 - Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty jako antagonisty glutamátových receptorů - Google Patents

Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty jako antagonisty glutamátových receptorů Download PDF

Info

Publication number
CZ290418B6
CZ290418B6 CZ19973710A CZ371097A CZ290418B6 CZ 290418 B6 CZ290418 B6 CZ 290418B6 CZ 19973710 A CZ19973710 A CZ 19973710A CZ 371097 A CZ371097 A CZ 371097A CZ 290418 B6 CZ290418 B6 CZ 290418B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
defined above
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ19973710A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ371097A3 (cs
Inventor
Sham Nikam
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ371097A3 publication Critical patent/CZ371097A3/cs
Publication of CZ290418B6 publication Critical patent/CZ290418B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Nov °ada substituovan²ch chinoxalin-2,3-dionov²ch deriv t pou iteln²ch jako neuroprotek n inidla. e en se rovn t²k meziprodukt pro p° pravu substituovan²ch chinoxalin-2,3-dionov²ch deriv t a farmaceutick²ch kompozic obsahuj c ch zm n n slou eniny, kter jsou glutam tov²mi antagonizuj c mi inidly a jsou pou iteln p°i l en mrtvice, mozkov ischemie nebo mozkov ho infarktu zp soben²ch tromboembolickou nebo hemoragickou mrtvic , mozkov²m angiospasmem, hypoglykemi , srde n z stavou, epileptick²m stavem, perinat ln asfyxi , anoxi , Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou a Huntingtonovou chorobou.\

Description

Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty jako antagonisty glutamátových receptorů
Oblast techniky
Vynález se týká nových antagonistů glutamátového receptoru, kterými jsou substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty. Kondenzovaný kruhový systém je substituován v a- nebo b-poloze aminokyselinovými deriváty. Tyto sloučeniny jsou účinné jako antagonisty dráždivého aminokyselinového receptoru na glutamátových receptorech zahrnujících receptory kyseliny N-methyl-D-aspartátové (NMDA) a/nebo další receptory, například receptor kyseliny a-amino3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazol-propionové (AMPA) a kainatový receptor. Vynález se rovněž týká použití těchto chinoxalin-2,3-dionů jako neurioprotekčních činidel při léčení, jakými jsou například mozková ischemie nebo mozkový infarkt, ke kterým dochází v důsledku celé řady příčin, například tromboembolické nebo hemoragické mrtvici, mozkového angiospasmu, hypoglykemie, srdeční zástavy, epileptického stavu, perinatální asfyxie, anoxie, například v důsledku utopení, v důsledku operačního zákroku na plicích a v důsledku mozkového poškození, stejně jako při léčení chronických neurodegeneračních chorob, například Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby a jako protikřečové činidlo (antikonvulzivo). Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity při léčení schizofrenie, epilepsie, strachu, bolesti a drogové závislosti. Přílišná dráždivost způsobená neuronovými přenašeči může způsobit degeneraci a smrt neuronů. Dá se předpokládat že, degenerace je částečně zprostředkována excitotoxickým působením dráždivým aminokyselinovým (EAA) glutamátem a aspartátem na N-methyl-D-aspartátovém (NMDA) receptoru, receptoru kyseliny cc-amino-3-hydroxy-5methyl-4-izoxazolpropionové (AMPA) a kainatovém receptoru. AMPA a kainatové receptory lze společně označit jako ne-NMDA receptory. Je třeba vzít v úvahu, že excitotoxické působení je zodpovědné za ztrátu neuronů při cerebrovaskulárních chorobách, například mozkové ischemii nebo mozkovém infarktu, které způsobuje celá řada stavů, například tromboembolická nebo hemoragická mrtvice, mozkový angioplasmus, hypoglykemie, srdeční zástava, epileptický stav, perinatální asfyxie, anoxie, například v důsledku utopení, v důsledku operačního zákroku na plicích a v důsledku mozkového poranění, stejně jako při léčení chronických neurodegeneračních chorob, například Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby.
Dosavadní stav techniky
Doposud bylo objeveno několik tříd chinoxalinedionových derivátů, které, jak se ukázalo, působí jako antagonisty glutamátového (EAA) receptoru. Mezi tyto antagonisty dráždivého aminokyselinového receptoru, které lze použít při léčení výše zmíněných chorob, lze zařadit například blokové AMPA receptory (Bigge C. F. a Malone T. C., Curr. Opin. Ther. Pat., 1993:951; Rogawski M. A., TIPS, 1993; 14:325). Antagonisty AMPA receptoru zabraňovaly poškození neuronů v několika modelech globální cerebrální ischemie (Li H. a Buchán A. M.,
J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1993; 13:933; Nellgard B. a Wieloch T., J, Cerebr. Blood Flow Metab., 1992; 12:2) a fokální cerebrální ischemie (Bullock R., Graham D. I., Swanson S., McCulloch J., J, Cerebr. Blood Flow Metab., 1994; 14:466; Xue D., Huang Z. -G., Bames
K. , Lesiuk H. J., Smith K. E., Buchán A. M., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1994; 14:251). AMPA antagonisty prokázaly rovněž účinnost v modelech analgezie (Xu X.-J., HAO J.-X, Seiger A., Wiesenfeld-Hallin Z., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993; 267:140) a epilepsie (NambaT., Morimoto K., Sáto K., Yamada N., Kuroda S., Brain Res., 1994; 638:36; Brown S. E., McCulloch J., Brain Res., 1994; 641:10; Yamaguchi S. I., Donevan S. D., Rogawski M. A., Epilepsy Res., 1993; 15:179; Smith S. E., DurmullerN., Meldrum B. S., Eur. J. Pharmacol., 1991; 201:179). Antagonisty AMPA receptoru rovněž vykazovaly určitý příslib při léčení chronických neurodegenerativních chorob, jakými jsou například Parkinsonova choroba (Klockgether T., Turski L., Honoré T., Zhang Z., Gash D. M., Kurlan R., Greenamyre J. T., Ann. Neurob. 1993; 34(4):585-593).
-1 CZ 290418 B6
Antagonisty receptorů dráždivých aminokyselin, které blokují NMDA receptory, jsou rovněž považovány za použitelné při léčení zmíněných chorob. NMDA receptory jsou zcela zahrnuty vjevu excitotoxicity, která může být rozhodujícím určujícím prvkem pro vznik několika neurologických chorob. Je známo, že tyto choroby jsou reakcí na zablokování NMDA receptorů a zahrnují akutní mozkovou ischemii (například mrtvici nebo poškození mozku), muskulámí spasmus, konvulzivní choroby, neuropatickou bolest a úzkost, a mohou být významným kauzálním faktorem při chronických neurodegeneračních chorobách, například Parkinsonově chorobě (Klockgether T., Turski L., Ann, Neurol., 1993; 34:585-593), viru lidské deficitní imunity (HIV) týkající se poškození neuronů, amyotropické laterální skleróze (ALS), Alzheimerově chorobě (Francis P. T., Sims N. R., Procter A. W., Bowen D. M., J. Neurochem., 1993; 60(5):1589-1604) a Huntingtonově chorobě (viz Lipton S., TINS, 1993; 16( 12):527-532; Lipton S. A., Rosenberg P. A., New Eng. J. 1994; 330(9):613-622; a Bigge C. F., Biochem. Pharmacol., 1993; 45:1547-1561 a zde uvedené poznámky). Antagonisty NMDA receptorů lze rovněž použít jako prevenci před vytvořením návyku na opiát nebo jako prostředek napomáhající kontrole abstinenčních příznaků, ke kterým dochází v důsledku drogové závislosti (Evropská patentová přihláška 488,959A).
Zveřejněná patentová přihláška WO 94/09000 popisuje chinoxalindionové deriváty antagonizující glutamátový receptor, které mají obecný vzorec:
ve kterém
A znamená pěti- až sedmiatomový kruh obsahující atom dusíku, který může být substituován atomem vodíku, alkylovou skupinou nebo CH2CH2OH. Tato patentová přihláška nepopisuje, ani nenavrhuje sloučeniny, které by měly jako substituenty aminoskupinu, ani metodologii potřebnou pro jejich přípravu.
Patent US 6 057 313 popisuje antagonisty glutamátového receptorů, kterými jsou chinoxalindiony obecného vzorce
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu;
-2CZ 290418 B6
X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, COOH, CONR4R5, SO2CF3, SO2R44, SONR4R5, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, (CH2)2CONR4R5, (CH2)2COOR4 nebo NHCOR4, ve kterých R4 a R5 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu a z znamená celé číslo od 0 do 4;
R2 znamená alkylCOOR3, alkylamin, alkylguanidin, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, COalkylovou skupinu, COalkylarylovou skupinu, CONR3alkylovou skupinu, CONR3arylovou skupinu, CONR3alkylarylovou skupinu, CSNR3alkylovou skupinu, CSNR3alkylarylovou skupinu, nebo obecně aminokyselinový zbytek navázaný přes amidovou vazbu, přičemž R3 zde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu; a man znamenají nezávisle 0, 1 nebo 2, za předpokladu, že m + n je větší než 1.
Tato patentová přihláška nepopisuje ani nenavrhuje sloučeniny, která navrhuje předložený vynález, které by měly v a- nebo b- polohách jako substituenty amin, ani metodologii potřebnou pro jejich přípravu.
Patentová přihláška JPO6228112-A popisuje antagonisty glutamátového receptorů, kterými jsou chinoxalin-2,3(lH,4H)-dionové deriváty obecného vzorce
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, nitroskupinu nebo CF3;
Kruh A znamená nasycený heterocyklický kruh obsahující atom dusíku, který může dále obsahovat atom síry nebo kyslíku;
R2 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, COOH, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu nebo nižší alkoxykarbonyl-aminoskupinu. Tento dokument nepopisuje ani nenavrhuje sloučeniny podle vynálezu, které by musely být vázány k chinoxalindionovému kondenzovanému kruhovému systému pomocí alkylenu.
Patentová přihláška WO 93/08188 chrání tricyklický chinoxalindion obecného vzorce
který je použitelný jako selektivní antagonista glutamátových receptorů.
-3CZ 290418 B6
Evropská patentová přihláška 0627434 popisuje tricyklický chinoxalindion níže uvedeného obecného vzorce I, který je selektivním antagonistou glycinového vazného místa NMDA receptorů
R
a ve kterém X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu nebo nitroskupinu;
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu;
G znamená -CONR2- nebo -NR2CO-, ve kterých R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
J znamená kyselinovou skupinu nebo skupinu, která je v ní in vivo konvertibilní;
E znamená bazickou skupinu nebo skupinu, která je v ní in vivo konvertibilní;
Y znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu, alkenylenovou skupinu, nasycenou alkylenovou skupinu nebo Υ’-Q-Y2, ve kterém Y1 znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu, Y2 znamená alkylenovou skupinu, a Q znamená heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku a síry; a
Z znamená alkylenovou skupinu.
WO 94/26747 popisuje sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I, které jsou použitelné při ošetření cerebrovaskulámích poruch
O
a ve kterých
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;
-4CZ 290418 B6
X znamená atom kyslíku nebo NOR’, ve kterém R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;
Y znamená N-R4, kde R4 znamená atom vodíku, OH nebo alkylovou skupinu;
n znamená 0 nebo 1;
R6 znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom vodíku, CF3, NO2, aminoskupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a fenylovou skupinu; a
A znamená pěti- až sedmiatomový kruh kondenzovaný s benzokruhem v polohách označených jako poloha a a b.
Sloučeniny podle vynálezu se liší od známého stavu techniky tím, že představují nekoplanámí sloučeniny s vyšší rozpustností a tedy lepší schopností pronikat hematocerebrální bariérou, což jsou důležité vlastnosti pro farmaceutické látky.
Cílem vynálezu je tedy poskytnout nové chinoxalindiony substituované aminy v a- a b-poloze, které by působily jako antagonisty.
Podstata vynálezu
Jak již bylo uvedeno, vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých mají R, Rb R2, R3, R,, R5 a n významy, které budou definovány níže.
Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu definovanou obecným vzorcem I v množství účinném pro ošetření cerebrovaskulárních poruch, které reagují na zablokování glutamátových receptorů (například receptorů a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4izoxazolpropionové kyseliny (AMPA) a kainatového receptorů) a farmaceuticky přijatelný nosič. Příkladné poruchy, reagující na tuto léčbu, zahrnují cerebrální ischemii způsobenou poraněním mozku, mrtvicí, hypoglykemií, srdečním infarktem a chirurgickým zákrokem; úzkost a schizofrenii; a chronické neurodegenerativní poruchy, například Huntingtonovu nemoc, ALS, Parkinsonovu nemoc a Alzheimerovu nemoc. Farmaceutické kompozice podle vynálezu může být rovněž použita jako analgetikum nebo při léčení epilepsie.
Vynález se dále týká substituovaných chinoxalin-2,3-dionových derivátů jako léčiva použitelného při léčení cerebrovaskulárních poruch reagujících na antagonismus glutamátových receptorů NMDA. Dalším předmětem vynálezu jsou substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty jako léčivo použitelné při léčení poruch reagujících na antagonismus glutamátových nebo aspartátových receptorů u člověka.
Vynález se rovněž týká meziproduktů pro přípravu substituovaného chinoxalin-2,3-dionového derivátu obecného vzorce I.
Substituovanými chinoxalin-2,3-diony podle vynálezu jsou substituované chinoxalin-2,3dionové deriváty obecného vzorce I
(I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých
R znamená
--N
ve kterém
Rn znamená methylovou skupinu,
Ri2 znamená substituent obecného vzorce
ve kterém p znamená 1,
Ri7 a R|g znamenají atom vodíku a
Ri6 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; n znamená celé číslo od 1 do 4;
Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-6CZ 290418 B6 aralkylovou skupinu ve které má alkylový zbytek 1 až 6 atomů uhlíku a arylovým zbytkem je fenylová nebo naftylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými zvýše definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, halogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku a l,3-benzodioxol-5-ylové skupiny, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fosforoalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku obecného vzorce
fosfonoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R-2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu;
R3 a R4 znamenaj í nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu,
SO2CF3,
C(O)R6, kde
R6 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinou, kterou je fenylová nebo naftylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z výše definované alkylové skupiny, výše definované alkoxyskupiny, výše definované thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluoromethylové skupiny, halogenalkylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a 1,3-benzodioxol-5-ylové skupiny, nebo výše definovanou aralkylovou skupinu,
CH2SO2R6, (CH2)mCO2R9, ve kterém R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výše definovanou aralkylovou, (CH2)mCONR7R8, (CH2)mSO2NR7Rg nebo
NHCORé, ve kterých m znamená celé číslo od 0 do 4 a R7 a Rg se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo výše definovanou, halogenalkylovou nebo aralkylovou skupinu a R^ má výše definovaný význam;
Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výše definovanou arylovou skupinu, heteroaralkylovou, aralkylovou nebo heteroarylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu,
C(O)R«, (CH2)mCO2R9, (CH2)mCONR7Rg,
SONR7R8 nebo
NHCORý, ve kterých má m a R« výše definovaný význam a R7 a Rg znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo výše definovanou aralkylovou skupinu; a
R5 se může nacházet v b-poloze a R-(CH2)n- v a- poloze zmíněného kruhu.
Výhodnými substituovanými chinoxalin-2,3-dionovými deriváty podle vynálezu jsou substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty, ve kterých
R znamená ·—, kde Rj j znamená methylovou skupinu,
Ri2 znamená substituent obecného vzorce O
H II
-C-C-P.16, ve kterém
-8CZ 290418 B6 p znamená 1,
Rn a Ris znamenají atom vodíku a
Ri6 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
R! znamená atom vodíku nebo výše definovanou alkylovou, aralkylovou, karboxyalkylovou, fosforalkylovou nebo fosfonoalkylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu;
R3 a Rj znamenají nezávisle atom vodíku nebo výše definovanou alkylovou, alkenylovou skupinu, atom halogenu nebo výše definovanou halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, SO2CF3, C(O)Ré, CH2SO2R6, (CH2)nCO2R9, (CH2)nCONR7R8, (CH2)nSO2NR7Rg nebo
NHCORé, ve kterých n znamená celé číslo od 0 do 4, R6 a R9 mají již definovaný význam a R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku nebo výše definovanou alkylovou, cykloalkylovou nebo aralkylovou skupinu; a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo výše definovanou arylovou, aralkylovou nebo heteroarylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,
SO2CF3,
C(O)Ré, ve kterém Ré znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo výše definovanou halogenalkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, (CH2)mCO2R9, (CH2)mCONR7R8,
SONR9Rio nebo
NHCORů, ve kterých má m, R^ a R9 výše definovaný význam a R7 a R8 znamenají nezávisle atom vodíku nebo výše definovanou alkylovou, aralkylovou skupinu; a
R5 se může nacházet v b-poloze a R-(CH2)n- v a-poloze zmíněného kruhu.
-9CZ 290418 B6
Ještě výhodnějšími substituovanými chinoxalin-2,3-dionovými deriváty podle vynálezu jsou substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty, ve kterých
R znamená ·—N x Ru kde Rn znamená methylovou skupinu,
R12 znamená substituent obecného vzorce
- (C)p-C-R16 r17 r
ve kterém p znamená 1,
R|7 a Ri8 znamenají atom vodíku a
Ri6 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená atom vodíku;
R3 a R) znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupinu; a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Nejvýhodnější substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty se zvolí ze skupiny zahrnující kyselinu [(7-bromo-2,3-dioxo-6-vinyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-methylaminojoctovou;
kyselinu [(7-bromo-6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylaminojoctovou;
ethylester kyseliny [(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylaminojoctové; a zejména kyselinu [(6-ethyl-7-nitn>-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octovou.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny dále tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Tyto formy rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
-10CZ 290418 B6
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují soli odvozené z netoxických anorganických kyselin, například z kyseliny chlorovodíkové, dusičné, fosforečné, sírové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforečné, a stejně tak soli odvozené z netoxických organických kyselin, například alifatických mono- a dikarboxylových kyselin, fenylem substituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin. Tyto soli tedy zahrnují sulfát, disíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, kaprylát, izobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát. sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlorobenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzensulfonová, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tartrát, methansulfonová a pod.. Rovněž uvažovanými solemi jsou soli aminokyselin, například arginát a pod. a glukonát, galakturonát (viz například Berge S. M. a kol., „Pharmaceutical Salts“ Joumal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19).
Soli uvedených bazických sloučenin se připraví konvenčním uvedením volné bazické formy do styku s dostatečným množstvím kyseliny požadované pro přípravu soli. Volná bazická forma může být opět izolována konvenčním uvedením soli do styku s bází a izolováním volné báze. Volné bazické formy se od svých solných forem poněkud liší, pokud jde o určité fyzikální vlastnosti, například rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu je lze považovat za ekvivalentní formy.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nerozpustných formách stejně jako v rozpuštěných formách, například v hydratovaných formách. Rozpuštěné formy, včetně hydratovaných forem, jsou ekvivalentní s nerozpuštěnými formami a je třeba je tedy rovněž zahrnout do rozsahu vynálezu.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako směs cis- a transizomerů nebo jako individuální cis- a transizomery nebo jako R a S stereoizomery. Směs izomerů, stejně jako jednotlivé izomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
U sloučenin obecného vzorce I, výraz „alkylová skupina“, jak je zde použit, znamená přímý nebo větvený uhlovodíkový radikál mající 1 až 6 atomů uhlíku a zahrnující například methylovou, ethylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, sek.-butylovou, izobutylovou, tercbutylovou, n-pentylovou, n-hexylovou skupinu.
Výraz „karboxyalkylová skupina“, jak je zde použit, znamená výše definovanou alkylovou skupinu, která je navázána na karboxylovou skupinu.
Výraz „fosforoalkylová skupina“, jak je zde použit, znamená výše definovanou alkylovou skupinu navázanou na fosforoskupinu.
Výraz „fosfonoalkylová skupina“, jak je zde použit, znamená výše definovanou alkylovou skupinu navázanou na fosfonylovou skupinu.
Výraz „alkenylová skupina“, jak je zde použit, znamená přímý nebo větvený nenasycený uhlovodíkový radikál mající 3 až 6 atomů uhlíku a zahrnující například 2-propenylovou, 1-butenylovou, 2-butenylovou, 1-pentenylovou, 2-pentenylovou, 3-methyl-3-butenylovou, 1-hexenylovou, 2-hexenylovou, 3-hexenylovou skupinu.
Výraz „alkinylová skupina“, jak je zde použit, znamená přímý nebo větvený nenasycený uhlovodíkový radikál mající 2 až 6 atomů uhlíku a zahrnující například ethinylovou, 2,3-propinylovou, 1,2-propinylovou a 3,4-butinylovou skupinu.
-11 CZ 290418 B6
Vyraz ..alkoxy“, jak je zde použit, znamená O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina má výše definovaný význam.
Výraz „arylová skupina“, jak je zde použit, znamená monocyklický nebo bicyklický karbocyklický aromatický radikál, kterým je fenylová nebo naftylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z výše definované alkylové skupiny, výše definované alkoxyskupiny, výše definované thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluoromethylové skupiny, halogenalkylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a l,3-benzodioxol-5-ylové skupiny.
Výraz „aralkylová skupina“, jak je zde použit, znamená výše definovanou arylovou a alkylovou skupinu a zahrnuje například benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu; přičemž výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina.
Výraz „heteroarylová skupina“, jak je zde použit, znamená heteroaromatický radikál, který zahrnuje například 2-, 3- nebo 4-piridinylovou skupinu, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylovou skupinu nebo 2-, 3-thienylovou skupinu, zbytek izochinolinu, chinolinu, imidazolinu, pyrrolu, indolu a thiazolu.
Výraz „atom halogenu“ znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu.
Výraz „halogenalkylová skupina“, jak je zde uveden, znamená výše definovaný halogen a alkylovou skupinu, například trifluoromethylovou skupinu a trichloromethylovou skupinu.
Výraz „alkylarylová skupina“, jak je zde použit, znamená výše definovanou arylovou a alkylovou skupinu a zahrnuje například benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu; přičemž výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina.
Výraz „heterocykloalkylová skupina“, jak je zde použit, znamená alicyklický kruh s jedním nebo více atomy substituovanými heteroatomem, například atomem dusíku, kyslíku a síry.
Běžný aminokyselinový zbytek znamená přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny, nenasycené aminokyseliny, substituované β, γ, δ-aminokyseliny a jejich enantiomery.
Běžnými aminokyselinami jsou: Alanin, β-alanin, arginin, asparagin, kyselina aspartová, cystein, kyselina glytamová, glitamin, glycin, histidin, izoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin a valin.
Modifikovanými a neobvyklými aminokyselinami jsou například:
10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)glycin nebo kyselina a-amino-10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová (Para-fenyl)fenylalanin,
3,3-difenylalanin,
3- hydroxyprolin,
4- hydroxyprolin,
N-methylfenylalanin, kyselina N-methylaspartová,
N-methyl izoleucin,
N-methyl valin,
Norvalin,
Norleucin,
Omithin, kyselina 2-aminobutyrová, kyselina 2-amino~4-pentanová (Allylglycin),
NG-nitroarginin,
-12CZ 290418 B6 kyselina 2-amino-3-(2-amino-5-thiazol)propionová, kyselina 2-amino-3-cyklopropanpropanová (Cyklopropylalanin), cyklohexylalanin (Hexahydrofenylalanin), N-methylcyklohexylalanin (N-methy lhexahydrofeny lalan in), kyselina 2-amino-4,4(RS)-epoxy—4-pentanová,
N,m-2,4-dinitrofenylhistidin, kyselina 2-aminoadipová, kyselina 2-amino-5-fenylpentanová (Homofenyialanin), methioninsulfoxid, methioninsulfon,
3-( 1 '-naftyl)alanin, 3-(2'-naftyl)alanin, kyselina 2-amino-3-kyanpropanová (Kyanoalanin), fenylglycin, kyselina 2-aminopentanová (Propalglycin), kyselina 2-amino-6-(l-pyrrolo)-hexanová, kyselina 2-amino-3-(3-pyridyl)-propanová (3-pyridylalanin), kyselina 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolinkarboxylová, kyselina 2-amino-3-(4-thiazolyl)propanová,
O-terciální butyltyrosin, O-methyltyrosin, O-ethyltyrosin, N,n-formyltryptofan, 5H-dibenzo[a,d]cykloheptenglycin, 9H-thioxanthenglycin a 9H-xantenglycin.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují hodnotné biologické vlastnosti, mezi které se řadí jejich silně antagonizující vlastnosti, pokud jde o dráždivě aminokyseliny (EAA) na jednom nebo několika vazných místech na glutamátových receptorech: vazná místa kyseliny AMPA (RS)-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionové (nebo kyseliny kainové) na AMPA (ne-NMDA) receptorech nebo glycinových místech NMDA receptorů.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují vazebnou afinitu kAMPA receptorům, měřeno způsobem popsaným v publikaci, jejímž autorem je Honoré T. a kol. Neuroscience Letters, 1985; 54:27-32. Výhodné sloučeniny vykazují v tomto testu IC50 hodnoty nižší než 100 μΜ. Sloučeniny podle vynálezu vykazují vazebnou afinitu kkainatovému místu (ne-NMDA receptorů), měřeno způsobem popsaným v publikaci, jejímiž autory jsou London E. D. a Coyle J., Mol. Pharmacol., 1979; 15:492. Sloučeniny podle vynálezu vykazují pojivovou afinitu ke glycinovému místu NMDA receptorů způsobem, popsaným Jonesem S. M. a kol., v Pharmacol. Methods, 1989; 21:161. Pro měření funkční AMPA antagonizující aktivity vlivů činidel na nervové poruchy indukované AMPA, účinky činidel na nervové poruchy indukované AMPA v primárních kortikálních neuronových kulturách se použily techniky podobné technikám, popsaným Kohem J.-Y. a kol., v J. Neurosci, 1990; 10:693. Kromě toho poškození neuronů, ke kterému došlo v důsledku dlouhodobému vystavení vlivu 100 μΜ AMPA, lze stanovit na základě uvolnění cytosolové enzymatické laktátové dehydrogenázy (LDH).
Zvolené sloučeniny podle vynálezu se testovaly za použití jednoho nebo několika výše popsaných testů. Data získaná při provádění těchto testů jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.
- 13 CZ 290418 B6
IC50 hodnoty shrnuté v tabulce 1 jsou mírou koncentrace (μΜ) testované látky, která inhibuje % indukovaného uvolnění z testovaných receptorů.
Tabulka 1 Chinoxalindiony
Sloučenina číslo IC50(pM)
AMPA KA
1 1,76 4,68
2 2,35 6,72
3 0,128 3,48
4 3,922 17,05
Sloučenina č. 1:
kyselina [(7-bromo-2,3-dioxo-6-vinyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methyl-lamino]octová;
sloučenina č. 2:
kyselina [(7-bromo-6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methyl-lam i no] octová;
sloučenina č. 3:
kyselina [(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-6-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methyl-laminojoctová; a sloučenina č. 4:
ethylester kyseliny [(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methyl-l-amino]octové.
Kromě toho běžným indikátorem in vivo CNS aktivity týkající se protikřečových účinků a potencionální ochrany neuronů je test prováděný u myší CF-1 (20 až 25 g), stanovující maximální možný elektrošok, prováděný za použití komeálních elektrod běžnými již popsanými technikami (Králi a kol. Epilepsia, 1988; 19:409-428). Sloučeniny podle vynálezu zpravidla vykazují ED50 hodnoty nižší než 50 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu společně s běžným adjuvantem, nosičem nebo ředidlem, mohou být zpracovány do formy farmaceutických kompozic a jejich jednotkových dávek a v takové formě mohou být použity ve formě pevných látek, například tablet nebo plněných kapslí, nebo tekutin, například roztoků, suspenzí, emulzí, elixírů, nebo plněných kapslí pro orální použití; ve formě čípků pro rektální podání; nebo ve formě sterilních injektovatelných roztoků pro parenterální (včetně podkožního) použití. Takové farmaceutické kompozice a jejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat běžné přísady v běžných množstvích případně s dalšími účinnými složkami. Takové jednotkové dávkové formy mohou obsahovat vhodné účinné množství účinné složky, odpovídající zamýšlenému dennímu dávkovému rozmezí, které má být použito. Takže tablety obsahující 10 mg účinných látek nebo obecněji 0,1 až 100 mg účinné složky na tabletu, představují vhodnou reprezentativní jednotkovou dávkovou formu.
Výhodné jsou pevné formy farmaceutických kompozic pro PO podání a injektážní roztoky a injektovatelné roztoky.
- 14CZ 290418 B6
Sloučeniny podle vy nálezu jsou maximálně užitečné při léčení poruch centrální nervové soustavy spojených s jejich biologickou aktivitou. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy podávány subjektu včetně člověka, který vyžaduje toto léčení, zmírnění, nebo eliminaci indikace, která souvisí s biologickou aktivitou těchto sloučenin. To zahrnuje zejména psychózu vyvolanou dráždivými aminokyselinami, úzkost vyvolanou dráždivými aminokyselinami, ischemii vyvolanou dráždivými aminokyselinami, Parkinsonovou chorobu vyvolanou dráždivými aminokyselinami, křeče vyvolané dráždivými aminokyselinami a migrénu vyvolanou dráždivými aminokyselinami. Vhodné dávkové rozmezí se pohybuje od 0,1 do 1000 mg na den, výhodněji od 10 do 50 mg/den a nejvýhodněji od 30 do 100 mg/den, jako obvykle v závislosti na způsobu podání, formě podávané kompozice, indikaci, druhu pacienta, tělesné váze pacienta atd., a v jednotlivých případech závisí na preferenci a zkušenosti daného lékaře nebo veterináře.
Příklady provedení vynálezu
Schémata a příklady, které následují, mají ilustrovat určitá výhodná provedení vynálezu a je třeba si uvědomit, že mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Obecné schéma I
(b)
-
- 15CZ 290418 B6
O o
II II
RO—C—C—OR
(c)
U výše uvedeného obecného schéma I, krok (a) zahrnuje uvedení vhodně substituovaného bromkyselinového derivátu obecného vzorce 2 do reakce s 5-bromo-2-methyl-7-nitro-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-8-ylaminem obecného vzorce 1 v ketonovém rozpouštědle, jakým je například aceton, methylethylketon nebo methylizobutylketon v přítomnosti bezvodé báze, jakou je například uhličitan draselný. Suspenze se ohřeje na refluxní teplotu rozpouštědla a intenzívně míchá až do okamžiku, kdy TLC (chromatografie na tenké vrstvě, SiO2, pet. ether: EtOAc, 1:1) ukáže ukončení reakce. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a reakční směs se ochladí vodou. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a vysuší nad MgSO4. Produkt se čistí za použití sloupcové chromatografie (SiO2, pet. ether:EtOAc, 95:5 až 75:25).
Krok (b) zahrnuje selektivní redukci nitroanilinového derivátu obecného vzorce 3 přes hydrogenolýzu (tlak plynného vodíku přibližně 0,3445 MPa) v přítomnosti katalyzátoru, jakým je například Ra Ni v THF roztoku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří a použije v kroku (c) bez dalšího čištění.
Krok (c) zahrnuje uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce 4 do reakce s vhodným derivátem kyseliny oxalové obecného vzorce 5, ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, například v kyselinovém rozpouštědle, jakým je například HCl za zvýšené teploty, výhodně při teplotě přibližně 80 °C. Produkt se přefiltruje a vyčistí za použití krystal izace.
- 16CZ 290418 B6
Schéma la
x
(b)
------>
U výše uvedeného schéma la krok (a) zahrnuje selektivní redukci nitroanilinového derivátu obecného vzorce 1 přes hydrogenolýzu (tlak plynného vodíku přibližně 0,3445 MPa) 5 v přítomnosti katalyzátoru, například Ra Ni v roztoku hydroxylovaných rozpouštědel, například methanolu. Katalyzátor se odfiltruje a matečný louh po odpaření poskytne surový diamin obecného vzorce 2, který se použije přímo, bez dalšího čištění.
Krok (b) zahrnuje uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce 2 do reakce io s deriváty kyseliny oxylové, například dimethylesterem nebo ethylchlorooxalátem, výhodně dihydrátem kyseliny oxalové v hydroxylovaných rozpouštědlech, výhodně vodě, v přítomnosti kyselin, například kyseliny chlorovodíkové. Konečný produkt 3 se získá ve formě pevné látky vysrážením z reakční směsi.
- 17CZ 290418 B6
Schéma 1
Schéma 1
O
- 18CZ 290418 B6
Ethylester kyseliny [(2-amino-5-bromo-3-nitro-6-vinylbenzyl)-methylamino]octové
Do suspenze 5-bromo-2-methyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-8-ylaminu (2,86 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (2,76 g, 20 mmol) v acetonu (50 ml), se přidal ethylbromacetát (1,67 g, 10 mmol). Reakční směs se míchala pod zpětným chladičem až do okamžiku, kdy chromatografie na tenké vrstvě (SiO2, pet.ether:EtOAc, 1:1) ukázala ukončení reakce. Těkavé materiály se odpařily pod vakuem a do žlutého zbytku se přidala voda (150 ml). Produkt se extrahoval pomocí EtOAC (2x150 ml), a EtOAC extrakty se promyly vodou (2 x 50 ml) a vysušily nad MgSO4. Produkt se čistil pomocí chromatografie (SiO2, pet. ether:EtOAc, 95:5 až 75:25).
Výtěžek: 2,25 g, (60 %),
t.t. 68 až 70 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 373.
Elementární analýza pro C|4HlgBrN3O4:
C Η N
Vypočteno: 45,18 4,87 11,29;
Nalezeno: 45,46 4,95 10,99.
Ethylester kyseliny [(2,3-diamino-5-bromo-6-vinylbenzyl)-methylamino]octové
Do suspenze ethylesteru kyseliny [(2-amino-5-bromo-3-nitro-6-vinylbenzyl)-methylamino]octové (0,5 g, 1,34 mmol) a Ra Ni (0,5 g) v THF (75 ml) se hydrogenovala (H2, 0,345 MPa) v zařízení Parr. Reakční směs se filtrovala a filtrát po odpaření poskytl 0,45 g diaminu, který se použil bez dalšího čištění.
H-NMR (CDC13):
1,59 (t, J = 7,2 Hz), 2,27 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,03 (bs, 2H), 4,18 (q, 2H), 5,14 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, H = 16 Hz), 5,54 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 10 Hz), 6,59 (m, 1H), 6,93 (s, 1H).
-19CZ 290418 B6
Η
Hydrochlorid kyseliny [(7-bromo-6-vinyl-2,3-dioxy-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxilin-5-ylmethyl)methylamino]octové
Roztok ethylesteru kyseliny [(2,3-diamino-5-bromo-6-vinylbenzyl)-methylamino]octové (0,45 g) a kyseliny oxalové (0,327 g, 2,6 mmol) ve vodné HCI (2N) se ohřál na 80 °C. Po 4 hodinách se reakční směs ochladila a po trituraci špachtlí poskytla bělavou sraženinu, která se odfiltrovala a vysušila a kiystalizovala ze směsi voda a acetonu.
Výtěžek: 0,162 g,
t.t. vyšší než 300 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 368.
Elementární analýza pro Ci4H|4BrN3O4.HCI:
C Η N
Vypočteno: 41,56 3,74 10,38;
Nalezeno: 41,5 3,87 10,05.
Ethylester kyseliny [(2,3-diamino-6-ethylbenzyI)methylamino]octové
Roztok ethylesteru kyseliny [(2-amino-5-bromo-3-nitro-6-vinylbenzyl)-methylamino]octové (0,5 g, 1,34 mmol) a KOAc (0,12 g, 1,34 mmol) v EtOH se hydrogenoval (H2, 0,345 MPa) přes Pd/C (20%, 0,1 g) v zařízení Parr. Reakční směs se filtrovala a filtrát po odpaření na rotační odparce poskytl polotuhou látku (0,42 g), která se dále použila bez dalšího čištění.
H-NMR (CDClj): 1,09 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,52 (q, 2H), 6,92 (s, 1H).
-20CZ 290418 B6
Η
Kyselina [(6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octová
Roztok ethylesteru kyseliny [(2,3-diamino-6-ethylbenzyl)methylamino]octové (0,42 g) a dihydrátu kyseliny oxalové (0,327 g, 2,6 mmol) ve vodném HC1 (2N, 20 ml) se ohřál na 90 °C. Reakční směs se míchala po dobu 16 hodin a po uplynutí této doby se ochladila. Sraženina se izolovala a po přefiltrování a vysušení vzduchem se dále použila bez dodatečného čištění.
Výtěžek: 0,368 g, 84 %.
Hmotnostní spektrometrie M+l = 292.
Amonná sůl kyseliny [6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylaminojoctové
Kyselina [(6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octová (0,368 g) se rozpustila v koncentrované kyselině H2SO4 (5 ml). Tmavý roztok se ochladil na 0 °C a za stálého míchání se přidal KNO3 (0,5 g, 5 mmol). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a po uplynutí 12 hodin se ochladila ledem. Bledě hnědý zbytek se přefiltroval a matečný louh se učinil zásaditým probubláváním NH3. Získaná bledě zelená sraženina po přefiltrování a vysušení na vzduchu poskytla výtěžek 0,100 g, 25,4 %,
t.t. vyšší než 300 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 337.
-21 CZ 290418 B6
Ethylester kyseliny [(2,3-diamino-5-bromo-6-ethylbenzyl)-methylamino]octové
Roztok methylesteru kyseliny [(2-amino-5-bromo-3-nitro-6-vinylbenzyl)methylamino]octové (0,475 g, 1,27 mmol) v EtOH (75 ml) se hydrogenoval (H2, 0,345 MPa) v přítomnosti Ra Ni (0,2 g). Po odpaření rozpouštědla se získal bílý produkt 0,450 g, který se dále použil bez dodatečného čištění.
H
Kyselina [(7-bromo-6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylaminojoctová
Do roztoku ethylesteru kyseliny [(2,3-diamino-5-bromo-6-ethylbenzyl)methylamino]octové (0,450 g) v HC1 (5N, 5 ml) se za stálého míchání přidal dihydrát kyseliny oxylové (0,327 g, 2,6 mmol). Reakční směs se ohřála na 90 °C a při této teplotě se udržovala dalších 16 hodin. Po uplynutí této doby se přidalo další množství dihydrátu kyseliny oxylové (0,163 g, 1,3 mmol). Po dvou hodinách se z uvedené směsi, která se ochladila, odstranila bílá sraženina představující příměs. Po dalším ochlazení se izolovala bělavá pevná látka, která se přefiltrovala, promyla vodou a methanolem a vysušila.
Výtěžek: 0,174 g (34 %),
t.t. vyšší než 245 až 248 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M-CO2H+1 = 326 (-CO2H).
‘H-NMR CDC13: (δ ppm) 1,15 (t, 3H, J = 8,5 Hz), 2,84 (s, 3H), 3,11 (q, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,71 (s, 2, D2O-vyměněná), 7,56 (s, 1H).
-22CZ 290418 B6
Obecné schéma II
(c)
------->
U výše uvedeného schéma II zahrnuje krok (a) redukci nitroanilinového derivátu obecného vzorce I přes hydrogenolýzu (plynný vodík, 0,345 MPa) v přítomnosti katalyzátoru Pd/C v roztoku hydroxylovaného rozpouštědla, jakým je ethanol. Reakční směs se filtrovala a filtrát po odpaření poskytl surový o-fenylendiamin obecného vzorce 2, který se použil dále bez dodatečného čištění.
Krok (b) zahrnuje uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce 2 do reakce s derivátem kyseliny oxalové, výhodně dihydrátem kyseliny oxalové v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, v roztoku hydroxylovaného rozpouštědla, výhodně vody. Reakční směs se ohřeje na teplotu blízkou teplotě varu, výhodně 90 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 16 hodin. Produkt obecného vzorce 3, který se po ochlazení vysráží z reakční směsi, se filtruje a suší na vzduchu.
Krok (c) zahrnuje uvedení chinoxalin-2,3-dionového derivátu obecného vzorce 3 do reakce s nitračními činidly, výhodně s dusičnanem draselným v kyselinových rozpouštědlech, například TFA nebo kyselině sírové přibližně při teplotě 0 °C. Reakční směs se nalije do lázně tvořené vodou a ledem a filtruje. Filtrát se neutralizuje amoniakem a poskytne požadovaný produkt obecného vzorce 4.
-23CZ 290418 B6
Schéma Ha
(b)
-----►
U výše uvedeného schéma Ila zahrnuje krok (a) uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce 1 do reakce s α-dikarbonylovou sloučeninou, výhodně dimethyloxalátem 5 v hydroxylovaném rozpouštědle, například methanolu. Reakce probíhala za zvýšené teploty, výhodně při refluxní teplotě 4 až 20 hodin, výhodněji 16 hodin. Produkt izolovaný částečným odpařením reakční směsi a filtrací sraženiny se dále čistil krystalizací.
Krok (b) zahrnuje elektrofilní aromatickou substituci chinoxalin-2,3-dionového derivátu io obecného vzorce 2, výhodně nitrací prováděnou za použití nitračních směsí, například dusičnanu draselného a kyseliny sírové nebo HNO3 a AC2O, výhodně směsi dusičnanu draselného a kyseliny sírové při teplotním rozmezí zahrnujícím teploty 0 °C do pokojové teploty. Reakční směs se míchala přibližně 3 až 8 hodin při pokojové teplotě a přelila přes led. Izolovaná pevná látka se přefiltrovala a poskytla požadovaný produkt. V případě, že nedošlo k separaci žádné pevné látky 15 se filtrát neutralizoval bází, výhodně amoniakem.
-24CZ 290418 B6
Schéma 2
Ethylester kyseliny [(6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methyl5 aminojoctové
Roztok ethylesteru kyseliny [(2,3-diamino-6-ethylbenzyl)methylamino]octové (0,57 g, 1,9 mmol) a dimethyloxalátu (0,472 g, 4 mmol) v EtOH (5 ml) se ohřál na refluxní teplotu a při této teplotě se udržoval po dobu 16 hodin. Po částečném odpaření rozpouštědla se reakční směs ío ochladila, čímž se získalo 0,828 g sraženiny. Produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografíe (S1O2, pet. ether: EtOAc.95:5 až 75:25).
-25CZ 290418 B6
Výtěžek: 0,274 g, 45 %.
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 320.
Elementární analýza pro C|6H2iN3O4:
C Η N
Vypočteno: 60,18 6,63 13,16;
Nalezeno: 59,87 6,63 12,74.
H
H
Ethylester kyseliny [(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octové
Do roztoku ethylesteru kyseliny [(6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octové (0,175 g, 0,57 mmol) v koncentrované kyselině sírové (2 ml) se přidal za stálého míchání při teplotě 0 °C dusičnan draselný (0,071 g, 0,71 mmol). Reakční směs se míchala 16 hodin a přelila přes led. Hnědá sraženina se filtrovala, promyla vodou a vysušila. Produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, CHCl3:MeOH, 95:5 až 80:20).
Výtěžek: 0,135 g, 65%,
t.t. = 110 °C, (šumivost), 185 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 365.
Elementární analýza pro Ci6H2oN304:
C Η N
Vypočteno: 52,74 5,53 15,38; Nalezeno: 52,98 5,48 15,0.
-26CZ 290418 B6
Obecné schéma III
U výše uvedeného schéma III zahrnuje krok (a) bromaci derivátu benzylového alkoholu obecného vzorce 1 za použití bromačních činidel, například fosforylbromidu nebo směsi tetra5 brommethanu a trifenylfosfinu v přítomnosti etherového rozpouštědla, například diethyletheru při teplotách pohybujících se v rozmezí od 0 °C do pokojové teploty. Reakční směs po odpaření poskytla surový produkt, který se čistil sloupcovou chromatografii a poskytl požadovaný benzylbromid obecného vzorce 2.
Krok (b) zahrnuje reakci benzylbromidu obecného vzorce 2 s derivátem aminokyseliny obecného vzorce 3 v přítomnosti báze, například triethylaminu, v rozpouštědlových směsích, například THF a DMF při pokojové teplotě. Reakční směs se míchala přibližně 18 hodin a odpařila do sucha. Produkt se extrahoval v chlorovaném rozpouštědle, například chloroformu, promyl vodou a sušil nad MgSOj. Surový produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel, kdy 15 eluční činidla tvořily směsi rozpouštědel, například chloroformu a methanolu.
-27CZ 290418 B6
Krok (c) zahrnuje redukci nitroanilinového derivátu obecného vzorce 4 přes hydrogenací (plynný vodík, přibližně 0,345 MPa) za použití RaNi jako katalyzátoru v roztoku etheru nebo hydroxylovaného rozpouštědla, výhodně tetrahydrofuranu. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se odpařil a použil v kroku (d) bez dalšího čištění.
Krok (d) zahrnuje uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce 5 do reakce s derivátem kyseliny oxalové, výhodně s dimethyloxalátem v hydroxylovaném rozpouštědle, výhodně v methanolu při refluxních teplotách. Reakční směs se odpařila za sníženého tlaku a pevná látka se získala triturací s methanolem a filtrací. Produkt obecného vzorce 6 se vysušil a použil v kroku (e).
Krok (e) zahrnuje uvedení chinoxalin-2,3-dionového derivátu obecného vzorce 6 do reakce s nitračním činidlem, například s dusičnanem draselným v kyselinovém rozpouštědle, například TFA nebo H2SO4, výhodně H2SO4 při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se míchala přibližně 8 hodin a přelila přes směs tvořenou ledem a vodou. Tmavá reakční směs se přefiltrovala a filtrát se neutralizoval plynným amoniakem. Produkt obecného vzorce 7 se získal čištěním surového produktu krystalizací nebo pomocí sloupcové chromatografie (SiO2) za použití různých poměrů ve směsích CHCI3 a MeOH.
Schéma 3
-28CZ 290418 B6
Schéma 3
2-brommethyl-3-methyl-6-nitrofenylamin
Do roztoku CBr4 (2,18 g, 6,6 mmol) a PPh3 (1,73 g, 6,6 mmol) v bezvodém etheru (100 ml), se přidal za stálého míchání a pod dusíkem (2-amino-6-methyl-3-nitrofenyl)methanol (1,08 g, 5,9 mmol). Reakce se zastavila potom co chromatografíe na tenké vrstvě monitorovala konec reakce (SiO2, pet. ether.EtOAc, 1:1). Reakční směs se přefiltrovala a filtrát se odpařil. Tmavě žlutý zbytek se čistil pomocí chromatografíe (SiO2, pet. ether:EtOAc, 9:1 až 8:2). Produkt představovala žlutá pevná látka, jejíž výtěžek činil 0,620 g, 43 %.
Η-NMR (CDClj): 2,38 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,45 (brs, 2H), 6,57 (d, 1H, 8,7 Hz), 8,03 (d, 1H, 8,7 Hz).
Ethylester kyseliny [(2-amino-6-methyl-3-nitrobenzyl)-methylamino]octové
Do suspenze ethylesterhydrochloridu sarkosinu (0,765 g, 5 mmol) v DMF:THF (1:1, 10 ml), se přidal za stálého míchání triethylamin (1,01 g, 10 mmol). Po 15 minutách se přidal 2-brommethyl-3-methyl-6-nitro-fenylamin (0,6 g, 2,44 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin a posléze odpařila do sucha. Produkt se extrahoval pomocí CHC13 (100 ml), promyl vodou a vysušil nad MgSO4. Po odpaření rozpouštědla se získal olejový produkt (0,71 lg), který se čistil pomocí chromatografíe (SiO2, pet. ether:EtOAc, 95:5 až 80:20) a výsledkem tohoto čištění byla oranžová pevná látka.
Výtěžek: 0,530 g, 77 %.
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 282.
-29CZ 290418 B6
Methylester kyseliny [(6-methyl-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octové
Roztok ethylesteru kyseliny [(2-amino-6-methyl-3-nitrobenzyI)methylamino]octové (0,49 g) v THF (75 ml) se hydrogenoval (H2, 0,345 MPa) přes RaNi (0,2 g) v zařízení Parr. Reakční směs se filtrovala a vzniklá tmavá pevná látka (0,500 g) se ošetřila dimethyloxalátem (0,295 g, 2,5 mmol) v MeOH. Reakční směs se vařila 16 hodin pod zpětným chladičem a posléze odpařila do sucha. Produkt se extrahoval v CHC13 (100 ml), promyl vodou a vysušil pomocí MgSOj. Surový produkt (0,689 g) se čistil pomocí chromatografie (SiO2, CHCtyMeOH, 100 až 95:5) a poskytl žlutou pevnou látku.
Výtěžek: 0,38 g, 62 %.
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 306.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

1. Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty obecného vzorce I (I), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
R znamená ve kterém
-30CZ 290418 B6
Rh znamená methylovou skupinu,
R12 znamená substituent obecného vzorce
O
H || C-C-R-^g, ve kterém p znamená 1,
R17 znamená atom vodíku a
Ri6 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
n znamená celé číslo od 1 do 4;
Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu ve které má alkylový zbytek 1 až 6 atomů uhlíku a arylovým zbytkem je fenylová nebo naftylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, halogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku a l,3-benzodioxoI-5-ylové skupiny, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fosforoalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku o
II P-----alkyl í ° \ ? O-—-alkyl nebo fosfonoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu;
R3 a R4 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu,
-31 CZ 290418 B6
SO2CF3,
C(O)R6, kde znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, /R, —N \ R8 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinou, kterou je fenylová nebo naftylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, halogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku a 1,3-benzodioxol-5-ylové skupiny, nebo výše definovanou aralkylovou skupinu,
CH2SO2Ré, (CH2)mCO2R9, ve kterém Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výše definovanou aralkylovou, (CH2)mCONR7R8, (CH2)mSO2NR7R8 nebo
NHCORé, ve kterých m znamená celé číslo od 0 do 4 a R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo výše definovanou halogenalkylovou nebo aralkylovou skupinu a R$ má výše definovaný význam;
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výše definovanou arylovou a aralkylovou skupinu, heteroaralkylovou, kterou je výše definovaná aralkylová skupina obsahující 1 nebo více heteroatomů zvolených z dusíku, kyslíku a síry, nebo heteroarylovou skupinu zvolenou z 2-, 3- nebo 4-pyridyIové skupiny, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylové skupiny nebo 2-, 3-thienylové skupiny, izochinolinu, chinolinu, imidazolinu, pyrrolu, indolu a thiazolu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu,
C(O)R6, (CH2)mCO2R9,
-32CZ 290418 B6 (CH2)mCONR7R8,
SONR7R8 nebo
NHCORs, ve kterých má m a R« výše definovaný význam aR, aRg znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo výše definovanou aralkylovou skupinu; a
R5 se může nacházet v b-poloze a R-ýCHijn- v a- poloze zmíněného kruhu.
2. Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty podle nároku 1, ve kterých
R znamená kde Ri ] znamená methylovou skupinu,
R12 znamená substituent obecného vzorce
- (C) -C-R r17 ve kterém p znamená 1,
Ri7 a R18 znamenají atom vodíku a
Riů znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
Ri znamená atom vodíku nebo výše definovanou alkylovou, aralkylovou, karboxyalkylovou, fosforalkylovou nebo fosfonoalkylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu;
R3 a Rj znamenají nezávisle atom vodíku nebo výše definovanou alkylovou, alkenylovou skupinu, atom halogenu nebo výše definovanou halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, SO2CF3, C(O)Rí, CIbSCW (CH2)nCO2R9, (CH2)nCONR7R8, (CH2)nSO2NR7R8 nebo
NHCORé, ve kterých n znamená celé číslo od 0 do 4, R^ a R9 mají již definovaný význam aR7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku nebo výše definovanou alkylovou, cykloalkylovou nebo aralkylovou skupinu; a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu,
-33CZ 290418 B6 halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo výše definovanou arylovou, aralkylovou nebo heteroarylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,
SO2CF3,
C(O)Ré, ve kterém znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo výše definovanou halogenalkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, (CH2)mCO2R9, (CH2)mCONR7Rg,
SONR9R10 nebo
NHCORé, ve kterých má m, Ró a R9 výše definovaný význam a R7 a Rg znamenají nezávisle atom vodíku nebo výše definovanou alkylovou, aralkylovou skupinu; a
R5 se může nacházet v b-poloze a R-(CH2)n- v a-poloze zmíněného kruhu.
3. Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty podle nároku 2, ve kterých
R znamená kde Rj 1 znamená methylovou skupinu,
Ri2 znamená substituent obecného vzorce
Rl η θ
I li -(c)p-c-Rlg r17 ve kterém p znamená 1,
Ri7 a Rjg znamenají atom vodíku a
Ri6 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená atom vodíku;
R3 a R4 znamená nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupinu; a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
-34CZ 290418 B6
4. Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty podle nároku 1, kterými jsou kyselina [(7-bromo-2,3-dioxo-6-vinyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octová;
kyselina [(7-bromo-6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octová; nebo ethylester kyseliny [(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octové.
5. Substituovaný chinoxalin-2,3-dionový derivát podle nároku 1, kterým je kyselina [(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octová
6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem v jednotkové dávkové formě.
7. Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty podle nároku 1 pro použití při léčení poruch reagujících na zablokování glutamátových receptorů.
8. Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty podle nároku mrtvice.
pro použití při léčení
9. Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty podle nároku 1 pro použití při léčení cerebrální hypoxie/ischemie.
10. Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty podle nároku 1 pro použití při léčení Alzheimerovy choroby.
11. Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty podle nároku 1 pro použití při léčení Parkinsonovy choroby.
12. Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty podle nároku 1 pro použití při léčení Huntingtonovy choroby.
13. Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty podle nároku 1 pro použití při léčení poruch reagujících na antikonvulziva.
14. Sloučenina zvolená z
-35CZ 290418 B6 jako meziprodukt pro přípravu substituovaného chinoxalin-2,3-dionového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1.
CZ19973710A 1995-06-07 1996-05-13 Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty jako antagonisty glutamátových receptorů CZ290418B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/474,878 US5614508A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Amino acid derivatives of substituted quinoxaline 2,3-dione derivatives as glutamate receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ371097A3 CZ371097A3 (cs) 1998-05-13
CZ290418B6 true CZ290418B6 (cs) 2002-07-17

Family

ID=23885313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973710A CZ290418B6 (cs) 1995-06-07 1996-05-13 Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty jako antagonisty glutamátových receptorů

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5614508A (cs)
EP (1) EP0832074B1 (cs)
JP (1) JPH11509176A (cs)
KR (1) KR19990022483A (cs)
CN (1) CN1125818C (cs)
AT (1) ATE223388T1 (cs)
AU (1) AU714332B2 (cs)
BG (1) BG63306B1 (cs)
CA (1) CA2219417A1 (cs)
CZ (1) CZ290418B6 (cs)
DE (1) DE69623471T2 (cs)
DK (1) DK0832074T3 (cs)
EA (1) EA000605B1 (cs)
EE (1) EE03352B1 (cs)
ES (1) ES2180771T3 (cs)
GE (1) GEP19991869B (cs)
MX (1) MX9708432A (cs)
NO (1) NO309473B1 (cs)
NZ (1) NZ308316A (cs)
PL (1) PL323738A1 (cs)
PT (1) PT832074E (cs)
SK (1) SK283637B6 (cs)
UA (1) UA54396C2 (cs)
WO (1) WO1996040649A1 (cs)
ZA (1) ZA964787B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9419318D0 (en) * 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6191134B1 (en) 1996-06-05 2001-02-20 Warner-Lambert Company Amide derivatives of substituted quinoxaline 2, 3-diones as glutamate receptor antagonists
AU3571997A (en) * 1996-08-01 1998-02-25 Warner-Lambert Company Novel glutamate receptor antagonists: fused cycloalkyl quinoxalinediones
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
US6391922B1 (en) 1998-01-13 2002-05-21 Synchroneuron, Llc Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders
GB9908175D0 (en) * 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
CN103435561B (zh) * 2013-08-19 2016-08-10 上海交通大学 一种新型d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备和应用
CN103664806B (zh) * 2013-12-16 2016-06-29 山东汇海医药化工有限公司 一种n-乙酰乙酰基-6-甲氧基-7-氨基喹喔啉-2，3-二酮的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2271187A (en) * 1939-09-12 1942-01-27 Aluminum Co Of America Sheet handling apparatus
US4206216A (en) * 1976-02-13 1980-06-03 Merck & Co., Inc. Antihypertensive N-heterocyclicalanines
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
WO1991001724A1 (en) * 1989-07-27 1991-02-21 G.D. Searle & Co. Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension
EP0488959A3 (en) * 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
JPH05117276A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体
JPH06228112A (ja) * 1993-02-05 1994-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体
TW260660B (cs) * 1993-04-22 1995-10-21 Sumitomo Pharma
WO1994026747A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Neurosearch A/S Ampa antagonists and a method of treatment therewith
US5631373A (en) * 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones

Also Published As

Publication number Publication date
CN1125818C (zh) 2003-10-29
DE69623471T2 (de) 2003-08-07
UA54396C2 (uk) 2003-03-17
AU5791896A (en) 1996-12-30
CA2219417A1 (en) 1996-12-19
PT832074E (pt) 2003-01-31
GEP19991869B (en) 1999-12-06
KR19990022483A (ko) 1999-03-25
BG102080A (en) 1998-11-30
US5614508A (en) 1997-03-25
DK0832074T3 (da) 2002-12-16
EA199800006A1 (ru) 1998-08-27
NO975701D0 (no) 1997-12-05
ATE223388T1 (de) 2002-09-15
JPH11509176A (ja) 1999-08-17
DE69623471D1 (de) 2002-10-10
NZ308316A (en) 2001-04-27
CZ371097A3 (cs) 1998-05-13
EP0832074B1 (en) 2002-09-04
NO975701L (no) 1998-01-30
CN1187190A (zh) 1998-07-08
NO309473B1 (no) 2001-02-05
ES2180771T3 (es) 2003-02-16
WO1996040649A1 (en) 1996-12-19
EA000605B1 (ru) 1999-12-29
AU714332B2 (en) 1999-12-23
SK158997A3 (en) 1998-05-06
EE03352B1 (et) 2001-02-15
EP0832074A1 (en) 1998-04-01
PL323738A1 (en) 1998-04-14
MX9708432A (es) 1998-02-28
SK283637B6 (sk) 2003-11-04
BG63306B1 (bg) 2001-09-28
ZA964787B (en) 1997-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290418B6 (cs) Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty jako antagonisty glutamátových receptorů
MXPA97008432A (en) Derivatives amino acids of derivatives substituted with quinoxaline 2,3-dione as antagonists of the glutam receptor
AU716156B2 (en) Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
MXPA97008431A (en) Derivatives of quinoxaline alkylamines 2,3-diages substituted as antagonists of the glutam receptor
US6096744A (en) Sulfonamide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
JP3734275B2 (ja) グルタミン酸受容体拮抗薬としての置換されたキノキサリン２，３−ジオンの環状アミン誘導体
US6172065B1 (en) Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
US6191134B1 (en) Amide derivatives of substituted quinoxaline 2, 3-diones as glutamate receptor antagonists
US6015800A (en) Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
WO1998023599A1 (en) Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050513