CZ294446B6 - Krystalická forma I clarithromycinu - Google Patents
Krystalická forma I clarithromycinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294446B6 CZ294446B6 CZ199999A CZ9999A CZ294446B6 CZ 294446 B6 CZ294446 B6 CZ 294446B6 CZ 199999 A CZ199999 A CZ 199999A CZ 9999 A CZ9999 A CZ 9999A CZ 294446 B6 CZ294446 B6 CZ 294446B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methylerythromycin
- solvent
- group
- carbon atoms
- ethanol
- Prior art date
Links
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 title claims abstract description 90
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 15
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 12
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims description 12
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;heptane Chemical compound CCO.CCCCCCC UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCCC CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBVQLNOQOXKBSE-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-yl acetate Chemical compound CCCCCCC.CC(C)OC(C)=O LBVQLNOQOXKBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWISRWGMKLPPCF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-yl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CC(C)OC(C)=O TWISRWGMKLPPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2 Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=NO)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- -1 formyl 6-O-methylerythromycin A Chemical compound 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N methyl n-propyl ketone Natural products CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 1
- FVNIMHIOIXPIQT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybutane Chemical compound CCC(C)OC FVNIMHIOIXPIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N Spicamycin Chemical compound O1C(C(O)CO)C(NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)C(O)C(O)C1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- KYKQHSMYWLWROM-UHFFFAOYSA-N ac1l4yjn Chemical compound [Hg].[Hg] KYKQHSMYWLWROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical class CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Krystalická forma I 6-O-methylerythromycinu známého jako clarithromycin, způsob její přípravy, farmaceutické prostředky obsahující formu I a její použití jako terapeutického činidla s antibakteriální aktivitou.ŕ
Description
Krystalická forma I clarithromycinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučeniny clarithromycinu mající terapeutický význam a způsobu její přípravy. Přesněji, předkládaný vynález se týká krystalické formy I 6-O-methylerythromycinu A, způsobu její přípravy, farmaceutických kompozic obsahujících tuto sloučeninu a jejího použití jako terapeutického činidla.
Dosavadní stav techniky
6-O-methylerythromycin A (clarythromycin) je semisyntetické makrolidové antibiotikum vzorce
které vykazuje vynikající antibakteriální aktivitu proti gram-pozitivním bakteriím, některým gram-negativním bakteriím, anaerobním bakteriím, Mycoplasma a Chlamydia. Je stabilní za kyselých podmínek a je účinné při orálním podání. Clarithromycin je užitečný při terapii infekce horního respiračního traktu u dětí a dospělých.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. la, lb a lc ukazují, v příslušném pořadí, rentgenové difrakční spektrum v prášku, infračervené spektrum a diferenční skanovací kalorimetrický (DSC) termograf formyl 6-O-methylerythromycinu A.
Obr. 2a, 2b a 2c ukazují, v příslušném pořadí, rentgenové difrakční spektrum v prášku, infračervené spektrum a diferenční skanovací kalorimetrický (DSC) termograf formy II 6-O-methylerythromycinu A.
Podstata vynálezu
Zjistili jsme, že 6-O-methylerythromycin A může existovat v alespoň dvou různých krystalických formách, které jsou kvůli identifikaci označeny „forma I“ a „forma II“.Krystalické formy jsou identifikovány podle charakteru jejich infračerveného spektra, diferenčního skanovacím kalorimetrického termogramu a rentgenové difrakce v prášku. Forma I a forma II mají stejné spektrum antibakteriální aktivity, ale forma I krystalů, má neočekávaně vlastní rychlost rozpouštění rovnou přibližně trojnásobku rychlosti pro krystaly formy II. Výzkum v naší laboratoři ukáCZ 294446 B6 zal, že 6-O-methylerythromycin A při rekrystalizaci z ethanolu, tetrahydrofuranu, izopropylacetátu a izopropanolu, nebo směsí ethanolu, tetrahydrofuranu, izopropylacetátu a izopropanolu s běžnými organickými rozpouštědly vede ke vzniku výlučně krystalů formy I, což doposud nebylo identifikováno.
Léky, které jsou v současnosti na trhu, jsou připraveny z termodynamicky stabilnějších krystalů formy II. Proto vyžaduje příprava současných komerčních léků přeměnu krystalů formy I na formu II. Typicky je toto provedeno zahříváním krystalů formy I ve vakuu při teplotě vyšší než 80 °C. Proto vede objev nové formy I 6-O-methylerythromycinu A, která může být připravena bez zpracování při vysoké teplotě, ke značnému zlevnění zpracování. Kromě toho, lepší charakteristiky rozpustnosti formy I vzhledem k formě II zvyšují biodostupnost antibiotika a umožňují přípravu výhodnějšího přípravku.
V souladu s tím poskytuje předkládaný vynález v hlavním provedení nové krystalické antibiotikum nazvané forma I 6-ČL-methylerythromycinu A, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález také obsahuje farmaceutické kompozice, které obsahují terapeuticky účinné množství formy I 6-O-methylerythromycinu A v kombinací s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se dále týká použití formy I 6-O-methylerythromycinu A podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriální infekce u savce.
V jiném provedení obsahuje předkládaný vynález způsob přípravy formy I 6-O-methylerythromycinu A, který zahrnuje kroky:
(a) přemění se erythromycin A na 6-O-methylerythromycin A;
(b) podrobí se 6-(9-methylerythromycin A působení rozpouštědla, vybraného ze skupiny skládající se z (i) ethanolu, (ii) izopropylacetátu, (iii) izopropanolu, (iv) tetrahydrofuranu, a (v) směsi prvního rozpouštědla vybraného ze skupiny skládající se z ethanolu, izopropylacetátu, izopropanolu a tetrahydrofuranu a druhého rozpouštědla vybraného ze skupiny skládající se z uhlovodíku o 5 až 12 atomech uhlíku, ketonu o 3 až 12 atomech uhlíku, esteru karboxylové skupiny o 3 až 12 atomech uhlíku, etheru o 4 až 10 atomech uhlíku, benzenu, benzenu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z alkylu o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkoxy skupiny o jednom až čtyřech atomech uhlíku, nitro a halogenu, a polárního aprotického rozpouštědla;
-2CZ 294446 B6 (c) izoluje se krystalický 6-O-methylerythromycinu A připravený v kroku (b); a (d) suší se izolát 6-O-methylerythromycin A z kroku (c) při teplotě mezi teplotou místnosti a 70 °C za vzniku formy I 6-O-methylerythromycinu A.
6-O-methylerythromycin A je připraven methylací 6-hydroxy skupiny erythromycinu A. Nicméně, kromě 6-pozice obsahuje erythromycin A hydroxy skupiny v pozicích 11, 12, 2' a 4, a dusík ve 3' pozici, kde všechny tyto skupiny jsou potenciálně reaktivní s alkylačními činidly. Proto je nutné chránit různé reaktivní skupiny před alkylací 6-hydroxy skupiny.
Reprezentativní přípravky 6-ú-methylerythromycinu A jsou popsány v patentech US 4 331 803, 4 670 549, 4 672 109 a 4 990 602 a v evropské patentové přihlášce EP 260 938, které jsou zde uvedeny jako odkaz. Po konečném odstranění chránících skupin může 6-O-methyIerythromycin A existovat jako solidní, semisolidni substance nebo jako sirup obsahující zbytková rozpouštědla z reakcí odstranění ochranných skupin, anorganické soli a další nečistoty. Forma I 6O-methylerythromycinu A může být rekrystalizována přímo ze sirupu nebo semisolidni substance za použití rozpouštědel popsaných výše. Alternativně, pokud surový reakční produkt solidifikuje, pak může být solidní substance rekrystalizována z jakéhokoliv rozpouštědla popsaného výše. Čistá forma I 6-O-methylerythromycinu A může být získána rekrystalizací formy II nebo směsi formy I a formy II z jakéhokoliv systému rozpouštědel popsaného výše. Termín „6-Omethylerythromycin A“, jak je zde použit, znamená formu I nebo II 6-O-methylerythromycinu A v jakémkoliv stupni čistoty, nebo jejich směsi.
Termín „ošetření“ označuje krystalizaci nebo rekrystalizací 6-O-methylerythromycinu A jak je definován výše z jakéhokoliv systému rozpouštědel popsaného výše.
Termín „uhlovodík“, jak je zde použit, označuje alkany s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající vzorce CnH2n+2. Uhlovodíky použitelné ve směsích rozpouštědel podle předkládaného vynálezu zahrnují hexan, heptan, oktan a podobně.
Termín „alkyl“ označuje monovalentní skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem pomocí odstranění jednoho atomu vodíku. Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n- a ízo-propyl, η-, sek-, izo- a /erc-butyl a podobně.
Termín „keton“ označuje rozpouštědlo vzorce RC(O)R', kde R a R' jsou alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Ketony použitelné ve směsích rozpouštědel podle předkládaného vynálezu zahrnují aceton, methylethylketon, 2-, a 3-pentanon a podobně.
Termín „estery karboxylové skupiny“ znamená rozpouštědlo vzorce RCO2R', kde R a R' jsou alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Estery karboxylové skupiny použitelné ve směsích rozpouštědel podle předkládaného vynálezu zahrnují methylacetát, ethylacetát, izobutylacetát a podobně.
Termín „ether“ znamená rozpouštědlo vzorce ROR', kde R a R' jsou alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Ethery použitelné ve směsích rozpouštědel podle předkládaného vynálezu zahrnují ethylether, diizopropylether, methyl-íerc-butylether a podobně.
Termín „polární aprotické rozpouštědlo“ označuje rozpouštědla, která neobsahují hydroxy skupiny, ale mají relativně vysoký dipolový moment. Polární aprotická rozpouštědla použitelná ve směsích rozpouštědel podle předkládaného vynálezu zahrnují acetonitril, #,Y-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), 1,1-dimethoxyethan (DME), triamid kyseliny hexamethylfosforečné (HMPA) a podobně.
-3 CZ 294446 B6
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ označuje ty soli, které jsou, v rozsahu platných lékařských znalostí, vhodné pro použití v kontaktu se tkáněmi lidí a nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, dráždění, alergické odpovědi a podobně, a které mají výhodný poměr zisk/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v oboru dobře známé. Například, S. M. Berge et al., popisuje farmaceuticky přijatelné soli podrobně v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 - 19. Soli mohou být připraveny in šitu v průběhu konečné izolace a přečištění sloučenin podle předkládaného vynálezu, nebo mohou být připraveny separátně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Příklady adičních solí s kyselinou zahrnují acetát, adipát, alginát, askorbát, asparát, benzensulfonát, benzoát, kyselý síran, boritan, butyrát, sůl kyseliny kafrové, kamfersulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsíran, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptonát, hexanoát, hydrobromid, hydrochlorid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktobinoát, laktát, laurát, lauryl síran, malát, maleinan, malonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, peroxosíran, 3fenylpropionát, fosforečnan, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, síran, vínan, thiokyanát, toluensulfonát, undekanoát, valerát a podobně. Příklady alkalických solí nebo solí kovů alkalických zemin zahrnují soli sodíku, lithia, draslíku, vápníku, hořčíku a podobně, stejně jako netoxické amonné, kvartémí amonné a aminové kationty, včetně, ale bez omezení, amoniové soli, tetramethylamoniové soli, tetraethylamoniové soli, methylaminu, dimethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, ethylaminu a podobně.
6-O-methylerythromycin A je připraven z erythromycinu A různými syntetickými způsoby. V jednom způsobuje erythromycin A přeměněn na 2'-O-3'-JV-bis(benzyloxykarbonyl)-A-demethylerythromycin A vzorce I.
(1),
6-hydroxy skupina je potom methylována reakcí s alkylačním činidlem jako je brommethan nebo jodmethan a bází. Při odstranění benzoyl skupin katalytickou hydrogenací a redukční methylací 3’-N vzniká 6-O-methylerythromycin A. Viz patent US 4 331 803.
Alternativní způsob syntézy obsahuje methylaci 6-O-methylerythromycin A-9-oximu. 6-0methylerythromycin A-9-oxim je připraven způsoby dobře známými v oboru jako je reakce erythromycinu A s hydroxylaminhydrochloridem za přítomnosti báze, nebo reakcí s hydroxylaminem za přítomnosti kyseliny jak je popsáno v patentu US 5 274 085. Reakce oximu s RX, kde R je alyl nebo benzyl a X je halogen vede ke vzniku 2'—0,3'—JV—dialyl nebo dibenzylerythromycinu A-9-O-alyl nebo benzyloxim halogenidu. Methylace tyto kvartémí soli je popsána výše a je následována eliminací R skupin a deoximací za vzniku 6-O-methylerythromycinu A. Viz patent US 4 670 549.
-4CZ 294446 B6
Při methylaci derivátů 6-O-methylerythromycin A oximu vzorce II (II),
kde R je alkyl, alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, oxyalkyl nebo substituovaný fenylthioalkyl, R2 je benzoyl a R3 je methyl nebo benzoyl, po které následuje odstranění ochranných skupin, deoximace a redukční methylace, kdy R3 je benzoyl, vzniká 6-O-methylerythromycin A. Viz patent US 4 672 109.
Zvláště výhodný způsob přípravy 6-O-methylerythromycinu A obsahuje methylaci oximového derivátu III
kde R1 je alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl nebo alkoxyalkyl, R2 je substituovaný silyl a R3 je R2 nebo H. Odstranění ochranných skupin a doximace je potom provedena v jednom kroku reakcí s kyselinou za vzniku 6-O-methylerythromycinu A. Viz Evropská patentová přihláška 260 938 a patent US 4 990 602.
Výhodný způsob přípravy 6-O-methylerythromycinu A je uveden ve schématu 1. Erythromycin A, připravený fermentací Streptomyces erythreus, je oximovánza zisku oximu 4, kde R1 je alkoxyalkyl. Skupina R1 může být zapracována reakcí erythromycinu A se substituovaným hydroxylaminem R'ONH2, nebo reakcí erythromycinu A s hydroxylaminhydrochloridem za přítomnosti báze, nebo s hydroxylaminem za přítomnosti kyseliny a potom reakcí s R’X. Dvě hydroxy skupiny jsou potom chráněny simultánně tam, kde jsou R2 a R3 shodné, nebo sekvenčně, tam kde jsou R2 a R3 odlišné. Zejména výhodnými ochrannými skupinami jsou substituované silyl skupiny, jako je trimethylsilyl, ř-butyldimethylsilyl, ř-butyldifenylsilyl a podobně. Ochranné skupiny jsou potom odstraněny a sloučenina je deoximovaná za zisku 6-O-methylerythromycinu A. Pořadí odstranění ochranných skupin/deoximace není zásadní. Pokud jsou ochranné skupiny substituovaný silyl, pak může být odstranění ochranných skupin a deoximace provedena v jednom kroku reakcí s kyselinou, například za použití kyseliny mravenčí nebo kyselého siřičitanu sodného. Viz patent US 4 990 602.
-5CZ 294446 B6
Schéma 1
v
VI 6-O-methylerythromycin A
V souladu se způsobem podle předkládaného vynálezu je 6-O-methylerythromycin A připravený jakýmkoliv způsobem popsaným výše suspendován v požadovaném rozpouštědle a zahřát na přibližně refluxní teplotu rozpouštědla. Zahřívání potom pokračuje a suspenze se míchá po dobu 5 dostatečnou pro rozpuštění většinu pevné hmoty, obyčejně okolo 10 minut až 2 hodin. Suspenze se filtruje horká. Pokud je to nutné, může být potom filtrát zahřát na přibližně refluxní teplotu rozpouštědla pro vznik čirého roztoku. Filtrát se potom pomalu ochladí a okolní teplotu s dalším volitelným ochlazením v ledové lázni. Pro účely této přihlášky je okolní teplota od přibližně 20 °C do přibližně 25 °C. Krystalický 6-O-methylerythromycin A je potom izolován, výhodně 10 filtrací a vlhká pevná substance je přeměněna na formu I 6-O-methylerythromycinu A sušením ve vakuu při teplotě v rozmezí okolní teploty a přibližně 70 °C, lépe mezi 40 °C a 50 °C a při tlaku mezi tlakem 6,772 kPa (2 couly rtuti) a atmosférickým tlakem pro odstranění jakéhokoliv zbývajícího rozpouštědla.
Podle jednoho aspektu předkládaného vynálezu, kde je 6-O-methylerythromycin A rekrystalizován ze směsi rozpouštědel, je 6-O-methylerythromycin A suspendován v prvním rozpouštědle a zahřát na přibližně refluxní teplotu rozpouštědla. Zahřívání potom pokračuje a suspenze se míchá po dobu dostatečnou pro rozpuštění většinu pevné hmoty, obyčejně okolo 10 minut až 2 hodin. Suspenze se filtruje horká. Pokud je to nutné, může být potom filtrát zahřát na přibližně
-6CZ 294446 B6 refluxní teplotu rozpouštědla pro vznik čirého roztoku. Potom se do horkého filtrátu přidá druhé rozpouštědlo a směs se pomalu ochladí na okolní teplotu s dalším volitelným chlazením v ledové lázni. Příklady druhých rozpouštědel zahrnují, ale nejsou omezeny na hexan, heptan, oktan, aceton, methylethylketon, 2- a 3-pentanon, methylacetát, ethylacetát, izobutylacetát, ethylether, diizopropylether, methyl Z-butylether, acetonitril, ΛζΑ-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, 1,1-dimethoxyetham, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, benzen, toluen a chlorbenzen. Výhodnými druhými rozpouštědly jsou uhlovodíky o 5 až 12 atomech uhlíku. Nej výhodnějším druhým rozpouštědlem je heptan. Po ochlazení je krystalická forma I 6-O-methylerythromycinu A izolována filtrací a sušením, jak je popsáno výše. Přidané množství druhého rozpouštědla závisí na rozpustnosti léku v prvním rozpouštědle a druhém rozpouštědle a může být odborníkům v oboru snadno určeno. Typické poměry jsou v rozmezí od přibližně 1:10 do přibližně 2:1 objemových dílů druhého rozpouštědla. Výhodný poměr prvního rozpouštědla ke druhému rozpouštědlu je 1:1 objemových dílů.
Výhodnými rozpouštědly pro izolaci formy I 6-O-methylerythromycinu A jsou ethanol, izopropylacetát, tetrahydrofuran a izopropanol.
Nej výhodnějším rozpouštědlem pro izolaci formy I 6-O-methylerythromycinu A je ethanol.
Farmaceutické přípravky
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují formu I 6-Omethylerythromycinu A s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými netoxickými nosiči. Farmaceutické přípravky mohou být speciálně vyrobeny pro orální podání v pevné nebo kapalné formě, pro parenterální podání nebo pro rektální podání.
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být podány lidem nebo jiným zvířatům orálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, lokálně (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně nebo jako orální nebo nasální spraye. Termín „parenterální“ podání, jak je zde použit, označuje způsob podání, který zahrnuje intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, intrastemální, subkutánní a intraartikulámí injekci a infuzi.
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu pro parenterální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, stejně jako sterilní prášky pro rekonstituci na sterilní injekční roztoky nebo disperze těsně před použitím. Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (jako je glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol a podobně) a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injikovatelné organické estery jako je ethyloleát. Správná tekutost může být udržována, například, použitím potahových materiálů jako je lecitin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperzí a pomocí surfaktantů.
Přípravky mohou také obsahovat pomocná činidla jako jsou konzervační činidla, zvlhčovači činidla, emulgační činidla a dispergační činidla. Ochrana před účinky mikroorganizmů může být zajištěna obsažením různých antibakteriálních a antimykotických činidel, například parabenu, chlorobutanolu, kyseliny fenolsorbové a podobně. Může být také žádoucí, aby byla obsažena izotonická činidla jako jsou cukry, chlorid sodný a podobně. Prodloužená absorpce injekčních farmaceutických forem může být dosažena za použití činidel, které zpomalují absorpci jako je monostearan hlinitý a želatina.
V některých případech, pro prodloužení účinku léčiva, je žádoucí zpomalení absorpce léčiva ze subkutánní nebo intramuskulámí injekce.Tohoto může být dosaženo za použití kapalné suspenze krystalického nebo amorfního materiálu se špatnou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce léčiva potom závisí na jeho rychlosti rozpouštění, která nakonec závisí na velikosti krystalů a jejich formě. Alternativně, zpomalená absorpce parenterálně podané formy léčiva může být dosažena rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém vehikulu.
-Ί CZ 294446 B6
Injekční depotní formy jsou vyrobeny za použití mikrozapouzdřených matricí léčiva v biodegradovatelných polymerech jako je polylaktid-polyglykolid. Podle poměru léku k polymeru a charakteru použitého polymeru může být kontrolována rychlost uvolňování léčiva. Příklady jiných biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(ortoesteiy) a poly(anhydridy). Depotní injekční přípravky jsou také připraveny zapouzdřením léčiv do liposomů nebo mikroemulzí, které jsou kompatibilní s tělesnými tkáněmi.
Injekční přípravky mohou být sterilizovány například filtrací přes antibakteriální filtr nebo obsažením sterilizačních činidel v sterilním solidním přípravku, který může být rozpuštěn nebo dispergován ve sterilní vodě nebo sterilním injekčním médiu těsně před použitím.
Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V pevných dávkových formách je aktivní sloučenina smísena s alespoň jednou inertní, farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem jako je citrát sodný nebo střední fosforečnan vápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovadly jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá; b) pojivý jako je například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a akácie; c) zvlhčujícími činidly jako je glycerol; d) činidly podporujícími rozpadavost jako je agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé křemičitany a uhličitan sodný; e) činidly zpomalujícími rozpouštění jako je parafín; f) činidly urychlujícími absorpci jako jsou kvartémí amoniové sloučeniny; g) smáčivými činidly jako je například cetylalkohol a glycerolmonostearát; h) absorbenty jako je kaolin a bentonitová kyselina; a i) kluznými činidly jako je talek, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, solidní polyethylenglykoly, lauryl síran sodný a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufrovací činidla.
Přípravky v pevné formě podobného typu mohu být také použity jako náplň v kapslích z tuhé a měkké želatiny za použití takových přísad jako je laktóza nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti a podobně.
Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s potahem a povlakem jako jsou enterální potahy dobře známé v oboru přípravy farmaceutických přípravků. Tyto mohou volitelně obsahovat činidla nepropustná pro světlo a mohou mít také takové složení, že budou uvolňovat aktivní složku pouze, nebo přednostně, v určitých částech střevního traktu, volitelně zpomaleným způsobem. Příklady obalových přípravků, které mohou být použity, zahrnují polymerické substance a vosky.
Aktivní sloučeniny mohou také být - pokud je to vhodné - v mikrozapouzdřené formě za použití jedné nebo více z výše uvedených přísad.
Kapalné dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Kromě aktivních sloučenin mohou kapalné dávkové formy obsahovat inertní ředidla běžně používaná v oboru, jako je například voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgační činidla jako je ethylalkohol, izopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylbenzoát, benzylalkohol, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména z bavlníkových semen, podzemnicový olej, kukuřičný olej, kličkový olej, olivový olej, ricinový olej, a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfuryl alkohol, polyethylenglykoly a sorbitanové estery mastných kyselin a jejich směsi.
Kromě inertních ředidel mohou také orální přípravky obsahovat pomocná činidla jako jsou zvlhčovači činidla, emulgační a suspendační činidla, sladidla, chuťová korigens a činidla upravující zápach.
-8CZ 294446 B6
Suspenze mohou kromě aktivních sloučenin obsahovat suspendační činidla jako jsou například ethoxylované izostearyl alkoholy, polyoxyethylensorbitol a sorbitanové estery, mikrokrystalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant, a jejich směsi.
Přípravky pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny smísením sloučenin podle předkládaného vynálezu s vhodnými nedráždivými přísadami nebo nosiči jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou v pevném stavu při pokojové teplotě, ale v kapalném stavu při tělesné teplotě, a proto tají v rektu nebo ve vagíně a uvolňují aktivní sloučeninu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podány ve formě liposomů. Jak je v oboru známo, liposomyjsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových substancí. Liposomy jsou tvořeny mono- nebo multi-lamelámími hydratovanými kapalnými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být použit jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid schopný tvorby liposomů. Přípravky podle předkládaného vynálezu ve formě liposomů mohou obsahovat, kromě sloučeniny podle předkládaného vynálezu, stabilizační činidla, konzervační činidla, přísady a podobně. Výhodnými lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny), jak přirozené, tak syntetické.
Způsoby pro výrobu liposomů jsou v oboru známé. Viz například Prescott. Ed., Methods in Cell Biology, svazek XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), str. 33 a dále.
Dávkové formy pro lokální podání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují prášky, spraye, masti a inhalační prostředky. Aktivní sloučenina je smísena za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným konzervačním činidlem, pufrem nebo pohonným činidlem. Předkládaný vynález také obsahuje oční přípravky, oční masti, prášky a roztoky.
Aktuální koncentrace aktivních složek ve farmaceutických přípravcích podle předkládaného vynálezu se mohou lišit tak, aby bylo získáno množství aktivní sloučeniny, které je účinné pro dosažení požadované terapeutické odpovědi pro určitého pacienta, přípravek a způsob podání. Vybrané koncentrace budou záviset na aktivitě určité sloučeniny, způsobu podání, závažnosti léčeného stavu a celkového stavu a jiných onemocnění pacienta, který je léčen. Nicméně, do znalostí v oboru patří začít s dávkami, které jsou nižší, než jsou dávky nutné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku a tyto dávky postupně zvyšovat, dokud není dosažen požadovaný efekt.
Obecně jsou savcům podány dávky v rozmezí od přibližně 1 do 1000, lépe od přibližně 5 do přibližně 200 mg formy I 6-O-methylerythromycinu A na kilogram tělesné hmotnosti a den. Pokud je to žádoucí, může být účinná denní dávka rozdělena do více dávek za podání například dvou až čtyř jednotlivých dávek za den.
Následující příklady jsou uvedeny pro umožnění provedení předkládaného vynálezu a jsou pouze ilustrací předkládaného vynálezu. Neměly by být považovány za omezení rozsahu předkládaného vynálezu, jak jej definují připojené patentové nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - Příprava formy I 6-ČJ-methylerythromycinu
6-O-methylerythromycin A se připraví z erythromycinu A oximací C-9 karbonylu, chráněním
C-2' a CM' hydroxy skupin, methylací C-6 hydroxy skupiny, deoximací a odstraněním ochranných skupin a rekrystalizací z ethanolu podle způsobu popsaného v patentu US 4 990 602.
-9CZ 294446 B6
Materiál získaný z rekrystalizace se suší ve vakuové pícce [40 až 45 °C, 13,546 až 27,091 kPa (4 až 8 coulů Hg)] za zisku formy I 6-O-methylerythromycinu A.
Forma I 6-O-methylerythromycinu A je charakterizována svým infračerveným spektrem, diferenčním scaning kalorimetrickým (DSC) termogramem a charakterem rentgenové difrakce v prášku. Diferenční scaning kalorimetrický termogram je získán způsoby v oboru známými a je ilustrován na obrázku lc. Na obrázku lc je možno pozorovat exotermický přechod při 132,2 °C o kterém se soudí, že je způsoben fázovým přechodem. Endotermický pík při 223,4 °C, který může být způsoben táním, je také pozorovatelný. Jiný endotermický pík při 283,3 °C následovaný exotermickým pikem při 306,9 °C může být způsoben dekompozicí. Po DSC scanu byla barva vzorku černá.
Charakter rentgenové difrakce v práškuje získán způsoby v oboru známými. Obrázek la ilustruje charakter rentgenové difrakce v prášku. 2-theta úhlové pozice při rentgenové difrakci v prášku formy I 6-O-methylerythromycinu A jsou 5,16°±0,2, 6,68°±0,2, 10,20°±0,2, 12,28°±0,2, 14,20°±0,2, 15,40°±0,2, 15,72°±0,2 a 16,36°±0,2.
Příklad 2 - Přeměna krystalů formy I 6-O-methylerythromycinu A na krystaly formy II
Krystaly formy I 6-O-methylerythromycinu A (0,40 g) připravené způsobem podle příkladu 1 se umístily do zkumavky a zahřívaly se ve vakuové pícce [13,546 až 30,477 kPa (4 až 9 coulů Hg, 100 až 110 °C] po dobu 18 hodin za zisku krystalů formy II 6-O-methylerythromycinu A. Forma II 6-O-methylerythromycinu A taje při 223,4 °C. V diferenčním scaning kalorimetrickém termogramu formy II 6-O-methylerythromycinu A je možno pozorovat endometrický pík při 283,3 °C, který může být způsoben rozkladem. Po DSC pokusu byla barva vzorku černá. 2-theta úhlové pozice při rentgenové difrakci v prášku formy I 6-O-methylerythromycinu A jsou 8,52°±0,2, 10,84°±0,2, ll,48°±0,2, ll,88°±0,2, 12,36°±0,2, 13,72°±0,2, 14,12°±0,2, 15,16°±0,2, 16,48°±0,2, 16,92°±0,2, 17,32°±0,2, 18,08°±0,2, 18,40°±0,2, 19,04°±0,2, 19,88°±0,2 a 20,48°±0,2.
Příklad 3 - Izolace formy I 6-O-methylerythromycinu A pomocí rekrystalizace
Rekrystalizace z tetrahydrofuranu
Směs 6-O-methylerythromycinu A (20 g), připravená podle příkladu 1, v tetrahydrofuranu (100 ml) se zahřívá do refluxu a míchá se po dobu 15 minut. Horký roztok se filtruje pro odstranění stop nerozpustného materiálu a ochladí se na teplotu okolí. Neprobíhá žádná krystalizace, proto se do roztoku přidá 10 g 6-O-methylerythromycinu A a suspenze se znovu zahřeje do refluxu, horká se filtruje a ochladí se v ledové lázni. Vzniklá solidní hmota se odebere filtrací a suší se ve vakuové pícce [40 až 45 °C, 13,546 až 27,091 kPa (4 až 8 coulů Hg)] za zisku formy I 6-O-methylerythromycinu A (16,74 g).
Rekrystalizace z izopropylalkoholu
Směs 6-O-methylerythromycinu A (15 g), připravená podle příkladu 1, a izopropylalkoholu (100 ml) se ohřeje do refluxu a zahřívá se po dobu 20 minut. Horký roztok se filtruje pro odstranění stop nerozpustného materiálu. Filtrát se přenese do jiné nádoby spolu s 50 ml izopropanolového výplachu a roztok se znovu zahřívá do refluxu. Čirý roztok se potom pomalu ochladí na okolní teplotu a nechá se stát po dobu sedmi hodin. Vzniklá solidní substance se získá filtrací a suší se ve vakuové pícce [40 až 45 °C, 13,546 až 27,091 kPa (4 až 8 coulů Hg)] za zisku formy I 6-O-methylerythromycinu A (13,3 g).
-10CZ 294446 B6
Rekrystalizace z izopropylacetátu
Směs 6-O-methylerythromycinu A (10 g), připravená podle příkladu 1, a izopropylacetátu (100 ml) se ohřeje na 73 °C. Horký roztok se filtruje pro odstranění stop nerozpustného materiálu. Čirý roztok se potom pomalu ochladí na okolní teplotu. Vzniklá solidní substance se získá filtrací a suší se ve vakuové pícce [40 až 45 °C, 13,546 až 27,091 kPa (4 až 8 coulů Hg)] za zisku formy I 6-O-methylerythromycinu A (3,6 g).
Rekrystalizace z izopropylacetát-heptanu
Směs 6-O-methylerythromycinu A (10 g), připravená podle příkladu 1, a izopropylacetátu (100 ml) se zahřívá do refluxu. Malé množství nerozpustného materiálu se odstraní filtrací a filtrát se přenese do jiné nádoby. Filtrační nádoba se promyje izopropylacetátem (5 ml) a filtrát a výplach se kombinují a zahřejí se do refluxu. Do výsledného čirého roztoku se přidá heptan (100 ml) a čirý roztok se ochladí na okolní teplotu v průběhu 1,5 hodiny, během níž se vytvoří sraženina. Vzniklá solidní substance se získá filtrací a suší se ve vakuové pícce [45 až 50 °C, 13,546 až 27,091 kPa 4 až 8 coulů Hg)] za zisku formy I 6-O-methylerythromycinu A (7,0 g).
Rekrystalizace z izopropylacetát-jV,7V-dimethylformamidu
Směs 6-O-methylerythromycinu A (12 g), připravená podle příkladu 1, a izopropylacetátu (100 ml) se zahřívá do refluxu. Malé množství nerozpustného materiálu se odstraní filtrací a filtrát se přenese do jiné nádoby. Filtrát se zahřeje do refluxu a přidá se 7V,A-dimethylformamid (30 ml). Čirý roztok se ochladí na okolní teplotu v průběhu 1,5 hodiny během níž se vytvoří sraženina. Vzniklá solidní substance se získá filtrací a suší se ve vakuové pícce [49 až 50 °C, 13,546 až 27,081 kPa (4 až 8 coulů Hg)] za zisku formy I 6-O-methylerythromycinu A (6,4 g).
Rekrystalizace z tetrahydrofuran-heptanu
Do čirého roztoku 6-O-methylerythromycinu A (10 g), připraveného podle příkladu 1, v tetrahydrofuranu (75 ml) se přidá heptan (150 ml). Vzniklý kalný roztok se zahřeje na 71,5 °C, kdy se projasní. Směs se ochladí na okolní teplotu v průběhu 2 hodin a potom se chladí v ledové lázni po dobu 0,5 hodiny. Vzniklá solidní substance se získá filtrací a suší se ve vakuové pícce [45 až 50 °C, 10,159 až 13,546 kPa (3 až 4 coulů Hg)] po dobu čtyř dní za zisku formy I 6-O-methylerythromycinu A (0,50 g).
Rekrystalizace z ethanol-heptanu
Směs 6-O-methylerythromycinu A (10 g), připravená podle příkladu 1, a ethanolu (100 ml) se zahřívá do refluxu. Malé množství nerozpustného materiálu se odstraní filtrací a filtrát se přenese do jiné nádoby. Filtrační nádoba se promyje ethanolem (20 ml) a filtrát a výplach se kombinují a zahřívají se při 78 °C, dokud se nezíská čilý roztok. Do čirého roztoku se přidá heptan (100 ml) a čirý roztok se pomalu ochladí na okolní teplotu a míchá se po dobu čtyř dní. Vzniklá solidní substance se získá filtrací a suší se ve vakuové pícce [45 až 50 °C, 13,546 až 27,091 kPa (4 až 8 coulů Hg)] za zisku formy I 6-O-methylerythromycinu A (4,5 g).
Rekrystalizace z izopropanol-heptanu
Směs 6-O-methylerythromycinu A (4,0 g), připraveného podle příkladu 1, a izopropanolu (50 ml) se zahřeje do refluxu. Přidá se heptan (50 ml) a roztok se ochladí na okolní teplotu a potom se chladí v ledové lázni. Vzniklá solidní substance se získá filtrací a suší se ve vakuové pícce 13,546 až 27,091 kPa (4 až 8 coulů Hg) za zisku formy 6-ÓMnethylerythromycinu A (3,6 g).
- 11 CZ 294446 B6
Příklad 4 - Rychlosti rozpouštění forem I a II 6-O-methylerythromycinu A
Studie rozpustnosti byly provedeny při 60 otáček/min ve 300 ml 0,05 M fosfátového pufru při 37 °C za použití konstantní povrchové plochy (13/32 průměr) léku. Alikvoty byly odebírány periodicky a byly přímo testovány HPLC (5cm x 4,6 mm 3 μ ODS-2 „Little Champ“ (Regis) kolona; mobilní fáze 50:50 acetonitril - 0,05 M fosfátový pufr, pH 4,0; průtok 1,0 ml/min). Jak je ukázáno v tabulce 1, forma I 6-O-methylerythromycinu A má vlastní rychlost rozpouštění přibližně třikrát vyšší než forma II.
Tabulka 1
Vlastní rychlosti rozpouštění forem I a II 6-O-methylerythromycinu A
| Krystalická forma | Rychlost rozpouštění ± S.D. (pm/min/cm2) |
| I | 636 ±2,5 |
| II | 203 ± 14 |
Popsané příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou míněny jako omezení rozsahu vynálezu. Variace a změny v provedení, které jsou odborníkům v oboru jasné, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu jak je definován připojenými patentovými nároky.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Forma I 6-O-methylerythromycinu A, charakterizovaná vrcholy v rentgenové difrakci v prášku při hodnotách dvou theta 5,16°±0,2, 6,68°±0,2, 10,20°±0,2, 12,28°±0,2, 14,20°±0,2, 15,40°±0,2, 15,72°±0,2 a 16,36°±0,2 a exotermickým přechodovým pikem při 132,2 °C v diferenčním skanovacím kalorimetrickém termogramu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství formy I 6-O-methylerythromycinu A, podle nároku 1, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 3. Použití formy I 6-O-methylerythromycinu A, podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriální infekce u savce.
- 4. Způsob přípravy formy I 6-<9-methylerythromycinu A, vyznačující se tím, že (a) přemění se erythromycin A na 6-CMnethylerythromycin A;(b) podrobí se 6-O-methylerythromycin A působení rozpouštědla, vybraného ze skupiny skládající se z (i) ethanolu, (ii) izopropylacetátu, (iii) izopropanolu, (iv) tetrahydrofuranu, a- 12CZ 294446 B6 (v) směsi prvního rozpouštědla vybraného ze skupiny skládající se z ethanolu, izopropylacetátu, izopropanolu a tetrahydrofuranu a druhého rozpouštědla vybraného ze skupiny skládající se z uhlovodíku o 5 až 12 atomech uhlíku, ketonu o 3 až 12 atomech uhlíku, esteru karboxylové skupiny o 3 až 12 atomech uhlíku, etheru o 4 až 10 atomech uhlíku, benzenu, benzenu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z alkylu o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkoxy skupiny o jednom až čtyřech atomech uhlíku, nitro a halogenu, a polárního aprotického rozpouštědla;(c) izoluje se krystalický 6-O-methylerythromycin A připravený v kroku (b); a (d) suší se izolát 6-O-methylerythromycin A z kroku (c) při teplotě mezi teplotou místnosti a 70 °C za vzniku formy I 6-O-methylerythromycinu A.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že 6-O-methylerythromycin A se suší při teplotě od 40 °C do 50 °C.
- 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že krok (a) zahrnuje operace kde:(i) přemění se erythromycin A na erythromycin A 9-oximový derivát;(ii) chrání se 2' a 4 hydroxy skupiny erythromycinu A 9-oximového derivátu připraveného v kroku (i);(iii) reaguje produkt z kroku (ii) s methylačním činidlem;(iv) odstraní se chránící skupiny a deoximuje se produkt z kroku (iii) za vzniku 6-0methylerythromycinu A.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že 6-O-methylerythromycin A se suší při teplotě od 40 °C do 50 °C.
- 8. Způsob přípravy formy I 6-O-methylerythromycinu A podle nároku 4, vyznačující se t í m, že rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající z (a) ethanolu, (b) izopropylacetátu, (c) izopropanolu, (d) tetrahydrofuranu.
- 9. Způsob přípravy formy I 6-O-methylerythromycinu A podle nároku 8, vyznačující se t í m , že rozpouštědlem je ethanol.-13CZ 294446 B6
- 10. Způsob přípravy formy I 6-O-methylerythromycinu A podle nároku 4, vyznačující se t í m, že rozpouštědlo obsahuje směs prvního rozpouštědla vybraného ze skupiny skládající se z ethanolu, izopropylacetátu, izopropanolu a tetrahydrofuranu a druhého rozpouštědla vybraného ze skupiny sestávající z uhlovodíku o 5 až 12 atomech uhlíku, ketonu o 3 až 12 atomech uhlíku, esteru karboxylové skupiny o 3 až 12 atomech uhlíku, etheru o 4 až 10 atomech uhlíku, benzenu, benzenu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z alkylu o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkoxy skupiny o jednom až čtyřech atomech uhlíku, nitro a halogenu, a polárního aprotického rozpouštědla.
- 11. Způsob přípravy formy I 6-O-methylerythromycinu A podle nároku 10, vyznačující se t í m, že druhé rozpouštědlo je uhlovodík o 5 až 10 atomech uhlíku.
- 12. Způsob přípravy formy I 6-O-methylerythromycinu A podle nároku 11,vyznačující se t í m, že druhé rozpouštědlo je heptan.
- 13. Způsob přípravy formy I 6-O-methylerythromycinu A podle nároku 4, vyznačující se t í m, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z:(a) ethanolu, (b) izopropylacetátu, (c) izopropanolu, (d) tetrahydrofuranu (e) izopropylacetát-heptanu, (f) izopropylacetát-AUV-dimethylformamidu, (g) tetrahydrofuran-heptanu, (h) ethanol-heptanu, a (i) izopropanol-heptanu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/681,723 US5858986A (en) | 1996-07-29 | 1996-07-29 | Crystal form I of clarithromycin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9999A3 CZ9999A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ294446B6 true CZ294446B6 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=24736505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ199999A CZ294446B6 (cs) | 1996-07-29 | 1997-07-25 | Krystalická forma I clarithromycinu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5858986A (cs) |
| EP (1) | EP0915898B1 (cs) |
| JP (2) | JP2000515894A (cs) |
| KR (1) | KR100498800B1 (cs) |
| CN (2) | CN1754884A (cs) |
| AT (1) | ATE255589T1 (cs) |
| AU (1) | AU3739797A (cs) |
| BR (1) | BR9710768A (cs) |
| CA (2) | CA2258606C (cs) |
| CZ (1) | CZ294446B6 (cs) |
| DE (1) | DE69726577T2 (cs) |
| DK (1) | DK0915898T3 (cs) |
| ES (1) | ES2173056T3 (cs) |
| IL (1) | IL127581A (cs) |
| NZ (1) | NZ333380A (cs) |
| PT (1) | PT915898E (cs) |
| TR (1) | TR199900083T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998004573A1 (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945405A (en) * | 1997-01-17 | 1999-08-31 | Abbott Laboratories | Crystal form O of clarithromycin |
| KR100377159B1 (ko) * | 1998-09-09 | 2003-08-19 | 한미약품공업 주식회사 | 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법 |
| GB9827355D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Biochemie Sa | Organic compounds |
| AU4942800A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel amorphous form of clarithromycin |
| KR100336447B1 (ko) * | 1999-11-24 | 2002-05-15 | 민경윤 | 클라리스로마이신의 개선된 제조방법 |
| US6627743B1 (en) | 1999-12-03 | 2003-09-30 | Abbott Laboratories | 6-O-methylerythromycin A crystal form III |
| WO2001044262A1 (en) | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph iv |
| AU2261901A (en) | 2000-01-11 | 2001-07-24 | Teva Pharma | Processes for preparing clarithromycin polymorphs |
| US6544555B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| KR20030047873A (ko) * | 2000-02-29 | 2003-06-18 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 클라리트로마이신 및 클라리트로마이신 중간체의 제조방법, 실질적으로는 옥심이 제거된 클라리트로마이신 및이를 포함하는 약학적 조성물 |
| RU2230748C2 (ru) * | 2000-03-15 | 2004-06-20 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii |
| AU2001263812B2 (en) * | 2000-03-28 | 2004-09-23 | Sandoz Ag | Granulated particles with masked taste |
| KR20000037126A (ko) * | 2000-04-08 | 2000-07-05 | 김용규 | 6-메틸 에리스로마이신 ａ의 제조방법 |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| MXPA03003146A (es) * | 2000-10-13 | 2004-12-06 | Advancis Pharmaceuticals | Derivados de eritromicina de liberacion prolongada. |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| KR100408848B1 (ko) * | 2001-03-12 | 2003-12-06 | 주식회사 씨트리 | 클래리스로마이신의 정제방법 |
| CN100427498C (zh) * | 2003-03-02 | 2008-10-22 | 王凌峰 | 克拉霉素a型结晶 |
| AU2004258949B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528185A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| AU2004258953B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2535177A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| US8062672B2 (en) * | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004270170B2 (en) * | 2003-08-29 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2538064C (en) * | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005061524A2 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of form ii clarithromycin |
| AU2004308419B2 (en) * | 2003-12-24 | 2011-06-02 | Victory Pharma, Inc. | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
| CA2572292A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| US20060111560A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-25 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of crystalline form II of clarithromycin |
| JP2009500356A (ja) * | 2005-07-07 | 2009-01-08 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子クラリスロマイシン製剤 |
| WO2007036951A2 (en) * | 2005-08-31 | 2007-04-05 | Alembic Limited | Process to obtain 6-o-methylerythromycin a (clarithromycin)_form ii |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| DE102007016367A1 (de) * | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Grünenthal GmbH | Polymorph von Clarithromycin (Form V) |
| US20090054634A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-26 | Vinod Kumar Kansal | Process for the preparation of clarithromycin |
| EP2030613A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-03-04 | Abbott GmbH & Co. KG | Preparation of compositions with essentially noncrystalline embedded macrolide antibiotics |
| CN101525360B (zh) * | 2008-03-06 | 2012-10-10 | 刘力 | 大环内酯类有机酸盐的水合物及其制备和用途 |
| CN101812102B (zh) * | 2009-02-21 | 2015-09-02 | 王凌峰 | 6-o-甲基红霉素a晶型v |
| CN102532222B (zh) * | 2010-12-21 | 2015-06-17 | 北大方正集团有限公司 | 一种麦迪霉素的结晶方法 |
| US9119769B2 (en) | 2011-12-30 | 2015-09-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Method for transforming pharmaceutical crystal forms |
| CN102942607A (zh) * | 2012-11-28 | 2013-02-27 | 宁夏启元药业有限公司 | 一种复合溶剂结晶红霉素的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5782400A (en) * | 1980-11-12 | 1982-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Erythromycin derivative |
| US4331803A (en) | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| JPS61103890A (ja) | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| EP0260938B1 (en) | 1986-09-18 | 1992-12-09 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Erythromycin a derivatives and method for preparing the same |
| JPH0755958B2 (ja) * | 1986-10-03 | 1995-06-14 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 |
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| JP2526951B2 (ja) * | 1986-12-17 | 1996-08-21 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａ誘導体およびその製造方法 |
| JP2782793B2 (ja) * | 1988-06-15 | 1998-08-06 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａ誘導体およびその製造方法 |
| US5872229A (en) * | 1995-11-21 | 1999-02-16 | Abbott Laboratories | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives |
| US5719272A (en) | 1996-04-02 | 1998-02-17 | Abbott Laboratories | 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin A derivatives |
| US5837829A (en) | 1996-04-02 | 1998-11-17 | Abbott Laboratories | 9-oximesilyl erythromycin a derivatives |
-
1996
- 1996-07-29 US US08/681,723 patent/US5858986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-25 AT AT97934307T patent/ATE255589T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 DK DK97934307T patent/DK0915898T3/da active
- 1997-07-25 CA CA002258606A patent/CA2258606C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 DE DE69726577T patent/DE69726577T2/de not_active Revoked
- 1997-07-25 BR BR9710768A patent/BR9710768A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-25 AU AU37397/97A patent/AU3739797A/en not_active Abandoned
- 1997-07-25 PT PT97934307T patent/PT915898E/pt unknown
- 1997-07-25 IL IL12758197A patent/IL127581A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 JP JP10509015A patent/JP2000515894A/ja active Pending
- 1997-07-25 WO PCT/US1997/013128 patent/WO1998004573A1/en not_active Ceased
- 1997-07-25 NZ NZ333380A patent/NZ333380A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 CN CNA2005100859158A patent/CN1754884A/zh active Pending
- 1997-07-25 KR KR10-1999-7000715A patent/KR100498800B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 CN CN971968195A patent/CN1216892C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 CZ CZ199999A patent/CZ294446B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 CA CA002627035A patent/CA2627035A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-25 ES ES97934307T patent/ES2173056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 EP EP97934307A patent/EP0915898B1/en not_active Revoked
- 1997-07-25 TR TR1999/00083T patent/TR199900083T2/xx unknown
-
2009
- 2009-12-10 JP JP2009280116A patent/JP5290136B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69726577D1 (en) | 2004-01-15 |
| CN1229411A (zh) | 1999-09-22 |
| DE69726577T2 (de) | 2004-11-04 |
| NZ333380A (en) | 2000-01-28 |
| JP2010090156A (ja) | 2010-04-22 |
| DK0915898T3 (da) | 2004-02-16 |
| AU3739797A (en) | 1998-02-20 |
| EP0915898B1 (en) | 2003-12-03 |
| CA2627035A1 (en) | 1998-02-05 |
| CN1754884A (zh) | 2006-04-05 |
| IL127581A0 (en) | 1999-10-28 |
| KR20000029644A (ko) | 2000-05-25 |
| CZ9999A3 (cs) | 1999-05-12 |
| PT915898E (pt) | 2004-02-27 |
| ATE255589T1 (de) | 2003-12-15 |
| CA2258606A1 (en) | 1998-02-05 |
| EP0915898A1 (en) | 1999-05-19 |
| BR9710768A (pt) | 1999-08-17 |
| US5858986A (en) | 1999-01-12 |
| CN1216892C (zh) | 2005-08-31 |
| CA2258606C (en) | 2003-05-27 |
| ES2173056T1 (es) | 2002-10-16 |
| ES2173056T3 (es) | 2004-06-16 |
| IL127581A (en) | 2004-06-20 |
| JP5290136B2 (ja) | 2013-09-18 |
| JP2000515894A (ja) | 2000-11-28 |
| TR199900083T2 (xx) | 1999-04-21 |
| WO1998004573A1 (en) | 1998-02-05 |
| KR100498800B1 (ko) | 2005-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294446B6 (cs) | Krystalická forma I clarithromycinu | |
| US5844105A (en) | Preparation of crystal form II of clarithromycin | |
| US5945405A (en) | Crystal form O of clarithromycin | |
| AU733646B2 (en) | Preparation of crystal form II of clarithromycin | |
| AU2001222619C1 (en) | Processes for preparing clarithromycin polymorphs | |
| AU783055B2 (en) | Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph IV | |
| AU777612B2 (en) | Crystal form I of clarithromycin | |
| CA2386527C (en) | Crystal form i of clarithromycin | |
| CA2488397C (en) | Crystal form ii of clarithromycin | |
| CA2386534C (en) | Crystal form ii of clarithromycin and uses thereof | |
| HK1089182A (en) | Crystal form i of clarithromycin | |
| ZA200204638B (en) | Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph IV. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170725 |