JPH11509176A

JPH11509176A - グルタミン酸受容体拮抗薬としての置換されたキノキサリン２，３−ジオン誘導体のアミノ酸誘導体

Info

Publication number: JPH11509176A
Application number: JP9500556A
Authority: JP
Inventors: ニーカム，シヤム
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-05-13
Publication date: 1999-08-17
Also published as: CN1125818C; DE69623471T2; UA54396C2; AU5791896A; CA2219417A1; PT832074E; GEP19991869B; KR19990022483A; BG102080A; US5614508A; DK0832074T3; EA199800006A1; NO975701D0; ATE223388T1; CZ290418B6; DE69623471D1; NZ308316A; CZ371097A3; EP0832074B1; NO975701L

Abstract

(57)【要約】神経保護剤として有用な新規な一連の置換されたキノキサリン2,3−ジオンが教示される。また、新規な中間体、これらの化合物を製造する方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物も、教示される。これらの化合物は、グルタミン酸拮抗薬であり、そして、発作、血栓塞栓性または出血性発作、脳血管痙攣、低血糖症、心停止、てんかん重積状態、周産期窒息、無酸素症から生ずる脳虚血または脳梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチングトン病の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】グルタミン酸受容体拮抗薬としての置換されたキノキサリン2,3−ジオン誘導体のアミノ酸誘導体発明の背景本発明は、5,6,7,8−置換されたキノキサリン2,3−ジオン型の新規な化合物である新規なグルタミン酸受容体拮抗薬に関するものである。この縮合された環系は、アミノ酸誘導体によってａ−またはｂ−位において置換されている。この化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）受容体およびα−アミノ−３ −ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体およびカイニン酸受容体のような非NMDA受容体の一方または両方を包含するグルタミン酸受容体において作用する興奮性アミノ酸受容体拮抗薬として活性である。本発明は、また、ある範囲の現象、例えば血栓塞栓性または出血性発作、脳血管痙攣、低血糖症、心停止、てんかん重積状態、周産期窒息、溺死からのような無酸素症、肺手術および脳外傷から生ずる脳虚血または脳梗塞のような状態を治療するための、ならびに、慢性神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン症候群およびハンチングトン病、を治療するための神経保護剤としておよび抗痙攣薬として上述したキノキサリン−2,3−ジオンを使用することに関するものである。本発明の化合物は、また、精神分裂症、てんかん、不安、苦痛および薬剤嗜癖の治療にも有用である。神経伝達物質による過度な興奮は、ニューロンの変性および死亡を起こす。この変性は、部分的に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体およびカイニン酸受容体における興奮性アミノ酸（EAA）グルタミン酸およびアスパラギン酸の興奮毒性作用により仲介されるということが信じられている。AMPA／カイニン酸受容体は、一緒にして非NMDA受容体と称されている。この興奮毒性作用は、ある範囲の状態、例えば血栓塞栓性または出血性発作、脳血管痙攣、低血糖症、心停止、てんかん重積状態、周産期窒息、溺死からのような無酸素症、肺手術および脳外傷から生ずる脳虚血または脳梗塞のような脳血管疾患ならびに、ラチリスム、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチングトン病におけるニューロンの喪失の原因であるとみなされる。グルタミン酸（EAA）受容体拮抗薬としていくつかの級のキノキサリンジオン誘導体が開示されている。例えば、疾患の治療における有用性が認められている興奮性アミノ酸受容体拮抗薬は、AMPA受容体を遮断する拮抗薬である（Bigge C. F.およびMalone T.C.，Curr．Opin．Ther．Pat.,1993：951；Rogawski M.A.，Ti PS.，1993；14；325）。AMPA受容体拮抗薬は、全体的な脳虚血（Li H.およびBuc han A.M.，J.Cerebr．Blood J.Cerebr．Blood Flow Metab.，1992；12：2）および焦点性脳虚血（Bullock R. ，Graham D.I.，Swanson S.，McCulloch J.，J.Cerebr．Blood Flow Metab.，19 94；14：466；Xue D.，Huang Z.-G.，Barnes K.,Lesiuk H.J.，Smith K.E.，Buc han A.M.，J.Cerebr．B1ood FlowMetab.,1994；14：251）のいくつかのモデルにおいてニューロンの損傷を阻止している。AMPA拮抗薬は、また、鎮痛薬（Xu X.- J.，Hao J.-X.，Seiger A.，Wiesenfeld-Hallin Z.，J.Pharmacol．Exp．Ther. ，1993；267：140）およびてんかん(Namba T.，Morimoto K.，Sato K.，Yamada N.，Kuroda S.，Brain Res.，1994；638：36；Brown S.E.，McCullochJ.，Brain Res.，1994；641：10；Yamaguchi S.I.，Donevan S.D.， Rogawski M.A.，Epilepsy Res.，1993；15：179；Smith S.E.Durmuller N.，Mel drum B.S.，Eur．J.Pharmacol.，1991；201：179)に対するモデルにおいて効能を示した。AMPA受容体拮抗薬は、またパーキンソン症候群のような慢性神経変性疾患において有望性を示している(Klockgether T.，Turski L.，Honor'e T.，Zh ang Z.，Gash D.M.，Kurlan R.，Greenamyre J.T.，Ann．Neurol．1993；34(4) ：585-593)。 NMDA受容体を遮断する興奮性アミノ酸受容体拮抗薬も、また、疾患の治療において有用であることが認められている。NMDA受容体は、いくつかの神経学的疾患の結果の重要な決定要素であり得る興奮毒性の現象と緊密にかかわり合っている。NMDA受容体の遮断に応答することが知られている疾患は、急性脳虚血（例えば発作または脳外傷）、筋痙攣、痙攣性の疾患、神経障害性の苦痛および不安を包含し、そして慢性神経変性疾患、例えばパーキンソン病(Klockgether T.，Tursk i L.，Ann.Neurol.，1993；34：585-593)、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の関連したニューロンの損傷、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病(Franci s P.T.，Sims N.R.，Procter A.W.，Bowen D.M.，J.Neurochem.，1993；60(5)： 1589-1604)およびハンチングトン病における有意な原因因子であり得る。（Lipt on S.，TINS，1993；16(12)；527-532；Lipton S.A.，Rosenberg P.A.，New Eng ．J.Med.，1994；330(9)：613-622；およびBigge C.F.，Biochem．Pharmacol.， 1993；45：1547-1561および該文献において引用されている文献参照）。NMDA受容体拮抗薬は、またオピエート鎮痛剤に対する耐性を阻止するために、または、嗜癖薬剤からの離脱症状の抑制を助けるために使用することもできる（欧州特許出願488,959A）。同時係属米国出願08／124,770は、式（式中、Ａは、水素、アルキルまたはCH₂CH₂OHにより置換されている窒素を有している５〜７個の原子を含有する環である）により示されるグルタミン酸受容体拮抗薬であるキノキサリンジオン誘導体を開示している。この出願は、置換分として本発明のアミノを有する化合物または該化合物を製造するのに必要な方法を開示していないしまた示唆してもいない。同時係属米国出願08／404,400は、式〔式中、 R₁は、水素、アルキルまたはアルキルアリールであり；ＸおよびＹは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、COOH、CONR₄R₅、SO₂CF₃、SO₂R₄、SONR₄R₅、アルキル、アルケニル、(CH₂)_Z CONR₄R₅、(CH₂)_ZCOOR₄、またはNHCOR₄（式中、R₄およびR₅は独立して水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルキルアリールであり、そしてＺは０〜４の整数である）であり； R₂は、アルキルCOOR₃、アルキルアミン、アミングアニジン、アリール、アルキルアリール、COアルキル、COアルキルアリール、CONR₃アルキル、CONR₃アリール、CONR₃アルキルアリール、CSNR₃アルキル、CSNR₃アルキルアリールまたはアミド結合によって結合された普通のアミノ酸部分（R₃は、水素、アルキルまたはアルキルアリールである）であり；そしてｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり、但しｍ＋ｎは＞１である〕のキノキサリンジオンまたはその医薬的に許容し得る塩であるグルタミン酸受容体拮抗薬を教示している。この特許出願は、ａまたはｂ位における置換分としてアミンを有する本発明の化合物または該化合物を製造する方法については開示していないしまた示唆もしていない。 JPO 6228 112-Aは、式〔式中、 R₁は、Ｈ、NO₂またはCF₃であり；環Ａは、硫黄または酸素を含有していてもよい窒素含有飽和複素環式基であり； R₂は、Ｈ、OH、低級アルコキシ、COOH、低級アルコキシカルボニル、NH₂または低級アルコキシカルボニル−アミノである〕のキノキサリン−2,3（1H,4H）− ジオン誘導体であるグルタミン酸受容体拮抗薬を開示している。この出願は、アルキレンによってキノキサリンジオン縮合環系に結合していなければならない本発明の化合物を教示していないしまた示唆もしていない。 WO 93／08188は、グルタミン酸受容体の有用なまたは選択的拮抗薬として式の三環式キノキサリンジオンを開示している。欧州特許出願0627434は、NMDA受容体のグリシン結合部位の選択的拮抗薬である式Ｉ〔式中、Ｘは、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロを示し； R₁は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示し；Ｇは、-CONR₂-または-NR₂CO-(式中、Ｒ₂は水素またはアルキルを示す)を示し；Ｊは、酸性基または生体内でこれに変換できる基を示し；Ｅは、塩基性基または生体内でこれに変換できる基を示し；Ｙは、単結合、アルキレン、アルケニレン、置換されたアルキレン、またはY₁ -Q-Y₂(式中、Y₁は単結合またはアルキレンを示し、Y₂はアルキレンを示し、そしてＱは酸素または硫黄から選択されたヘテロ原子を示す)を示し；そしてＺは、アルキレンを示す〕の三環式キノキサリンジオンを開示している。 WO 94／26747は、脳血管疾患の治療に有用なものであるとして、式Ｉ〔式中、 R₁は、水素、アルキルまたはベンジルであり；ＸはＯまたはNOR₂(式中、R₂は水素、アルキルまたはベンジルである)であり；Ｙは、N-R₄（式中、R₄は水素、OHまたはアルキルである）であり；ｎは、０または１であり； R₆は、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル（これらのすベては、ハロゲン、CF₃、NO₂、アミノ、アルキル、アルコキシおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換分によって置換されていてもよい）であり；そしてＡは、ａおよびｂの位置においてベンゾ環と縮合した５〜７個の原子の環である〕の化合物を開示している。本発明の化合物は、より大きい溶解度を有しそしてそれ故に血液脳関門を浸透するより良好な能力を有する非同一平面上の化合物を提供する点において、従来の技術の化合物とは異なっている。これらは、薬剤における重要な特質である。本発明の目的は、拮抗薬として作用するａまたはｂ位にアミンを有する新規なキノキサリンジオンを提供せんとするものである。発明の要約本発明は、式Ｉ (式中、Ｒ、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびｎは後述する通りである)により示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関するものである。本発明は、また、グルタミン酸受容体（例えば、α−アミノ−３−ヒドロキシ −５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体およびカイニン酸受容体）の遮断に応答する脳血管疾患を治療するのに有効な量の式Ｉによって定義される化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物に関するものである。このような治療に応答する疾患の例としては、脳外傷、発作、低血糖症、心臓発作および手術によって起こる脳虚血；不安および精神分裂症；およびハンチングトン病、ALS、パーキンソン症候群およびアルツハイマー病のような慢性神経変性疾患があげられる。本発明の医薬組成物は、また、鎮痛剤としてまたはてんかんの治療に使用することもできる。さらに、本発明は、単位投与形態の上述した式Ｉの化合物を投与することによって、グルタミン酸受容体NMDAの拮抗作用に応答する脳血管疾患を治療する方法に関するものである。本発明の他の目的は、本発明の2,3−キノキサリンジオンの医薬的に有効な量を投与することによって、ヒトにおけるグルタミン酸またはアスパラギン酸受容体の拮抗作用に応答する疾患を治療する方法を提供せんとするものである。本発明の他の目的は、2,3−キノキサリンジオンを製造する新規な方法を提供せんとするものである。さらに、本発明の他の目的は、本発明の2,3−キノキサリンジオンの製造に有用な新規な中間体に関するものである。発明の詳細な説明本発明の置換されたキノキサリン−2,3−ジオンは、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。上記式において、Ｒは、アミノ酸誘導体であり；ｎは、１〜４の整数であり； R₁は、水素、アルキル、アラルキル、カルボキシアルキル、ホスホロアルキル、またはホスホノアルキルであり； R₂は、水素、ヒドロキシまたはアミノであり； R₃およびR₄は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、 SO₂CF₃、ハロアルキル、アリール、アラルキルである）、 CH₂SO₂R₆、 (CH₂)_mCO₂R₉(式中、R₉は水素、アルキル、アラルキルまたはシクロアルキルである)、 (CH₂)_mCONR₇R₈、 (CH₂)_mSO₂NR₇R₈、または NHCOR₆（式中ｍは０〜４の整数でありそしてR₇およびR₈はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルから選択されたものである）であり； R₅は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルスルホニル、 C(O)R₆、 (CH₂)_mCO₂R₉、 (CH2)_mCONR₇R₈、 SONR₇R₈または NHCOR₆（式中、ｍは上述した通りでありそしてR₇およびR₈は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルである）であり；そして R₅は、環のｂ−位にありそしてR-(CH₂)_n-は環のａ−位にあることができる。好ましい化合物は、〔式中、 R₁₁は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、そして R₁₂は、式（式中、ｐは、１〜５の整数でありそしてR₁₇およびR₁₈は、それぞれ独立して-( C)_p-中の何れかの炭素上にありそしてR₁₆は、ヒドロキシ、アルコキシ、NR₁₉R₂₀ であり、R₁₉およびR₂₀はそれぞれ独立して、水素、アルキルシクロアルキル、またはアラルキルでありそして R₁₇およびR₁₈は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキルまたはヒドロキシアルキルから選択されたものである）のアミノ酸である〕であり； R₁が、水素、アルキル、アラルキル、カルボキシアルキル、ホスホロアルキルまたはホスホノアルキルであり； R₂が、水素、ヒドロキシまたはアミノであり； R₃およびR₄が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、SO₂CF₃、C(O)R₆、CH₂SO₂R₆、 (CH₂)_nCO₂R₉、(CH₂)_nCONR₇R₈、(CH₂)_nSO₂NR₇R₈またはNHCOR₆（式中、ｎは０〜４の整数でありそしてR₆は上述した通りでありそしてR₇およびR₈は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルから選択されたものである）であり；そして R₅が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、 SO₂CF₃、ロアルキル、アリールまたはアラルキルである）、 (CH₂)_mCO₂R₉、 (CH₂)_mCONR₈R₉、 SONR₉R₁₀、または NHCOR₆（式中、ｍは上述した通りでありそしてR₇およびR₈は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルである）であり；そして R₅が、また、環のｂ−位そしてR-(CH₂)_n-がａ−位にあることができる式Ｉの化合物である。さらに、より好ましい化合物は、 R₁₁が、水素またはメチルであり、 R₁₆が、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミドであり、そして R₁₇が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキルまたはヒドロキシアルキルであり； R₁が、水素であり； R₂が、水素であり； R₃およびR₄が、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはニトロであり； R₅が、水素、アルキルまたはアルケニルである式Ｉの化合物である。もっとも好ましい化合物は、〔（７−ブロモ−2,3−ジオキソ−６−ビニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル）−メチル−アミノ〕−酢酸；〔（７−ブロモ−６−エチル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル）−メチル−アミノ〕−酢酸；〔（６−エチル−７−ニトロ−2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル）−メチル−アミノ〕−酢酸エチルエステル；および〔（６−エチル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−５ −イルメチル）−メチル−アミノ〕−酢酸から選択されたものである。式Ｉの化合物は、さらに、医薬的に許容し得る酸付加塩を形成することができる。これらの形態は、本発明の範囲に包含される。式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、亜燐酸などのような非毒性の無機酸から誘導された塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような非毒性の有機酸から誘導された塩を包含する。すなわち、このような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、第二燐酸塩、第一燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸酸、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、などが含まれる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなど、およびグルコン酸、ガラクトウロン酸塩なども企図される（例えば、Berge S.M.等、“Pharmaceutical Salts” Journal of Pharmaceutical Science，1977；66：1-19参照）。上記塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で遊離塩基形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形態は、塩形態を慣用の方法で塩基と接触させ、そして遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶剤中の溶解度のようなある物理的性質において、若干その塩形態と異なっているけれども、他の点においては本発明の目的に対して塩形態はそれぞれの遊離塩基と同等である。本発明のある化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等でありそして本発明の範囲に包含される。本発明のある化合物は、シスおよびトランス異性体の混合物として、または個々のシスおよびトランス異性体またはＲおよびＳ立体異性体として存在することができる。異性体の混合物ならびに個々の異性体が、本発明の範囲に包含されるように企図する。式Ｉの化合物において、“アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、そして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。 “カルボキシアルキル”なる用語は、カルボキシ基に結合した上記アルキルを意味する。 “ホスホロアルキル”なる用語は、ホスホロ基に結合した上記アルキルを意味する。 “ホスホノアルキル”なる用語は、ホスホノ基に結合した上記アルキルを意味する。 “アルケニル”なる用語は、３〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、そして例えば２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどを包含する。 “アルキニル”は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、そして限定するものではないがエチニル、2,3−プロピニル、1,2−プロピニルおよび3,4−ブチニルを包含する。 “アルコキシ”は、“アルキル”に対して上述したような１〜６個の炭素原子を有するＯ−アルキルである。 “アリール”なる用語は、上述したようなアルキル、上述したようなアルコキシ、上述したようなチオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ハロアルキル、アミノ、アルキルに対して上述したようなアルキルアミノ、アルキルに対して上述したようなジアルキルアミノまたは1,3 −ベンゾジオキソール−５−イルから選択された１〜４個の置換分により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基である単環式または二環式の炭素環状芳香族基を意味する。 “アラルキル”なる用語は、上述したようなアリールおよびアルキルを意味し、そして限定するものではないが、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルを包含する。好ましい基は、ベンジルである。 “ヘテロアリール”なる用語は、限定するものではないが、２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−チエニル、イソキノリン、キノリン、イミダゾリン、ピロール、インドールおよびチアゾールのようなヘテロ芳香族基を意味する。 “ハロゲン”は、弗素、塩素、臭素または沃素である。 “ハロアルキル”なる用語は、上述したようなハロゲンおよびアルキルを意味し、そして限定するものではないが例えばトリフルオロメチルおよびトリクロロメチルを包含する。 “アルキルアリール”は、上述したようなアリールおよび上述したようなアルキルを意味し、そして限定するものではないが例えばベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルを包含する。好ましい基はベンジルである。 “ヘテロシクロアルキル”なる用語は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯおよびＳによって置換された１個または２個以上の原子を有する脂環式環を意味する。普通のアミノ酸部分は、天然に存在するα−アミノ酸、非天然のアミノ酸、置換されたβ、γ、δアミノ酸およびこれらのエナンチオマーを意味する。普通のアミノ酸は、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンである。変性されたそして異常なアミノ酸は、当業者に思い浮かぶものでありそして、例えば限定するものではないが、 10,11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル）グリシンまたはα−アミノ−10,11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −５−酢酸(パラ−フェニル)フェニルアラニン、 3,3−ジフェニルアラニン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−メチルアスパルギン酸、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、２−アミノ酪酸、２−アミノ−４−ペンタン酸（アリルグリシン）、 N^G−ニトロアルギニン、２−アミノ−３−（２−アミノ−５−チアゾール）プロパン酸、２−アミノ−３−シクロプロパンプロパン酸（シクロプロピルアラニン）、シクロヘキシルアラニン（ヘキサヒドロフェニルアラニン）、Ｎ−メチルシクロヘキシルアラニン（Ｎ−メチルヘキサヒドロフェニルアラニン）、２−アミノ−4,4(RS)−エポキシ−４−ペンタン酸、 N^im−2,4−ジニトロフェニルヒスチジン、２−アミノアジピン酸、２−アミノ−５−フェニルペンタン酸（ホモフェニルアラニン）、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、３−（１′−ナフチル）アラニン、３−（２′−ナフチル）アラニン、２−アミノ−３−シアノプロパン酸（シアノアラニン）、フェニルグリシン、２−アミノペンタン酸（プロピルグリシン）、２−アミノ−６−（１−ピロロ）−ヘキサン酸、２−アミノ−３−（３−ピリジル）−プロパン酸（３−ピリジルアラニン）、 1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸、２−アミノ−３−（４−チアゾリル）−プロパン酸、Ｏ−第３ブチル−チロシン、Ｏ−メチル−チロシン、Ｏ−エチル−チロシン、 Nⁱⁿ−ホルミル−トリプトファン、５Ｈ−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテングリシン、９Ｈ−チオキサンテングリシン、および９Ｈ−キサンテングリシンである。本発明の化合物は、グルタミン酸受容体上のいくつかの結合部位の一つ：AMPA （非NMDA）受容体上のAMPA（(RS)−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４− イソオキサゾールプロピオン酸）（またはカイニン酸）の結合部位またはNMDA受容体上のグリシン部位における強力な興奮性アミノ酸（EAA）拮抗性のために、価値ある生物学的性質を示す。本発明の化合物は、Honor'e T.等、Neuroscience Letters，1985；54：27-32 に記載されているように測定して、AMPA受容体に対する結合親和性を示す。好ましい化合物は、この検査において、IC₅₀値＜100μMを示す。本発明の化合物は、 London E.D.およびCoyle J.，Mol.Pharmacol.，1979；15：492に記載されているように測定して、カイニン酸部位（非NMDA受容体）に対する結合親和性を示す。本発明の化合物は、Jones S.M.等、Pharmacol．Methods，1989；21：161に記載されているように測定して、NMDA受容体のグリシン部位に対する結合親和性を示す。AMPA抗活性を測定するために、Koh J.-Y.等、J.Neurosci.1990；10：693によって説明されている技術と同様な技術を使用して、初代皮質性ニューロン培養におけるAMPA誘発ニューロン損傷に対する剤の作用を検査した。さらに、100μM のAMPAに長時間露出することによって生じたニューロンの損傷を、サイトゾル酵素ラクテートデヒドロゲナーゼ（LDH）の放出によって測定することができる。本発明の選択した化合物を、上述した検査の１つ以上の検査によって試験した。検査において得られたデータを、以下の表１において示す。表１に示したIC₅₀値は、試験した受容体からの誘発放出の50％を阻害する試験物質の濃度（μM）の測定値である。さらに、抗痙攣活性および可能な神経保護に関する生体内CNS活性の予備的指標として、従来の文献（Krall等、Epilepsia，1988；19：409-428）に記載されている慣用の方法によって、CF-1種族のマウス（20〜25ｇ）における最大の電気ショック検査を角膜電極を使用して遂行した。本発明の化合物は、一般に、＜50 mg／kgのED₅₀値を示す。本発明の化合物は、慣用の補助剤、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物およびその単位投与形態となし、そして経口的使用に対しては、錠剤または充填したカプセルのような固体、または溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキサーのような液体、またはこれらを充填したカプセルとして、直腸的投与に対しては坐剤の形態で；または非経口的使用（皮下的使用を包含する）に対しては滅菌した注射用溶液の形態で使用することができる。このような医薬組成物およびその単位投与形態は、付加的な活性化合物と一緒にまたは付加的な活性化合物なしに、慣用の割合の慣用の成分を含有することができ、そしてこのような単位投与形態は、使用されるベく企図された１日当たりの使用量範囲とつり合った活性成分の適当な有効量を含有することができる。１錠当たり活性成分10mgまたはより広くは0.1〜100mgを含有する錠剤が、適当な代表的単位投与形態である。経口的投与に対する固体の形態の医薬組成物および注射用溶液が好ましい。本発明の化合物は、これらの化合物の生物学的活性に関係した中枢神経系疾患の治療に非常に有用である。したがって、本発明の化合物は、化合物の生物学的活性に関係した適応症の治療、軽減または除去を必要とする、ヒトを包含する患者に投与することができる。これは、特に、興奮性アミノ酸依存性精神病、興奮性アミノ酸依存性無酸素症、興奮性アミノ酸依存性虚血、興奮性アミノ酸依存性パーキンソン症候群、興奮性アミノ酸依存性痙攣および興奮性アミノ酸依存性偏頭痛を包含する。適当な投与量範囲は、正確な投与様式、投与される形態、投与が関係する適応症、関係する患者、関係する患者の体重、およびさらに担当の医師または獣医の選択および経験によって、１日当たり0.1〜1000mg、１日当たり1 0〜50mg、そして特に１日当たり30〜100mgである。以下のスキームおよび実施例は、本発明のある好ましい実施化を説明するために企図されたものであり、そして本発明の限定を意味するものではない。一般的スキームＩ上記スキームＩにおいて、工程(ａ)は、無水の塩基、例えば炭酸カリウムの存在下においてケトン溶剤、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン中において、式(２)で示された適当に置換されたブロモ酸誘導体を式(１)で示された５-ブロモ-２-メチル-７-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イルアミンと反応させることからなる。懸濁液を、TLC(SiO₂、１：１の石油エーテル：EtOAc)が完了を示すまで、溶剤の還流温度に加熱しそしてはげしく撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発しそして反応を水でクエンチする。生成物を、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を、水で洗浄しそしてMgSO₄上で乾燥する。生成物を、カラムクロマトグラフィー（SiO₂、95：５〜75：25の石油エーテル： EtOAc）により精製する。工程(ｂ)は、THF溶液中で触媒、例えばRa Niの存在下において、式(３)で示されたニトロアニリン誘導体を水素化分解(50psi付近の水素ガス)により選択的に還元することからなる。触媒を濾去しそして濾液を蒸発しそしてさらに精製することなしに工程(ｃ)で使用する。工程(ｃ)は、例えば上昇した温度、好ましくは80℃付近で酸性溶剤、例えばHC l中において、式(４)で示されたｏ−フェニレンジアミン誘導体を式(５)で示された適当な蓚酸誘導体と反応させることからなる。生成物を濾過しそして結晶化により精製する。スキームＩａ上記スキームＩａにおいて、工程(ａ)は、ヒドロキシル化溶剤、例えばメタノール中の溶液中で触媒、例えばRa Niの存在下において、(１)で示されたニトロアニリン誘導体を水素化分解(50psi付近の水素ガス)により選択的に還元することからなる。触媒を濾去しそして母液を蒸発しそして式(２)で示された粗製ジアミンをさらに精製することなしに使用する。工程(ｂ)は、酸、例えば塩酸の存在下でヒドロキシル化溶剤、好ましくは水中で、(２)で示されるｏ-フェニレンジアミン誘導体を蓚酸誘導体、例えばジメチルエステルまたはクロロ蓚酸エチル、好ましくは蓚酸二水和物と反応させることからなる。最終生成物(３)は、反応混合物から沈澱する固体として得られる。スキーム１スキーム１〔（２-アミノ-５-ブロモ-３-ニトロ-６-ビニル-ベンジル）-メチル-アミノ〕- 酢酸エチルエステルアセトン(50ml)中の５-ブロモ-２-メチル-７-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-８-イルアミン(2.86ｇ、10ミリモル)および炭酸カリウム（2.76ｇ、20ミリモル）の懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（1.67ｇ、10ミリモル）を加えた。反応混合物を、TLC(SiO₂、１：１の石油エーテル：EtOAc)が完了を示すまで、還流下で撹拌した。揮発性物質を、真空下で蒸発しそして水(150ml)を、黄色の残留物に加えた。生成物を、EtOAc（２×150ml）で抽出しそしてEtOAc抽出液を水（２×50ml）で洗浄しそしてMgSO₄上で乾燥した。生成物をクロマトグラフィー(SiO₂、95：５〜75：25の石油エーテル：EtOAc)によって精製した。収量：2.2 5ｇ、60％。融点68〜70℃；MS（CI）：M+1=373。C₁₄H₁₈BrN₃O₄に対するCHN計算値：C 45.18；H 4.87；N 11.29。実測値：C 45.46；H 4.95；N 10.99。〔(2,3-ジアミノ-５-ブロモ-６-ビニル-ベンジル）-メチル-アミノ〕酢酸エチルエステル THF（75ml）中の〔（２-アミノ-５-ブロモ-３-ニトロ-６-ビニル-ベンジル）- メチル-アミノ〕-酢酸エチルエステル(0.5ｇ、1.34ミリモル)およびRa Ni（0.5 ｇ）の懸濁液を、パール装置中において、水素添加(H₂、50psi)した。反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発してジアミン0.45ｇを得、これをさらに精製することなしに使用した。 H-NMR(CDCl₃)：1.59(t，3H，J=7.2 Hz)、2.27(s，3H)，3.22(s，2H)，3.79(s ，2H)，4.03(bs，2H)，4.18(q，2H)，5.14(dd，1H，J=1.8 Hz，J=16 Hz)，5.54( dd，1H，J=1.8 Hz，J=10 Hz)，6.59(m，1H)，6.93(s，1H) 〔（７-ブロモ-６-ビニル-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン- ５-イルメチル）-メチルアミノ〕-酢酸塩酸塩水性HCl(２Ｎ)中の〔（2,3-ジアミノ-５-ブロモ-６-ビニル-ベンジル）-メチル-アミノ〕-酢酸エチルエステル（0.45ｇ）および蓚酸（0.327ｇ、2.6ミリモル）の溶液を、80℃に加熱した。４時間後に、反応混合物を冷却しそしてスパチュラですりつぶして灰白色の沈澱を得、これを濾過しそして乾燥した。水：アセトン混合物から結晶化した。収量：0.162ｇ。融点＞300℃。MS(CI)：M+1=368。C₁₄ H₁₄BrN₃O₄・HClに対するCHN計算値：C 41.56；H 3.74；N 10.38。実測値：C 41.5；H 3.87；N 10.05 。〔（2,3-ジアミノ-６-エチル-ベンジル）-メチル-アミノ〕-酢酸エチルエステル EtOH中の〔（２-アミノ-５-ブロモ-３-ニトロ-６-ビニル−ベンジル）-メチル -アミノ〕-酢酸エチルエステル（0.5ｇ、1.34ミリモル）およびKOAc（0.13ｇ、1 .34ミリモル）の溶液を、パール装置中においてPd／C（20％、0.1ｇ）上で、水素添加(H₂、50psi)した。反応混合物を濾過しそして濾液を回転蒸発器上で蒸発して半固体（0.42ｇ）を得、これを、さらに精製することなしに使用した。 HNMR(CDCl₃)：1.09(t，3H，J=7.4 Hz)，2.27(s，3H)，2.52(q，2H)，6.92(s， 1H) 〔（６-エチル-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-５-イルメチル）-メチル-アミノ〕-酢酸水性HCl（２Ｎ、20ml）中の〔（2,3-ジアミノ-６-エチル-ベンジル）-メチル- アミノ〕-酢酸エチルエステル（0.42ｇ）および蓚酸二水和物（0.327ｇ、2.6ミリモル）の溶液を、90℃に加熱した。反応混合物を、16時間撹拌しそして冷却した。分離した淡黄褐色の沈澱を濾過しそして空気乾燥しそしてさらに精製することなしに使用した。収量：0.368ｇ、84％。MS(CI)：M+1=292。〔（６-エチル-７-ニトロ-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン- ５-イルメチル）-メチル-アミノ〕-酢酸アンモニウム塩〔（６-エチル-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-５-イルメチル）-メチル-アミノ〕-酢酸（0.368ｇ）を、濃H₂SO₄(５ml)に溶解した。暗色の溶液を、０℃に冷却しそしてKNO₃(0.5ｇ、５ミリモル)を、撹拌下で加えた。反応混合物を、室温に加温しそして12時間後に氷でクエンチした。淡褐色の残留物を、濾過しそして母液を、NH₃を泡立ち導入することによって塩基性にした。淡緑色の沈澱を得、これを濾過しそして空気乾燥した。収量：0.100ｇ、25.4％。融点＞300℃。MS(CI)：M+1=337。〔(2,3-ジアミノ-５-ブロモ-６-エチル-ベンジル）-メチル-アミノ〕-酢酸エチルエステル EtOH（75ml）中の〔(２-アミノ-５-ブロモ-３-ニトロ-６-ビニル-ベンジル)- メチル-アミノ〕酢酸エチルエステル(0.475ｇ、1.27ミリモル)の溶液を、Ra Ni （0.2ｇ）の存在下において、水素添加（H₂、50psi）した。溶剤を蒸発して白色の生成物0.450ｇを得、これをさらに精製することなしに使用した。〔（７-ブロモ-６-エチル-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン- ５-イルメチル）-メチルアミノ〕-酢酸 HCl（５Ｎ、５ml）中の〔（2,3-ジアミノ-５-ブロモ-６-エチル-ベンジル）- メチル-アミノ〕-酢酸エチルエステル(0.450ｇ)の溶液に、蓚酸二水和物（0.327 ｇ、2.6ミリモル）を撹拌下で加えた。反応混合物を90℃に16時間加熱し、その後さらに蓚酸二水和物（0.163ｇ、 1.3ミリモル）加えた。２時間後に冷却し、白色の沈澱（0.037ｇ）を分離した。このものは不純であった。さらに冷却によって灰白色の固体を分離し、これを濾過しそして水およびメタノールで洗浄しそして乾燥した。収量：0.174g、34％。融点＞245〜248℃。MS(CI)：M-CO₂H+1=326(-CO₂H)。¹H-NMR CDCl₃：（δppm）1. 15(t，3H，J=8.5 Hz)，2.84(s，3H)，3.11(q，2H)，4.32(s，2H)，4.71(s，2H， D₂O-交換した)，7.56(s，1H)。一般的スキームII 上記スキームIIにおいて、工程(ａ)は、ヒドロキシル化溶剤、例えばエタノールの溶液中で触媒Pd／Cの存在下において、式(１)で示されるニトロアニリン誘導体を水素化分解(50psi付近の水素ガス)により還元することからなる。反応混合物を、濾過しそして濾液を蒸発して(２)で示された粗製のｏ−フェニレンジアミンを得、これをさらに精製することなしに使用する。工程(ｂ)は、ヒドロキシル化溶剤、好ましくは水の溶液中で酸、例えば塩酸の存在下において、(２)で示されたｏ−フェニレンジアミン誘導体を蓚酸誘導体、好ましくは蓚酸二水和物と反応させることからなる。反応混合物を、沸点付近の温度、好ましくは90℃に約16時間加熱する。生成物(３)を、冷却によって反応混合物から沈澱させそして濾過しそして空気乾燥する。工程(ｃ)は、０℃付近の温度で酸性溶剤、例えばTFAまたは硫酸中で、(３)で示されたキノキサリン2,3−ジオン誘導体をニトロ化剤、好ましくは硝酸カリウムと反応させることからなる。反応混合物を氷-水に注加しそして濾過する。濾液をアンモニアで中和して式(４)で示された所望の生成物を得る。スキームIIａ上記スキームIIａにおいて、工程(ａ)は、ヒドロキシル化溶剤、例えばメタノール中において、式(１)で示されるｏ−フェニレンジアミン誘導体をα-ジカルボニル化合物、好ましくは蓚酸ジメチルと反応させることからなる。反応は、上昇した温度、好ましくは還流温度で４〜20時間、好ましくは16時間実施される。生成物は、反応混合物の部分的蒸発および沈澱の濾過により単離しそして結晶化によりさらに精製する。工程(ｂ)は、好ましくは０℃〜室温でニトロ化混合物、例えば硝酸カリウム／硫酸またはHNO₃／AC₂O、好ましくは硝酸カリウム／硫酸を使用してニトロ化する、スキーム２に示されているキノキサリン2,3-ジオン誘導体の求電子芳香族置換からなる。反応混合物を、室温で約３〜８時間撹拌しそして氷上に注加する。分解した固体を濾過する。固体が分離しない場合は、濾液を塩基、好ましくはアンモニアで中和して生成物を得る。スキーム２スキーム２〔（６-エチル-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-５-イルメチル）-メチル-アミノ〕-酢酸エチルエステル EtOH（５ml）中の〔(2,3-ジアミノ-６-エチル-ベンジル)-メチル-アミノ〕-酢酸エチルエステル(0.57ｇ、1.9ミリモル)および蓚酸ジメチル(0.472ｇ、４ミリモル)の溶液を、16時間加熱還流した。溶剤を部分的に蒸発しそして反応混合物を冷却した。淡黄褐色の沈澱0.828ｇを得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO₂、95:５〜75：25の石油エーテル：EtOAc)によって精製した。収量：0. 274ｇ、45％。MS(CI)：M+1=320。C₁₆H₂₁N₃O₄に対するCHN計算値：C 60.18；H 6. 63；N13.16。実測値：C 59.87；H 6.63；N 12.74。〔（６-エチル-７-ニトロ-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン- ５-イルメチル）-メチル-アミノ〕-酢酸エチルエステル濃H₂SO₄（２ml）中の〔(６-エチル-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-５-イルメチル)-メチル-アミノ〕-酢酸エチルエステル（0.175ｇ、0.5 7ミリモル）の溶液に、KNO₃（0.071ｇ、0.71ミリモル）を、０℃で撹拌下で加えた。反応混合物を、16時間撹拌しそして氷上に注加した。褐色の沈澱を濾過し、水で洗浄しそして乾燥した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（SiO₂、95: ５〜80：20のCHCl₃：MeOH）によって精製した。収量：0.135ｇ、65％、融点110 ℃(泡立ち)、185℃。MS(CI)：M+1=365。C₁₆H₂₀N₄O₆に対するCHN計算値：C 52.74 ；H 5.53；N 15.38。実測値：C 52.98；H 5.48；N 15.0。一般的スキームIII 上記スキームIIIにおいて、工程(ａ)は、０℃〜室温の範囲の温度でエーテル溶剤、例えばジエチルエーテルの存在下において、臭素化剤、例えば臭化ホスホリルまたは四臭化炭素トリフェニルホスフィン混合物を使用して式(１)で示されたベンジルアルコール誘導体を臭素化することからなる。反応混合物を蒸発して粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して式(２)で示された所望のベンジルブロマイドを得る。工程(ｂ)は、室温で溶剤混合物、例えばTHFおよびDMF中で塩基、例えばトリエチルアミンの存在下において、臭化ベンジル(２)を式(３)で示されたアミノ酸誘導体と反応させることからなる。反応混合物は、約18時間撹拌しそして蒸発乾固する。生成物を塩素化溶剤、例えばクロロホルムで抽出し、水で洗浄しそしてMg SO₄上で乾燥する。粗製生成物は、溶離剤として溶剤の混合物、例えばクロロホルムおよびメタノールの混合物を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。工程(ｃ)は、エーテルまたはヒドロキシル化溶剤、好ましくはテトラヒドロフランの溶液中において、触媒としてRa Niを使用して、式(４)で示されたニトロアニリン誘導体を水素添加(50psi付近の水素ガス)により還元することからなる。触媒を濾去しそして濾液を蒸発しそしてさらに精製することなしに工程(ｄ)に使用する。工程(ｄ)は、還流温度でヒドロキシル化溶剤、好ましくはメタノール中において、式(５)で示されたｏ−フェニレンジアミン誘導体を蓚酸誘導体、好ましくは蓚酸ジメチルと反応させることからなる。反応混合物を、減圧下で蒸発しそして得られた固体をメタノールとともにすりつぶしそして濾過する。生成物(６)を乾燥しそして工程(ｅ)に使用する。工程(ｅ)は、０〜５℃で酸性溶剤、例えばTFAまたはH₂SO₄、好ましくはH₂SO₄中において、式(６)で示されたキノキサリン2,3-ジオン誘導体をニトロ化剤、例えば硝酸カリウムと反応させることからなる。反応混合物を、約８時間撹拌しそして氷-水上に注加する。暗色の反応混合物を濾過しそして濾液をガス状アンモニアで中和する。得られた生成物(７)は、結晶化または種々な割合のCH Cl₃：MeOH混合物を使用したカラムクロマトグラフィー（SiO₂）により精製する。スキーム３スキーム３２-ブロモメチル-３-メチル-６-ニトロ-フェニルアミン無水のエーテル（100ml）中のCBr₄(2.18ｇ、6.6ミリモル)およびPPh₃（1.73ｇ、6.6ミリモル）の溶液に、（２-アミノ-６-メチル-３-ニトロ-フェニル）-メタノール(1.08ｇ、5.9ミリモル)を、撹拌および窒素下で加えた。反応を、TLC（Si O₂、１：１の石油エーテル：EtOAc）による監視後に、中止した。反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発した。暗黄色の残留物を、クロマトグラフィー処理（Si O₂、９：１〜８：２の石油エーテル：EtOAc）した。黄色の固体0.620ｇ、43％。 H-NMR CDCl₃：2.38(s，3H)，4.49(s，2H)，6.45(bs，2H)，6.57(d，1H，8.7 H z)，8.03(d，1H，8.7 Hz)。〔（２-アミノ-６-メチル-３-ニトロ-ベンジル）-メチル-アミノ〕-酢酸エチルエステル DMF：THF(１：１、10ml)中のサルコシンエチルエステル塩酸塩(0.765ｇ、５ミリモル)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.01ｇ、10ミリモル)を撹拌下で加えた。15分後に、２-ブロモメチル-３-メチル-６-ニトロ-フェニルアミン(0.6ｇ、2.44ミリモル)を加えた。反応混合物を、室温で18 時間撹拌しそして蒸発乾固した。生成物を、CHCl₃（100ml）で抽出しそして水で洗浄しそしてMgSO₄上で乾燥する。溶剤を蒸発して油(0.711ｇ)を得、これをクロマトグラフィー処理（SiO₂、95：５〜80：20の石油エーテル：EtOAc）した。黄オレンジ色の固体。収量：0.530ｇ、77％。MS(CI)：M+1=282。〔（６-メチル-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-５-イルメチル）-メチル-アミノ〕-酢酸エチルエステル THF（75ml）中の〔(２-アミノ-６-メチル-３-ニトロ-ベンジル)-メチル-アミノ〕-酢酸エチルエステル（0.49ｇ）の溶液を、パール装置中においてRa Ni(0.2 ｇ)上で水素添加（H₂、50psi）した。反応混合物を、濾過しそして暗色の固体(0 .500ｇ)をMeOH中において蓚酸ジメチル（0.295ｇ、2.5ミリモル）で処理した。反応混合物を16時間還流しそして蒸発乾固した。生成物を、CHCl₃（100ml）中に抽出し、水で洗浄しそして乾燥（MgSO₄）した。粗製の生成物（0.689ｇ）をクロマトグラフィー処理（SiO₂、100〜95：５のCHCl₃：MeOH）して黄色の固体を得た。収量：0.38g、62％。MS(CI)：M+1=306。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＡＨＡ６１Ｋ 31/495 ＡＡＨＡＡＭＡＡＭＡＡＮＡＡＮＡＢＮＡＢＮＡＢＱＡＢＱＡＤＰＡＤＰＣ０７Ｃ 229/20 Ｃ０７Ｃ 229/20 Ｃ０７Ｆ 9/6509 Ｃ０７Ｆ 9/6509 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、Ｒは、アミノ酸誘導体であり；ｎは、１〜４の整数であり； R₁は、水素、アルキル、アラルキル、カルボキシアルキル、ホスホロアルキル、またはホスホノアルキルであり； R₂は、水素、またはヒドロキシであり； R₃およびR₄は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、 SO₂CF₃、ハロアルキル、アリール、アラルキルである）、 CH₂SO₂R₆、 (CH₂)_mCO₂R₉(式中、R₉は水素、アルキル、アラルキルまたはシクロアルキルである)、 (CH₂)_mCONR₇R₈、 (CH₂)_mSO₂NR₇R₈、または NHCOR₆（式中ｍは０〜４の整数でありそしてR₇およびR₈はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルから選択されたものである）であり； R₅は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、 SO₂CF₃、 C(O)R₆、 (CH₂)_mCO₂R₉、 (CH₂)_mCONR₇R₈、 SONR₇R₈または NHCOR₆（式中、ｍは上述した通りでありそしてR₇およびR₈は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルである）であり；そして R₅は、環のｂ−位にありそしてR-(CH₂)_n-は環のａ−位にあることができる。〔式中、 R₁₁は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、そして R₁₂は、式（式中、ｐは、１〜５の整数でありそしてR₁₇およびR₁₈は、それぞれ独立して -(C)_p-中の何れかの炭素上にありそしてR₁₆は、ヒドロキシ、アルコキシ、NR₁₉R₂₀ であり、R₁₉およびR₂₀はそれぞれ独立して、水素、アルキルシクロアルキル、またはアラルキルでありそして R₁₇およびR₁₈は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキルまたはヒドロキシアルキルから選択されたものである）のアミノ酸である〕であり； R₁が、水素、アルキル、アラルキル、カルボキシアルキル、ホスホロアルキルまたはホスホノアルキルであり； R₂が、水素、ヒドロキシまたはアミノであり； R₃がおよびR₄が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、SO₂CF₃、C(O)R₆、CH₂SO₂ R₆、(CH₂)_nCO₂R₉、(CH₂)_nCONR₇R₈、(CH₂)_nSO₂NR₇R₈またはNHCOR₆（式中、ｎは０〜４の整数でありそしてR₆は上述した通りでありそしてR₇およびR₈は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルから選択されたものである）であり；そして R₅が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、 SO₂CF₃、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルである）、 (CH₂)_mCO₂R₉、 (CH₂)_mCONR₈R₉、 SONR₉R₁₀、または NHCOR₆（式中、ｍは上述した通りでありそしてR₇およびR₈は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルである）であり；そして R₅が、また、環のｂ−位そしてR-(CH₂)_n-がａ−位にあることができる請求項１記載の化合物。 R₁₁が、水素またはメチルであり、 R₁₆が、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミドであり、そして R₁₇が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキルまたはヒドロキシアルキルであり； R₁が、水素であり； R₂が、水素であり； R₃およびR₄が、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはニトロであり； R₅が、水素、アルキルまたはアルケニルである請求項２記載の化合物。４．〔（７−ブロモ−2,3−ジオキソ−６−ビニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル）−メチル−アミノ〕−酢酸；〔（７−ブロモ−６−エチル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル）−メチル−アミノ〕−酢酸；および〔（６−エチル−７−ニトロ−2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル）−メチル−アミノ〕−酢酸エチルエステルから選択された請求項１記載の化合物。５．〔（６−エチル−７−ニトロ−2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル）−メチル−アミノ〕−酢酸である請求項１記載の化合物。６．単位投与形態の医薬的に許容し得る担体と一緒に請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を含有する医薬組成物。７．請求項１記載の化合物を患者に投与することからなるグルタミン酸受容体の遮断に応答する疾患の治療方法。８．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする患者に投与することからなる発作の治療方法。９．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする患者に投与することからなる脳低酸素症／虚血の治療方法。 10．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする患者に投与することからなるアルツハイマー病の治療方法。 11．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする患者に投与することからなるパーキンソン症候群の治療方法。 12．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする患者に投与することからなるハンチングトン病の治療方法。 13．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする患者に投与することからなる抗痙攣剤に応答する疾患の治療方法。 14．から選択された化合物。