ES2173056T3

ES2173056T3 - Forma cristalina i de la claritromicina.

Info

Publication number: ES2173056T3
Application number: ES97934307T
Authority: ES
Inventors: Jih-Hua Liu; David A. Riley; Stephen G. Spanton
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-07-29
Filing date: 1997-07-25
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2017-07-25
Also published as: DE69726577D1; CN1229411A; DE69726577T2; NZ333380A; CZ294446B6; JP2010090156A; DK0915898T3; AU3739797A; EP0915898B1; CA2627035A1; CN1754884A; IL127581A0; KR20000029644A; CZ9999A3; PT915898E; ATE255589T1; CA2258606A1; EP0915898A1; BR9710768A; US5858986A

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A LA NUEVA FORMA CRISTALINA I DEL ANTIBIOTICO 6 - O - METILERITROMICINA A, AL PROCESO PARA SU PREPARACION, A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHO NUEVO COMPUESTO Y A UN PROCEDIMIENTO PARA SU UTILIZACION COMO AGENTE TERAPEUTICO.

Description

Forma cristalina I de la claritrominicina.

Campo técnico

Esta invención se refiere a un compuesto que tiene utilidad terapéutica y a un método para su preparación. Más en particular, la presente invención se refiere al nuevo compuesto Forma I de cristal de 6-O-metileritromicina A, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden este compuesto y a un método para utilizarlo como agente terapéutico.

Antecedentes de la invención

La 6-O-metileritromicina A (Claritromicina) es un antibiótico macrólido semi-sintético de la fórmula

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que presenta una excelente actividad antibacteriana frente a bacterias gram-positivas, algunas bacterias gram-negativas, bacterias anaerobias, Mycoplasma y Chlamidia. Es estable en medio ácido y es eficaz cuando se administra por vía oral. La claritromicina constituye un tratamiento útil para infecciones del tracto respiratorio superior en niños y adultos.

Breve descripción de las Figuras

Las Figuras Ia, Ib y Ic muestran, respectivamente, el espectro de difracción de rayos X del polvo, el espectro infrarrojo, y el termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la Forma I de 6-O-metileritromicina A.

Las Figuras 2a, 2b y 2c muestran, respectivamente, el espectro de difracción de rayos X del polvo, el espectro infrarrojo, y el termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la Forma II de 6-O-metileritromicina A.

Compendio de la invención

Los autores de la presente invención han descubierto que la 6-O- etileritromicina A puede existir en al menos dos formas cristalinas diferentes, que se designan para su identificación como “Forma I” y “Forma II”. Las formas cristalinas se identifican por su espectro infrarrojo, termograma calorimétrico de exploración diferencial y modelo de difracción de rayos X del polvo. Los cristales de Forma I y Forma II tienen un espectro idéntico de actividad antibacteriana, pero los cristales de Forma I tienen inesperadamente una velocidad de disolución intrínseca aproximadamente tres veces mayor que la de los cristales de Forma II. Las investigaciones realizadas en el laboratorio de los autores han revelado que la 6-O-metileritromicina A cuando se recristaliza en etanol, tetrahidrofurano, acetato de isopropilo, e isopropanol, o mezclas de etanol, tetrahidrofurano, acetato de isopropilo, o isopropanol con otros disolventes orgánicos comunes forma exclusivamente cristales de Forma I no identificados hasta ahora.

Los fármacos que existen hoy en el mercado se formulan a partir de cristales de Forma II termodinámicamente más estables. Por lo tanto, la preparación de los productos comerciales actuales requiere la conversión de cristales de Forma I a la Forma II. Típicamente, esto se lleva a cabo por calentamiento de cristales de Forma I bajo vacío a una temperatura superior a 80ºC. Por lo tanto, el descubrimiento de una nueva forma de 6-O-metileritromicina A que se pueda preparar sin tratamiento de alta temperatura supondría un substancial ahorro de costes de proceso. Además, las características de disolución favorables de la Forma I con respecto a la Forma II aumenta la biodisponibilidad del antibiótico y proporciona ventajas de formulación significativas.

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Según esto, la presente invención, en su principal modo de realización, proporciona un nuevo antibiótico cristalino designado como Forma I de 6-O-metileritromicina A, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de Forma I de 6-O-metileritromicina A en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere además a un método de tratamiento de infecciones bacterianas en un huésped mamífero que necesita el citado tratamiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de Forma I de 6-O-metileritromicina A.

En otro modo de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar Forma I de 6-O-metileritromicina A que comprende:

(a) conversión de eritromicina A en 6-O-metileritromicina A

(b) tratamiento de la 6-O-eritromicina A con un disolvente seleccionado del grupo que consiste en (i) etanol, (ii) acetato e isopropilo, (iii) isopropanol, (iv) tetrahidrofurano, y (v) una mezcla de un primer disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, acetato de isopropilo, isopropanol, y tetrahidrofurano y un segundo disolvente seleccionado del grupo que consiste en un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono, una cetona de 3 a 12 átomos de carbono, un éster carboxílico de 3 a 12 átomos, y éter de 4 a 10 átomos de carbono, benceno, benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, nitro, y halógeno, y un disolvente aprótico polar;

(c) aislamiento de la 6-O-metileritromicina A cristalina formada en la etapa (b); y

(d) secado del aislato de 6-O-metileritromicina A de la etapa (c) a una temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente 70ºC para obtener la Forma I de 6-O-metileritromicina A.

Descripción detallada

La 6-O-metileritromicina A se prepara por metilación del grupo 6-hidroxi de eritromicina A. Sin embargo, además de en la posición 6, la eritromicina A tiene grupos hidroxilo en las posiciones 11, 12, 2' y 4'', y nitrógeno en la posición 3', todos ellos potencialmente reactivos con los agentes alquilantes. Por lo tanto, es necesario proteger las diversas funciones reactivas antes de la alquilación del grupo hidroxilo de la posición 6. En las Patentes estadounidenses números 4.331.803, 4.670.549, 4.672.109 y 4.990.602 y Solicitud de Patente europea 260 938 B1 se describen preparaciones de 6-O-metileritromicina A representativas.

Morimoto y col., (1984) J. Antibiotics 37, 187-189, describen la preparación y la actividad antibacteriana de derivados O-metílicos de eritromicina.

Morimoto y col. (1990), J. Antibiotics 43, 286-294, muestran la síntesis y actividad antibacteriana de varios derivados de O-alquileritromicina.

Watanabe y col. (1993), J. Antibiotics 46, 647-660, describen la metilación selectiva en el grupo hidroxilo de C-6 de derivados oxima de eritromicina A y la preparación de claritromicina.

Watanabe y col. (1993), Heterocycles 36, 243-247 describen la síntesis de claritromicina a través de un derivado de sal de amonio cuaternario de eritromicina.

Después de la separación de los grupos protectores, la 6-O-metileritromicina A puede existir como un sólido, un semisólido, o un jarabe que contiene disolventes residuales de las reacciones de desprotección, sales inorgánicas y otras impurezas. La Forma I de 6-O-metileritromicina A se puede cristalizar directamente desde el jarabe o semisólido utilizando los disolventes descritos antes. Alternativamente, si el producto bruto de la reacción solidifica, el sólido se puede recristalizar en cualquiera de los disolventes antes descritos. También se puede obtener la Forma I de 6-O-metileritromicina A pura por recristalización de la Forma II o mezclas de Forma I y Forma II en cualquiera de los sistemas disolventes antes descritos. El término ``6-O-metileritromiicina A'' tal como aquí se emplea incluye la Forma I o II de 6-O-metileritromicina A en cualquier estado de pureza, o mezclas de ellas.

El término ``tratamiento'' se refiere a la cristalización o recristalización de 6-O-metileritromicina A como se ha definido antes en cualquiera de los disolventes antes descritos.

El término ``hidrocarburo'' tal como aquí se emplea se refiere a alcanos de cadena lineal o ramificada que tienen la fórmula C_{n}H_{2n+2}. Entre los hidrocarburos útiles en las mezclas disolventes de la presente invención se incluyen hexano, heptano, octano.

El término ``alquilo'' se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada por separación de un solo átomo de hidrógeno. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-, iso- y terc-butilo.

El término “cetona” se refiere a un disolvente de fórmula RC(O)R' donde R y R' son alquilo lineal o ramificado. Las cetonas útiles en las mezclas disolventes de la presente invención incluyen acetona, metil etil cetona, 2- y 3-pentanona.

El término “éster carboxílico” se refiere a un disolvente de fórmula RCO_{2}R' donde R y R' son alquilo lineal o ramificado. Entre los ésteres carboxílicos útiles en las mezclas de disolvente de la presente invención se incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isobutilo.

El término “éter” se refiere a un disolvente de la fórmula ROR' donde R y R' son alquilo lineal o ramificado. Eteres útiles en las mezclas de disolvente de la presente invención son: éter etílico, éter diisopropílico, éter metil terc-butílico.

El término “aprótico polar” se refiere a disolventes que no contienen grupos hidroxi pero tienen un momento de dipolo relativamente alto. Disolventes apróticos polares útiles en las mezclas de disolvente de la presente invención incluyen acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), 1,1-dimetoxietano (DME), triamida hexametilfosfórica (HMPA).

Por “sal farmacéuticamente aceptable” se entiende aquellas sales que son, dentro de un buen criterio medico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de personas y animales inferiores sin que haya las indebidas toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y que se correspondan con una relación razonable beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge y col. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención, o por separado por reacción de la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Entre las sales de adición de ácido representativas se incluyen sales acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfersulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, parnoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluensulfonato, undecanato, valerato, y similares. Las sales de metal alcalino o alcalino-térreo representativas incluyen las de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como las de cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina, que incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, amonio, tetra-metilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina.

La 6-O-metileritromicina A se prepara a partir de eritromicina A por diversidad de vías de síntesis. En un método, la eritromicina A se convierte en 2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-N-desmetileritromicina A (I).

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El grupo hidroxilo en 6 se metila entonces por reacción con un agente alquilante tal como bromometano o yodometano y una base. La separación de los grupos benzoilo por hidrogenación catalítica y metilación reductora de 3'N da 6-O-metileritromicina A. Véase Patente estadounidense No. 4.331.803.

Una vía sintética alternativa supone la metilación de 9-oxima de 6-O-metileritromicina. La 9-oxima de 6-O-metileritromicina se prepara por métodos conocidos en la especialidad tales como reacción de eritromicina A con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base, o por reacción con hidroxilamina en presencia de un ácido como se describe en la Patente estadounidense No. 5.274.085. La reacción de la oxima con RX donde R es alilo o bencilo y X es halógeno da por resultado la formación de haluro de 2'-O-3'-N-dialil- ó dibencil-eritromicina A-9-O-alil- o bencil-oxima. La metilación de esta sal cuaternaria como se ha descrito antes, seguido de eliminación de los grupos R y desoximación conduce a la 6-O-metileritromicina A. Véase Patente estadounidense No. 4.670.549.

La metilación de derivados oxima de 6-O-metileritromicina A de fórmula II,

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donde R es alquilo, alquenilo, bencilo sustituido o sin sustituir, oxialquilo o feniltioalquilo sustituido, R^{2} es benzoilo, y R^{3} es metilo o benzoilo, seguido de desprotección, desoximación, y metilación reductora cuando R^{3} es benzoilo, da 6-O-metileritromicina A. Véase Patente estadounidense No. 4. 672.109.

Una preparación particularmente útil de 6-O-metileritromicina A supone la metilación del derivado de oxima III

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donde R^{1} es alquenilo, bencilo sustituido o sin sustituir, o alcoxialquilo, R^{2} es sililo sustituido, y R^{3} es R^{2} o H. Se lleva a cabo después la separación de los grupos protectores y desoximación en una sola etapa por tratamiento con ácido para dar 6-O-metileritromicina A. Véase memoria descriptiva de la Patente europea 260 938 B1 y Patente estadounidense No. 4.990.602.

En el Esquema I se representa una vía preferida para llegar a 6-O-metileritromicina A. La eritromicina A, preparada por fermentación de Streptomices erythreus, se oxima para dar oxima 4 donde R^{1} es alcoxialquilo. El grupo R^{1} se puede introducir por reacción de eritromicina A con la hidroxilamina sustituida R^{1}ONH_{2}, o por reacción de eritromicina A con hidrocloruro de hidroxilamina en la presencia de una base, o hidroxilamina en la presencia de ácido, seguido de reacción con R^{1}X. Se protegen entonces simultáneamente los dos grupos hidroxilo, en los que R^{2} o R^{3} son iguales, o secuencialmente cuando R^{2} y R^{3} son diferentes. Los grupos protectores particularmente útiles son grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo y similares. Los grupos protectores se eliminan entonces y el compuesto se desoxima para producir 6-O-metileritromicina A. El orden de desprotección/desoximación no es crítico. Cuando los grupos son sililo sustituido, se puede llevar a cabo la desprotección y desoximación en una etapa única por tratamiento con ácido, por ejemplo utilizando ácido fórmico o hidrogeno-sulfito de sodio. Véase Patente estadounidense No. 4.990.602.

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Esquema 1

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Según el procedimiento de la presente invención, se suspende 6-O-metileritromicina A preparada por cualquiera de los métodos descritos antes en el disolvente deseado y se calienta a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Se continúa calentando y la suspensión se agita durante el tiempo suficiente para disolver la mayor parte del sólido, por lo general aproximadamente 10 minutos a 2 horas. Se filtra entonces la suspensión en caliente. Si es necesario, el filtrado se puede calentar a la temperatura de reflujo del disolvente, o aproximadamente a esa temperatura, para formar una solución transparente. El filtrado se enfría lentamente entonces hasta temperatura ambiente con posterior enfriamiento opcional en un baño de agua con hielo. Para los propósitos de esta memoria descriptiva, la temperatura ambiente es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC. Se aísla entonces la 6-O-metileritromicina A cristalina, preferiblemente por filtración, y el sólido húmedo se convierte en la Forma I de 6-O-metileritromicina A por secado en estufa al vacío a una temperatura entre temperatura ambiente y aproximadamente 70ºC, preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 50ºC y una presión entre aproximadamente 67,73 kPa y presión atmosférica para eliminar el posible disolvente remanente.

Según los aspectos de esta invención en los que la 6-O-metileritromicina A se recristaliza en mezclas de disolventes, se suspende 6-O-metileritromicina A en el primer disolvente y se calienta a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Se continúa entonces calentando y la suspensión se agita durante el período de tiempo suficiente para disolver la mayor parte del sólido, generalmente de aproximadamente 10 minutos a 2 horas. Se filtra entonces la suspensión en caliente. El filtrado se puede calentar a reflujo para formar una solución transparente si es necesario. Se añade entonces un segundo disolvente al filtrado caliente y la mezcla se enfría lentamente hasta temperatura ambiente con posterior enfriamiento opcional en un baño de hielo. Entre los segundos disolventes representativos se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, hexano, heptano, octano, acetona, metil etil cetona, 2- y 3-pentanona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, éter etílico, éter diisopropílico, éter metil terc-butílico, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, 1,1-dimetoxietano, triamida hexametilfosfórica, benceno, tolueno y clorobenceno. Como disolventes segundos se prefieren hidrocarburos de 5 a 12 átomos de carbono. El segundo disolvente más preferido es heptano. Después de enfriar, se aísla la Forma I fe cristal de 6-O-metileritromicina A por filtración y se seca como se ha descrito antes. La cantidad de segundo disolvente añadido depende de la solubilidad del fármaco en el primer disolvente y el segundo disolvente, y se puede determinar fácilmente por cualquier especialista en la técnica. Las relaciones típicas están en el intervalo de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 2:1 partes en volumen de segundo disolvente. Una relación preferida de primer disolvente a segundo disolvente es 1:1 partes en volumen.

Los disolventes preferidos para el aislamiento de la Forma I de 6-O-metileritromicina A son etanol, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano e isopropanol.

El disolvente más preferido para aislamiento de la Forma I de 6-O-metileritromicina es etanol.

Composiciones farmacéuticas

La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma I de 6-O-metileritromicina A formulada junto con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular especialmente para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral, o para administración rectal.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a personas o a animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, pomadas o gotas), bucal o como pulverizaciones orales o nasales. El término administración “parenteral”, tal como aquí se emplea, se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular e infusión.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución como soluciones o dispersiones inyectables estériles inmediatamente antes de su uso. Entre los ejemplos de soportes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos, adecuados, se incluyen agua, etanol, polialcoholes (tales como glicerina, propilen glicol, polietilen glicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, por utilización de materiales de recubrimiento tales como lecitina, por mantenimiento del tamaño de partícula requerido, en el caso de dispersiones, y por utilización de compuestos tensioactivos.

Estas composiciones pueden contener substancias auxiliares tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar por inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, y similares. Puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede llevar a cabo por inclusión de agentes que retardan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede realizarse por utilización de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo difícilmente soluble en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se lleva a cabo por disolución o suspensión del fármaco en un vehículo aceite.

Las formas inyectables de depósito se hacen por formación de matrices de microencapsulado del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólida. La velocidad de liberación del fármaco se puede controlar, dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhidridos). Las formulaciones inyectables de depósito se preparan también por atrapamiento del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de las bacterias, o por incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólida, se mezcla el compuesto activo con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas y extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manita y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerina, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerina, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de ellos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación empleada puede comprender también agentes de tamponado.

Se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilen glicoles de elevado peso mlecular y similares.

Las formas de dosificación sólidas tales como tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy conocidos en la formulación farmacéutica. Estos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden también ser de una composición tal que liberen el (los) ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferencialmente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente de forma retardada. Entre los ejemplos de composiciones de embebimiento que pueden emplearse se incluyen substancias poliméricas y ceras.

Los compuestos activos pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes antes mencionados.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes de los comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetil formamida, aceites (en particular de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerina, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano, así como mezclas de ellos.

Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir substancias auxiliares tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, agentes de sabor y de aroma.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbita y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, y mezclas de ellos.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar por mezclado de los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no-irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilen glicol o cera de supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en la forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas derivan por lo general de fosfolípidos u otras substancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no-tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos.

Los métodos para formar los liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), página 33 y siguientes.

Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalaciones. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y los necesarios preservativos, agentes tampón o impulsores que puedan requerirse. Las formulaciones oftálmicas, pomadas para los ojos, polvos y soluciones también se contemplan dentro del marco de la presente invención.

Los niveles reales de dosificación de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener la cantidad de compuesto(s) activo(s) que sea eficaz para alcanzar la deseada respuesta terapéutica para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la vía de administración, la gravedad del estado que se trata, así como del estado y de la historia previa de medicación del paciente que se está tratando. Queda, sin embargo, a criterio del especialista comenzar la dosis de compuesto de comienzo a niveles más bajos que los requeridos para alcanzar el deseado efecto terapéutico e ir incrementando gradualmente la dosis hasta alcanzar el efecto deseado.

Por lo general a un paciente mamífero se le administran niveles de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg, por día, de Forma I de 6-O-metileritromicina A por kilogramo corporal en peso. Si se desea, se puede dividir la dosis diaria eficaz en dosis múltiples con propósitos de administración, por ejemplo, entre dos a cuatro dosis separadas por día.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para que un especialista en la técnica pueda practicar la invención y son meramente ilustrativos de la invención. No deben considerarse como limitativos del marco de la invención tal como se define en las reivindicaciones.

Ejemplo 1 Preparación de forma I de 6-O-metileritromicina

Se preparó 6-O-metileritromicina A a partir de eritromicina A por oximación del carbonilo del C-9, protección de los grupos hidroxilo de C-2' y C-4'', metilación del grupo hidroxilo de C-6, desoximación y eliminación de los grupos protectores, y recristalización en etanol según el método de la Patente estadounidense No. 4.990.602. Se secó el material obtenido de la recristalización en una estufa de vacío (40-45ºC, 1000-2000 mm Hg (4-8 in.Hg)) para dar la Forma I de 6-O-metileritromicina A.

La forma I de 6-O-metileritromicina A se caracteriza por su espectro infrarojo, el termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) y el modelo de difracción de rayos X del polvo. El termograma de calorimetría de exploración diferencial se obtiene por métodos conocidos en la técnica y está representado en la Figura 1c. En la Figura 1c, se puede observar una transición exotérmica a 132,2ºC, que se cree debida a una transición de fase. También se puede observar un pico endotérmico a 223,4ºC, que puede deberse a fusión. Otro pico endotérmico a 283,3ºC seguido de un pico exotérmico a 306,9ºC puede ser debido a descomposición. Después de la exploración DSC el color de la muestra era negro.

El modelo de difracción de rayos X del polvo se obtiene por los métodos conocidos en la técnica y está representado en la Figura Ia. Las posiciones del ángulo 2-theta en el modelo de difracción de rayos X del polvo de la Forma I de 6-O-metileritromicina A son 5,16º\pm0,2, 6,68º\pm 0,2, 10,20º\pm 0,2, 12,28º\pm 0,2, 14,20º\pm 0,2, 15,40º\pm 0,2, 15,72º\pm 0,2 y 16,36º\pm 0,2.

Ejemplo 2 Conversión de cristales de Forma I de 6-O-metileritromicina a cristales de Forma II

Se colocaron en un vial cristales de forma I de 6-O-metileritromicina A (0,40 g) preparados como en el Ejemplo 1, y se calentaron en estufa de vacío (1000 a 2250 mm Hg (4-9 in.Hg), 100-110ºC) durante 18 horas para dar cristales de la forma II de 6-O-metileritromicina A. La forma II de 6-O-metileritromicina A funde a 223,4ºC. En el termograma de calorimetría de exploración diferencial de la forma II de O-metileritromicina A se puede ver un pico endotérmico a 283,3º que puede ser debido a descomposición. Después de la exploración DSC, el color de la muestra era negro. Las posiciones del ángulo 2-theta en el modelo de difracción de rayos X del polvo de la Forma I de 6-O-metileritromicina A son 8,52º\pm0,2, 9,48º\pm0,2, 10,84º\pm0,2, 11,48º\pm0,2, 11,88º\pm0,2, 12,36º\pm0,2, 13,72º\pm0,2, 14,12º\pm0,2, 15,16º\pm0,2, 16,48º\pm0,2, 16,92º\pm0,2, 17,32º\pm0,2, 18,08º\pm0,2, 18,40º\pm0,2, 19,04º\pm0,2, 19,88º\pm0,2 y 20,48\pm0,2.

Ejemplo 3 Aislamiento de la forma I de 6-O-metileritromicina por recristalización Recristalización en tetrahidrofurano

Se calentó a reflujo una mezcla de 6-O-metileritromicina A (20 g) preparada como se describe en el Ejemplo 1, en tetrahidrofurano (100 ml) y se agitó durante 15 minutos. La solución caliente se filtró para eliminar trazas de material insoluble y se enfrió a temperatura ambiente. No tuvo lugar cristalización de manera que se añadieron 10 g de 6-O-metileritromicina A a la solución y se calentó de nuevo la suspensión a reflujo, se filtró en caliente y se enfrió en un baño de hielo. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó en estufa al vacío (40-45ºC, 1000-2000 mm Hg (4-8 in. Hg)) para dar Forma I de 6-O-metileritromicina A (16,74 g).

Recristalización en alcohol isopropílico

Se calentó a reflujo una mezcla de 6-O-metileritromicina A (15 g), preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1, y alcohol isopropílico (100 ml) y se calentó durante 20 minutos. La solución caliente se filtró para eliminar las trazas de material insoluble. El filtrado se pasó a otro matraz junto con un enjuagado de isopropanol de 50 ml, y la solución se calentó de nuevo a reflujo. Se enfrió entonces lentamente la solución transparente a temperatura ambiente y se dejó reposar durante siete horas. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó en estufa de vacío (40-45ºC, 1000-2000 mm Hg (4-8 in. Hg)) para dar la Forma I de 6-O-metileritromicina A (13,3 g).

Recristalización en acetato de isopropilo

Se calentó a 73ºC una mezcla de 6-O-metileritromicina A (10 g), preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1, y acetato de isopropilo (100 ml). La solución caliente se filtró para eliminar las trazas de material insoluble. Se enfrió lentamente entonces la solución transparente a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó en la estufa de vacío (40-45ºC, 1000-2000 mm Hg (4-8 in. Hg)) para dar la Forma I de 6-O-metileritromicina A (3,6 g).

Recristalización en acetato de isopropilo-heptano

Se calentó a reflujo una mezcla de 6-O-metileritromiicina A (10 g) como se ha descrito en el Ejemplo 1, y acetato de isopropilo (100 ml). Se separó por filtración una pequeña cantidad de material insoluble y el filtrado se pasó a otra vasija. Se enjuagó el vaso del filtro con acetato de isopropilo (5 ml) y el filtrato y el enjuagado se combinaron y calentaron a reflujo. A la solución transparente resultante se añadió heptano (100 ml) y la solución transparente se enfrió a temperatura ambiente a lo largo de 1,5 horas tiempo durante el cual se formó un precipitado. Se recogió el sólido por filtración y se secó durante toda la noche en estufa de vacío (45-50ºC, 1000-2000 mm Hg (4-8 in. Hg) para dar Forma I de 6-O- metileritromicina A (7,0 g).

Recristalización en acetato de isopropilo - N,N-dimetilformamida

Se calentó a reflujo una mezcla de 6-O-metileritromicina A (12 g), preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1, y acetato de isopropilo (100 ml). Se separó por filtración una pequeña cantidad de material insoluble y el filtrado se pasó a otro recipiente. Se calentó el filtrado a reflujo y se añadió N,N- dimetilformamida (30 ml). La solución transparente se enfrió a temperatura ambiente a lo largo de 1,5 horas tiempo durante el cual se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se secó durante toda la noche en estufa de vacío (49-50ºC, 1000- 2000 mm Hg (4-8 in Hg)) para dar Forma I de 6-O-metileritromicina A (6,4 g).

Recristalización en tetrahidrofurano-heptano

A una solución transparente de 6-O-metileritromicina A (10 g), preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1, en tetrahidrofurano (75 ml) se añadió heptano (150 ml). La solución turbia resultante se calentó a 71,5ºC punto en el que se volvió transparente. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente a lo largo de dos horas y luego se enfrió en un baño de agua con hielo durante 0,5 horas. Se filtró el sólido resultante y se secó en estufa de vacío (45-50ºC, 750-1000 mm de Hg (3-4 in. Hg)) durante cuatro días para dar Forma I de 6-O-tileritromicina A (0,50 g).

Recristalización en etanol-heptano

Se calentó a reflujo una mezcla de 6-O-metileritromicina A, (10 g) preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1, y etanol (100 ml). Se separó por filtración una pequeña cantidad de material insoluble y el filtrato se pasó a otro recipiente. Se enjuagó el vaso del filtro con etanol (20 ml) y se combinaron el filtrato y el enjuagado y se calentaron a 78ºC hasta obtener una solución transparente. A la solución transparente se añadió heptano (100 ml) y la solución transparente se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante cuatro días. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó en la estufa de vacío (45- 50ºC, 1000-2000 mm Hg (4-8 in. Hg)) para dar Forma I de 6-O-metileritromicina A (4,5 g).

Recristalización de isopropanol-heptano

Se calentó a reflujo una mezcla de 6-O-metileritromicina A (4,0 g) preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1, e isopropanol (50 ml). Se añadió heptano (50 ml) y la solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente y después se enfrió en un baño de agua con hielo. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron en la estufa de vacío (1000-2000 mm Hg (4-8 in Hg)) para dar Forma I de 6-O-metileritromicina A (3,6 g).

Ejemplo 4 Velocidades de disolución de Formas I y II de 6-O-metileritromicina A

Se realizaron estudios de la disolución a 60 rpm en 300 ml de tampón fosfato 0,05 M a 37ºC utilizando una pastilla de fármaco de área de superficie constante (13/32''(1 cm) de diámetro). Se recogieron periódicamente partes alícuotas y se ensayaron directamente por cromatografía HPLC (columna ``Little Champ'' (Regis) 3 \mu ODS-2 5cm x 4,6 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,05 M pH 4,0, 50:50; velocidad de flujo 1,0 ml/min). Tal como se muestra en la en la tabla 1, la Forma I de 6-O-metileritromicina A tiene una velocidad intrínseca de disolución de aproximadamente tres veces mayor que la Forma II.

TABLA 1 Velocidades intrínsecas de disolución de formas I y II de 6-O-metileritromicina A

Forma del cristal	Velocidad de disolución \pm S.D. (desviación típica) (\mu/min/cm^{2})
I	636 \pm 2,5
II	203 \pm 14

Los ejemplos anteriores tienen propósito ilustrativo y no limitativo del marco de la invención definido en las reivindicaciones adjuntas. Las variaciones y cambios que son obvios para un especialista en la técnica han de considerarse dentro del marco de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Un compuesto que tiene la denominación de Forma I de 6-O-metileritromicina A que presenta una transición exotérmica de la forma sólida del mismo a 132,2ºC y se caracteriza por picos en la difracción de rayos X del polvo de la forma sólida del mismo a valores de 2-theta de 5,16º\pm0,2, 6,68º\pm 0,2, 10,20º\pm 0,2, 12,28º\pm 0,2, 14,20º\pm 0,2, 15,40º\pm 0,2, 15,72º\pm 0,2 y 16,36º\pm 0,2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición sólida que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma sólida de Forma I de 6-O-metileritromicina A como se define en la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 para su utilización como medicamento.

4. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para tratamiento de infecciones bacterianas en un huésped mamífero que necesita tal tratamiento.

5. Un procedimiento para preparar Forma I de 6-O-metileritromicina que comprende:

(a): conversión de la eritromicina A en 6-O-metileritromicina A;

(b): tratamiento de 6-O-metileritromicina A con un disolvente seleccionado del grupo que consiste en

(i): etanol

(ii): acetato de isopropilo,

(iii): isopropanol,

(iv): tetrahidrofurano, y

(v): una mezcla de un primer disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, acetato de isopropilo, isopropanol, y tetrahidrofurano y un segundo disolvente del grupo que consiste en

: un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono.

: una cetona de 3 a 12 átomos de carbono,

: un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono

: un éter de 4 a 10 átomos de carbono,

: benceno,

: benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en

: alquilo de uno a cuatro átomos de carbono,

: alcoxilo de uno a cuatro átomos de carbono,

: nitro, y

: halógeno, y

: un disolvente aprótico polar;

(c): aislamiento de la 6-O-metileritromicina A cristalina formada en la etapa (b); y

(d): secado del aislato de 6-O-metileritromicina A de la etapa (c) a una temperatura entre temperatura ambiente y 70ºC para obtener Forma I de 6-O-eritromicina A.

6. El procedimiento según la reivindicación 5 donde la etapa (a) comprende

(i): conversión de eritromicina A en un derivado 9-oxima de eritromicina A;

(ii): protección de los grupos hidroxilo de 2' y 4'' del derivado oxima de eritromicina A preparado en la etapa (i);

(iii): reacción del producto de la etapa (ii) con un agente de metilación; y

(iv): desprotección y desoximación del producto de la etapa c para formar 6-O-metileritromicina A.

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 y 6 donde la 6-O-metileritromicina A se seca a una temperatura de 40ºC a 50ºC.

8. Un procedimiento de preparación de Forma I de 6-O-metileritromicina A según la reivindicación 7 donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en

(a) etanol,

(b) acetato de isopropilo,

(c) isopropanol, y

(d) tetrahidrofurano.

9. Un procedimiento para preparar Forma I de 6-O-metileritromicina A según la reivindicación 7 donde el disolvente es etanol.

10. Un procedimiento de preparación de Forma I de 6-O-metileritromicina A según la reivindicación 7 donde el disolvente comprende una mezcla de un primer disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, acetato de isopropilo, isopropanol, y tetrahidrofurano y un segundo disolvente seleccionado del grupo que consiste en:

un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono.

una cetona de 3 a 12 átomos de carbono,

un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono

un éter de 4 a 10 átomos de carbono,

benceno,

benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en

: alquilo de uno a cuatro átomos de carbono,

: alcoxilo de uno a cuatro átomos de carbono,

: nitro, y

: halógeno, y

un disolvente aprótico polar.

11. Un procedimiento para preparar Forma I de 6-O-metileritromicina A según la reivindicación 10 donde el segundo disolvente es un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono.

12. Un procedimiento para preparar Forma I de 6-O-metileritromicina A según la reivindicación 11 donde el segundo disolvente es heptano.

13. Un procedimiento para preparar Forma I de 6-O-metileritromicina A según la reivindicación 7 donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en

(a) etanol,

(b) acetato de isopropilo,

(c) isopropanol,

(d) tetrahidrofurano,

(e) acetato de isopropilo-heptano,

(f) acetato de isopropilo - N,N-dimetilformamida,

(g) tetrahidrofurano - heptano,

(h) etanol - heptano, e

(i) isopropanol - heptano

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