JPH0772143B2 - 消化管内移動速度を制限し得る新規医薬製剤 - Google Patents

消化管内移動速度を制限し得る新規医薬製剤

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JPH0772143B2
JPH0772143B2 JP61069338A JP6933886A JPH0772143B2 JP H0772143 B2 JPH0772143 B2 JP H0772143B2 JP 61069338 A JP61069338 A JP 61069338A JP 6933886 A JP6933886 A JP 6933886A JP H0772143 B2 JPH0772143 B2 JP H0772143B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は消化管移動速度を制御し得る新規医薬製剤に
関する。さらに詳しくは、この発明はポリエチレンオキ
シドまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースと、中
鎖トリグリセリドと薬物を混合してなる消化管移動速度
を制御し得る新規医薬製剤に関する。
薬物の血中濃度を長時間所望の水準に維持する持続性製
剤の有用性はすでに認められており、このような持続性
製剤として、例えばパラフィンワックスおよびポリマー
樹脂のような不溶性マトリックスに有効成分が分散、埋
封されている徐放性マトリックス型錠剤および有効成分
の拡散制御のため有効成分がポリマーフィルムでコーテ
ィングされている徐放性顆粒が医薬技術分野においては
よく知られている。
しかし、前記医薬製剤を使用する場合、医薬製剤から血
流中への薬物の吸収が不満足な場合がしばしば起る。
特に、この種の医薬製剤を、消化管内腔に比較的短い吸
収部位しか有さない薬物に応用する場合、吸収が不十分
なことがかなりおこる。
そのような不十分な吸収がおこる主な原因は、通常用い
られる徐放性製剤の薬物吸収部位での通過速度が比較的
速いことである。（今後、消化管内通過を制御しえない
これらの通常使用される徐放性製剤を旧剤形と呼ぶ）。
最近、種々の剤形の消化管内移動速度の評価方法、即
ち、γ−シンチグラフィ法が広く用いられている。
S.S.ディビス（Davis）等［Int.J.Pharmaceutics,21,16
7−177（1984）］はマトリックス型錠剤および顆粒のそ
れぞれ胃−十二指腸間移動時間および小腸内移動時間の
データを得ている。
マトリックス型錠剤の胃−十二指腸間移動時間および小
腸内移動時間はそれぞれ164分（S.E.92分）および188分
（S.E.23分）である。顆粒の場合、前者の移動時間は半
減期として79分（S.E.20分）、後者の移動時間は半減期
として227分（S.E.82分）である。
薬物の吸収部位が十二指腸から回腸の間に存在するなら
ば、薬物の100％が約360分の間に放出されるよう徐放性
製剤を設計しなければならない。
そうでなければ十分な吸収は起らないであろう。
旧剤形の不十分な吸収を克服するため、該剤形を長時間
胃の中に滞留させる試みが数名の研究者によって行われ
ている。
例えば、プラブハーカーR.シェス（Prabhakar R.shet
h）等は米国特許No.4167558に胃の中に浮遊する剤形を
記載している。
このような浮遊システムは、剤形の比重を胃液より小さ
くすることにより胃内で浮遊させようとしたものであ
る。
従って、そのような浮遊システムは胃液の存在量の多少
に影響される。
残念ながら、空腹時に投与された水の胃幽門部通過は比
較的速いことが知られている。即ち、A.フルビッツ（Hu
rwitz）［Gastroenterology,71,268−273（1976）］は
液体の胃幽門部通過の半減期として13.1分（S.E.0.7
分）を得ている。
さらに、空腹時には空腹期肛側伝播性強収縮運動（IM
C）が約100分周期で起る。
このIMCは浮遊システムを胃から十二指腸へ押し出すも
のと思われる。したがって、この浮遊システムの信頼性
は乏しい。
本発明者等は、ポリエチレンオキシドまたはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースと中鎖トリグリセリドと薬物
を混合してなる製剤を発明し、医薬製剤の消化管内移動
速度および薬物放出を制御することができ、旧剤形の欠
点を克服することができた。
この発明を以下さらに詳細に説明する。
ポリエチレンオキシドまたはヒドロキシプロピルメチル
セルロースと、中鎖トリグリセリドの重量比は、医薬製
剤の消化管内移動を制御する度合い等により選択され、
好ましい重量比は2:1〜1:40（さらに好ましくは3:2〜1:
30、最も好ましくは1:1〜1:20）である。
医薬製剤に用いられる薬物と、薬物担体であるポリエチ
レンオキシドまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
スと中鎖トリグリセリドとの重量比は、薬物の種類、医
薬製剤の消化管内移動を制御する度合い等により選択さ
れ、好ましい薬物担体と薬物の重量比は3:2〜1:400（さ
らに好ましくは1:1〜1:300、最も好ましくは1:3〜1:20
0）である。
この発明を下記実施例に従って説明する。
［実施例中の薬物］ （１）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（以下FK027と称する）。
（２）セファレキシン （以下CEXと称する） （３）６−シアノ−５−メトキシカルボニル−２−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸イソプロピル （以下FK235と称する） （４）3,4−ジヒドロ−６−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−１−エチル−３−メチル−４−（2,4,6−トリメ
チルフェニルイミノ）−２（1H）−ピリミジノン （以下、FR58664と称する） 実施例１ 表（１）のカプセルを、ポリ（エチレンオキシド）［平
均分子量5,000,000:アルドリッヒ・ケミカル社製：以下
PEOと称する］、ミグリオール812［商標：ダイナミット
・ノベル・ケミカルズ社製：以下M812と称する］および
FK027を混合し、カプセルに充填することにより得る。
実施例２ 表（２）のカプセルを、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース2208（15000cps）［日本薬局方第10版；以下HPMC
と称する］、M812およびFK027を混合しカプセルに充填
することにより得る。
実施例３ CEX（160mg）を５％（w/v）ヒドロキシプロピルメチル
セルロース2910（6cps）（日局第10版）、即ち、TC−5R
［商標：信越化学製］水溶液（700ml）に懸濁し、この
懸濁液を「ノン・パレイル」（350−500μｍ）（80g）
［商標：フロインド社製］に「フローコーターミニ」
［商標：フロインド社製］を用いて吹きつけてCEX含有
粒子を得る。
得られた粒子の平均粒径およびCEX含量はそれぞれ650μ
ｍおよび55.54％（w/w）である。
次の段階で、前記で得た粒子を、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート「HP−50」（17.85g）［商
標：信越化学製］、セチルアルコール（3.15g）、エタ
ノール（110ml）および塩化メチレン（110ml）から成る
腸溶性フィルム用溶液で「フローコーターミニ」を用い
てコーティングし、CEX含有腸溶性粒子を得る（以下CEX
epと称する）。
CEXepの平均粒径およびCEX含量はそれぞれ750μｍおよ
び43.22％（w/w）である。
表（３）のカプセルを、CEXep,PEOおよびM812を混合し
てカプセルに充填することにより得る。
本発明の医薬製剤の有用性を示すため、試験結果を以下
に説明する。
I.試験（Ｉ）：通過試験 試験サンプル 表（４）の試験サンプルＡ〜Ｃは、FK027、PEO、M812お
よびインジゴカルミン（以下ICと称する）を混合するこ
とにより製造し、1/8オンスカプセル（ケミカル・アン
ド・ファーマシューティカル社製）を用いる。
試験方法 各試験サンプルを水（40ml）と共に一晩絶食した雄性ビ
ーグル犬（８−12kg）に経口投与し、動物はケージに収
容する。
投与後３、６または９時間目にペントバルビタールナト
リウム（30mg/kg）を静注して麻酔し、各動物の胃の内
部を左腹臥位において、内視鏡により観察する。
本試験は各試験サンプル当り５回行う。
さらに、対照実験として同様の試験を試験サンプルの代
りに非崩壊マトリックス錠（10mmφ×5mm）について２
回行う。
結果 O:試験サンプル（または錠剤）は胃内に残存していた。
X:試験サンプル（または錠剤）は胃内に残存していなか
った。
−：実験未実施 試験結果より、試験サンプルＡ〜Ｃの胃−十二指腸間移
動時間は非崩壊マトリックス錠の移動時間より長く、医
薬製剤の胃−十二指腸間移動時間は担体中のPEO濃度に
依存していることがわかる。
内視鏡観察の結果、本願発明の薬物担体を含む医薬製剤
は胃内表面に展延し、かつ粘着していることがわかっ
た。
II.試験（II）：薬物放出試験 試験サンプル 表（６）および（７）の試験サンプルＤ〜Ｈを、FK02
7、PEO（またはHPMC）およびM812を混合することにより
製造する。
方法 日本薬局方第10版第２法（パドル法、100rpm、人工胃液
900ml、37℃）に従って溶出試験を行う。
試験サンプルはプラスチック製注射器から10滴溶出試験
容器に入れる。
結果 試験サンプルの溶出挙動を次表（８）に示す。
この結果、薬物担体中の水溶性高分子量が増大すれば薬
物放出速度が遅くなることがわかる。
III.試験（III）：血清中濃度試験−（１） （ｉ）新剤形（N.D.F.）タイプ１ 試験サンプルの製造 表（９）および（10）の試験サンプルＩ〜Ｏを、FK02
7、PEO（またはHPMC）およびM812を混合することにより
製造する。
サンプルとM812 1ml、およびM812 0.4mlをそれぞれ1/8
オンスカプセルおよび1/70オンスカプセルに充填する。
今後、薬物が未処理の単なる粉末として薬物担体中に含
まれているこの種の新剤形（N.D.F.）をN.D.F.タイプ１
と称する。
（FK027 125mg力価含有の）３種の異なった放出速度を
示す錠剤を常法に従い、旧剤形（O.D.F.）の代表として
製造する。
O.D.F.からのFK027の溶出速度は日本薬局方第10版に記
載の方法（パドル法、100rpm、人工胃液900ml、37℃）
により測定する。
得られたデータを下表（11）に示す。
（iii）血清中FK027濃度の測定： 各試験サンプルを一晩絶食したビーグル犬６匹（雄、８
−12kg）に経口投与する。FK027のリン酸緩衝液中溶液2
0ml（250mg力価または125mg力価）を対照として各群の
ビーグル犬に投与する。
各サンプル投与直後に、水40ml（対照のFK027水溶液の
場合は20ml）を投与する。
FK027の血清中濃度の測定は高速液体クロマトグラフ法
（HPLC法）により行う。
（iv）結果 N.D.F.およびO.D.F.の血清中FK027濃度の成績は表（1
2）および（13）に示す。
N.D.F.での結果とO.D.F.での結果を比較すると、N.D.F.
は、特に大量の水溶性高分子を用いた場合、長時間高い
血清中濃度を維持すること、即ち、最高濃度は10時間で
得られることがわかる。
一方、３種類のO.D.F.では６時間以降血清中濃度の減少
が認められる。
これらの結果から、N.D.F.のO.D.F.との比較しての利点
は明らかであり、これはN.D.F.の方がO.D.F.よりも長時
間胃内に滞留することに起因するものである。
各々の剤形から血流中への薬物吸収についての評価は既
知のワグナー・ネルソン式（J.ワグナー・アンド・E.ネ
ルソン、J.Pharm.Sci.,52,610（1963））を用いて行
う。
各サンプルの血流中累積量は表（14）に示す。この結果
から、N.D.F.から血流中への吸収速度は薬物担体中に懸
濁した水溶性高分子の量により制御することができるの
が明らかである。
このN.D.F.の吸収制御能は、試験（II）（薬物放出試
験）に記載のように薬物担体からの薬物放出の制御能に
基づくものである。
N.D.F.からの吸収時間は約10時間以上と算定される。
一方、O.D.F.で得られた値は、３種類とも吸収時間は約
６時間に限られていることを示している。O.D.F.の吸収
時間が限定された理由は、O.D.F.からの薬物放出はまだ
持続しているがO.D.F.が吸収部位を比較的はやく通過す
るからである。
IV:試験（IV）：血清中濃度試験−（２） N.D.F.およびO.D.F.の血清中濃度に及ぼす食物の影響 N.D.F.の試験サンプル 試験IIIに記載の試験サンプルＫをN.D.F.の代表として
用いる。
O.D.Fの試験サンプル 試験IIIに記載の試験サンプルO.D.F.（FK027）（３）を
O.D.F.の代表として用いる。
方法 試験サンプル投与30分前に食餌（100g）をイヌ３匹に与
える。各サンプル投与後、直ちに水（40ml）を投与す
る。
結果 試験結果は表（15）に示す。
O.D.F.での結果によれば、投与６時間以後の空腹時FK02
7血清中濃度と食後の血清中濃度には著しい差があり、
またAUCも低下している。
この空腹時と食後との間の血清中濃度、AUCにおける著
しい差は、O.D.F.の全消化管内移動時間の空腹時と食後
での差に基づいているものと思われる。
N.D.F.の場合、空腹時と食後での血清中濃度の差は全体
に小さく、AUCもほぼ同じである。
これらの結果から、この発明の薬物担体を用いて製造し
たN.D.F.はO.D.F.より食事による影響を受けることはな
いといえる。
V:試験（Ｖ）：血清中濃度試験−（３） （ｉ）N.D.F.タイプ２ 被験薬物の胃液溶解性が比較的高ければ、前記N.D.F.タ
イプ１からの薬物放出は、薬物担体が胃内に留まる時間
よりもかなり速く終わるであろう。従って、この場合に
は、N.D.F.タイプ１では薬物担体の利点を十分には発揮
し得ないものと思われる。
下記N.D.F.タイプ２はそのような場合に用いることがで
きる。CEXを該当する薬物として用いN.D.F.タイプ２を
記載する。
試験サンプルＰ 表（３）のカプセル（８）を試験サンプルＰとして使用
した（1/8オンスカプセル使用） （ii）CEXのO.D.F. N.D.F.タイプ２とO.D.F.を比較するため、２種の異なっ
た放出速度を示す錠剤をCEXのO.D.F.として製造する。C
EXのO.D.F.の製造は通常の方法により行う。
得られたO.D.F.からのCEXの放出率を表（16）に示す。
溶出試験法は試験（III）と同じ方法である。
（iii）CEXの血清中濃度の測定 これらのサンプル［サンプルＰ、O.D.F.（CEX）（１）
およびO.D.F.（CEX）（２）］を各々、一晩絶食した同
一ビーグル犬６匹に投与する。
血清中CEX濃度の測定はHPLC法を用い行う。結果は表（1
7）に示す。
サンプルＰの結果は、CEXが血流中へ長時間にわたり吸
収されることを示している。
しかし、CEXの２種類のO.D.F.は、４時間目以後血清中C
EX濃度の低下とAUCの減少を示している。
ワグナー・ネルソン解析により（表（18））、サンプル
Ｐ、O.D.F.（CEX）（１）およびO.D.F.（CEX）（２）の
CEX吸収時間はそれぞれ、10時間以上、約６時間および
約６時間である。
上記結果からN.D.F.タイプ２はO.D.F.より製剤的に優れ
ていることがわかる。
もちろん、N.D.F.タイプ２は上記剤形に限定されるもの
ではない。
腸溶性フィルムコーティング薬物粒子のみならずフィル
ム（例えば、エチルセルロース）コーティング徐放性粒
子にも適用することができる。
実施例４ FK235（8.5g）およびTC−5R（25.5g）をエタノールと塩
化メチレンの1:1混液（850ml）に溶解する。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ−HP
CLH31」［商標：信越化学製］（42.5g）を前記溶液に加
え懸濁する。この懸濁液を「フローコーターミニ」を用
い「ノンパレイル」（350−500μｍ）（51.4g）に吹き
つけて粒子を得、これをふるいにかけ、24メッシュ（71
0μｍ）を通過する粒子を得る。
さらに、FK235（8g）およびTC−5R（24g）を溶解したエ
タノールと塩化メチレンの1:1混液（800ml）中Ｌ−HPC
LH31（40g）懸濁液を前記と同様の方法で前記粒子（80
g）に吹きつけ、FK235の固体分散体を含有する粒子を得
る。得られた粒子の平均粒径およびFK235含量はそれぞ
れ、700μｍおよび8.6％（w/w）である。
次の段階で、前記で得たFK235固体分散含有粒子（70g）
を、「フローコーターミニ」を用い、「HP−50」（14.4
g）、セチルアルコール（1.6g）、エタノール（160ml）
および塩化メチレン（160ml）から成る腸溶性フィルム
用溶液でコーティングする。（以下、FK235epと称す
る）。
FK235epの平均粒径およびFK235含量は、それぞれ750μ
ｍおよび7.2％（w/w）である。
表（19）のカプセルを、FK235ep、PEOおよびM812を混合
しカプセルに充填することにより得る。
VI:試験（VI）：血清中濃度試験−（４） 試験サンプル （ｉ）FK235のN.D.F. 我々の薬物担体の難溶性薬物への応用を明らかにするた
め、水溶解性が２μg/ml以下のFK235を用いN.D.F.タイ
プ２を製造し、試験する。
表（19）のカプセル（９）を試験サンプルＱ（1/8オン
スカプセルを用いる）として用いる。
（ii）FK235のO.D.F. 常法により製造したFK235固体分散体素錠（FK235、4mg
力価）、およびFK235ep 111.1mg含有カプセル（FK235、
8mg力価）をO.D.F.として用い、以下、それぞれ対照
（１）および対照（２）と称する。
血漿中FK235濃度の測定 FK235 8mg力価含有の各試験サンプルを各々、一晩絶食
した同一ビーグル犬６匹（雄、８−12kg）に経口投与す
る。
各サンプル投与直後に水（40ml）を投与する。
血漿中FK235濃度の測定はECDガスクロマトグラフ法によ
り行う。
結果は表（20）に示す。
サンプルＱの結果は、FK235が血流中に長時間にわたり
吸収されることを示している。
一方、対照（１）および（２）は２時間目以後血漿中FK
235濃度の低下を示す。
他の難溶性薬物FR58664の製剤を、試験VIにおけるサン
プルＱと同様の方法に従って製造し検討する。
FR58664 N.D.F.の場合も、同様な結果が得られる。
これらの結果は、我々の薬物担体がFK235やFR58664のよ
うな難溶性薬物にも応用できることを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−62521（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−57315（ＪＰ，Ａ) 特公 昭45−39839（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ポリエチレンオキシドまたはヒドロシキプ
    ロピルメチルセルロースと、中鎖トリグリセリドと薬物
    を混合してなる消化管移動速度を制御し得る新規医薬製
    剤。
JP61069338A 1985-03-26 1986-03-26 消化管内移動速度を制限し得る新規医薬製剤 Expired - Lifetime JPH0772143B2 (ja)

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GB858507779A GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-03-26 Drug carrier
GB8507779 1985-03-26

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Publication Number Publication Date
JPS61233632A JPS61233632A (ja) 1986-10-17
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JP61069338A Expired - Lifetime JPH0772143B2 (ja) 1985-03-26 1986-03-26 消化管内移動速度を制限し得る新規医薬製剤

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EP (1) EP0200902B1 (ja)
JP (1) JPH0772143B2 (ja)
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