CZ371097A3 - Aminokyselinové deriváty substituovaných chinoxalin-2,3-dionových derivátů jako antagonisty glutamátových receptorů - Google Patents
Aminokyselinové deriváty substituovaných chinoxalin-2,3-dionových derivátů jako antagonisty glutamátových receptorů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ371097A3 CZ371097A3 CZ973710A CZ371097A CZ371097A3 CZ 371097 A3 CZ371097 A3 CZ 371097A3 CZ 973710 A CZ973710 A CZ 973710A CZ 371097 A CZ371097 A CZ 371097A CZ 371097 A3 CZ371097 A3 CZ 371097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- aralkyl
- hydrogen
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 title claims description 7
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 title claims description 6
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 6
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- -1 haloalkyl nitro Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- BNRHOJBZJFRBFW-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-6-ethyl-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C(CN(C)CC(O)=O)C(CC)=C(Br)C=C21 BNRHOJBZJFRBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- BCDPIMKLDUWFFV-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-6-ethenyl-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C(C=C)=C2CN(CC(O)=O)C BCDPIMKLDUWFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- DVKDTKVRVXOOED-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C(CC)=C2CN(C)CC(=O)OCC DVKDTKVRVXOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 6
- JASCMFDYTJFEAR-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetic acid Chemical group OC1=C(O)N=C2C=C([N+]([O-])=O)C(CC)=C(CN(C)CC(O)=O)C2=N1 JASCMFDYTJFEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 abstract description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 abstract description 3
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 abstract description 3
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 abstract 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 5
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 5
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- WVKIFIROCHIWAY-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(methylamino)acetic acid;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)=O WVKIFIROCHIWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 3
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- JTVRMROWYYGUBW-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1CBr JTVRMROWYYGUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTYZQSMIWTZNMF-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-ethyl-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C(CN(C)CC(O)=O)C(CC)=CC=C21 DTYZQSMIWTZNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QVGVDLKKBBAPGV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-7-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=C2CN(C)CCC2=C1Br QVGVDLKKBBAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZFQOUIAQXJRAP-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CNCCC1=C(C(=CC=C1C)[N+](=O)[O-])N)=O Chemical compound C(C)OC(CNCCC1=C(C(=CC=C1C)[N+](=O)[O-])N)=O RZFQOUIAQXJRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N allylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- VIVUJBVGTHKCAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,3-diamino-5-bromo-6-ethenylphenyl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)CC1=C(N)C(N)=CC(Br)=C1C=C VIVUJBVGTHKCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKQPFVJOJZLGMK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-amino-5-bromo-6-ethenyl-3-nitrophenyl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)CC1=C(N)C([N+]([O-])=O)=CC(Br)=C1C=C DKQPFVJOJZLGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UCSHVKALWNHFFR-SGZVIHCFSA-N (2S)-2-[cyclohexyl(methyl)amino]propanoic acid (2S)-3-cyclohexyl-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1.OC(=O)[C@H](C)N(C)C1CCCCC1 UCSHVKALWNHFFR-SGZVIHCFSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(methylamino)butanedioic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RMYPEYHEPIZYDJ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-ethoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 RMYPEYHEPIZYDJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N (2s)-2-azaniumyl-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C=C1 SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PXDSNHKJOOEUKD-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;propanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O PXDSNHKJOOEUKD-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDPQCGWSTOAHOA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-yl)acetic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(C(N)C(O)=O)C2=CC=CC=C21 MDPQCGWSTOAHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUTFYLUXLUTUCO-RGMNGODLSA-N 2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid (2S)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1.OC(=O)C(N)CC1=CC=CN=C1 UUTFYLUXLUTUCO-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZIGVCQRXJYQD-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CSC=N1 WBZIGVCQRXJYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-VKHMYHEASA-N 3-cyano-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZVMKXSWKXLKPD-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CNCCC1=C(C(=CC(=C1CC)Br)N)N)=O Chemical compound C(C)OC(CNCCC1=C(C(=CC(=C1CC)Br)N)N)=O CZVMKXSWKXLKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIBDWHFKPMECA-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CNCCC1=C(C(=CC=C1CC)N)N)=O Chemical compound C(C)OC(CNCCC1=C(C(=CC=C1CC)N)N)=O KQIBDWHFKPMECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSFJRYPKNKGSKP-UHFFFAOYSA-N COC(CN(C)CC1=C2NC(C(NC2=CC=C1C)=O)=O)=O Chemical compound COC(CN(C)CC1=C2NC(C(NC2=CC=C1C)=O)=O)=O XSFJRYPKNKGSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HJLBAROWZNPOGI-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=CC=C1[N+](=O)[O-])C)CO.[N] Chemical compound NC1=C(C(=CC=C1[N+](=O)[O-])C)CO.[N] HJLBAROWZNPOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010011562 aspartic acid receptor Proteins 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001314 canonical amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N cis-3-hydroxy-D-proline zwitterion Chemical compound O[C@H]1CCN[C@H]1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNC NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTUYAIPJSPIRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,3-diamino-5-bromo-6-ethylphenyl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)CC1=C(N)C(N)=CC(Br)=C1CC BYTUYAIPJSPIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSDFSVHNXMQRAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,3-diamino-6-ethylphenyl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)CC1=C(CC)C=CC(N)=C1N SSDFSVHNXMQRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALCQKWHUXBKPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-ethyl-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=CC(CC)=C2CN(C)CC(=O)OCC RALCQKWHUXBKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUAAWYOBNZHIV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-amino-5-bromo-6-ethenyl-3-nitrophenyl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CN(C)CC1=C(N)C([N+]([O-])=O)=CC(Br)=C1C=C RRUAAWYOBNZHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000007512 neuronal protection Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
- C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Aminokyselinové deriváty substituovaných chinoxalin-2,3dionových derivátu jako antagonisty.glutamátových receptorú
Oblast techniky
Vynález se týká nových antagonistů glutamátového receptorú, kterými jsou nové sloučeniny 5,6,7,8llsubstituovaného chinoxalin-2,3-dionového typu.
Kondenzovány kruhový 'šysťém 'je'šúb'štitúóváh v'”'a- ' T.ebob'poloze aminokyselinovými deriváty. Tyto sloučeniny jsou účinné jako antagonisty dráždivého aminokyselinového receptorú na glutamátových receptorech zahrnujících Nmethyl-D-aspartátové (NMDA) receptory a/nebo další: receptory, například receptor a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazol-propionové kyseliny (ΑΜΡΆ) a kainatový receptor. Vynález se rovněž týká použiti těchto chinoxalin-2,3-dionů jako neuroprotekčních činidel pro ošetření stavů, jakými jsou například mozková ischemie nebo mozkový infarkt, ke kterým dochází v důsledku celé řady příčin, například tromboembolické· nebo hemoragické mrtvici, mozkového angiospasmusu, hypoglykemie, srdečního zástavu, epileptického stavu, perinatální asfyxie, anoxie, například v důsledku utopení, operačního zákroku na plicích a mozkového traumatu, stejně jako pro ošetření chronických neurodegeneračních chorob, například Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby a jako protikřečové Činidlo (áňfíkóňvúTz i'vó)'. ' Sloúčeniny'pod±e-vyná-l-ezu- mohoubýt rovněž použity při léčení schizofrenie, epilepsie, strachu, bolesti a drogové závislosti. Přílišná dráždivost způsobená neuronovými přenašeči může způsobit degeneraci a smrt neuronů. Dá se předpokládat že, degenerace je částečně
| 0 0 | 0 | • | * | «* ··*« |
| 0 | 0 | 0 0 | 0 · | • 0 0 |
| 0 | < 0 | 0 | 0 | • ♦ 0 |
| 0 | • ••0 0 | 0 | 0 | 0 0 0 0 0 |
| 0 | 0 | • | 0 | < 0 |
| 0 0 0 | 0 | 00 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
ί>
zprostředkována excitotoxickým působením dráždivým aminokyselinovým (EAA) glutamátem a aspartátem na N-methylD-aspartátovém (NMDA) receptoru, receptoru a-amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové kyseliny (AMPA) a ΐ kainatovém receptoru. AMPA a kainatové receptory lze , společně označit jako ne-NMDA receptory. Je třeba vzít v *
úvahu, že excitotoxické působení je zodpovědné za ztrátu neuronů při cerebrovaskulárních chorobách, například mozkové ischemii nebo mozkovém infarktu, které mají za
...........následek cěTou řadu’ stavů;·-například -tromboembo-1-ickou...nebo-hemoragickou mrtvici, mozkový angiospasmus, hypoglykemii, srdeční zástavu, epileptický stav, perinatální asfyxii, anoxii, například v důsledku utopení, opéračního zákroku na plicích a mozkového traumatu, stejně jako pro ošetření chronických neurodegeneračních chorob, napříkladAlžheimerovy choroby, Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby.
Dosavadní stav techniky
Doposud bylo objeveno několik tříd chinoxalinedionových derivátů, které, jak se ukázalo, působí jako antagonisty glutamátového (EAA) receptoru. Mezi tyto antagonisty dráždivého aminokyselinového· receptoru, které lze použít při léčení výše zmíněných chorob, lze zařadit například blokové AMPA receptory (Bigge C.F. a Malone T.C., Curr. Opin. Ther. Pat·, 1993:951; Rogawski M.A., TIPS, ..... .1.9.93.;. ...1.4 :.325) . Antagonisty AMPA receptoru zabraňovaly poškození neuronů v několika modelech globální cerebrální ischemie (Li H. a Buchán A.M., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1993; 13:933; Nellgard B. a Wieloch T., J
Cerebr. Blood Flow Metab., 1992; 12:2) a fokální cerebrální ischemie (Bullock R-, Graham D. I., Swanson S., McCulloch
J., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1994; 14:466; Xue
D., Huang Z. -G., Barnes K., Lesiuk H.J., Smith K. E.,
Buchán A. M., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1994; 14:251).
AMPA antagonisty prokázaly rovněž účinnost v modelech j analgezie (Xu X.-J., HAO J.-X, Seiger A., Wiesenfeld-Hallin * Z., J. Pharmacol. Exp, Ther., 1993; 267:140) a epilepsie (Namba T., Morimoto K., Sáto K., Yamada N., Kuroda S., Brain Res., 1994; 638:36; Brown S. E., McCulloch J., Brain Res., 1994; 641:10; Yamaguchi S.I., Donevan S,D., Rogawski —............- -M ;A-.-,--Epil-ep3y— Resv ;—199-3;· -1-5-:1-7-9-;---Smiťh—SvE-.-,· --Du-rmu-l-le-r---------------L
N., Meldrum B.S., Eur. J. Pharmacol., 1991; 201:179).
Antagonisty AMPA receptoru rovněž vykazovaly určitý přislib při léčeni chronických, neurodegenerativnich chorob, jakými jsou například Parkinsonova choroba (Klockgether T., Turski L., Honoré T., Zhang Z., Gash D. Μ., Kurlan Rt, Greenamyre J. T., Ann. Neurol., 1993; 34(4):585-593).
Antagonisty receptoru dráždivých aminokyselin, které blokují NMDA receptory, jsou rovněž považovány za použitelné při léčeni zmíněných chorob. NMDA receptory jsou zcela zahrnuty v jevu excitotoxicity, která může být rozhodujícím určujícím prvkem pro vznik několika neurologických chorob. Je známo, že tyto, choroby jsou reakcí na zablokování NMDA receptoru a zahrnují akutní mozkovou ischemii (například mrtvici nebo poškozeni mozku), muskulárni spasmus, konvulzivni choroby, neuropatickou s bolest a úzkost, a mohou být významným kauzálním faktorem při chronických neurodegradačních chorobách, například Parkinsonově chorobě (Klockgether T., Turski' L., Ann. Neurol., 1993; 34:585-593), viru lidské deficitní imunity (HIV) týkající se poškození neuronů, amyotropické laterální skleróze (ALS), Alzheimerově chorobě (Francis Ρ. T., Sims N. R., Procter A. W., Bowen D. M., J. Neurochem., 1993;
·· ««·· • · · 9 · 99» ••••·9 9 9 9 9999
- · ·' · 9 9 9 9 φ
9999 « 999 999 4β φ
60(5):1589-1604) a Huntingtonově chorobě (viz Lipton S.,
TINS, 1993; 16(12):527-532; Lipton S. A., Rosenberg
P.A;, New Eng. J. 1994; 330 (9):613-622; a Bigge C.F.,
Biochem. Pharmacol., 1993; 45:1547-1561 a zde uvedené poznámky). Antagonisty NMDA receptoru lze rovněž použít jako prevenci před vytvořením návyku na opiát nebo jako prostředek napomáhající kontrole abstinenčních příznaků, -ke kterým dochází v důsledku drogové závislosti (Evropská patentová přihláška 488,959A).
Související patentový spis US 08/124,770 popisuje chinoxalindionové deriváty antagonizující glutamátový receptor, které mají obecný vzorec:
ve kterém
A znamená pěti- až sedmiatomový kruh obsahující atom dusíku, který může být substituován atomem vodíku, alkylovou skupinou nebo CH2CH2OH. Tato patentová přihláška nepopisuje, ani nenavrhuje sloučeniny, které by měly jako substituenty aminoskupinu, ani metodologii potřebnou pro jejich přípravu.
Související patentová přihláška US 08/404,400 popisuje antagonisty glutamátového receptoru, kterými jsou chinoxalindiony obecného vzorce ·· ·· · · · · · • · · ·♦· «
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve kterých
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu;
X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, COOH, CONR4R5, SO2CF3, SO2R4, SONR4R5, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, (CH2) ZCONR4R5, (CH2)ZCOOR4 nebo NHCOR4, ve kterých R4 a R5 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu a z znamená celé Číslo od 0 do 4;
R2 znamená alkylCOOR3, alkylamin, alkylguanidin, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, COalkylovou skupinu, COalkylarylovou skupinu, CONR3alkylovou skupinu, CONR3arylovou skupinu, CONR3alkylarylovou skupinu, CSNR3alkylovou skupinu, CSNR3alkylarylovou skupinu, nebo obecně aminokyselinový zbytek navázaný přes amidovou vazbu, přičemž R3 zde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu; a man znamenají nezávis’lěO’j 'T’ňěbb”27’”za'předpokl-adu·',·· že m + n je větší než 1.
Tato patentová přihláška nepopisuje ani nenavrhuje sloučeniny, které navrhuje předložený vynález, které by měly v a- nebo b- polohách jako substituenty amin, ani metodologii potřebnou pro jejich přípravu.
Patentová přihláška JPO6228112-A popisuje antagonisty glutamátového receptorů, kterými jsou chinoxalin2,3(1H,4H)-dionové deriváty obecného vzorce
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, nitroskupinu nebo CF3;
Kruh A znamená nasycený heterocyklický kruh obsahující atom dusíku, který může dále obsahovat atom síry nebo kyslíku;
R2 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, COOH, ' nižší alkoxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu nebo nižší alkoxykarbonyl-aminoskupinu. Tento dokument nepopisuje ani nenavrhuje sloučeniny podle vynálezu, které by musely být vázány k chinoxalindionovému kondenzovanému kruhovému systému pomocí alkylenu.
Patentový spis WO 93/08188 chrání tricyklický chinoxalindion obecného vzorce
X φφφ φ φ φ
Φ φφφ který je použitelný jako selektivní antagonista glutamátových receptoru.
Evropská patentová přihláška 0627434 chrání tricyklický chinoxalindion níže uvedeného obecného vzorce I, který je selektivním antagonistou glycinového vazného místa
NMDA receptoru
a ve kterém. X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu nebo nitroskupinu;
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu;
G znamená -CONR2- nebo -NR2CO-, ve kterých R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
J znamená kyselinovou skupinu nebo skupinu, která je v ní in vivo konvertibilní;
E znamená bazickou skupinu nebo skupinu, která je v ní 'i'n vívó ' konvertibilní; — — - · - -.............. - -......>
Y znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu, alkenylenovou skupinu, nasycenou alkylenovou skupinu nebo Y1-Q-Y2, ve kterém Y1 znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu, Y2 znamená alkylenovou skupinu, a Q znamená heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku a síry; a
Z znamená alkylenovou skupinu.
WO 94/26747 popisuje sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I, které jsou použitelné při ošetření cerebrovaskulárnich poruch
a ve kterých
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;
X znamená atom kyslíku nebo NOR2, ve kterém R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;
Y znamená N-R4, kde R4 znamená atom vodíku, OH nebo alkylovou skupinu;
n znamená 0 nebo 1;
R6 znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienyiovou skupinu, pyridylovou “skupinu, přičemž' všechny· tyto skupiny mohou být substituovány jedním nebo několika substituénty zvolenými z množiny zahrnující atom vodíku, CF3ř NO2, aminoskupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a fenylovou skupinu; a • · φ • ···· φ
t ·· • ΦΦ
Φ ···· φ
A znamená pěti- až sedmiaternový kruh kondenzovaný s benzokruhem v polohách označených jako poloha a a b.
Sloučeniny podle vynálezu se liší od známého stavu techniky tím, že představují nekoplanární sloučeniny s vyšší rozpustností a tedy lepší schopností pronikat hematocerebrální bariérou, což jsou důležité vlastnosti pro farmaceutické látky.
Cílem vynálezu je tedy poskytnout nové chinoxalindiony subst-i-t-uované-ami-n-y-v- -a--a -b-poloze-,- -které, by. .působily., jako antagonisty.
Podstata vynálezu
Jak již bylo uvedeno, vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:
(CHJ R nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých mají R, Ri, R2, R3, R4, R5 a n významy, které budou definovány níže.
Vynález se. rovněž týká farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu definovanou obecným vzorcem I v množství účinném pro ošetření cerebrovaskulárních poruch, které reagují na zablokování glutamátových receptoru (například receptoru cc-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolpropionové kyseliny (AMPA) a kainatového receptoru)
• · • · · · a farmaceuticky přijatelný nosič. Příkladné poruchy, reagující na tuto léčbu, zahrnují cerebrální ischemii způsobenou poraněním mozku,' mrtvicí, hypoglykemií, srdečním infarktem a chirurgickým zákrokem; úzkost a schizofrenii; a chronické neurodegenerativní poruchy, například
Huntingtonovu nemoc, ALS, Parkinsonovu nemoc a Alzheimerovu nemoc. Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být rovněž použita jako analgetikum nebo při léčení epilepsie.
Vynález se dále týká způsobu ošetření ' cerebrovaskulárních poruch reagujících na antagonismus glutamátových receptorů NMDA, který zahrnuje podání sloučeniny definované výše uvedeným obecným vzorcem I v jednotkové dávkové formě.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí způsobu ošetření poruch reagujících na antagonismus glutamátových nebo aspartátových receptorů v člověku, který zahrnuje podání farmaceuticky účinného množství 2,3-chinoxalindionů podle vynálezu.
Ještě dalším předmětem vynálezu je poskytnutí nových způsobů přípravy 2,3-chinoxalindionů.
Posledním předmětem vynálezu je poskytnutí nových meziproduktů použitelných při přípravě 2,3-chinoxalindionů podle vynálezu.
Substituovanými chínóxalih-2/3-dióny pod±e.....vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých
R znamená aminokyselinový derivát;
n znamená celé číslo od í do 4;
Ri znamená atom vodíku,.
alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, karboxyalkýlovou skupinu, nebo fosfonoalkylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu;
R3 a R4 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkoxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,
SO2CF3,
C(O)R6, kde Rg znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu,
, alkylovou skupinu,
Re halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu,
CH2SO2R6, (CHzkCOíRa, ve kterém R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, (CH2) mCONR7R8, (CH2)mSO2NR7R8, nebo
NHCORě, ve kterém m znamená celé číslo od 0 do 4 a R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu;
R5 znamená alkylovou skupinu, alénylovou skupinu,.
alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, halogenoalkoxyskupinu, arylovou skupinu, heteroáralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylsulfonylovou skupinu, ' ' C(O) R6, .................................-............ — (CH2)mCO2R9, (CH2) mCONR7R8,
SONR7Rg nebo * Φ * · · * · φ» φ φ · · · φ φ φ »
Φ····· φ φ * φφφφ • φ ♦ ♦ φ φ φφφφ φ φφφ ··· φφ «
NHCORg, ve kterém má m výše definovaný význam a
R7 a Rg znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; a
R5 se může nacházet v b-poloze a R-(CH2)n~ v a-poloze zmíněného kruhu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R znamená znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a
R12 znamená aminokyselinu obecného vzorce
-(C)p-C-Rlg r ve kterém p znamená celé číslo od 1 do a R17 a Rig se nachází nezávisle na libovolném uhlíku v -(C)p— a ve kterém Ri6 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, NRigR2o, ve kterém Rig a R2o znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nebo aralkylovou skupinu a
Riv a Rig se nezávisle zvolí ze skupiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu,
..... .cykloalkylovou_.s_kup.inu,,_________ _ _ _ heteroaralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, aminoalkýlovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo heteroaralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo hydroxyalkylovou skupinu;
Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, fosforoalkylovou skupinu nebo fosfonoalkylovou skupinu;
’ “Ry ‘znamená” - atom · vodíku, --hydroxyskupinu- nebo aminoskupinu;
R3 a R4 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, atom halogenu, halogenoalkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, SO2CF3, C(O)Re, CH2SO2R6, (CH2)nCO2R9, (ČH2) „CONRiRs, (CH2) nSO2NR7Re, nebo
NHCOR6, ve kterém n znamená celé číslo od 0 do 4, Rs má již definovaný význam a R7 a Rs se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nebo aralkylovou skupinu; a
Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, .........cykloatkylOvou s-kupi-nu-,atom halogenu, halogenoalkoxyskupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, • 4» heteroarylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,
SO2CF3,
C(O)Rgř ve kterém R6 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu,—
Re alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, (CH2) nCO2R9,
............... ..(CH2)nCONR7R8, ............ ..............................
i
SONRgRj.0 nebo
NHCORe, ve kterém má m výše definovaný význam a R-j a Rg znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; a
R5 se může nacházet v b-poloze a R-(CH2)n_ v a-poloze zmíněného kruhu.
Ještě výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I /Rll ve kterém R znamená — Ru kde R11 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
O kde· R12 znamená H íl
-c-c-r16, R17 .v.e. kterém. _Ri6.. znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo amid, a
R17 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo hydroxyalkylovou skupinu;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená atom vodíku;
r3 a R4 znamenají nezávisle atom vodíku, atom i halogenu, nebo nitroskupinu; a
Rs znamená atom vodíku,.
alkylovou skupinu, nebo alkenylovou skupinu.
Nejvýhodnější sloučeniny se zvolí ze skupiny zahrnující ·
I kyselinu [(7-bromo-2,3-dioxo-6-vinyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-methylamino]octovou;
kyselinu [(7-bromo-6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octovou;
ethylester kyseliny [{6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octové; a kyselinu [{6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)methylamino]octovou.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny dále tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Tyto formy rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli odvozené z netoxických anorganických kyselin, například z kyseliny chlorovodíkové, dusičné, fosforečné, sírové, bromovodíkové, jodovodikové, fosforečné, a stejně tak soli odvozené z netoxických organických kyselin, například alifatických mono- a dikarboxylových kyselin, fenylem substituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin. Tyto soli tedy zahrnují sulfát, disíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, kaprylát, isobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlorobenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tartarát, methansulfonát a pod.. Rovněž uvažovanými solemi jsou soli aminokyselin, například arginát a pod. a glukonát, galakturonát (viz například Berge Š. M. a kol., „Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19) .
| 'Soli ' | uvedených - bazických | •s-loučenin..- | se | ..připraví |
| konvenčním | uvedením volné bazické formy | do | styku s | |
| dostatečným | množstvím kyseliny | požadované | pro | přípravu |
soli. Volná bazická forma může být opět izolována konvenčním uvedením soli do styku s bází a izolováním volné báze. Volné bazické formy se od svých solných forem poněkud
| 4 a | 4« | ·· | • · | ’ · | |
| • | • · | • | • « | « | |
| • | • | * | • ··· | a | |
| * | • | * | • | • | |
| ♦ ♦♦ ♦ | • | • * · | ··» | ·· | • |
liší, pokud jde o určité fyzikální vlastnosti, například rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu je lze považovat za ekvivalentní formy.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nerozpustných formách stejně jako v rozpuštěných formách, například v hydratovaných formách. Rozpuštěné formy, včetně hydratovaných forem, jsou ekvivalentní s nerozpuštěnými formami a je třeba je tedy rovněž zahrnout do rozsahu vynálezu.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako směs cis- a transisomerů nebo jako individuální cis- a transisomery nebo jako R a S stereoisomery. Směs isomerů, stejně jako jednotlivé isomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
U sloučenin obecného vzorce I, výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, znamená přímý nebo větvený uhlovodíkový radikál mající 1 až 6. atomů uhlíku a zahrnující například methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylpvou, sek.-butylovou, isobutylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou skupinu.
| Výraz „karboxyalkylová skupina, znamená výše definovanou alkylovou navázána na karboxylovou skupinu. | jak je zde použit, skupinu, která je |
| Výraz „fosforoalkylová skupina, | jak je zde použit, |
znamená výše definovanou alkylovou skupinu navázanou na fosforoskupinu.
Výraz „fosfonoalkylová skupina, jak je zde použit, znamená výše definovanou alkylovou skupinu navázanou na fosfonylovou skupinu.
| • | ·· | • · | • | ||
| ♦ | • « | • | • | • · | |
| • | »··· * | • | * | • ♦·· | • |
| • | t | « | • | * | • |
| ·· · · | * | *· · | ··· | • |
Výraz „alkenylová skupina, jak je zde použit, znamená přímý nebo větvený nenasycený uhlovodíkový radikál mající 3 až 6 atomů uhlíku a zahrnující například 2propenylovou, 1-butenylovou, 2-butenylovou, 1-pentenylovou,
2-pentenylovou, 3-meťhyl-3-butenylovou, 1-hexenylovou, 2hexenylovou, 3-hexenylovou skupinu.
Výraz „alkinylová skupina, jak je zde použit, znamená přímý nebo větvený nenasycený uhlovodíkový radikál mající 2 ........až 6. atomů uhlíku a zahrnující například ethinylovou, 2,3propinylovou, 1,2-propinylovou a 3,4-butinylovou skupinu.
Výraz „alkoxy, jak je zde použit, znamená 0-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina má výše definovaný význam.
Výraz „arylová skupina, jak je zde použit, znamená monocyklický nebo bicyklický karbocyklický aromatický radikál, kterým je fenylová nebo naftylová skupina substituovaná 1 až 4 substituénty zvolenými z výše definované alkylové skupiny, výše definované alkoxyskupiny, výše definované thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluoromethylové skupiny, halogenalkylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a 1,3-benzodioxol-5-ylové skupiny.
Výraz „aralkylová skupina, jak je zde použit, znamená výše definovanou arylovou a alkylovou skupinu a zahrnuje například benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 3fenylpropylovou.....skupinu; přičemž '· výhodnou aralky-l-ovou skupinou je benzylová skupina.
Výraz „heteroarylové kyselina, jak je zde použit, znamená heteroaromatický radikál, který zahrnuje například 2-, 3- nebo 4-piridinylovou skupinu, 2-, 4- nebo 59* * 9 9
99*99 •9 *9*9
• 9 <9*9 · pyrimidinylovou skupinu nebo 2-, 3-thienylovou skupinu, isochinoliny, chinoliny, imidazoliny, pyrroly, indoly a thiazoly.
Výraz „atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo j ódu.
Výraz „halogenalkylová skupina, jak je zde uveden, znamená výše definovaný halogen a alkylovou skupinu, například trifluoromethylovou skupinu a trichloromethylovou škupířm'. ~~..... '
Výraz „alkylarylová skupina, jak je zde použit, znamená výše definovanou arylovou a alkylovou skupinu a zahrnuje například benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu; přičemž výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina.
Výraz „heterocykloalkylová skupina, jak je zde použit, znamená alicyklický kruh s jedním nebo více atomy substituovanými heteroatomem, například atomem dusíku, kyslíku a síry.
Běžný aminokyselinový zbytek znamená přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny, nenasycené aminokyseliny, substituované β, γ, δ-aminokyseliny a jejich enantiomery.
Běžnými aminokyselinami jsou: Alanin, β-alanin, arginin, asparagin, kyselina aspartová, cystein, kyselina glytamová, glitamin, glycin, histidin, isoleucin., leucin, lysin, methionin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin a valin.
Modifikovanými a neobvyklými aminokyselinami jsou například:
Φ φ φφφ φ ♦ · φ
Φφφ φφ ·
10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)glycin nebo kyselina a-amino-10,ll-dihydro-5H-diben2o[a,d]cyklohepten-5-octová (Para-fenyl)fenylalanin,
3,3-difenylalanin,
3- hydroxyprolin,
4- hydroxyprolin,
N-methylfenylalanin, kyselina N-methylaspartová,
N-methylisoleucin,
N-měťlTyXvalin; ' '
Norvalin,
Norleucin,
Ornithin, kyselina 2-aminobutyrová, kyselina 2-amino-4-pentanová (Allylglycin)., NG-nitroarginin, kyselina 2-amino-3-(2-amino-5-thiazol)propionová, kyselina 2-amino-3-cyklopropanproanová (Cyklopropylalanin), cyklohexylalanin (Hexahydrofenylalanin),
N-methylcyklohexylalanin (N-methylhexahydrofenylalanin), kyselina 2-amino-4,4(RS)-epoxy-4-pentanová,
Nim-2,4-dinitrofenylhistidin, kyselina 2-aminoadipová, kyselina 2-amino-5-fenylpentanová (Homofenylalanin), methioninsulfoxid,
- methioninsulfon,........... — ----------------------—
3-(1'-naftyl)alanin,
3-(2'-naftyl)alanin, kyselina 2-aminó-3-kyanpropanová (Kyanoalanin), fenylglycin, •·ι ♦
« · *
β *·· · • · «
·♦· · ·· · e
kyselina 2-aminopentanová (Propalglycin), kyselina 2-amino-6-(1-pyrrolo)-hexanová, kyselina 2-amino-3-(3-pyridyl)-propanová (3-pyridylalanin), kyselina 1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylová, kyselina 2-amino-3-(4-thiazolyl)propanová,
O-terciálni butyltyrosin,
O-methyltyrosin,
0-ethyltyrosin,
-------|Qin=^.0.rmy.j.^.ryp^.0.jan_------ ,----------------------’-------------5H-dibenzo[a,d]cykloheptenglycin,
9H-thioxanthenglycin a
9H-xantenglycin.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují hodnotné biologické vlastnosti, mezi které se řadí jejich silně antagonizující vlastnosti,· pokud- jde o dráždivé aminokyseliny .(.EAA) na jednom nebo několika vazných místech na glutamátových receptorech: vazná místa kyseliny AMPA (RS)-amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové (nebo kyseliny kainové) na AMPA (ne-NMDA) receptorech nebo glycinových místech NMDA receptorů.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují vazebnou afinitu k AMPA receptorům, měřeno způsobem popsaným v publikaci, jejímž autorem je Honoré T. a kol. Neuroscience Letters, 1985; 54:27-32. Výhodné sloučeniny vykazují v tomto testu IC50 hodnoty nižší než 100 μΜ. Sloučeniny podle vynálezu vykažuj”í '* vazebnou afinitu k káínátovemů místu “(ne-NMDA receptorů), měřeno způsobem popsaným v publikaci, jejímiž autory jsou London E. D. a Coyle J., Mol. Pharmacol., 1979; 15:492. Sloučeniny podle vynálezu vykazují pojivovou afinitu ke glycinovému místi NMDA receptorů způsobem,
9 • 9 9 • 99
99999
9
9999 9
9999 »9 99 9 9 * t 9 9 9 · · 9 999 9 • · · · »«· »»* 99 9 popsaným Jonesem S. M. a kol., v Pharmacol. Methods, 1989; 21:161. Pro měření funkční AMPA antagonizující aktivity vlivů činidel na nervové poruchy indukované AMPA, účinky činidel na nervové poruchy indukované AMPA v primárních kortikálních neuronových kulturách, se použily techniky podobné technikám, popsaným Kohem J. -Y. a kol., v J. Neurosci, 1990; 10:693. Kromě toho, poškození neuronů, ke kterému došlo v důsledku dlouhodobému vystavení vlivu 100 μΜ AMPA, lze stanovit na základě uvolnění cytosolové eh zymafic k’é Ta ktato ve' dé řiydřogena zý~( É DH)T ’
Zvolené sloučeniny podle vynálezu se testovaly za použití jednoho nebo několika výše popsaných testů. Data, získaná při provádění těchto testů, jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1. IC50 hodnoty shrnuté, v tabulce 1 jsou mírou koncentrace (μΜ) testované látky, která inhibuje 50 % indukovaného uvolnění z testovaných receptorů.
TABULKA 1 Chinoxalindiony
| Sloučenina číslo | IC50 (μΜ) | |
| AMPA | KA | |
| 1 | 1,76 | 4,68 |
| 2 | 2,35 | 6,72 |
| 3 | 0,128 | 3,48 |
| 4 | 3, 922 | 17,05 |
Kromě toho, běžným indikátorem íň^Vivcr^CNS' aktivity, týkající se protikřečových účinků a potencionální ochrany neuronů, je test prováděný u myší CF-1 (20 až 25 g) , stanovující maximální možný elektrošok, prováděný za použití korneálních elektrod běžnými již popsanými
| ·· | • | • | ♦ | ·· | ···· | |
| • · | • | ·· | • v | * | • | • |
| • | * · | • | e | • | * | t |
| • | « ·♦· · | • | • | • | a | |
| • | • | • | • | • | a | |
| ···· | ··· | ·· | • |
technikami (Králi a kol. Epilepsia, 1988; 19.409-428). Sloučeniny podle vynálezu zpravidla vykazuji ED5o hodnoty nižší než 50 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu společně s běžným adjuvantem, nosičem nebo ředidlem, mohou být zpracovány do formy farmaceutických kompozic a jejich jednotkových dávek a v takové formě mohou být použity ve formě pevných látek, například tablet nebo plněných kapslí, nebo tekutin, napři klad roztoků_suspenzíemul zí ,__e lixírů, nebo plněných kapslí pro orální použití; ve formě čípků pro rektální podání; nebo ve formě sterilních injektovatelných roztoků pro parenterálni (včetně podkožního) použiti. Takové farmaceutické kompozice a jejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat běžné přísady v běžných množstvích případně s dalšími účinnými složkami. Takové jednotkové dávkové />
formy mohou obsahovat vhodné účinné množství úči-nné složky, odpovídající zamýšlenému dennímu dávkovému rozmezí, které má být použito. Takže tablety obsahující 10 mg účinných látek nebo obecněji 0,1 až 100 mg účinné složky na tabletu, představují vhodnou reprezentativní jednotkovou dávkovou formu.
Výhodné jsou pevné formy farmaceutických kompozic pro PO podání a injektážní roztoky a injektovatelné roztoky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou maximálně užitečné při léčení poruch centrální nervové soustavy spojených s jejich biologickou aktivitou. Sloučenijiy podle_ vynálezu mohou být tedy podávány subjektu včetně člověka, který vyžaduje toto léčení, zmírnění, nebo eliminaci indikace, která souvisí s biologickou aktivitou těchto sloučenin. To zahrnuje zejména psychózu vyvolanou dráždivými aminokyselinami, úzkost vyvolanou .dráždivými aminokyselinami, ischemii vyvolanou *· · · Jr • 4 4 • · ·
4 · *··4 « dráždivými aminokyselinami, Parkinsonovu chorobu vyvolanou dráždivými aminokyselinami, křeče vyvolané dráždivými aminokyselinami a migrénu vyvolanou dráždivými aminokyselinami. Vhodné dávkové rozmezí se pohybuje od 0,1 do 1000 mg na den, výhodněji od 10 do 50 mg/den a nejvýhodněji od 30 do 100 mg/den, jako obvykle v závislosti na způsobu podání, formě podávané kompozice, indikaci, druhu pacienta, tělesné váze pacienta atd., a v jednotlivých případech závisí na preferenci a zkušenosti daného lékaře nebo veterináře. — —
Příklady provedení vynálezu
Schémata a příklady, které následují, mají ilustrovat určitá výhodná provedení vynálezu a je třeba si uvědomit, že mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
v » • · · • ···♦ ·
(1) (b)
OBECNÉ SCHÉMA I
O O
II II RO—C— C—OR (5) (c)
(6)
U výše uvedeného obecného schéma I, krok (a) zahrnuje uvedení vhodně substituovaného bromkyselinového derivátu obecného vzorce (2) do reakce s 5-bromo-2-methyl-7-nitro1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-ylaminem obecného vzorce (1) v ketonovém rozpouštědle, jakým je například aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon v přítomnosti bezvodé báze, jakou je například uhličitan
0« · • · · * ··»· · • » ♦ · · » ···♦ · *·· ·«· *0 *
| 27 | ||||
| draselný. Suspenze se | ohřeje na | refluxní | teplotu | |
| rozpouštědla a | intenzívně | míchá až do | okamžiku, | kdy TLC |
| (chromatografie | na tenké | vrstvě, SiO2, | pet. ether:EtOAc, |
1:1) ukáže ukončeni reakce. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a reakční směs se ochladí vodou. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a vysuší nad MgSO4. Produkt se čistí za použití sloupcové chromatografie (SiO2, pet. ether:EtOAc, 95:5 až 75:25).
Krok (b) zahrnuje selektivní redukci nitroanilinového derivátu obecného vzorce (3) přes hydrogenolýzu (tlak plynného vodíku přibližně 0,3445 MPa) v přítomnosti katalyzátoru, jakým je ' například Ra Ni v THF roztoku.. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří a použije v kroku (c) bez dalšího čištění.
Krok (c) zahrnuje uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce (4) do reakce s vhodným derivátem kyseliny oxalové obecného vzorce (5), ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, například v kyselinovém rozpouštědle, jakým jé například HC1 za zvýšené teploty, výhodně při teplotě přibližně 80°C. Produkt se přefiltruje a vyčistí za použiti krystalizace.
• * · • ··*· · • · • · · ♦ « <»
A\
Schéma Ia
U výše uvedeného schéma Ia krok (a) zahrnuje selektivní redukci nitroanilinového derivátu obecného vzorce (1) přes hydrogenolýzu (tlak plynného vodíku přibližně 0,3445 MPa) v přítomnosti katalyzátoru, například Ra Ni v roztoku hydroxylovaných rozpouštědel, například methanolu. Katalyzátor se odfiltruje a matečný louh po odpaření poskytne surový diamin obecného vzorce (2), který se použije přímo, bez dalšího čištění.
Krok (b) zahrnuje uvedení o-fenylendiaminového derivátu Obecného vzorce 2) ďó' reakce s “deriváty 'kyseliny oxylové, například dimethylesterem nebo ethylchlorooxalátem, výhodně dihydrátem kyseliny oxalové v hydroxylovaných rozpouštědlech, výhodně vodě, v přítomnosti kyselin, například kyseliny chlorovodíkové. Konečný
« 4
Φ Μ 4 Φ φ • ·φ· produkt (3) se získá ve formě pevné látky reakční směsi.
Schéma 1 vysrážením z o
kno3/ h2so4
V
O
* · « • ···· · •
• » · 4 · ···
Λ
Schéma 1
Ěthylester kyseliny [(2-amino-5-bromo-3-nitro-6vinylbenzyl)-methylamino]octové , Do suspenze 5-bromo-2-methyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-ylaminu (2,86 g, 10 mmolů) a uhličitanu draselného (2,76 g, 20 mmolů) v acetonu (50 ml), se přidal ethylbromacetát (1,67 g, 10 mmolů). Reakčni směs se míchala pod zpětným chladičem až do okamžiku, kdy chromatografie na tenké vrstvě (SiO2, pet.ether:EtOAC, 1:1) ukázala ukončení reakce. Těkavé materiály se odpařily pod vakuem a do žlutého zbytku se přidala voda (150 ml) . Produkt se extrahoval pomocí EtOAC (2 x 150 ml), a EtOAC extrakty se promyly vodou (2 x 50.ml) a vysušily nad MgSO4. Produkt se Čistil pomocí chromatografie (SiO2, pet. éther:EtOAc, 95:5 až 75:25) .
Výtěžek: 2,25 g, (60 %),
t.t. 68 až 70°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 373.
.._______Elementární .analýza ..pro Ci4Hi8BrN3O4: . .. . ...___...
Vypočteno:
Nalezeno:
H
4,87
4,95
N
11,29;
10,99.
C
45,18
45,46 • ·♦·· · • · ···· • * «·· • «
3· · ···
Ethylester kyseliny [(2,3-diamino-5-bromo-6vinylbenzyl)-methylamino]octové
Do suspenze ethylesteru kyseliny [(2-amino-5-bromo-3nitro-6-vinylbenzyl)-methylamino]octové (0,5 g; 1,34 mmolu) a Ra Ni (0,5 g) v THF (75 ml) se hydrogenovala (Hí, 0,345 MPa) v zařízení Parr. Reakčni směs se filtrovala a filtrát po odpaření poskytl 0,45 g diaminu, který se použil bez dalšího čištěni.
H-NMR (CDC13) :
1,59 (t, J = 7,2 Hz), 2,27 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,03 (bs, 2H), 4,18 (q, 2H), 5,14 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 16 Hz), 5,54 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 10 Hz), 6,59 (m, 1H), 6,93 (s, 1H).
H ♦ ♦ · • · · 9
Hydrochlorid kyseliny [(7-bromo-6-vinyl-2,3-dioxy-l,2,3,4tetrahydrochinoxylin-5-ylinethyl) methylamino] octově
Roztok ethylesteru kyseliny [ (2,3-diamino-5-bromo-6vinylbenzyl)-methylamino]octové (0,45 g) a kyseliny oxalové (0,327 g, 2,6 mmolů) ve vodné HC1 (2N) se ohřál na 80°C. Po 4 hodinách se reakční směs ochladila a po trituraci špachtlí poskytla bělavou sraženinu, která se odfiltrovala a vysušila a krystalizovala ze směsi voda a acetonu.
Výtěžek: 0-,-1-62-g,----- --------- -------- . .. .................
t.t. vyšší než 300eC.
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 368.
Elementární analýza pro CuH^BrNaCh.HCl:
C Η N
Vypočteno:
41,56
3,74
10,38;
Nalezeno:
41,5
3,87 10,05.
Ethylester kyseliny [(2,3-diamino-6ethylbenzyl)methylamino]octové
Roztok ehylesteru- kyseliny [. (2-amino-5-bromo-3-nitroT...
6-vinylbenzyl)-methylamino]octové (0,5 g, 1,34 mmolu) a
KOAc (0,12 g, 1,34 mmolu) v EtOH se hydrogenoval (H2,
0,345 MPa) přes Pd/C (20 %, 0,1 g) v zařízení Parr. Reakční směs se filtrovala a filtrát po odpařeni na rotační odparce ·· · · ♦ · · poskytl polotuhou látku (0,42 g), která se dále použila bez dalšího čištění.
H-NMR (CDC13) : 1,0'9 (t,
3H, J = 7,4 Hz),
2,27 (s, 3H), 2,52 (q, 2H), 6,92 (s, 1H).
H
Kyselina [ (6-ethyl-2., 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)methylamino]octová
Roztok ethylesteru kyseliny [ (2,3-diamino-6ethylbenzyl)methylamino]octové (0,42 g) a dihydrátu kyseliny oxalové (0,327 g, 2,6 mmolů) ve vodném HC1 (2N, 20 ml) se ohřál na 90°C. Reakční směs se míchala po dobu 16 hodin a po uplynutí této doby se ochladila. Sraženina se izolovala a po přefiltrování a vysušeni vzduchem se dále použila bez dodatečného čištění.
Výtěžek: 0,368 g, 84 %.
Hmotnostní spektrometrie M+l = 292.
H
H » · · • 9 9
Amonná sůl kyseliny [6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octově
Kyselina [ (6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octová (0,368 g) se rozpustila v koncentrované kyselině . H2SO4 (5 ml) . Tmavý roztok se ochladil na 0°C a za stálého míchání se přidal KNO3 (0,5 g, 5 mmolu). Reakční směs se. nechala ohřát na pokojovou teplotu a po uplynutí 12 hodin se ochladila ledem. Bledě hnědý zbytek se přefiltroval a matečný louh se učinil z.ásaditým probubláváním_NH3. Získaná _bledě zelená sraženina po přefiltrování a vysušení na vzduchu poskytla výtěžek 0,100 g, 25,4 %, t.t. vyšší než 300°C.
Hmotnostní spektrometrie (CI): M+l = 337.
Ethylester kyseliny [(2,3-diamino-5-bromo-6ethylbenzyl)methylamino]octové
Roztok methylesteru kyseliny [(2-amino-5-bromo-3nitro-6-vinylbenzyl)methylamino]octové (0,475 g,
1,27 mmol.u)„_y EtOH(75 ml) se hydrogenoyal (H2, 0,345 MPa) v přítomnosti Ra Ni (0,2 g). Po odpaření rozpouštědla se získal bílý produkt 0,450 g, který se dále použil bez dodatečného čištění.
··· *·«
Η
Kyselina [(7-bromo-6-ethyl-2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octová
Do roztoku ethylesteru kyseliny [(2,3-diamino-5-bromo6-ethylbenzyl)methylamino]octové (0,450 g) v HCI (5N, 5 ml) se za stálého míchání přidal dihydrát kyseliny oxylové (0,327 g, 2,6 mmolů). Reakční směs se ohřála na 90°C a při této teplotě se udržovala dalších 16 hodin. Po uplynutí této doby se přidalo další množství dihydrátu kyseliny oxylové (0,163 g, 1,3 mmolu). Po dvou hodinách se z uvedené směsi, která se ochladila, odstranila bílá sražena představující příměs. Po dalším ochlazení se . izolovala bělavá pevná látka, která se přefiltrovala, promylá vodou a methanolem a vysušila.’
Výtěžek: 0,174 g (34 %),
t.t. vyšší než 245 až 248°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) : M-CC^H+l = 326 (-CO2H) .
^H-NMR CDC13: (δ ppm) 1,15 (t, 3H, J = 8,5 Hz), 2,84 (s, -3H) , 3,11 (q, 2H), 4,32- (s, 2H) , 4,71 -(s, -2H·,- D2O-vyměněná), 7,56 (s, IH).
• 999#
| • | 9 | • · · | »9 9 · |
| •9*9 | 9 | • 9 *9 99 9 | 9 •9 9 |
OBECNÉ SCHÉMA II
U výše uvedeného schéma II zahrnuje krok (a) nitroanilinového derivátu obecného vzorce (1) redukci přes hydrogenolýzu (plynný, vodík, 0,345 MPa) v přítomnosti katalyzátoru Pd/C v roztoku hydroxylovaného rozpouštědla, jakým je ethanol. Reakční směs se filtrovala a filtrát- po odpaření poskytl surový o-fenylendiamin obecného vzorce (2), který se použil dále bez dodatečného Čištění.
Krok (b) zahrnuje uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce (2) do reakce s derivátem kyseliny oxalové, výhodně dihydrátem” kyseliny oxalově' v’ přítomno stí kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, v roztoku hydroxylovaného rozpouštědla, výhodně vody. Reakční směs se ohřeje na teplotu blízkou teplotě varu, výhodně 90°C a při této teplotě se udržuje po dobu 16 hodin. Produkt obecného *·· • · · vzorce (3), který se po ochlazení vysráží z reakční směsi, se filtruje a suší na vzduchu.
Krok (c) zahrnuje uvedení chinoxalin-2,3-dionového derivátu obecného vzorce (3) do reakce s nitračními činidly, výhodně s dusičnanem draselným v kyselinových rozpouštědlech, například TFA nebo kyselině sírové přibližně při teplotě 0°C. Reakční směs se nalije do lázně tvořené vodou a ledem a filtruje. Filtrát se neutralizuje amoniakem_______a__ PQS_kytne požadovaný produkt obecného vzorce (4).
(b)
------►
(3)
U výše uvedeného schéma Ha zahrnuje krok (a) uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce (1) do reakce s α-dikarbonylovou sloučeninou, výhodně dimethyloxalátem v hydroxylovaném rozpouštědle, například methanolu. Reakce ·* ··:· * : :
........ .:
probíhala za zvýšené teploty, výhodně při refluxní teplotě 4 až 20 hodin, výhodněji 16 hodin. Produkt izolovaný částečným odpařením reakčni směsi a filtrací sraženiny se dále čistil krystalizací.
Krok (b) zahrnuje elektrofilní aromatickou substituci chinoxalin-2,3-dionového derivátu obecného vzorce (2), výhodně nitrací prováděnou za použití nitračních směsí, například dusičnanu draselného a kyseliny sírové nebo HNO3 a Ac2O, výhodně směsi dusičnanu draselného a kyseliny sírové při teplotním rozmezí zahrnujícím teploty 0°C do pokojové teploty. Reakčni směs se míchala přibližně 3 až 8 hodin při pokojové teplotě a přelila přes led. Izolovaná pevná látka se přefiltrovala a poskytla požadovaný produkt. V případě, že nedošlo k separaci žádné pevné látky se filtrát neutralizoval bází, výhodně amoniakem.
Schéma 2
···
Schéma 2
Η “’Ethyřesfer' kyseliny [(~6'-ethýl-2,3-dioxo-í, 2,3,4-
| tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methýlamino] octové |
Roztok ethylesteru kyseliny [(2,3-diamino-6ethylbenzyDmethylamino]octové (0,57 g, 1,9 mmolu) a dimethyloxalátu (0,472 g, 4 mmoly) v EtOH (5 ml) se ohřál na refluxní teplotu a při této teplotě se udržoval po dobu -16 hodin. Po částečném odpařeni rozpouštědla se reakční směs ochladila, čímž se získalo 0,828 g sraženiny. Produkt se Čistil pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, pet. éther: EtOAc.95:5 až 75:25).
Výtěžek: 0,274 g, 45
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 320.
Elementární analýza pro C16H21N3O4: .
C
Vypočteno: 60,18
Nalezeno: 59,87
Η N
6,63 13,16;
6,63 12,74.
« ♦
Ethylester kyseliny [(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octové
Do roztoku ehylesteru kyseliny [(6-ethyl-2,3-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octové
.../A. . Λ., cjn.--------v..*. .. . ..i--------------··--·· ' * - · · ~ —-----_ . _ , „ « — w . _1_ L* 1’ v 11 LX υ V ClllC Λ. V 001’1116 Í5 ± £ (J V H (2 ml) se přidal za stálého mícháni při teplotě OeC ♦
dusičnan draselný (0,071 g, 0,71 mmolu). Reakční směs se míchala 16 hodin a přelila přes led. Hnědá sraženina se filtrovala, promyla vodou a vysušila. Produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, ΟΗΟ13:ΜθΟΗ, 95:5 až 80:20).
Výtěžek: 0,135 g, 65%,
t.t. = 110eC, (šumivost), 185qC.
Hmotnostní spektrometrie (CI): M+l = 365.
Elementární analýza pro C16H20N3O4:
| c. | H | N | |
| Vypočteno: | 52,74 | 5,53 | ,15,38; |
| Nalezeno: | 52, 98 | 5,48 | 15,0. |
OBECNÉ SCHÉMA III
| -< | i | |
| R.° | ||
| 1' (C) | ||
| R s | MM - | |
| T | X | T |
| k | k no2 | |
| ¢4) |
(d)
------►
U výše uvedeného- schéma III zahrnuje krok (a) bromaci teploty. Reakční směs po odpaření poskytla surový produkt, derivátu benzylového alkoholu obecného__vzorce (1) za použití bromačnich činidel, například fosforylbromidu nebo směsi tetrabrommethanu a trifenylfosfinu v přítomnosti etherového rozpouštědla,. například diethylétheru při teplotách pohybujících se v rozmezí od 0°C do pokojové
··· · • · ··♦· který se čistil sloupcovou chromatografii a poskytl požadovaný benzylbromid obecného vzorce (2) .
Krok (b) zahrnuje reakci benzylbromidu obecného vzorce (2) s derivátem aminokyseliny obecného vzorce (3) v přítomnosti báze, například triethylaminu, rozpouštědlových směsích, například THF a DMF při pokojové teplotě. Reakční směs se míchala přibližně 18 hodin a odpařila do sucha. Produkt se extrahoval v chlorovaném rozpouštědle, například chloroformu, promyl vodou a sušil nad MgSO4. Surový produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel, kdy eluční Činidla tvořily směsi rozpouštědel, například chloroformu a methanolu.
Krok (c) zahrnuje redukci nitroanilinového derivátu obecného vzorce (4) přes hydrogenaci (plynný vodík, přibližně 0,345 MPa) za použití Ra Ni jako katalyzátoru v roztoku etheru nebo hydroxylovaného rozpouštědla, výhodně tetrahydrofuranu. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se odpařil a použil v kroku (d) bez dalšího čištění.
Krok (d) zahrnuje uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce (5) do reakce s derivátem kyseliny oxalové, výhodně s dimethyloxalátem v hydroxylovaném rozpouštědle, výhodně v methanolu při refluxních teplotách. Reakční směs se odpařila za sníženého tlaku a pevná látka se získala triturací s methanolem a filtrací. Produkt obecného vzorce (6) se vysušil a použil v kroku (e).
KřbkTěr zahrnuje ”uvědení’~ chin’oxáíin-2, 3-dionového derivátu obecného vzorce (6) do reakce s nitračním činidlem, například s dusičnanem draselným v kyselinovém rozpouštědle, například TFA nebo H2SO4·, výhodně H2SO4 při teplotě 0°C až 5°C. Reakční směs se míchala přibližně
| • · 4 * 4444 * | : · : : | • * | ||
| * · | • ·«· | • e «4· | • ··· • * 4 | • ·* .$ ♦ 9 |
hodin a přelila přes směs tvořenou ledem a vodou. Tmavá reakční směs se přefiltrovala a filtrát se neutralizoval plynným amoniakem. Produkt obecného vzorce (7) se získal čištěním surového produktu krystalizací nebo pomocí sloupcové chromatografie (SÍO2) za použití různých poměrů ve směsích CHC13 a MeOH.
Schéma 3
• · v • ···» *»·
2-brommethyl-3-methyl-6-nitrofenylamin
Do roztoku CBr4 (2,18 g, 6,6 mmolů) a PPh3 (1,73 g, 6,6 mmolů) v bezvodém etheru (100 ml), se přidal za stálého míchání a pod dusíkem (2-amino-6-methyl-3~nitrofenyl)methanol (1,08 g, 5,9 mmolů). Reakce se zastavila potom co chromatografie na tenké vrstvě monitorovala konec reakce (SiO2, pet. éther:EtOAc, 1:1). Reakční směs se přefiltrovala a filtrát se odpařil. Tmavě žlutý zbytek se čistil pomocí chromatografie (SiO2, pet. éther:EtOAc, 9:1 až 8:2). Produkt představovala žlutá pevná látka, jejíž výtěžek činil 0,620 g, 43 %.
H-NMR (CDC13) : 2,38 (s, ,3H) , 4,49 (s, 2H), 6,45 (bs, 2H), 6,57 (d, IH, 8,7 Hz), 8,03 (d, IH, 8,7 Hz).
Ethylester kyseliny [(2-amino-6-methyl-3nitrobenzyl)methylamino] octové
Do suspenze ethylesterhydrochloridu sarkosinu (0,765 g, 5 mmolu) v DMF:THF (1:1, 10 ml), se přidal za stálého míchání triethylamin (1,01 g, 10 mmolů). Po 15 minutách se přidal 2-brommethyl-3-methyl-6-nitrofenylamin (0,6 g, 2,44 mmolů). Reakčni směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin a posléze odpařila do sucha.
--------—Produkt—se -extrahova-1— pomocí— eHe-l-3—(-1-Θ 0 -ml·)-,—promy-1—vodou—a---vysušil nad MgSO4. Po odpaření rozpouštědla se získal olejový produkt (0,711 g), který se čistil pomocí chromatografie (SiO2, pet. éther:EtOAc, 95:5 až 80:20) a výsledkem tohoto čištění byla oranžová pevná látka.
Výtěžek: 0,530 g, 77 %.
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 282.
Methylester kyseliny [(6-methyl-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrQchinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octové
Roztok ethylesteru kyseliny [(2-amino-6-methyl-3nitrobenzyl)methylamino] octové (0,49 g) v THF (75 ml) se hydrogenoval (H2, 0,345 MPa) přes Ra Ni (0,2 g) v zařízení
Parr. Reakčni směs se filtrovala a vzniklá tmavá pevná látka (0,500 g) se ošetřila dimethyloxalátem (0,295 g,
2,5 mmolů) v MeOH. Reakčni směs se vařila 16 hodin pod
| • • | • · ·♦·· · | • • | « | • · * · | • • |
| • | • | 9 | • ··· | ||
| ···· | • | ♦ ·· | * | • | • • |
zpětným chladičem a posléze odpařila do sucha. Produkt se extrahoval v CHC13 (100 ml), promyl vodou a vysušil pomoci MgSO4. Surový produkt (0,689 g) se čistil pomocí chromatograf ie (SiO2, CHCl3:MeOH, 100 až 95:5) a poskytl « žlutou pevnou látku.
Výtěžek: 0,38 g, 62 %.
Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 306.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kterýchR znamená aminokyselinový derivát;n znamená celé číslo od 1 do 4;Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, fosforoalkylovou, nebo fosfonoalkylovou skupinu;R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo- aminos kupinu;— -· --------· -----------· -------------- ------------------------ “R3 a R4 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, • 4 4 4 • 4 4« * • 44 4 • 4444 44 alkenylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkoxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,SO2CF3,C(O)Re/ kde R6 znamená hydroxyskupinu,R?*· halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu,CH2SO2R6, (CH2 j mCO2Rg, ve kterém Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, (CH2)mCONR7R8, (CH2) mSO2NR7Rg, neboNHCORg, ve kterém m znamená celé číslo od 0 do 4 a R7 a Rg se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu;R5 znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu, arylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylsulfonylovou skupinu,C(O)R6, (CH2) ntCOzRg, (CH2)mCONR7R8,SONR7Rs neboNHCORg, ve kterém má m výše definovaný význam a R7 a R8 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; aRs se může nacházet v b-poloze a R-(CH2)n- v a-poloze zmíněného kruhu.
2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že R znamená 'Nx , kde Rn R12 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, aR12 znamená aminokyselinu obecného vzorce-(C)p-C-R16R17 ve kterém p znamená celé číslo od 1 do5 a Rn a R1S se nachází nezávisle na libovolném uhlíku v -(C)p- a ve kterém Ri6 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, NR19R2o, ve kterém Rig a R20 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, ·* * • « • a · a *· a a a * • a a a aaa • a · « • aaa a a aaa * • a a ·· a a a cykloalkylovou skupinu, nebo aralkylovou skupinu aR17 a Rjj se nezávisle zvolí ze skupiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, ___heteroaralky1oyou skupinu, _ karboxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo hydroxyalkýlovou skupinu;Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, fosforoalkylovou skupinu nebo fosfonoalkylovou skupinu;R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu;R3 a R4 znamenají nezávisle cykloalkylovou atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou atom halogenu, halogenoalkylovou nitroskupinu, kyanoskupinu, SO - 2CF3, CH2SO2R6, (CH2)nCO2R9, (CH2) nCONR7Rg, skupinu, .skupinu, skupinu,C(O)R6, (CH2) nSO2NR7R8, neboNHCOR6, ve kterém n znamená celé číslo od 0 do4, Re má nezávisle vodíku, již definovaný význam a R7 a Rg se zvolí z množiny zahrnující atom alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nebo aralkylovou skupinu; aRs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, _____ ____heteroarylovou skupinu, __._ _ _______ ____ nitroskupinu, kyanoskupinu,SO2CF3,C(O)R8, ve kterém Re znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, /^7 alky-levou skupinu, halogenal kýlovou- skupinu-, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, (CH2)mCO2Rg, (CH2)raCONR7R8,SONR9R10 neboNHCORg, ve kterém má m výše definovaný význam a R7 a R8 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo ή » aralkylovou skupinu; a , R5. se může nacházet v b-poloze a R-(CH2)n- v a-poloze _________zmíněnéhQ_kruhu„.________________________ τ______________,______________________________ • · « • · · *« • 0 *
- 3. Sloučenina podle nároku 2, tím, že vyznačenáR znamená — kde Rn znamená atom vodíku nebo- methylovou skupinu, 0 kde R12 znamená-C-C-R 16, ve kterém Rig znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo amid, aRi? znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo hydroxyalkylovou skupinu;Ri znamená atom vodíku;R2 znamená atom vodíku;. . -a—-Rí--znamena-j-í—nezávisle—atom____.vodíku,.. ..atom halogenu, nebo nitroskupinu; aR5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, nebo alkenylovou skupinu.• 9 999999 · 9 ·9 9 99 99 999999 • 999 · j * ·99 ·
- 4. Sloučenina podle nároku 4, vyznačená tím, že se zvolí ze skupiny zahrnující;kyselinu [(7-bromo-2,3-dioxo-6-vinyl-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-methylamino]octovou;kyselinu [(7-bromo-6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octovou;ethylester kyseliny [(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyjJ methylamino]octové.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že představuje kyselinu [(6-ethyl-7-nitro-2,3dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octovou.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem v jednotkové dávkové formě.
- 7. Způsob ošetření poruch reagujících na zablokování glutamátových receptoru u pacienta trpícího těmito poruchami, vyznačený tím, že zahrnuje podání 'Tompozíce7' obsahu jící šlo’učeninupodie·· nároku T —
- 8. Způsob ošetření mrtvice, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství a · · sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který toto ošetření potřebuje.
- 9. Způsob ošetření cerebrální hypoxie/ischemie, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který toto ošetření potřebuje.
- 10. Způsob ošetření Alzheimerovy choroby, vyzná čený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který toto ošetřeni potřebuje.
- 11. Způsob ošetření Parkinsonovy choroby, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který toto ošetření potřebuje.
- 12. Způsob ošetření Huntingtonovy choroby, vyznačený tím, že zahrnuje podáni terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který toto ošetření potřebuje.
- 13. Způsob ošetření poruch reagujících na antikonvulziva, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který toto ošetření potřebuje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/474,878 US5614508A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Amino acid derivatives of substituted quinoxaline 2,3-dione derivatives as glutamate receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ371097A3 true CZ371097A3 (cs) | 1998-05-13 |
| CZ290418B6 CZ290418B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=23885313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973710A CZ290418B6 (cs) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Substituované chinoxalin-2,3-dionové deriváty jako antagonisty glutamátových receptorů |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5614508A (cs) |
| EP (1) | EP0832074B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11509176A (cs) |
| KR (1) | KR19990022483A (cs) |
| CN (1) | CN1125818C (cs) |
| AT (1) | ATE223388T1 (cs) |
| AU (1) | AU714332B2 (cs) |
| BG (1) | BG63306B1 (cs) |
| CA (1) | CA2219417A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290418B6 (cs) |
| DE (1) | DE69623471T2 (cs) |
| DK (1) | DK0832074T3 (cs) |
| EA (1) | EA000605B1 (cs) |
| EE (1) | EE03352B1 (cs) |
| ES (1) | ES2180771T3 (cs) |
| GE (1) | GEP19991869B (cs) |
| MX (1) | MX9708432A (cs) |
| NO (1) | NO309473B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ308316A (cs) |
| PL (1) | PL323738A1 (cs) |
| PT (1) | PT832074E (cs) |
| SK (1) | SK283637B6 (cs) |
| UA (1) | UA54396C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996040649A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA964787B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9419318D0 (en) * | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US6191134B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-02-20 | Warner-Lambert Company | Amide derivatives of substituted quinoxaline 2, 3-diones as glutamate receptor antagonists |
| AU3571997A (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-25 | Warner-Lambert Company | Novel glutamate receptor antagonists: fused cycloalkyl quinoxalinediones |
| US6015800A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-18 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists |
| IL125950A0 (en) * | 1997-09-05 | 1999-04-11 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy |
| US6391922B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-05-21 | Synchroneuron, Llc | Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders |
| GB9908175D0 (en) * | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Method of treating neurological disorders |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
| CN103435561B (zh) * | 2013-08-19 | 2016-08-10 | 上海交通大学 | 一种新型d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备和应用 |
| CN103664806B (zh) * | 2013-12-16 | 2016-06-29 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种n-乙酰乙酰基-6-甲氧基-7-氨基喹喔啉-2，3-二酮的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2271187A (en) * | 1939-09-12 | 1942-01-27 | Aluminum Co Of America | Sheet handling apparatus |
| US4206216A (en) * | 1976-02-13 | 1980-06-03 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive N-heterocyclicalanines |
| US4156734A (en) * | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
| WO1991001724A1 (en) * | 1989-07-27 | 1991-02-21 | G.D. Searle & Co. | Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension |
| EP0488959A3 (en) * | 1990-11-28 | 1992-08-05 | Sandoz Ltd. | New uses of competitive nmda receptor antagonists |
| JPH05117276A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体 |
| JPH06228112A (ja) * | 1993-02-05 | 1994-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体 |
| TW260660B (cs) * | 1993-04-22 | 1995-10-21 | Sumitomo Pharma | |
| WO1994026747A1 (en) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Neurosearch A/S | Ampa antagonists and a method of treatment therewith |
| US5631373A (en) * | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,878 patent/US5614508A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-13 AU AU57918/96A patent/AU714332B2/en not_active Ceased
- 1996-05-13 MX MX9708432A patent/MX9708432A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 UA UA98010045A patent/UA54396C2/uk unknown
- 1996-05-13 ES ES96914615T patent/ES2180771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 EE EE9700337A patent/EE03352B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 JP JP9500556A patent/JPH11509176A/ja active Pending
- 1996-05-13 SK SK1589-97A patent/SK283637B6/sk unknown
- 1996-05-13 CA CA002219417A patent/CA2219417A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-13 CN CN96194485A patent/CN1125818C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 DK DK96914615T patent/DK0832074T3/da active
- 1996-05-13 CZ CZ19973710A patent/CZ290418B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 AT AT96914615T patent/ATE223388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 KR KR1019970708964A patent/KR19990022483A/ko not_active Ceased
- 1996-05-13 DE DE69623471T patent/DE69623471T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 EA EA199800006A patent/EA000605B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 PL PL96323738A patent/PL323738A1/xx unknown
- 1996-05-13 GE GEAP19964089A patent/GEP19991869B/en unknown
- 1996-05-13 WO PCT/US1996/006816 patent/WO1996040649A1/en not_active Ceased
- 1996-05-13 PT PT96914615T patent/PT832074E/pt unknown
- 1996-05-13 NZ NZ308316A patent/NZ308316A/en unknown
- 1996-05-13 EP EP96914615A patent/EP0832074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 ZA ZA964787A patent/ZA964787B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-27 BG BG102080A patent/BG63306B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO975701A patent/NO309473B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1125818C (zh) | 2003-10-29 |
| DE69623471T2 (de) | 2003-08-07 |
| UA54396C2 (uk) | 2003-03-17 |
| AU5791896A (en) | 1996-12-30 |
| CA2219417A1 (en) | 1996-12-19 |
| PT832074E (pt) | 2003-01-31 |
| GEP19991869B (en) | 1999-12-06 |
| KR19990022483A (ko) | 1999-03-25 |
| BG102080A (en) | 1998-11-30 |
| US5614508A (en) | 1997-03-25 |
| DK0832074T3 (da) | 2002-12-16 |
| EA199800006A1 (ru) | 1998-08-27 |
| NO975701D0 (no) | 1997-12-05 |
| ATE223388T1 (de) | 2002-09-15 |
| CZ290418B6 (cs) | 2002-07-17 |
| JPH11509176A (ja) | 1999-08-17 |
| DE69623471D1 (de) | 2002-10-10 |
| NZ308316A (en) | 2001-04-27 |
| EP0832074B1 (en) | 2002-09-04 |
| NO975701L (no) | 1998-01-30 |
| CN1187190A (zh) | 1998-07-08 |
| NO309473B1 (no) | 2001-02-05 |
| ES2180771T3 (es) | 2003-02-16 |
| WO1996040649A1 (en) | 1996-12-19 |
| EA000605B1 (ru) | 1999-12-29 |
| AU714332B2 (en) | 1999-12-23 |
| SK158997A3 (en) | 1998-05-06 |
| EE03352B1 (et) | 2001-02-15 |
| EP0832074A1 (en) | 1998-04-01 |
| PL323738A1 (en) | 1998-04-14 |
| MX9708432A (es) | 1998-02-28 |
| SK283637B6 (sk) | 2003-11-04 |
| BG63306B1 (bg) | 2001-09-28 |
| ZA964787B (en) | 1997-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ371097A3 (cs) | Aminokyselinové deriváty substituovaných chinoxalin-2,3-dionových derivátů jako antagonisty glutamátových receptorů | |
| MXPA97008432A (en) | Derivatives amino acids of derivatives substituted with quinoxaline 2,3-dione as antagonists of the glutam receptor | |
| AU716156B2 (en) | Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists | |
| MXPA97008431A (en) | Derivatives of quinoxaline alkylamines 2,3-diages substituted as antagonists of the glutam receptor | |
| JP3734275B2 (ja) | グルタミン酸受容体拮抗薬としての置換されたキノキサリン２，３−ジオンの環状アミン誘導体 | |
| US6096744A (en) | Sulfonamide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists | |
| US6172065B1 (en) | Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists | |
| US6015800A (en) | Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists | |
| US6191134B1 (en) | Amide derivatives of substituted quinoxaline 2, 3-diones as glutamate receptor antagonists | |
| WO1998023599A1 (en) | Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050513 |