CZ295644B6 - Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295644B6 CZ295644B6 CZ19983599A CZ359998A CZ295644B6 CZ 295644 B6 CZ295644 B6 CZ 295644B6 CZ 19983599 A CZ19983599 A CZ 19983599A CZ 359998 A CZ359998 A CZ 359998A CZ 295644 B6 CZ295644 B6 CZ 295644B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- particles
- drying
- interleukin
- biological macromolecules
- liquid medium
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 title claims abstract description 55
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 124
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 68
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 49
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims description 20
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 14
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 14
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 11
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 3
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 claims description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 claims description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims description 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 claims 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 claims 1
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 102000010790 Interleukin-3 Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010038452 Interleukin-3 Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 claims 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 21
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 20
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 18
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002650 laminated plastic Substances 0.000 description 2
- 238000009688 liquid atomisation Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- -1 somatostatin analog vasopressin analog Chemical class 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 2
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000018240 Bone Marrow Failure disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940118432 Interleukin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 101000989950 Otolemur crassicaudatus Hemoglobin subunit alpha-A Proteins 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 101800001530 Thymosin alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003669 immune deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004482 other powder Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000001812 pycnometry Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000005211 surface analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Glanulating (AREA)
Abstract
Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul spočívající v tom, že se připraví odpařitelné kapalné médium, které obsahuje předem stanovenou koncentraci makromolekuly a excipientů, atomizuje kapalné médium za předem stanovených podmínek atomizování pro vytvoření kapiček, vysušují kapičky v proudu ohřátého plynu za podmínek sušení vybraných pro vytvoření dispergovatelných částic kompozitního materiálu obsahujícího biologické makromolekuly, přičemž uvedené podmínky atomizování v kombinaci s podmínkami sušení jsou účinné k výrobě částic, majících vrásčitost alespoň 2,0, měřeno propustností vzduchu, obsah vlhkosti pod 10 % hmotn. a velikost částic nižší než 10 .mi.m a částice zachycují, a farmaceutický prostředek obsahující dispergovatelný suchý prášek biologických makromolekul.ŕ
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul, izolace těchto makromolekul ve vysokých výtěžcích, a farmaceutického prostředku obsahujícího dispergovatelný suchý prášek biologických makromolekul.
Dosavadní stav techniky
Léta jsou některé léčivé prostředky prodávány v prostředcích, které jsou vhodné pro výrobu disperzí léčivých látek pro orální inhalaci (pulmonální podávání) pro léčení různých stavů lidí. Takové prostředky pro pulmonální podávání léčivých látek jsou určeny pro podávání disperze léčivé látky inhalací pacientem tak, aby účinná léčivá látka v disperzi mohla dosáhnout plic. Bylo zjištěno, že některé léčivé látky podávané do plic se snadno absorbují v alveolámí oblasti přímo do krevního oběhu. Pulmonální podávání je zvláště slibné pro podávání makromolekul (proteinů, polypeptidů, polysacharidů s vysokou molekulovou hmotností a nukleových kyselin), které se obtížně podávají jinými cestami podávání. Toto pulmonální podávání může být účinné jako pro systémové podávání, tak prolokalizované podávání pro léčení onemocnění v plicích.
Pulmonálního podávání léčivé látky může být dosaženo různými způsoby, včetně kapalných zmlžovačů, dávkovačích inhalátorů na bázi měření aerosolu (MDI) a zařízení pro dispergování suchého prášku. MDI na bázi aerosolů ztrácejí svoji výhodu, protože se spoléhají na použití chlorfluoruhlovodíků (CFC), které jsou zakazovány kvůli jejich nepříznivému účinku na ozonovou vrstvu. Zařízení dispergující suché prášky, které se nespoléhá na CFC aerosolovou techniku, jsou slibné pro podávání léčivých látek, které mohou být snadno formulovány jako suché prášky. Mnohé další labilní makromolekuly mohou být stabilně skladovány jako lyofílizované prášky nebo jako prášky vysušené rozprašováním samy nebo v kombinaci s vhodnými nosiči prášků.
Schopnost podávat farmaceutické prostředky jako suché prášky je však v některých směrech problematická. Dávkování mnoha farmaceutických prostředků je často rozhodující, takže je žádoucí, aby systémy pro podávání suchých prášků byly schopny přesně, precizně a spolehlivě podávat zamýšlené množství léčivé látky. Navíc jsou mnohé farmaceutické prostředky značně drahé. Rozhodující je tedy schopnost efektivně formulovat, zpracovávat, zabalit a podávat suché prášky s minimální ztrátou léčivé látky. I když permeabilita přírodních makromolekul do plic je dobře známa, kombinovaná neúčinnost způsobů výroby makromolekul a podávání makromolekul vede k omezenému komerčnímu použití suchých makromolekulámích prášků pro pulmonální podávání.
Zvláště slibný přístup pro pulmonální podávání léčivých látek jako suchých prášků používá zařízení s ručním ovládáním ruční pumpičkou, které poskytuje zdroj stlačeného plynu. Stlačený plyn se přerušené uvolňuje zařízením pro dispergování prášku, jako je Venturiho tryska, a dispergovaný prášek je dostupný pro inhalaci pacientem. I když jsou tato ručně ovládaná zařízení v mnoha směrech výhodná, v četných jiných směrech jsou problematická. Částice, které se podávají, jsou obvykle menší než 5 pm, což způsobuje, že zacházení s nimi a jejich dispergování jsou obtížnější než je tomu u větších částic. Tyto problémy se zhoršují relativně malými objemy stlačeného plynu, který je dostupný u ručně ovládaných pumpiček. Zvláště Venturiho zařízení pro dispergování jsou nevhodná kvůli obtížnému dispergování prášků, jestliže jsou u ručních pumpiček dostupné jenom malé objemy stlačeného plynu. Jiným požadavkem na ručně ovládaná a další zařízení pro podávání prášků je účinnost. Zařízení s vysokou účinností podávání léčivé látky pacientovi s optimální velikostí distribuce pro pulmonální podávání je podstatné pro komerčně použitelný výrobek. Konvenční způsoby pro podávání léčivého prostředku nemají účinnost podávání vyžadovanou pro komerční využití. Schopnost dosáhnout jak adekvátní disperze, tak
-1 CZ 295644 B6 malý objem disperze je významnou technickou výzvou, která vyžaduje, aby každá jednotková dávka práškovaného prostředku byla okamžitě a snadno dispergovatelná.
Způsob sušení rozprašováním je konvenční jednotková operace pro chemické zpracování používaná pro výrobu sypkých pevných látek z různých kapalných a kašovitých výchozích materiálů. Použití sušení rozprašováním pro výrobu farmaceutických prostředků ve formě suchých prášků je známo, ale obvykle je omezeno na malou molekulu a jiné stabilní léčivé látky, které jsou méně citlivé na tepelnou degradaci a další tvrdé reakční podmínky. Použití sušení rozprašováním pro výrobu prostředků biologických makromolekul, včetně proteinů, polypeptidů, polysacharidů s vysokou molekulovou hmotností a nukleových kyselin, může být problematické, protože takové makromolekuly jsou často labilní a podléhají degradaci, jestliže jsou vystaveny vysokým teplotám a dalším aspektům způsobu sušení rozprašováním. Nadměrná degradace makromolekul může vést k léčivým prostředkům, kterým chybí požadovaná čistota. Také může být obtížné regulovat velikost částic a distribuci velikosti částic v prostředcích vyráběných sušením rozprašováním. Pro pulmonální podávání je rozhodující, aby průměrná velikost částic byla udržována pod 5 pm, s výhodou v rozmezí od 0,4 pm do 5 pm, a aby bylo minimalizováno množství prostředku obsahujícího částice mimo cílový rozsah velikostí. S výhodou alespoň 90 % hmotn. prášku bude mít velikost částic v rozmezí od 0,1 pm do 7 pm. Výhodněji alespoň 95 % částic bude mít velikost v rozmezí od 0,4 pm do 5 pm. Navíc je někdy obtížné dosáhnout žádaný nízký obsah vlhkosti vyžadovaný kvůli fyzikální a chemické stabilitě jemného sypkého výrobku, zvláště pak ekonomickým způsobem. A konečně, a možná nejdůležitější je, že je obtížné vyrábět malé částice nutné pro účinný způsob pulmonálního podávání. Pro makromolekulámí léčivé látky s vysokou cenou by měla být celková účinnost (tj. množství sypké léčivé látky izolované ze způsobu výroby v použitelné formě) nad 80 % hmotn., s výhodou nad 90 % hmotn. a žádoucí je, aby bylo nad 95 % hmotn. I když sušení rozprašováním bylo použito pro výrobu prášku makromolekul v zařízeních v laboratorním měřítku, jak je níže popsáno, komerční sušiče rozprašováním nejsou navrženy pro výrobu prášků s rozmezím velikostí pro pulmonální použití. Způsoby atomizace, sušení prášků a jeho izolace musí být upraveny tak, aby se ekonomicky vyráběl proteinový prášek s žádanými vlastnostmi výrobu pro pulmonální podávání, v dostatečném výtěžku a v komerčně přijatelných rychlostech výroby (převyšujících 30 g/h).
Je tedy žádoucí získat zlepšené způsoby sušení makromolekul rozprašováním pro použití pro pulmonální a další podávání léčivých látek. Zvláště pak je žádoucí získat zlepšené způsoby výroby a práškový prostředek, který odstraňuje alespoň některé shora uvedené nevýhody.
US 5 260 306 a 4 590 206, GB 2 105 189 a EP 072 046 popisují způsob sušení nedokromilu sodného rozprašováním tak, že se vyrobí malé částice s výhodou v rozmezí od 2 do 15 pm pro pulmonální podávání. US 5 376 386 popisuje výrobu sypkých polysacharídových nosičů pro pulmonální podávání léčivé látky, kdy nosiče obsahují částice o velikosti od 5 do 1000 pm s 1994, 11, 12). popisuje rekombinantní lidský růstový hormon a rekombinantní plasminogenový aktivátor tkáňového typu. Tyto studie ukazuje, že proteiny mohou být během sušení rozprašováním degradovány a nezachovávají si tedy dostatečnou aktivitu pro terapeutické použití. WO 95/23613 popisuje výrobu prášku DNAzy pro inhalaci sušením rozprašováním na zařízení v laboratorním měřítku. WO 91/16882 popisuje způsob sušení rozprašováním proteinů a dalších léčivých látek v liposomovém nosiči.
US 6 582 728, US 5 994 314 a US 5 607 915 popisují, že sušení rozprašováním může být použito pro výrobu suchých prášků biologických makromolekul.
Podstata vynálezu
Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle vynálezu spočívá v tom, že
-2CZ 295644 B6 se připraví odpařitelné kapalné médium, které obsahuje předem stanovenou koncentraci makromolekuly a excipientů, kapalné médium se atomizuje za předem stanovených podmínek atomizování pro vytvoření kapiček, kapičky se vysušují v proudu ohřátého plynu za podmínek sušení vybraných pro vytvoření dispergovatelných částic kompozitního materiálu obsahujícího biologické makromolekuly, přičemž uvedené podmínky atomizování v kombinaci s podmínkami sušení jsou účinné k výrobě částic, majících vrásčitost alespoň 2,0, měřeno propustností vzduchu, obsah vlhkosti pod 10 % hmotn. a velikost částic nižší než 10 pm a částice se zachycují.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje dispergovatelný suchý prášek biologických makromolekul připravených způsobem podle vynálezu.
Podle předloženého vynálezu způsobu sušení biologických makromolekul rozprašováním poskytují farmaceutické prostředky se zlepšenými vlastnostmi, které překonávají alespoň některé shora uvedené nedostatky, pokud jde o předcházející způsoby sušení rozprašováním. Způsoby podle předloženého vynálezu zahrnují získání předem stanovené koncentrace makromolekul a popřípadě dalších excipient jako roztok, kaše, suspenze nebo podobné v kapalném médiu, obvykle ve vodě, jako vodný roztok. Makromolekula se popřípadě připraví v roztoku se slučitelnými excipiens, jako jsou cukry, pufry, soli a další proteiny, jak je to potřebné pro získání terapeuticky účinné dávky, pro inhibici degradace během sušení, pro podporu dispergovatelnosti prášku a pro dosažení přijatelné fyzikální a chemické stability prášku za teploty místnosti. Kapalné médium se atomizuje za podmínek vybraných tak, aby se tvořily kapičky s průměrnou velikostí částic na nebo pod předem stanovenou hodnotou, a tyto kapičky se pak vysuší za podmínek, které jsou vybrány tak, aby se vytvořily částice prostředku, který má obsah vlhkosti pod předem stanovenou prahovou hodnotou. Vysušené částice se pak izolují a zabalí ve formě vhodné pro použití, typicky v nádobce s jednotkovou dávkou. Podmínky atomizace a sušení budou s výhodou vybrány tak, aby částice mohly být vysušeny pod cílový obsah vlhkosti v jediném stupni sušení a aby tyto částice byly vyrobeny v žádaném rozmezí velikostí bez toho, aby se částice před zabalením dále dělily (např. podle velikosti).
V prvním výhodném aspektu způsobu podle předloženého vynálezu bude celkový obsah pevných látek v kapalném médiu (včetně makromolekuly a excipientu(ů)) pod 10 % hmotn., vztaženo na kapalné médium, obvykle bude v rozmezí mezi 0,5 a 10 % hmotn. Koncentrace bude s výhodou v rozmezí od 1 do 5 % hmotn. a kapalné médium bude obsahovat vodný roztok. Bylo zjištěno, že regulace koncentrace celkového obsahu pevných látek pod 5 % hmotn. významně zvyšuje schopnost získat vysušené částice v žádoucím rozmezí velikostí, tj. pod 5pm, a s výhodou v rozmezí od 0,4 pm do 5 pm.
V druhém výhodném aspektu způsobu podle předloženého vynálezu se roztok atomizuje za vzniku kapiček, které mají střední velikosti kapiček 10 nebo méně pm. Optimalizace návrhu atomizéru a pracovních podmínek umožňuje, aby obsah pevných látek byl zvýšen na shora popsaná množství proto, aby výroba ve velkém objemu byla praktická a ekonomická. Stupeň atomizace se s výhodou provádí protékáním roztoku a atomizujícího proudu plynu tryskou pro dvě kapaliny při předem stanoveném poměru toku hmotností plyn:kapalina, s výhodou kolem 5. Tlak plynu ve vzduchovém otvoru je udržován nad 175 kPa. I když takový tlak plynuje nad tlakem, který vede k rychlosti zvuku, tj. rychlost se dále nezvyšuje nad rychlost zvuku, bylo zjištěno, že zvýšená hustota vysokotlakového atomizujícího plynu snižuje velikost vyrobených kapiček.
V jiném aspektu způsobu podle předloženého vynálezu se atomizované kapičky vysuší tak, že se vyrobí částice, které mají konečný obsah vlhkosti pod 5 % hmotn. S výhodou se tyto částice suší na tuto úroveň v jediném stupni sušení, typicky jediném stupni sušení rozprašováním, kde kapičky protékají současně se zahřátým proudem plynu, který má dostatečnou tepelnou energii, aby
-3CZ 295644 B6 odpařil vodu v částicích na žádanou úroveň před tím, než se částice izolují ze stupně sušení. Obvykle bude mít zahřátý proud plynu, typicky zahřátý proud vzduchu, přívodní teplotu alespoň 90 °C, s výhodou alespoň 120 °C, výhodněji alespoň 135 °C, ještě výhodněji alespoň 145 °C a často 175 °C nebo až 200 °C, podle makromolekuly, která se suší. Alespoň zčásti bude přívodní teplota sušicího proudu zahřátého plynu záviset na labilitě biologické makromolekuly, která je zpracovávána. V případě inzulínu, vzatého zde jako příklad, je výhodná přívodní teplota v rozmezí od 140 °C do 150 °C.
Aby se reguloval konečný obsah vlhkosti částic vyrobených ve stupni sušení, je žádoucí regulovat také výstupní teplotu plynu. Výstupní teplota plynu bude funkcí vstupní teploty, tepelné náplně potřebné pro stupeň sušení výrobku (což závisí na vstupní teplotě kapalného média, na množství vody, která se má odpařit, a na podobných faktorech) a na dalších faktorech. Výstupní teplota plynu se bude s výhodou udržovat na alespoň 50 °C nebo více, s výhodou alespoň na 70 °C, obvykle v rozmezí od 60 do 80 °C.
Podle ještě jiného specifického aspektu způsobu podle předloženého vynálezu se podmínky sušení vyberou tak, aby se regulovala morfologie částic, aby se zvýšila dispergovatelnost prášku. Podmínky sušení se vyberou tak, aby se získaly částice s vrásčitostí alespoň 2. Vrásčitost je mírou sbalení povrchu, při čemž vyšší číslo znamená vyšší stupeň nepravidelnosti povrchu. Aniž by byl jakýmkoliv způsobem omezen rozsah předloženého vynálezu, předpokládá se, že zvýšení nepravidelnosti povrchu, která se měří jeho vrásčitostí, vede ke snížení přilnavosti mezi sousedními částicemi. Toto snížení povrchových interakcí dále zlepšuje dispergovatelnost výsledných prášků. Vrásčitost částice je ovlivněna jak rychlostí sušení jednotlivých kapiček, tak prostředkem rozpuštěných pevných látek.
Kapičky se na počátku suší relativně vysokou rychlostí, což vede k vytvoření viskózní vrstvy materiálu kolem vnější strany kapalných kuliček. Jak sušení pokračuje, viskózní vrstva není schopna téci tak rychle, jak dochází ke smršťování částice, když se rozpouštědlo odpařuje, což vede k povrchovému sbalení (zvrásnění) částic. Viskozita viskózní vrstvy souvisí s teplotou skelného přechodu materiálu podle WLF rovnice (Williams, Landel, Ferry), odkaz: K. Alexander a C. J. King: Drying Technology 1985, 3(3). Teplotní gradient v sušicí zóně by měl být regulován tak, aby k sušení částic docházelo dostatečně rychle, aby to vedlo ke zborcení povrchu a k jeho sbalení bez toho, že by probíhalo tak rychle, aby docházelo k lomům částice.
V ještě jiném specifickém aspektu způsobu podle předloženého vynálezu se vysušené částice izolují oddělením v podstatě celého výtěžku částic v sušicím stupni od proudu plynu. Bylo zjištěno, že příslušná regulace podmínek atomizace a sušení může poskytovat vysušený prášek, který má alespoň 90 % hmotn. částic v rozmezí velikosti od 0,1 pm do 7 pm, výhodněji alespoň 95 % hmotn. v rozmezí velikosti od 0,4 pm do 5 pm, což umožňuje, že produkt sušicího stupně se izoluje a prášek se používá bez toho, aby bylo před balením potřeba rozdělit produkt podle velikosti. Izolovaný prášek se pak může použít jakýmkoliv konvenčním způsobem pro práškové farmaceutické prostředky. Obvykle se část vyrobených částic zabalí do vhodné nádoby, jako je nádoba s jednotkovou dávkou, užitečné pro inhalaci suchých prášků.
V ještě jiném specifickém aspektu způsobu podle předloženého vynálezu stupeň dělení prášku bude zahrnovat projití celého proudu plynu separátorem, při čemž separátor oddělí alespoň 90 % hmotn. všech částic o velikosti alespoň 1 pm od proudu plynu. Separátor může obsahovat cyklonový filtr specificky navržený a pracující za podmínek vedoucích k žádané vysoké účinnosti odstraňování jemných částic vyrobených způsobem podle předloženého vynálezu.
Separátor může také obsahovat filtrační prvky, jako je filtr ze sintrovaného kovového vlákna, membránový filtr (např. rukávový filtr) nebo podobné.
Způsoby podle předloženého vynálezu jsou užitečné pro výrobu suchých prášků biologických makromolekul, typicky makromolekul, které jsou vhodné pro farmaceutická použití, tj. jako léči
-4CZ 295644 B6 vé látky po lidské a veterinární účely. Mezi biologické makromolekuly patří proteiny, polypeptidy, oligopeptidy, polysacharidy s vysokou molekulovou hmotností (typicky s molekulovou hmotností nad 2000), nukleové kyseliny a podobné. Příslušné biologické makromolekuly jsou uvedeny níže v tabulce 1. Tento způsob je zvláště užitečný pro výrobu suchých prášků inzulínu, což je polypeptidový hormon s molekulovou hmotností kolem 7500 nebo více. Inzulínové prášky vyrobené podle předloženého vynálezu mohou být odvozeny od živočišných zdrojů, jako je hovězí inzulín, nebo se mohou vyrábět rekombinantně. Rekombinantní inzulíny mohou mít aminokyselinovou sekvenci identickou se sekvencí přírodního lidského inzulínu nebo mohou být do jistého rozsahu modifikovány, při čemž si uchovávají žádanou inzulínovou aktivitu.
Prostředky podle předloženého vynálezu obsahují dispergovatelné makromolekulámí prášky zamýšlené pro pulmonální podávání, tj. inhalaci pacientem do alveolámích oblastí plic pacienta. Tyto prostředky obsahují částice s průměrnou velikostí částic pod 10 pm a vrásčitostí nad 2, s výhodou nad 3 a někdy nad 5, obvykle v rozmezí od 2 do 6, s výhodou v rozmezí od 3 do 6 a někdy v rozmezí od 2 do 6, s výhodou v rozmezí od 3 do 6 a někdy v rozmezí od 4 do 6. Částice prostředku budou mít s výhodou obsah vlhkosti pod 5 % hmotn., výhodněji pod 3 % hmotn. a typicky pod 2 % hmotn. Vrásčitost může být měřena BET nebo jinými konvenčními způsoby analýzy povrchu částic. S výhodou bude 90 % hmotn. prostředku obsahovat částice o velikosti částic v rozmezí od 0,1 pm do 7 pm, výhodněji 95 % hmotn. v rozmezí od 0,4 pm do 5 pm. Tyto prostředky budou často zabaleny jako jednotkové dávky, kde terapeuticky účinné množství prostředku je přítomno v zásobníku pro jednotkovou dávku, jako je blistrové balení, želatinová tobolka nebo podobné.
V další části budou stručně popsány přiložené obrázky.
Obrázek 1 je blokový diagram ilustrující primární jednotkové operace způsobu podle předloženého vynálezu.
Obrázek 2 je podrobnější průtokový náčrt ilustrující systém vhodný pro provedení příkladu způsobu podle předloženého vynálezu.
Obrázek 3 je schematická ilustrace popisující výhodnou atomizující trysku užitečnou pro atomizační stupeň způsobu podle předloženého vynálezu.
Obrázek 4 ilustruje alternativní zařízení pro systém z obrázku 2 pro provedení stupně dělení způsobu podle předloženého vynálezu.
V další části spisu budou popsána výhodná provedení.
Předložený vynález se týká způsobu výroby prostředků obsahujících ultrajemný suchý prášek biologických makromolekul zamýšlených primárně pro pulmonální podávání pacientům pro různé terapeutické a klinické účely, kde první primární aspekt podle vynálezu se týká regulace vlastností prášku, které zvyšují použití těchto prášků pro zamýšlené účely. Druhý primární aspekt předloženého vynálezu se týká prostředků samotných a také zabalených prostředků, zvláště zahrnující jednotkové dávkové formy těchto prostředků. Třetí primární aspekt předloženého vynálezu se týká kapacity předloženého způsobu výroby prášků se žádanými vlastnostmi v takovém měřítku, aby se mohly podpořit požadavky trhu na danou léčivou látku.
Pojem „biologická makromolekula“ je zde zamýšlen tak, že zahrnuje známé abudoucí biologické sloučeniny, které mají terapeutické a další užitečné účinky. Biologické makromolekuly budou typicky znamenat proteiny, polypeptidy, oligopeptidy, nukleové kyseliny a polysacharidy s relativně vysokou molekulovou hmotností. Způsoby předloženého vynálezu mohou přeměnit tyto sloučeniny na ultrajemné suché prášky, které mají žádoucí vlastnosti, zvláště pro pulmonální podávání. Některé příklady biologických makromolekul vhodných pro výrobu ultrajemných suchých prášků podle způsobu podle předloženého vynálezu jsou suchých prášků podle způsobu podle předloženého vynálezu jsou uvedeny níže v tabulce 1. Tyto biologické makromolekuly budou na počátku solubilizovány, suspendovány nebo jinak dispergovány v odpařitelném kapal-5CZ 295644 B6 ném médiu, které se pak atomizuje, suší a izoluje podle způsobu podle předloženého vynálezu. Mezi výhodné biologické makromolekuly patří inzulín, receptor interleukinu-1, parathyroidní hormon (PTH-34), alfa-1 antitrypsin, kalcitonin, heparin s nízkou molekulovou hmotností, heparin, interferon a nukleové kyseliny. Podrobný příklad výroby inzulínových prostředků použitím 5 způsobů podle předloženého vynálezu je uveden dále v příkladech provedení vynálezu.
Tabulka 1
Příklady biologických makromolekulárních léčivých látek léčivá látka kalcitonin erythropoietin (EPO) faktor IX faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) faktor stimulující kolonie granulocytů makrofága (GM-CSF) růstový hormon heparin heparin (s nízkou molekulovou hmotností) inzulín interferon alfa interferon beta interferon gama interleukin-2 hormon uvolňující luteinizující hormon (LHRH) analog somatostatinu analog vasopresinu folikuly stimulující hormon (FSH) amylin řasinkový neurotropní faktor faktor uvolňující růstový hormon (GRF) růstový faktor podobný inzulínu insulinotropin interferon beta interferon gama antagonista receptorů interleukinu-1 interleukin-3 interleukin-4 interleukin-6 faktor stimulující makrofágovou kolonii (M-CSF) nervový růstový faktor parathyroidní hormon analog somatostatinu indikace___________________________________ profylaxe osteoporózy Pagetova choroba hyperkalcemie anemie hemofilie B neuropenie roubování kostní dřeně/selhání transplantace krátká postava renální selhání srážlivost krve astma srážlivost krve diabetes typu I a typu II hepatitida B a C leukemie vlasových buněk Kaposiho sarkom sklerosa multiplex chronické granulometózní onemocnění renální rakovina rakovina prostaty endometrióza gastrointestinální rakovina diabetes insipidus pomočování plodnost diabetes typu I Lou Gehrigova choroba krátká postava osteoporóza nutriční podpora diabetes typu II hepatitida B a C revmatická artritida revmatická artritida adjuvans pro chemoterapii choroba imunitní nedostatečnosti trombocytopenie houbovitá onemocnění rakovina hypercholesterolemie periferní neuropathie osteoporóza úporná diarea
-6CZ 295644 B6
Tabulka 1 pokračování thymosin alfa I inhibitor Ilb/IIIa antitrypsin alfa-I anti-RSV protilátka regulační gen transmembránové cystické fíbrózy (CFTF) deoxyribonukláza (DNAza) protein zvyšující baktericidní/permeabiligu (BPI) anti-CMV protilátka receptor interleukinu-1 antagonista receptoru interleukinu-1 hepatitida B a C nestabilní angína cystická fíbróza respirační synciciální virus cystická fíbróza chronická bronchitida syndrom úzkosti dýchání u dospělých (ARDS) cytomegalovirus astma astma
Pojem „ultrajemný suchý prášek“ znamená práškový prostředek, který obsahuje více diskrétních suchých částic, které mají níže uvedené vlastnosti. Suché částice zvláště budou mít průměrnou velikost částic pod 5 pm, výhodněji v rozmezí 0,4 až 5 pm, s výhodou 0,4 až 4 pm a nejvýhodněji od 0,4 do 3 pm. Průměrná velikost částic prášku bude měřena jako vážený střední průměr (MMD) konvenčními způsoby. Způsob dělení sypkého prášku podle velikosti používá odstředivý sedimentační analyzátor velikosti částic (Horiba Čapa 700). Tyto prášky budou schopny snadno se dispergovat v inhalačním zařízení a následně být inhalovány pacientem tak, že tyto částice jsou schopny pronikat do alveolámích oblastí plic.
U předloženého vynálezu je zvláště důležité to, by prostředek ultrajemných suchých částic vyrobených tímto způsobem měl takovou distribuci velikosti částic, která jim umožní dosáhnout alveolární oblasti plic pro pulmonální podávání systémově působících proteinů. Tyto prostředky mohou být s výhodou zahrnuty do jednotkové dávky a do dalších forem bez dalšího třídění podle velikosti. Ultrajemné suché prášky budou mít obvykle takovou distribuci velikosti, při které alespoň 90 % hmotn. prášku bude obsahovat částice s průměrnou velikostí v rozmezí od 0,1 pm do 7 pm s tím, že výhodné je, jestliže alespoň 95 % hmotn. částic má velikosti v rozmezí od 0,4 pm do 5 pm. Dále je žádoucí, aby se distribuce velikosti částic vyhnula tomu, aby existovalo nadměrné množství části s velmi malými průměrnými průměry, tj. pod 0,4pm.
Naopak známé prášky terapeutických sloučenin, které jsou inhalovány kvůli léčení astma a chronické bronchitidě potřebují být podávány centrálněji do dýchacích cest (tj. ne do alveolámích oblastí). Tyto prášky mohou produkovat aerosol s významně větší distribucí velikostí části se středním průměrem mezi 3 a 10 pm. Prášky této velikosti se izolují snadněji ve vysokém výtěžku v konvenčních sušičkách rozprašováním, takže tyto prášky pak mají optimální velkost části pro pulmonální podávání.
Pojem „suchý“ zde znamená to, že částice prášku mají takový obsah vlhkosti, že prášek je fyzikálně a chemicky stabilní při skladování za teploty místnosti a že je snadno dispergovatelný v inhalačním zařízení za vzniku aerosolu. Obsah vlhkosti částic je obvykle pod 10% hmotn. vody, obvykle pod 5 % hmotn., s výhodou pod 3 % hmotn., výhodněji pod 2 % hmotn. A popřípadě pod 1 nebo méně % hmotn. Obsah vlhkosti bude obvykle regulován podmínkami sušení, jako je podrobněji popsáno níže.
Pojem „suchý“ znamená, že částice prášku mají takový obsah vlhkosti, že prášek se snadno v inhalačním zařízení disperguje za vzniku aerosolu. Obsah vlhkosti částic je pod 10 % hmotn. vody, obvykle pod 5 % hmotn., s výhodou pod 3 % hmotn., výhodněji pod 2 % hmotn. A popřípadě pod 1 nebo méně % hmotn. Obsah vlhkosti bude obvykle regulován podmínkami sušení, jak je podrobněji popsáno níže. V některých případech však může být pro dispergování biologických makromolekul použito nevodné médium, v takovém případě se může obsah vody blížit nule.
-7CZ 295644 B6
Pojem „terapeuticky účinné množství“ je takové množství přítomné v prostředku, kterého je potřeba k získání žádaného množství léčivé látky v subjektu, který má být léčen, aby se dosáhlo předvídané fyziologické odpovědi. Toto množství je pro každou léčivu látku stanoveno podle zásady případ od případu. Pojem „farmakologicky účinné množství“ je takové množství dodávané subjektu, aby se získal žádaný zmírňující nebo léčivý účinek. Toto množství je specifické pro každou léčivou látku a její konečnou schválenou dávku.
Terapeuticky účinné množství účinné farmaceutické složky se v prostředku mění podle biologické aktivity použité biologické makromolekuly a podle množství potřebného v jednotkové dávkové formě. Protože předmětný prášek je dispergovatelný, je vysoce výhodné, aby byl vyráběn v jednotkové dávkové formě způsobem, který umožňuje snadnou manipulaci výrobcem a zákazníkem. To obvykle znamená, že jednotková dávková forma bude mezi 0,5 mg a 15 mg z celkového materiálu v prostředku suchého prášku, s výhodou mezi 2 mg a 10 mg. Množství makromolekul v prostředku se bude obvykle pohybovat od 0,05 % hmotn. do 99,0 % hmotn. Nejvýhodněji bude prostředek obsahovat 0,2 až 97,0 % hmot, makromolekul.
Do částic může být popřípadě zahrnut farmaceuticky přijatelný nosič (nebo jako objemový nosič částic), aby se dosáhlo stability, dispergovatelnosti, konsistence a/nebo objemových vlastností, aby se zvýšila jednotnost pulmonálního podávání prostředku subjektu, který to potřebuje. Pojem „farmaceuticky přijatelný nosič“ znamená, že nosič může být převeden do plic bez významných nepříznivých toxikologických účinků na plíce. Číselně to znamená, že toto množství může být od 0,05 % hmotn. do 99,95 % hmotn., podle aktivity použité léčivé látky. S výhodou se používá 5 % hmotn. až 95 % hmotn.
Tyto farmaceuticky přijatelné nosiče mohou znamenat jeden nebo kombinaci dvou či více farmaceutických excipientů, obvykle ale v podstatě neobsahují žádné „zesilovače pronikání“. Zesilovači pronikání jsou povrchově aktivní sloučeniny, které podporují pronikání léčivé látky mukózní membránou nebo výstelkou a jsou navrženy pro intranazální, intrarektální a intravaginální léčivé prostředky. Mezi příklady zesilovačů pronikání patří žlučové kyseliny, např. taurocholát, glykocholát a deoxycholát, fusidáty, např. taurodehydrofusidát, a biosloučitelná detergentní činidla, např. Tweeny, Laureth-9 a podobná činidla. Použití zesilovačů pronikání v prostředcích pro plíce je však obecně nežádoucí, protože epiteliální krevní bariera v plicích může nepříznivě ovlivňovat tyto povrchově aktivní sloučeniny. Prostředky ve formě suchého prášku podle předloženého vynálezu jsou snadno absorbovány v plicích bez potřeby používat zesilovače pronikání.
Mezi typy farmaceutických excipientů, které se používají jako nosiče v tomto vynálezu, patří stabilizátory, jako je lidský sérový albumin (HSA), objem zvyšující činidla, jako jsou sacharidy, aminokyseliny a polypeptidy, činidla upravující pH nebo pufry, soli, jako je chlorid sodný, a podobné. Tyto nosiče mohou být v krystalické nebo amorfní formě nebo může jít o směsi těchto dvou forem.
Bylo zjištěno, že HSA je zvláště cenný jako nosič, protože poskytuje zlepšenou dispergovatelnost.
Objem upravující činidla, která se mohou kombinovat s prášky podle předloženého vynálezu, zahrnují slučitelné sacharidy, polypeptidy, aminokyseliny nebo jejich kombinace. Mezi vhodné sacharidy patří monosacharidy, jako je galaktóza, D-mannosa, sorbóza a podobné, disacharidy, jako je laktóza, trehalóza a podobné, cyklodextriny, jako je 2-hydroxypropyl-3-cyklodextrin, a polysacharidy, jako je rafinóza, maltodextriny, dextrany a podobné alditoly, jako je mannitol, xylitol a podobné. Mezi výhodnou skupinou sacharidů patří laktóza, trehalóza, rafinóza, maltodextriny a mannitol. Mezi vhodné polypeptidy patří aspartam. Mezi aminokyseliny patří alanin a glycin, výhodný je glycin.
Přísady, které jsou minoritními složkami prostředku podle tohoto vynálezu, zde mohou být zahrnuty pro konformační stabilitu během sušení rozprašováním, a pro zlepšení dispergovatelnosti prášku. Mezi tyto přísady patří hydrofobní aminokyseliny, jako je tryptofan, tyrosin, leucin, fenylalanin a podobné.
-8CZ 295644 B6
Mezi vhodná činidla upravující pH nebo pufry patří organické soli vyrobené z organických kyselin a bází, jako je citrát sodný, askorbát sodný a podobné; výhodný je citrát sodný.
Bylo zjištěno, že způsoby podle předloženého vynálezu poskytují částice, které jsou dispergovatelné a které dále odolávají aglomeraci a nežádoucímu zhutnění během zacházení s nimi a během balení. Příslušná vlastnost, o které bylo zjištěno, že se přímo týká této zlepšené dispergovatelnosti a zacházení, je vrásčitost produktu. Vrásčitost je poměr specifické plochy (podle měření BET, absorpce molekulového povrchu nebo jiných konvenčním způsobem) a plochy povrchu vypočtené z distribuce velikosti částic (podle měření odstředivých sedimentačních analyzátorem velikosti částic Horiba Čapa 700) a hustoty částic (měřené pyknometricky) za předpokladu neporézních kulovitých částic. Jestliže je známo, že částice mají obvykle modulární tvar, jako je tomuv případě sušení rozprašováním, vrásčitost je mírou stupně svinutí nebo skládání povrchu. To může být pro prášky vyrobené podle předloženého vynálezu ověřeno analýzou SEM. Vrásčitost 1 znamená, že povrch částice je kulovitý a neporézní. Hodnota vrásčitosti větší než 1 znamená, že povrch částice není jednotný a je alespoň do jisté míry svinutý, přičemž vyšší čísla znamenají vyšší stupeň nejednotnosti. U prášků podle předloženého vynálezu bylo zjištěno, že částice mají vrásčitost s výhodou alespoň dvě, výhodněji alespoň 3, obvykle mezi 2 až 6, s výhodou v rozmezí od 3 do 6 a výhodněji v rozmezí od 4 do 6.
Jednotkové dávkové formy pro pulmonální podávání dispergovatelných biologických makromolekul ve formě suchých prášků obsahují nádobku s jednotkovou dávkou obsahující shora uvedený suchý prášek. Tento prášek se umístí do vhodné dávkovači nádobky v množství dostatečném pro zajištění toho, aby subjekt dostal léčivou látku pro jednotkové dávkové ošetření. Dávkovači nádobka je taková nádobka, která má vhodné inhalační zařízení, které umožňuje aerosolování prostředku ve formě suchého prášku dispergováním do proudu plynu za vzniku aerosolu a potom zachycení takto vyrobeného aerosolu do komůrky, která má připojeno místo pro ústa pro následnou inhalaci subjektem, který toto léčení potřebuje. Mezi tyto dávkovači nádobky patří jakýkoliv zásobník, který obklopuje prostředek, známý zoblasti techniky, jako je želatinová nebo plastická tobolka s odstranitelnou částí, která umožňuje, aby proud plynu (např. vzduchu) byl směrován do zásobníku pro dispergování prostředku ve formě suchého prášku. Přípravky těchto zásobníků jsou uvedeny v patentech US 4 227 522, vydaném 14. října 1980, US 4 192 309, vydaném 11. března 1980, a US 4 105 027, vydaném 8. srpna 1978. Mezi vhodné zásobníky patří také ty, které jsou používány v souvislosti s práškovým inhalátorem Glaxo's Ventolin Rotohaler nebo Fison's Spinhaler Brand Power Inhaler. Jiný vhodný zásobník pro jednotkovou dávku, kteiý poskytuje lepší barieru proti vlhkosti, je vyroben z plastického laminátu s hliníkovou fólií. Prášek na bázi farmaceutické sloučeniny se naplní podle hmotnosti nebo podle objemu při stlačení do tvarovatelné fólie a hermeticky se zataví potažením fólií plastického laminátu. Tento zásobník pro použití s inhalačním zařízením pro prášek je popsán v patentu US 4 778 054 a je používán u Glaxo Diskhaler(R) (patenty US 4 627 432, US 4 811 731 a US 5 035 237). Výhodné inhalátory suchých prášků jsou inhalátory, které jsou popsány v patentových přihláškách US 08/309 691 (1994) a 08/487 184 (1995), které jsou podány přihlašovatelem předloženého vynálezu. Poslední přihláška byla publikována jako spis WO 96/09085.
Pokud se týká obrázku 1, způsob podle předloženého vynálezu pro výrobu dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul obsahuje stupeň atomizace 10, kterým se vyrábějí kapičky kapalného média, které se suší ve stupni sušení 20. Sušení kapalných kapiček vede k tvorbě diskrétních částic, které tvoří prostředek ve formě suchého prášku, které se pak izolují ve stupni dělení 30. Každý z těchto jednotkových stupňů bude podrobněji popsán níže.
Stupeň atomizace 10 může využít jakoukoliv z několika konvenčních forem atomizérů. Stupeň atomizace zvyšuje plochu povrchu výchozí kapaliny. To vyžaduje zvýšení povrchové energie kapaliny, jejíž velikost je přímo úměrná ploše zvýšení, což je dále nepřímo úměrné čtverci průměru kapiček. Zdroj tohoto energetického zvýšení závisí na typu použitelného atomizérů. Mohl by se použít jakýkoliv atomizér (odstředivý, ultrazvukový, tlakový, dvoukapalinový), který
-9CZ 295644 B6 je schopen vyrábět kapičky s váženým středním průměrem menším než 11 pm. Pro předložený vynález je výhodné použít dvou kapalinových atomizérů, v nichž se kapalné médium dodává tryskou současně s proudem vzduchu o vysokém tlaku. Zvláště výhodné je použití dvoukapalinových atomizačních trysek, jak je podrobněji popsáno níže, čímž se vyrábějí kapičky se středním průměrem menších než 10 pm.
Atomizačním plynem bude obvykle vzduch, který se zfíltruje nebo jinak vyčistí, aby se odstranily částice nebo jiné znečištěniny. Mohou se používat také jiné plyny, jako je například dusí. Atomizační plyn byl pro podávání atomizační tryskou stlačen, typicky na tlak 175 kPa, s výhodou na 350 kPa. I když tok atomizačního plynuje obvykle omezen na zvukovou rychlost, vyšší dodávací tlaky vedou ke zvýšení hustoty atomizačního plynu. Bylo zjištěno, že tato zvýšená hustota plynu snižuje velikost vytvořených kapiček ve stupni atomizace. Menší velikost kapiček vede dále k menším velikostem částic. Podmínky atomizace, včetně rychlosti průtoku atomizačního plynu, tlaku atomizačního plynu, rychlosti průtoku kapaliny a podobné, budou regulovány tak, aby se vyrobily kapalné kapičky, které mají průměrný průměr pod 11 pm při měření fázovým Dopplerovým rychloměrem. Při definování výhodného návrhu atomizérů a výhodných pracovních podmínek se distribuce velikosti kapiček kapalného spreje měří přímo analyzátorem Aerometriďs Phase Doppler Particle Size Analyzer. Distribuce velikosti kapiček může být také vypočtena ze změřené distribuce velikosti suchých částic (Horiba Čapa 700) a hustoty částic. Výsledky těchto dvou způsobů jsou navzájem v dobrém souhlasu. Atomizované kapičky budou mít s výhodou průměrný průměr v rozmezí od 5 pm do 11 pm, výhodněji od 6 pm do 8 pm. Poměr průtoků hmotností plyn.kapalina se s výhodou udržuje nad 5, výhodněji v rozmezí od 8 do 10. Regulace poměr průtoků hmotností plyn:kapalina v těchto mezích je zvláště důležitá pro regulaci velikosti částic kapiček.
Až dosud se obecně předpokládalo, že konvenční atomizační zařízení pro sušičky rozprašováním nebylo vhodné pro výrobu velmi jemných kapiček (>11 pm) používaných podle předloženého vynálezu. Viz např. Masters: Handbook of Spray Drying, 4. vydání, Wiley and Sons 1985. Bylo však zjištěno, že postupem se dvěma kapalinovými tryskami se shora uvedenými parametry se mohou spolehlivě získat rozprášené kapičky v žádoucím rozmezí velikostí.
Kapalným médiem může být roztok, suspenze nebo jiná disperze biologické makromolekuly ve vhodném kapalném nosiči. Biologická makromolekula bude s výhodou přítomna jako roztok v kapalném rozpouštědle v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem a kapalným nosičem bude voda. Je však možné použít jiná kapalná rozpouštědla, jako jsou organické kapaliny, ethanol a podobné. Celkové množství rozpuštěných pevných látek (včetně makromolekuly a dalších nosičů, excipiens atd., které mohou být v konečné vysušené částici přítomny), které zde mohou být přítomny, je v širokém rozmezí koncentrací, typicky od 0,1 do 10 % hmotn. Obvykle je však žádoucí maximalizovat koncentraci pevných látek, které poskytují částice v rozmezí velikostí pro inhalaci a které mají žádané vlastnosti dispergovatelnosti, typicky rozmezí koncentrace pevných látek od 0,5 do 10 % hmotn., s výhodou od 1,0 do 5 % hmotn. Kapalná prostředí, která obsahují relativně nízké koncentrace biologické makromolekuly, povedou k vysušeným částicím s relativně malými průměry, jak je níže popsáno podrobněji.
Stupeň sušení 20 se provádí po odpaření kapaliny s kapiček vyrobených stupněm atomizace 10. Sušení obvykle vyžaduje přivádění energie ke kapičkám, typicky mícháním kapiček se zahřátým plynem, což způsobuje odpařování vody nebo jiného kapalného média. Míchání se s výhodou provádí v sušičce rozprašováním nebo v ekvivalentní komoře, kam se zavádí zahřátý proud plynu. Proud zahřátého plynu s výhodou protéká současně s atomizovanou kapalinou, ale je možné použít také protiproudý tok, zkřížený tok nebo jiné způsoby toků.
Stupeň sušení se reguluje tak, aby se získaly vysušené částice s příslušnými vlastnostmi, jako je vrásčitost nad 2, jak bylo shora uvedeno. Vrásčitosti nad hodnotou 2 se mohou získat regulováním rychlosti sušení tak, že se na vnější straně kapky rychle vytvoří viskózní vrstva materiálu.
-10CZ 295644 B6
Potom by měla být rychlost sušení dostatečně rychlá na to, aby se vlhkost odstranila z vnější vrstvy materiálu, což vede ke zhroucení a sbalení vnější vrstvy, takže se vytvoří velmi nepravidelný vnější povrch. Sušení by však nemělo být tak rychlé, aby vnější vrstva materiálu praskla. Rychlost sušení může být regulována různými proměnnými, včetně distribuce velikosti kapiček, teplotou přiváděného proudu plynu, teplotou odváděného proudu plynu, teplotou přiváděných kapalných kuliček a způsobem, podle kterého se atomizovaný sprej a horký sušicí plyn smíchají. Proud sušicího plynu bude mít s výhodou přívodní teplotu alespoň 90 °C, výhodněji bude v rozmezích nastavených jak shora uvedeno. Teplota na vývodu bude obvykle kolem 70 °C, s výhodou bude v rozmezích nastavených jak shora uvedeno. Sušicím plynem bude obvykle vzduch, který je zfíltrován nebo jinak ošetřen tak, aby se z něj odstranily částice a další znečištěniny. Vzduch se systémem pohybuje použitím konvenčních ventilátorů nebo kompresorů.
Stupeň dělení 30 bude vybrán tak, aby se dosáhlo vysoké účinnosti získávání ultrajemných částeček vyrobených ve stupni sušení 20. Mohou se použít konvenční způsoby dělení, i když v některých případech by měly být upraveny tak, aby se zajistila izolace podmikronových částeček.
V příkladu provedení se dělení dosáhne použitím takového filtračního média, jako je membránové médium (rukávový filtr), sintrového filtru z kovových vláken nebo podobných. Oddělení se může provést, a často s výhodou, použitím cyklonových separátorů, i když toto dělení je obvykle žádoucí pro dosažení dělení s vysokou energií, aby se zajistilo účinné oddělení podmikronových částic. Měl by být dosažen takový stupeň dělení, aby dosažená účinnost dělení byla alespoň 80 % hmotn. ze všech částic s průměrnou velikostí částic nad 1 μιη, s výhodou nad 85 % hmotn. výhodněji nad 90 % hmotn. a ještě výhodněji nad 95 % hmotn.
V některých případech se cyklonový separátor může použít k oddělení velmi jemných částeček, např. 0,1 pm, od konečných izolovaných částic. Pracovní podmínky cyklonového filtru mohou být vybrány tak, aby se získalo takové přibližné rozdělení, že se oddělí částice nad 0,1 pm, zatímco částice pod 0,01 pm se odvádějí pryč. Přítomnost částic pod 0,1 pm v pulmonálním práškuje nežádoucí, protože se obecně nebudou valveolámích oblastech plic ukládat, ale místo toho budou vydechovány.
Zvláštní výhodou způsobu podle předloženého vynálezu je to, že všechny částice vyrobené ve stupni sušení a izolované ve stupni dělení se mohou použít pro zabalení v žádaných farmaceutických baleních bez potřeby dalšího dělení nebo klasifikování částic podle žádaných rozmezí velikostí. Tento výsledek je kombinací podmínek atomizace a sušení, čímž se vyrábí prostředek s ultrajemným suchým práškem, který má jednotlivé částice rozděleny podle velikosti tak, že jsou v rozmezích žádoucí pro pulmonální podávání. Stupeň dělení 30 tedy potřebuje pouze oddělit částice od proudu sušicího plynu (s případným oddělením frakce 0,4 pm): tohoto oddělení se dosáhne s co nejvyšší účinností, protože v podstatě veškerý izolovaný materiál je vhodný pro použití ve farmaceutických prostředcích.
Pokud jde nyní o obrázek 2, bude popsán příklad průtokového diagramu pro provedení způsobu podle předloženého vynálezu. Průtokový diagram tohoto postupu zahrnuje sušičku rozprašováním 50, kterou může být konvenční sušička rozprašováním (upravená pro způsob podle předloženého vynálezu) tak, jak jsou tyto sušičky dostupné od dodavatelů, jako je Buchi, Niro, APV, Yamato Chemical Company, Okawara Kakoki Company a další. Sušička rozprašováním se napájí roztokem shora uvedeného kapalného média (napájecí roztok) dodávacím čerpadlem 52, filtrem 54 a dodávacím potrubím 56. Dodávací potrubí 56 je napojeno na dvoukapalinovou atomizační tiysku 57, jak je popsáno níže v souvislosti s obrázkem 3. Atomizující vzduch je dodáván kompresorem 58, filtrem 60 a potrubím 62 do trysky 57. Do sušičky rozprašováním 50 se také dodává sušicí vzduch zahřívačem 65 a filtrem 66.
Vysušené částice se ze sušičky rozprašováním 50 vedou proudem vzduchu potrubím 70 do filtrační stanice 72. Tato filtrační stanice 72 obsahuje více vnitřních filtračních prvků 74, kterými mohou být rukávové filtry nebo sintrované filtry z kovových vláken, jako jsou sintrované filtry z nerezavějících ocelových vláken typu popsaného Smalem v Manufacturing Chemist, strana 29,
-11 CZ 295644 B6 duben 1992. Jiná filtrační média obsahují rukávové filtry, látkové filtry a patronové filtry. Ve všech případech proud plynu nesoucí vysušené částice protéká do slupky skříně separátoru 72 a nosný plyn prochází filtračními prvky 74. Procházení vysušených částic však bude blokováno filtračními prvky a vysušené částice budou padat působením gravitace na dno stanice 72, kde se budou shromažďovat v nádobě 76. Tato nádoba 76 se může periodicky odstraňovat a nahrazovat. Vysušený prášek v této nádobě se použije pro zabalení na jednotkovou dávkovou formu nebo na jiné formy. Nosný plyn bude vycházet z horní části skříně separátoru 72 potrubím 80 a odvodním ventilátorem 84. Filtry 82 budou shromažďovat jakékoliv částice, které mohou projít filtračním médiem 74 nepovšimnuty. Zdroj 90 vysokotlakého plynu se použije pro periodické pulzní profouknutí filtračního média 74 protiproudým vzduchem. Tento pulzní tok vzduchu obráceným směrem odstraní částice, které ulpívají na přívodní straně filtračního média, čímž se zabrání ucpání filtru. Příklad systému pro výrobu inzulínového prášku způsobem podle předloženého vynálezu a použitím průtokového způsobu podle obrázku 2 je uveden v experimentální části níže.
Pokud jde nyní o obrázek 3, je na něm ilustrován příklad dvoukapalinové trysky. Potrubí 56 zahrnuje vnitřní vedení 100 a vnější vedení 102. Vnitřní vedení 100 nese napájecí roztok a končí v otvoru 104, který má průměr v rozmezí od 0,036 cm do 0,18 cm, s výhodou od 0,06 cm do 0,12 cm, podle rychlosti průtoku kapaliny. Vnější vedení 102 je uloženo koaxiálně kolem vnitřního vedení 100 a nese atomizující plyn z potrubí 62. Vedení 62 končí v otvoru 110, který je kruhovitý kolem otvoru 104 vedení 100. Průměr otvoru 110 je typicky větší než průměr otvoru 104, obvykle má plochu příčného průřezu dostatečnou pro získání žádané rychlosti průtoku hmotnosti vzduchu se žádaným tlakem proudu.
Popřípadě může být kolem rozprašovací trysky (nebo mezi atomizujícím plynem a napájecím roztokem) chladicí plášť 120, aby se udržovala relativně nízká teplota napájecího roztoku, když napájecí roztok vstupuje do sušičky rozprašováním 50. Chladicí plášť 120 bude typicky obsahovat chladicí vodu takové teploty a v takovém množství, které jsou dostatečné pro zachování teploty napájecího roztoku pod úrovní, při které mohou být biologické makromolekuly degradovány, obvykle od 4 do 45 °C. Chlazení bude nutné obvykle jenom u makromolekul citlivých na teplo. Vyšší teploty napájecího roztoku vedou k nižší viskozitě, při čemž nižší viskozita může snížit velikost kapiček, které se tvoří ve stupni atomizace.
Pokud jde o obrázek 4, alternativou k použití filtračního separátoru 72, jak je ilustrováno na obrázku 2, ve stupni izolování může být cyklonový filtr 150. Do cyklonového filtru 150 budou vysušené částice přiváděny vedením 70 a nosný plyn bude procházet vzhůru potrubím 80 způsobem analogickým ke způsobu, který je ilustrován na obrázku 2. Tento cyklonový filtr 150 bude navržen a bude pracovat takovým způsobem, aby se zajistila velmi vysoká účinnost izolace ultrajemných částic vyrobených způsobem podle předloženého vynálezu. Použití cyklonu povede někdy k tomu, že mimořádně jemné částice budou procházet horním vývodem 80.1 když to může být v některých případech nežádoucí, další dělení může spoléhat na to, že se odstraní částice, které jsou příliš malé, aby dosáhly alveolárních oblastí plic, např. pod 7 pm.
Následující příklady jsou uvedeny jako ilustrace, nikoliv jako omezení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Konfigurace zařízení pro sušení rozprašováním je uvedena na obrázcích 2 a 4. V jednom běhu se zpracovává celkem 20 litrů roztoku. Roztok obsahuje 250 g (1,25% hmotn.) pevných látek, z toho 20 % byl inzulín. Pevné látky byly na dané množství doplněny směsí mannitolu, citrátu sodného a glycinu. Tento roztok je přiváděn do atomizéru při 4 °C rychlostí 44 ml/min použitím peristaltické pumpy Watson Marlow a silikonového potrubí. Skutečná rychlost napájení byla regulována PID smyčkou požitím teploty na vývodu ze sušičky rozprašováním jako kontrolní
-12CZ 295644 B6 proměnné. Cirkulační plášť atomizéru pro regulování teploty obsahoval vodu o teplotě 4 °C, která v něm cirkulovala. Tok atomizujícího vzduchu byl regulován a měřen jehlovým ventilem a skleněným rotoměrem při 0,336 m3/min a 266 kPa. Jak vzduch tak kapalina protékaly vyleštěnými filtry právě před vstupem do atomizéru (filtry plynů Millipak 60 a Millipore Wafegard II F-40 v řadě). Prášek byl izolován v cyklonovém filtru s vysokou účinností pracujícím při tlaku kapiček 132 cm H2O. Rychlost průtoku sušicího vzduchu byla regulována systémem pro regulaci rychlosti AC na motoru ventilátoru při 2,8 m3/min a byla měřena ve vývodu ventilátoru použitím destičky s otvorem a diferenčního převaděče tlaku. Teplota sušicího vzduchu byla regulována tak, aby byla 130 °C v době dávkování PID smyčky ohřívačem o výkonu 7,5 kW. Ve čtyřech oddělených sběračích bylo izolováno celkem 225 gramů prášku, což je 90% (hmotn.) celkový výtěžek. Prášek v každém sběrači byl analyzován. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
| vlastnost/způsob | jednotky | sběrač 1 | sběrač 2 | sběrač 3 | sběrač 4 |
| vlhkost Karl Fischer | % hmotn. vody | 3,4 | 2,8 | 2,8 | 3,0 |
| velikost částic, Horiba Čapa 700 | MMP (μη) | 1,8 | 1,4 | 1,6 | 1,4 |
| % < 5 μπι | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| velikost částic aerosolu, kaskádový impaktor | MMAD (μη) | 3,3 68% | ND | ND | ND |
| dodávaná dávka účinnost inhalačního zařízení, gravimetricky | ±SD | 83 ±3 | 84 ±5 | 84 ±4 | 81 ±6 |
| plocha povrchu | m2/g | 11,3 | 11,7 | ND | ND |
| vrásčitost | 3,8 | 3,9 | ND | ND |
Příklad 2
Zpracovává se celkem 2,4 litru roztoku. Roztok obsahuje 100 g (4,0 % hmotn.) pevných látek, z toho 20 % byl inzulín. Pevné látky byly na dané množství doplněny směsí mannitolu, citrátu sodného a glycinu. Sušička rozprašováním použitá v příkladu 1 byla použita pro tento příklad. Tento roztok je napájen do atomizéru při 4 °C rychlostí, která se mění podle teploty na vývodu, použitím peristaltické pumpy Watson Marlow a silikonového potrubí. Skutečná rychlost napájení byla regulována PID smyčkou použitím teploty na vývodu ze sušičky rozprašováním jako kontrolní proměnné. Cirkulační plášť atomizéru pro regulování teploty obsahoval vodu o teplotě 45 °C, která v něm cirkulovala. Tok atomizujícího vzduchu byla regulován a měřen jehlovým ventilem a skleněným rotoměrem při 0,386 m3/min a 490 kPa. Jak vzduch, tak kapalina protékaly vyleštěnými filtry právě před vstupem do atomizéru (filtry plynů Millipak 60 a Millipore Wafegard II F-40 v řadě). Rychlost průtoku sušicího vzduchu byla regulována systémem pro regulaci rychlosti AC na motoru ventilátoru při 2,66 m3/min a byla měřena na vývodu ventilátoru použitím destičky s otvorem a diferenčního převaděče tlaku. Teplota sušicího vzduchu byla regulována tak, aby byla 150 °C v době dávkování PID smyčky zahřívačem o výkonu 7,5 kW. Teplota sušicího vzduchu na vývodu byla měněna od 70, na 75 a 80 °C. Sběrače prášku byly vyměněny po každé nastavené změně teploty. Prášek v každém sběrači byl analyzován. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
| vlastnosti/způsob | jednotky | sběrač 1 | sběrač 2 | sběrač 3 |
| teplota přívodu vzduchu | ||||
| 70 °C | 75 °C | 80 °C | ||
| vlhkost Karl Fisher | % hmotn. vody | 2,28 | 2,02 | 1,63 |
| velikost částic, Horiba Čapa 700 | MMD (μΜ) | 2,41 | 2,69 | 2,43 |
| % < 5 μη | 100 | 82,3 | 100 |
-13CZ 295644 B6
Tabulka 3 pokračování
| dodávaná dávka účinnost | % ± SD | 71 ±3 | 73 ±3 | 71 ±2 |
| střední plocha | mI 2/g ± SD | 6,76 ±0,19 | 6 ± 0,02 | 8,07 ±0,12 |
| povrchu, | ||||
| mikrometricky | ||||
| vrásčitost | 3,6 | 3,9 | 3,8 |
Příklad 3
Sušička rozprašováním byla překonfigurována rukávovým filtrem s prvky šmírovaného filtru s nerezavějícími ocelovými vlákny (Fairey Microfiltrex). Konfigurace zařízení je uvedena na obrázku 2.
Během inzulínového stupně se zpracovává celkem 8 litrů roztoku. Roztok obsahuje 100 g (1,25 % hmotn.) pevných látek, z toho 20 % byl inzulín. Pevné látky byly na dané množství doplněny směsí mannitolu, citrátu sodného a glycinu. Tento roztok je napájen do atomizéru při 4 °C rychlostí 55 ml/min použitím peristaltické pumpy Watson Marlow a silikonového potrubí. Cirkulační plášť atomizéru pro regulování teploty obsahoval vodu o teplotě 4 °C, která v něm cirkulovala. Tok atomizujícího vzduchu byl regulován a měřen jehlovým ventilem a skleněným rotoměrem při 0,386 m3/min a tlaku 294 kPa. Jak vzduch, tak kapalina protékaly vyleštěnými filtry právě před vstupem do atomizéru (filtry plynů Millipak-60 a Millipore Wafergard II F-40 v řadě). Rychlost průtoku sušicího vzduchu byla regulována systémem pro regulaci rychlosti AC na motoru ventilátoru při 2,8 m3/min a byla měřena na vývodu ventilátoru použitím destičky s otvorem a diferenčního převaděče tlaku. Teplota sušicího vzduchu byla regulována tak, aby byla 145°C zahřívačem Niro o výkonu 7,5 kW. Izolace částic se provádí samočisticí komůrkou (rukávový filtr nebo filtrační stanice) Pacific Engineering (Aneheim, Ka.). Rukávový filtr byl modifikován tak, aby umožnil změnu četných filtrů. Patronový a látkový filtr byly nahrazeny dvěma sintrovanými filtry z kovových vláken Fairey Microfiltrex (Hampshire, Anglie). Na vršek zařízení byl vestavěn systém pro zpětný pulz filtračních prvků (zpětně se plní rukávy vysokotlakým vzduchem), aby se napomohlo regeneraci. Pulz byl aktivován na méně než jednu vteřinu každých 20 vteřin. Pulzní tlak byl 770 kPa. Prášek padal ze spodní části rukávového filtru gravitací a mechanickou pomocí (třepáním). Prášek ve sběrači byl analyzován. Výsledkyjsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
| vlastnost/způsob | jednotky | sběrač |
| vlhkost Karl Fisher | % hmotn. vody | 4,8 |
| velikost částic, Horiba Čapa 700 | MMD (pm) | 1,34 |
| % < 5 pm | 100 | |
| %< 1,4 pm | 62 | |
| %< 1,0 | 44 | |
| dodávaná dávka, účinnost zařízení se suchým práškem | % ± SD | 73 ±2 |
I když předcházející vynález byl popsán v některých detailech kvůli jasnosti porozumění způsobem ilustrace a pomocí příkladů, je zřejmé, že v praxi mohou v rozsahu přiložených nároků existovat některé změny a úpravy.
Claims (15)
1. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul, vyznačující se tím, že připraví odpařitelné kapalné médium, které obsahuje předem stanovenou koncentraci makromolekuly a excipientů, atomizuje kapalné médium za předem stanovených podmínek atomizování pro vytvoření kapiček, vysušují kapičky v proudu ohřátého plynu za podmínek sušení vybraných pro vytvoření dispergovatelných částic kompozitního materiálu obsahujícího biologické makromolekuly, přičemž uvedené podmínky atomizování v kombinaci s podmínkami sušení jsou účinné k výrobě částic, majících vrásčitost alespoň 2,0, měřeno propustností vzduchu, obsah vlhkosti pod 10 % hmotn. a velikost částic nižší než 10 pm a částice zachycují.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace všech pevných látek v kapalném médiu je nižší než 10 % hmotn. vztaženo na kapalné médium.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsah pevných látek je nižší 5 % hmotn. vztaženo na kapalné médium.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že podmínky pro atomizování se volí pro vytvoření kapiček, majících průměrnou velikosti pod 10 pm.
5. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že 90 % hmotnosti dispergovatelného prášku sestává z částic, majících průměr v rozsahu 0,1 až 7 pm.
6. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že 95 % hmotnosti dispergovatelného prášku sestává z částic, majících průměr v rozsahu 0,4 až 5 pm.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kapičky při vysušování proudí současně s proudem plynu a proud plynu má vstupní teplotu nad 90 °C.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že vstupní teplota plynu je v rozsahu 120 °C až 200 °C.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že proud plynu má vstupní teplotu nad 110 °C a výstupní teplotu nad 50 °C.
10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že výstupní teplota plynuje v rozsahu 60 °C až 80 °C.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že po zachycování částic se balí alespoň některé částice do nádoby, přičemž se částice před zabalením neklasifikují podle velikosti.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se částice balí do nádoby pro jednotkovou dávku.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jsou makromolekuly vybrány ze skupiny sestávající zkalcitoninu, erythropoietinu, faktoru IX, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, faktoru stimulujícího kolonie makrofága granulocytů, růstového hormonu, inzulínu, interferonu alfa, interferonu beta, interferonu gama, interleukinu-2, hormonu uvolňujícího lutei
-15CZ 295644 B6 nizující hormon (LHRH), somatostatinu, analogu vasopresinu, hormonu stimulujícího folikuly (FSH), amylinu, řasinkového neurotropního faktoru, faktoru uvolňujícího růstový hormon, růstového faktoru podobného inzulínu, insulinotropinu, antagonisty receptorů interleukinu-1, interleukinu-3, interleukinu-4, interleukinu-6, faktoru stimulujícího kolonii makrofága, nervového růstového faktoru, parathyroidního hormonu, thymosinu alfa-1, inhibitoru faktoru Ilb/IIIa, antitrypsinu alfa-1, protilátky anti-RSV, deoxyribonukleázy (DNAzy), proteinu zvyšujícího baktericidní permeabilitu (PBI), protilátky anti-CMV, receptorů interleukinu a antagonisty receptorů interleukinu-1.
14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že částice mají vrásčitost v rozsahu 3 až 6, měřeno propustností vzduchu.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje dispergovatelný suchý prášek biologických makromolekul připravených způsobem podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 14.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/644,681 US6051256A (en) | 1994-03-07 | 1996-05-08 | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ359998A3 CZ359998A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ295644B6 true CZ295644B6 (cs) | 2005-09-14 |
Family
ID=24585923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983599A CZ295644B6 (cs) | 1996-05-08 | 1997-05-07 | Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6051256A (cs) |
| EP (1) | EP0948317A4 (cs) |
| JP (2) | JP2000510471A (cs) |
| CN (1) | CN1138531C (cs) |
| AP (1) | AP987A (cs) |
| AU (1) | AU730059B2 (cs) |
| BG (1) | BG64113B1 (cs) |
| BR (1) | BR9709057A (cs) |
| CA (1) | CA2253393C (cs) |
| CZ (1) | CZ295644B6 (cs) |
| EA (1) | EA000956B1 (cs) |
| EE (1) | EE03591B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20012345B (cs) |
| IL (1) | IL126754A (cs) |
| IS (1) | IS4879A (cs) |
| LT (1) | LT4553B (cs) |
| LV (1) | LV12231B (cs) |
| NO (1) | NO985196L (cs) |
| NZ (1) | NZ332480A (cs) |
| OA (1) | OA10914A (cs) |
| PL (1) | PL190732B1 (cs) |
| RO (1) | RO118523B1 (cs) |
| SI (1) | SI9720031A (cs) |
| SK (1) | SK285400B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802247T2 (cs) |
| TW (1) | TW550089B (cs) |
| UA (1) | UA65538C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997041833A1 (cs) |
| YU (1) | YU49206B (cs) |
Families Citing this family (369)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| DK0679088T3 (da) * | 1992-09-29 | 2002-10-28 | Inhale Therapeutic Syst | Pulmonal levering af aktive fragmenter af parathyreoideaea hormon |
| US7448375B2 (en) * | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
| US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
| US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| DE69535897D1 (de) * | 1994-03-07 | 2009-01-22 | Nektar Therapeutics | Verfahren und Zusammensetzung für die pulmonale Darreichung von Insulin |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| AU696387B2 (en) * | 1994-05-18 | 1998-09-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons |
| US6165976A (en) * | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US6290991B1 (en) * | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| JP4155594B2 (ja) | 1994-12-22 | 2008-09-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | エアゾール製剤 |
| EP1283035A3 (en) * | 1994-12-22 | 2003-03-19 | AstraZeneca AB | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone |
| US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| US6258341B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
| US6019968A (en) * | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
| US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
| US6165463A (en) | 1997-10-16 | 2000-12-26 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
| US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| CZ292186B6 (cs) | 1996-01-24 | 2003-08-13 | Altana Pharma Ag | Způsob výroby práškového prostředku s obsahem plicní povrchově aktivní látky, práškový prostředek a jeho použití |
| US6503480B1 (en) * | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
| US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
| US6153211A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-28 | Infimed, Inc. | Biodegradable macromers for the controlled release of biologically active substances |
| US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6541606B2 (en) | 1997-12-31 | 2003-04-01 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them |
| TW581681B (en) | 1998-02-20 | 2004-04-01 | Nektar Therapeutics | Liquid crystal forms of cyclosporin |
| EP2311436A1 (en) | 1998-04-27 | 2011-04-20 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
| AU3764199A (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-16 | Genentech Inc. | Spray dried formulations of igf-i |
| US6284282B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
| GB9810559D0 (en) * | 1998-05-15 | 1998-07-15 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for particle formation |
| US6451349B1 (en) * | 1998-08-19 | 2002-09-17 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-drying process for the preparation of microparticles |
| US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
| DK1165050T3 (da) | 1999-04-05 | 2006-05-01 | Mannkind Corp | Fremgangsmåde til dannelse af fint pulver |
| AU779869B2 (en) * | 1999-04-13 | 2005-02-17 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| WO2000061178A1 (en) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| HK1049621A1 (zh) | 1999-06-09 | 2003-05-23 | 罗伯特‧E‧希弗斯 | 超临界流体辅助的喷雾和鼓泡乾燥 |
| US6858199B1 (en) * | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| ES2395096T3 (es) * | 1999-06-29 | 2013-02-08 | Mannkind Corporation | Purificación y estabilización de agentes farmacéuticos a base de péptidos y proteínas |
| ATE371490T1 (de) * | 1999-06-30 | 2007-09-15 | Nektar Therapeutics | Verfahren und system zur herstellung von trockenem pulver mittels sprühtrocknung |
| EP1074248A1 (en) * | 1999-07-08 | 2001-02-07 | Arnold Hilgers | Delivery system for biological material |
| ITMI991582A1 (it) * | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6586008B1 (en) * | 1999-08-25 | 2003-07-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying |
| US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| US7252840B1 (en) | 1999-08-25 | 2007-08-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles |
| CA2382821A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| DE60025019T2 (de) | 1999-10-29 | 2006-08-24 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersivität |
| US7507687B2 (en) * | 2000-03-22 | 2009-03-24 | Cabot Corporation | Electrocatalyst powders, methods for producing powder and devices fabricated from same |
| US20030003057A1 (en) * | 2000-07-07 | 2003-01-02 | Jeffry Weers | Methods for administering leuprolide by inhalation |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| PT1280520E (pt) | 2000-05-10 | 2014-12-16 | Novartis Ag | Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US7575761B2 (en) * | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| WO2002009669A2 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution and particles made thereby |
| MXPA03001092A (es) * | 2000-08-07 | 2003-09-25 | Nektar Therapeutics Al Corp | Polvos de proteina de haz de 4 helices secados por rocio, inhalables, que tienen agregacion minimizada. |
| WO2002032406A2 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides |
| DE60138641D1 (de) | 2000-10-27 | 2009-06-18 | Baxter Healthcare Sa | Herstellung von mikrokügelchen |
| GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| WO2002055101A2 (en) * | 2000-12-21 | 2002-07-18 | Inhale Therapeutic Syst | Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor |
| US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| US6887462B2 (en) | 2001-04-09 | 2005-05-03 | Chiron Corporation | HSA-free formulations of interferon-beta |
| US6848197B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-02-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Control of process humidity to produce large, porous particles |
| US20050119212A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-06-02 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of FAS and FASL gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050176664A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-08-11 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of cholinergic muscarinic receptor (CHRM3) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050054596A1 (en) * | 2001-11-30 | 2005-03-10 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050267058A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-12-01 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (sINA) |
| US20050233997A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-10-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050148530A1 (en) * | 2002-02-20 | 2005-07-07 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050227935A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-10-13 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of TNF and TNF receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050182007A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-08-18 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA) |
| US20050143333A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-06-30 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA) |
| US20070270579A1 (en) * | 2001-05-18 | 2007-11-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20080161256A1 (en) * | 2001-05-18 | 2008-07-03 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050159380A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-07-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of angiopoietin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050287128A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-12-29 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of TGF-beta and TGF-beta receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050187174A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-08-25 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of intercellular adhesion molecule (ICAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050176666A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-08-11 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of GPRA and AAA1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20040198682A1 (en) * | 2001-11-30 | 2004-10-07 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050233344A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-10-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of platelet derived growth factor (PDGF) and platelet derived growth factor receptor (PDGFR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050203040A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-09-15 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of vascular cell adhesion molecule (VCAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050159382A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-07-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050182009A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-08-18 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of NF-Kappa B / REL-A gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US9994853B2 (en) | 2001-05-18 | 2018-06-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
| US20050222066A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-10-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050288242A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-12-29 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of RAS gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050282188A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-12-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20060019913A1 (en) * | 2001-05-18 | 2006-01-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibtion of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20060241075A1 (en) * | 2001-05-18 | 2006-10-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of desmoglein gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050014172A1 (en) * | 2002-02-20 | 2005-01-20 | Ivan Richards | RNA interference mediated inhibition of muscarinic cholinergic receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20070042983A1 (en) * | 2001-05-18 | 2007-02-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050164968A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-07-28 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of ADAM33 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050159376A1 (en) * | 2002-02-20 | 2005-07-21 | Slrna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition 5-alpha reductase and androgen receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050256068A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-11-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of stearoyl-CoA desaturase (SCD) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7517864B2 (en) * | 2001-05-18 | 2009-04-14 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP1270012A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Use of pulmonary administration of insulin for treatment of diabetes |
| US20050013867A1 (en) * | 2001-10-19 | 2005-01-20 | Lehrman S. Russ | Use of proton sequestering agents in drug formulations |
| WO2003035028A1 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Nektar Therapeutics | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
| EP1992335A1 (en) * | 2001-11-01 | 2008-11-19 | Nektar Therapeutics | Spray drying methods and compositions thereof |
| CA2465675C (en) * | 2001-11-20 | 2008-06-10 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
| US20030099601A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-05-29 | Gordon Marc S. | Inhalation lung surfactant therapy |
| US20040138163A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-07-15 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of vascular edothelial growth factor and vascular edothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20070203333A1 (en) * | 2001-11-30 | 2007-08-30 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050075304A1 (en) * | 2001-11-30 | 2005-04-07 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| TWI324518B (en) | 2001-12-19 | 2010-05-11 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
| US20050042632A1 (en) * | 2002-02-13 | 2005-02-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Antibodies having specificity for nucleic acids |
| US9657294B2 (en) | 2002-02-20 | 2017-05-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050137153A1 (en) * | 2002-02-20 | 2005-06-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of alpha-1 antitrypsin (AAT) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20040014679A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof |
| US9181551B2 (en) | 2002-02-20 | 2015-11-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
| CA2479212A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
| US20040063912A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-04-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
| JP4681231B2 (ja) | 2002-03-20 | 2011-05-11 | マンカインド コーポレイション | 吸入装置 |
| US20050163725A1 (en) * | 2002-03-20 | 2005-07-28 | Blizzard Charles D. | Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery |
| US7008644B2 (en) * | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
| WO2003079993A2 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | hGH (HUMAN GROWTH HORMONE) FORMULATIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION |
| JP2006512102A (ja) * | 2002-04-11 | 2006-04-13 | メディミューン・ヴァクシンズ・インコーポレーテッド | 噴霧乾燥による生物活性材料の防腐 |
| WO2003090696A2 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods and products for mucosal delivery |
| GB0216562D0 (en) * | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
| KR20050088175A (ko) * | 2002-12-17 | 2005-09-02 | 메드이뮨 백신즈 인코포레이티드 | 생물활성 물질의 고압 분무 건조 |
| EP1589901A4 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-09 | Generipharm Inc | INTRAKUTANE INJECTION |
| KR20050088243A (ko) * | 2002-12-30 | 2005-09-02 | 넥타르 테라퓨틱스 | 프리필름화 분무기 |
| CA2511555A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Nektar Therapeutics | Aerosolizable pharmaceutical formulation for fungal infection therapy |
| HUP0500846A3 (en) * | 2002-12-31 | 2008-10-28 | Nektar Therapeutics | Pharmaceutical formulation with an insoluble active agent for pulmonary administration |
| KR100500675B1 (ko) * | 2003-02-10 | 2005-07-11 | 주식회사 에이앤피사이언스 | 고유량 입자 분무장치 |
| GB0304540D0 (en) * | 2003-02-27 | 2003-04-02 | Elan Drug Delivery Ltd | Particle formulation and its preparation |
| WO2005000267A2 (en) * | 2003-05-28 | 2005-01-06 | Nektar Therapeutics | Spray drying of an alcoholic aqueous solution for the manufacture of a water-insoluble active agentmicroparticle with a partial or complete amino acid and/or phospholipid coat |
| US20050014230A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-20 | Ccl Holding Co., Ltd. | Preparation of fully human antibodies |
| ES2260748T3 (es) * | 2003-07-28 | 2006-11-01 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Aparato, metodo, y sistema de aplicar sustancias a forrajes, granos o cosechas prerrecolectadas o recolectadas. |
| US20050042180A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder |
| US20050042179A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine |
| US20050042178A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Microparticles containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazoline-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine, process for preparing and the use thereof as inhalation powder |
| US20050043247A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative |
| GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7560444B2 (en) * | 2003-10-01 | 2009-07-14 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents |
| US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
| WO2005044226A2 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Nectar Therapeutics | Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation |
| KR20050056799A (ko) * | 2003-12-10 | 2005-06-16 | 엘지.필립스 엘시디 주식회사 | 액정 표시패널의 실 패턴 구조 |
| WO2005067898A2 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Nektar Therapeutics | Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin |
| US20050153874A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-14 | Mannkind Corporation | Method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics |
| CA2555841A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Nektar Therapeutics | Interleukin-13 antagonist powders, spray-dried particles, and methods |
| EP2106790B1 (en) * | 2004-03-12 | 2012-10-24 | Biodel, Inc. | Rapid acting drug delivery compositions |
| US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| BRPI0510119A (pt) | 2004-04-23 | 2007-09-25 | Cydex Inc | formulação para dpi contendo sulfoaquil éter de ciclodextrina |
| US7611709B2 (en) | 2004-05-10 | 2009-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives |
| US7727962B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation |
| DE102004022928A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulver enthaltend neuartige Oligosacharidgemische und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE102004022926A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete Pulver enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat und Verfahren zu deren Herstellung |
| US7723306B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation |
| US10508277B2 (en) | 2004-05-24 | 2019-12-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
| US8513204B2 (en) * | 2004-06-21 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems |
| MXPA06015220A (es) * | 2004-06-21 | 2007-12-13 | Nektar Therapeutics | Composiciones comprendiendo anfotericina b, metodos y sistemas. |
| CN101027318B (zh) | 2004-07-19 | 2016-05-25 | 比奥孔有限公司 | 胰岛素-低聚物共轭物，制剂及其用途 |
| US20060024272A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Large Scale Biology Corporation | C-terminally truncated interferon |
| ATE486064T1 (de) | 2004-08-20 | 2010-11-15 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
| HUE025151T2 (en) * | 2004-08-23 | 2016-01-28 | Mannkind Corp | Diceto-piperazine salts for drug delivery |
| SE0402345L (sv) * | 2004-09-24 | 2006-03-25 | Mederio Ag | Uppmätt läkemedelsdos |
| CA2595065A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Nebulizing treatment method |
| US9149433B2 (en) * | 2004-11-30 | 2015-10-06 | Basf Corporation | Method for formation of micro-prilled polymers |
| WO2006076097A2 (en) * | 2004-12-07 | 2006-07-20 | Nektar Therapeutics | Stable non-crystalline formulation comprising losartan |
| WO2006078841A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles |
| EP1866407A4 (en) * | 2005-03-22 | 2010-07-14 | Regeron Inc | DEVICE AND METHOD FOR SUBMICRONIZING PROTEINS USING SUPERCRITICAL LIQUIDS |
| KR101348594B1 (ko) | 2005-05-18 | 2014-01-07 | 노바르티스 아게 | 기관지 치료를 위한 밸브, 장치 및 방법 |
| WO2007019554A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for delivery of active agents |
| MX373000B (es) | 2005-09-14 | 2020-05-21 | Mannkind Corp | Metodo para formulacion de farmaco basado en el aumento de la afinidad de agentes activos hacia las superficies de microparticulas cristalinas. |
| US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20070086952A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-19 | Biodel, Inc. | Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| SI2952197T1 (sl) | 2005-10-26 | 2017-09-29 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sestavki sulfoalkil eter ciklodekstrina in metode priprave le-tega |
| WO2007075534A2 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-05 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer conjugates of glp-1 |
| WO2007102946A2 (en) | 2006-01-23 | 2007-09-13 | Amgen Inc. | Crystalline polypeptides |
| WO2007114881A1 (en) * | 2006-01-24 | 2007-10-11 | Nexbio, Inc. | Technology for preparation of macromolecular microspheres |
| GB0602897D0 (en) * | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
| CN104383546B (zh) | 2006-02-22 | 2021-03-02 | 曼金德公司 | 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法 |
| WO2007121256A2 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| DK2080408T3 (da) | 2006-10-23 | 2012-11-19 | Starkey Lab Inc | Undgåelse af medrivning med et auto-regressivt filter |
| GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0625303D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Jagotec Ag | Improvements in and relating to metered dose inhalers |
| US7985058B2 (en) * | 2007-01-12 | 2011-07-26 | Mark Gray | Method and apparatus for making uniformly sized particles |
| EP2152304B1 (en) | 2007-05-02 | 2018-08-22 | The Regents of the University of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
| EP2207890A4 (en) | 2007-10-05 | 2010-12-15 | Barofold Inc | HIGH PRESSURE PROCESSING OF AGGREGATED INTERFERONS |
| WO2009082648A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Inspiration Biopharmaceuticals, Inc. | Stabilized factor ix formulations containing trehalose |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| WO2009089181A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Blodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
| US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
| US8834930B2 (en) | 2008-05-15 | 2014-09-16 | Novartis Ag | Pulmonary delivery of a fluoroquinolone |
| MY155524A (en) | 2008-06-13 | 2015-10-30 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| EP2609954B1 (en) | 2008-06-20 | 2021-12-29 | MannKind Corporation | An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
| EP2350118B1 (en) | 2008-09-19 | 2016-03-30 | Nektar Therapeutics | Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof |
| EP2334234A4 (en) | 2008-09-19 | 2013-03-20 | Tandem Diabetes Care Inc | DEVICE FOR MEASURING THE CONCENTRATION OF A SOLVED SUBSTANCE AND CORRESPONDING METHOD |
| WO2010036945A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
| US8252562B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-08-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Enzyme powder comprising spray-dried formulation comprising a CE-7 enzyme |
| CA2743904A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
| US9827205B2 (en) * | 2008-12-12 | 2017-11-28 | Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. | Dry powder fibrin sealant |
| CA2748490C (en) | 2008-12-29 | 2016-10-04 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US8573027B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-11-05 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
| US9250106B2 (en) | 2009-02-27 | 2016-02-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| ES3003038T3 (en) | 2009-03-18 | 2025-03-10 | Incarda Therapeutics Inc | Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration |
| US20120029054A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA) |
| AU2010226604A1 (en) | 2009-03-19 | 2011-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of BTB and CNC homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (Bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) sequence listing |
| US20120035247A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| JP2012520683A (ja) | 2009-03-19 | 2012-09-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| EP2411517A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20120022142A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| WO2010111468A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA) |
| US20120010272A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (ASK1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| WO2010111490A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP2414560B1 (de) | 2009-03-31 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils |
| AU2010232591A1 (en) | 2009-04-01 | 2011-11-03 | Promedior, Inc. | Pulmonary and nasal delivery of serum amyloid P |
| EP2432531B1 (de) | 2009-05-18 | 2019-03-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
| EP2440251A4 (en) | 2009-06-09 | 2013-01-16 | Defyrus Inc | INTERFERON ADMINISTRATION FOR PROPHYLAXIS AGAINST PATHOGEN INFECTION OR TREATMENT OF PATHOGEN INFECTION |
| AU2010259943C1 (en) | 2009-06-12 | 2016-03-03 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| US8758323B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-06-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| US8222012B2 (en) | 2009-10-01 | 2012-07-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Perhydrolase for enzymatic peracid production |
| JP5784622B2 (ja) | 2009-11-03 | 2015-09-24 | マンカインド コーポレ−ション | 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法 |
| CN102655876B (zh) | 2009-11-03 | 2015-07-15 | 基立福疗法公司 | α-1蛋白酶抑制剂组合物、方法和试剂盒 |
| MX2012005961A (es) | 2009-11-25 | 2012-06-14 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador. |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2011064163A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| ES2622462T3 (es) * | 2009-12-03 | 2017-07-06 | Purac Biochem Bv | Polvo de cinamato de metal alcalino y procedimiento de preparación del mismo |
| CA2781896C (en) * | 2009-12-09 | 2021-03-30 | Nitto Denko Corporation | Modulation of hsp47 expression |
| CN101816913B (zh) * | 2010-05-20 | 2015-10-21 | 吴传斌 | 一种微球制造方法及制造设备 |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| EP2585151B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-04-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| US20120046225A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-23 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia |
| JP6000253B2 (ja) | 2010-09-24 | 2016-09-28 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド | 胃腸機能を改善するための材料および方法 |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| JP5913367B2 (ja) | 2011-01-05 | 2016-04-27 | ホスピーラ インコーポレイテッド | バンコマイシンの噴霧乾燥 |
| CN103347595B (zh) * | 2011-02-10 | 2016-01-20 | 克鲁塞尔荷兰公司 | 气动交变压力膜细胞分离系统 |
| MX350838B (es) | 2011-02-11 | 2017-09-18 | Grain Proc Corporation * | Composicion de sal. |
| US8708159B2 (en) * | 2011-02-16 | 2014-04-29 | Oakwood Laboratories, Llc | Manufacture of microspheres using a hydrocyclone |
| RU2603610C2 (ru) | 2011-02-25 | 2016-11-27 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Устройство для генерирования аэрозоля для распыления жидкости, и способ управления температурой распыляемой жидкости |
| EP2681314B1 (en) | 2011-03-03 | 2017-11-01 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating lung disease and injury |
| EP3225235B1 (en) | 2011-03-10 | 2020-12-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable peptide formulations for parenteral injection |
| WO2012122535A2 (en) | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs |
| MX353285B (es) | 2011-04-01 | 2018-01-05 | Mannkind Corp | Paquete de blister para cartuchos farmaceuticos. |
| WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
| SG195038A1 (en) * | 2011-05-19 | 2013-12-30 | Savara Inc | Dry powder vancomycin compositions and associated methods |
| US9572774B2 (en) | 2011-05-19 | 2017-02-21 | Savara Inc. | Dry powder vancomycin compositions and associated methods |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| US9011903B2 (en) | 2011-06-08 | 2015-04-21 | Nitto Denko Corporation | Cationic lipids for therapeutic agent delivery formulations |
| CN107043334B (zh) | 2011-06-08 | 2020-06-16 | 日东电工株式会社 | 用于定向药物输送和增强siRNA活性的化合物 |
| US10196637B2 (en) | 2011-06-08 | 2019-02-05 | Nitto Denko Corporation | Retinoid-lipid drug carrier |
| TWI658830B (zh) | 2011-06-08 | 2019-05-11 | 日東電工股份有限公司 | Ｈｓｐ47表現調控強化用類視色素脂質體 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| HK1201475A1 (en) | 2011-10-24 | 2015-09-04 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| BR112014009866A2 (pt) | 2011-10-25 | 2018-09-04 | Onclave Therapeutics Limited | formulações de anticorpos e métodos |
| JP6117811B2 (ja) | 2011-10-31 | 2017-04-19 | ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 糖尿病を処置するための製剤 |
| US9643996B2 (en) * | 2011-11-04 | 2017-05-09 | Battelle Memorial Institute | Processes for producing protein microparticles |
| EP2601941A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-12 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Beta-O/S/N fatty acid based compounds as antibacterial and antiprotozoal agents |
| CN103998087B (zh) | 2011-12-16 | 2017-04-05 | 诺华股份有限公司 | 用于吸入分布独立性给药的雾化装置 |
| WO2013114371A1 (en) | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Protalix Ltd. | Dry powder formulations of dnase i |
| ES2691083T3 (es) | 2012-04-05 | 2018-11-23 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Composición para el tratamiento de fibrosis quística y la inducción de secreción de iones |
| US8753643B1 (en) | 2012-04-11 | 2014-06-17 | Life-Science Innovations, Llc | Spray dried compositions and methods of use |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| KR20140147891A (ko) | 2012-04-13 | 2014-12-30 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 응집체 입자 |
| US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
| US9555186B2 (en) | 2012-06-05 | 2017-01-31 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| US9125805B2 (en) | 2012-06-27 | 2015-09-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs |
| JP2015527310A (ja) | 2012-06-28 | 2015-09-17 | アンサン バイオファーマ, インコーポレイテッドAnsun Biopharma, Inc. | 下気道および中枢気道への送達用微粒子製剤ならびに製造方法 |
| AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| US9018162B2 (en) | 2013-02-06 | 2015-04-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly treating severe hypoglycemia |
| US9956287B2 (en) | 2013-02-06 | 2018-05-01 | Perosphere Inc. | Stable glucagon formulations |
| MX361647B (es) | 2013-03-11 | 2018-12-13 | Univ Florida | Materiales y métodos para mejorar la función pulmonar y para la prevención y/o tratamiento de complicaciones pulmonares inducidas por radiación. |
| US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
| BR112015023168B1 (pt) | 2013-03-15 | 2021-08-10 | Mannkind Corporation | Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina |
| CN104043104B (zh) | 2013-03-15 | 2018-07-10 | 浙江创新生物有限公司 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
| CN105473133A (zh) | 2013-04-30 | 2016-04-06 | 欧缇托匹克公司 | 干粉制剂及使用方法 |
| WO2014207213A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Medizinische Universität Innsbruck | Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling |
| BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| EP2835146B1 (en) | 2013-08-09 | 2020-09-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| JP6643231B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| EP3107548B8 (en) | 2014-02-20 | 2022-07-20 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations for inhalation |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| HUE058904T2 (hu) | 2014-05-07 | 2022-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Porlasztókészülék |
| CA2948071C (en) | 2014-05-07 | 2022-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
| US10722666B2 (en) | 2014-05-07 | 2020-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator |
| EP2947460A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-25 | Medizinische Universität Wien | Personalized therapy of inflammation-associated cancer using methods of assessing the susceptibility of a subject to the treatment with EGFR inhibitors/antagonists |
| CA2954287C (en) | 2014-07-08 | 2020-12-22 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing inhalable micronized insulin for pulmonary delivery |
| KR102428675B1 (ko) | 2014-08-06 | 2022-08-02 | 엑스에리스 파머수티클스, 인크. | 페이스트의 피내 및／또는 피하 주사를 위한 주사기, 키트, 및 방법 |
| US10575417B2 (en) | 2014-09-08 | 2020-02-25 | The Stanley Works Israel Ltd. | Jobsite communications center |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| EP4112076A1 (en) | 2014-10-10 | 2023-01-04 | The Regents of The University of Michigan | Nanoemulsion compositions for preventing, suppressing or eliminating allergic and inflammatory disease |
| US20170304459A1 (en) | 2014-10-10 | 2017-10-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide |
| AU2015338717B2 (en) | 2014-10-31 | 2018-12-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Powder formulation |
| EP3459540A1 (en) | 2014-11-24 | 2019-03-27 | Entrinsic Health Solutions, Inc. | Amino acid compositions for the treatment of symptoms of disease |
| NZ733912A (en) | 2015-01-04 | 2023-04-28 | Protalix Ltd | Modified dnase and uses thereof |
| WO2016135139A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
| WO2016135140A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
| WO2016135137A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
| WO2016135138A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
| EP3285753A1 (en) | 2015-04-22 | 2018-02-28 | CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH | Combination of an antiandrogen with a vitamin k antagonist or with a gamma -glutamyl carboxylase inhibitor for the therapy of androgen receptor positive cancer |
| CN108578848A (zh) * | 2015-05-16 | 2018-09-28 | 苏州汉方医药有限公司 | 由手动悬浮微颗粒发生器和板蓝根或板蓝根素组成的药盒 |
| WO2016196976A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon delivery apparatuses and related methods |
| US9649364B2 (en) | 2015-09-25 | 2017-05-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents |
| WO2016201248A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Use of low dose glucagon |
| US11590205B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-02-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents |
| HRP20211466T1 (hr) | 2015-12-09 | 2021-12-24 | Medizinische Universität Wien | Spojevi platine funkcionalizirani monomaleimidom, namijenjeni terapiji raka |
| CN106968984B (zh) * | 2015-12-11 | 2020-10-23 | 松下知识产权经营株式会社 | 涡轮机 |
| US10322168B2 (en) | 2016-01-07 | 2019-06-18 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same |
| CN109071482A (zh) | 2016-01-15 | 2018-12-21 | 汉堡大学 | 携有o-鼠李糖基残基的类黄酮型化合物 |
| US11833118B2 (en) | 2016-01-20 | 2023-12-05 | Flurry Powders, Llc | Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation |
| JP6953414B2 (ja) | 2016-01-20 | 2021-10-27 | フラリー パウダーズ エルエルシーＦｌｕｒｒｙ Ｐｏｗｄｅｒｓ，Ｌｌｃ | 親油性成分を含む吸入に好適な分散性の噴霧乾燥粉末を製造する方法 |
| WO2017136421A1 (en) | 2016-02-01 | 2017-08-10 | Incarda Therapeutics, Inc. | Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy to manage cardiac arrhythmias including atrial fibrillation |
| CA3013988A1 (en) | 2016-02-15 | 2017-08-24 | Cemm-Forschungszentrum Fur Molekulare Medizin Gmbh | Taf1 inhibitors for the therapy of cancer |
| EP3280414B1 (en) | 2016-04-15 | 2023-08-23 | Oxford University Innovation Limited | Adenosine receptor modulators for the treatment of circadian rhythm disorders |
| US10704425B2 (en) * | 2016-07-14 | 2020-07-07 | General Electric Company | Assembly for a gas turbine engine |
| EP3522882A4 (en) | 2016-10-04 | 2020-06-24 | The University of Florida Research Foundation Incorporated | AMINO ACID COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
| CN110225755A (zh) | 2016-11-14 | 2019-09-10 | 分子医学研究中心责任有限公司 | Brd4抑制剂和抗叶酸剂的组合用于治疗癌症 |
| CA3060702A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Incarda Therapeutics, Inc. | Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration |
| GB2577420B (en) | 2017-05-22 | 2022-07-06 | Insmed Inc | Glycopeptide derivative compounds and uses thereof |
| CN117085022A (zh) | 2017-06-02 | 2023-11-21 | Xeris药物公司 | 抗沉淀的小分子药物制剂 |
| JP7338873B2 (ja) | 2017-07-19 | 2023-09-05 | ユニケリス・リミテッド | 強皮症関連血管障害を治療または改善するための組成物および方法 |
| EP3720850A1 (en) | 2017-12-05 | 2020-10-14 | ETH Zurich | New compounds for use as a therapeutically active substance and in particular for use in the treatment of tumors |
| US10744087B2 (en) | 2018-03-22 | 2020-08-18 | Incarda Therapeutics, Inc. | Method to slow ventricular rate |
| WO2019193161A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Universität Wien | Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs |
| US20210022978A1 (en) | 2018-04-06 | 2021-01-28 | Zilentin AG | Bumetanide derivatives for the therapy of hyperhidrosis |
| EP3599243B1 (en) | 2018-07-26 | 2023-04-12 | CVIE Therapeutics Limited | 17beta-heterocyclyl-digitalis like compounds for the treatment of heart failure |
| AU2019407650B2 (en) | 2018-12-17 | 2022-10-27 | Tolremo Therapeutics Ag | Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer |
| CN119632930A (zh) | 2019-04-29 | 2025-03-18 | 英斯梅德股份有限公司 | 曲前列素前药的干粉组合物及其使用方法 |
| RU193395U1 (ru) * | 2019-06-17 | 2019-10-28 | Евгений Викторович Крейдин | Генератор сухого солевого аэрозоля |
| KR20250171439A (ko) | 2019-08-01 | 2025-12-08 | 인카다 테라퓨틱스, 인크. | 항부정맥 제제 |
| US11007185B2 (en) | 2019-08-01 | 2021-05-18 | Incarda Therapeutics, Inc. | Antiarrhythmic formulation |
| WO2021064141A1 (en) | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Tolremo Therapeutics Ag | Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b |
| BR112022006394A2 (pt) | 2019-10-02 | 2022-07-26 | Tolremo Therapeutics Ag | Derivados heterocíclicos, composições farmacêuticas e seu uso no tratamento ou melhora do câncer |
| DK3805243T3 (da) | 2019-10-09 | 2024-01-02 | Windtree Therapeutics Inc | Androstanderivater med aktivitet som rene eller hovedsageligt rene stimulatorer af serca2a til behandling af hjertesvigt |
| IL292153A (en) | 2019-10-16 | 2022-06-01 | Cemm Forschungszentrum Fur Molekulare Medizin Gmbh | Oxazole and thiazole type choline ubiquitin ligase ring compounds and uses thereof |
| WO2021074418A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Carbazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof |
| WO2021216547A1 (en) | 2020-04-20 | 2021-10-28 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Pulmonary administration of ace2 polypeptides |
| WO2021260110A1 (en) | 2020-06-25 | 2021-12-30 | Tolremo Therapeutics Ag | Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of fibrotic disease |
| AU2021298154A1 (en) | 2020-06-25 | 2023-02-23 | Tolremo Therapeutics Ag | Combination of a CBP/p300 bromodomain inhibitor and a KRAS inhibitor for the treatment of cancer |
| AU2021297465A1 (en) | 2020-06-27 | 2023-03-02 | Crescenta Biosciences | Novel cell metabolism modulating compounds and uses thereof |
| EP3939578A1 (en) | 2020-07-13 | 2022-01-19 | Novaremed Ltd. | Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease |
| EP3964497A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-09 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Substituted vicinal diamine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of pain |
| EP4225903A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | Protalix Ltd. | Long-acting dnase |
| US20240132485A1 (en) | 2020-10-16 | 2024-04-25 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof |
| CN116437906B (zh) | 2020-10-28 | 2026-07-03 | 英斯梅德股份有限公司 | 曲前列环素前药的干粉组合物和其使用方法 |
| CA3212085C (en) | 2021-04-07 | 2025-02-11 | Tolremo Therapeutics Ag | HETEROCYCLIC DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR RELIEF OF CANCER |
| US12138243B2 (en) | 2021-12-31 | 2024-11-12 | Crescenta Biosciences | Antiviral use of FABP4 modulating compounds |
| WO2023150747A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof |
| WO2023203174A1 (en) | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Proxygen Gmbh | Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof |
| KR20260074850A (ko) | 2023-08-18 | 2026-05-26 | 프록시젠 게엠베하 | 컬린 환 유비퀴틴 리가제 화합물로서 피라졸 화합물 |
| WO2025104236A1 (en) | 2023-11-15 | 2025-05-22 | Proxygen Gmbh | Pyrazole compounds as cullin ring ubiquitin ligase compounds |
| GB202319534D0 (en) | 2023-12-19 | 2024-01-31 | Circadian Therapeutics Ltd | Dosage regimen |
Family Cites Families (206)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE421211A (cs) | 1936-05-02 | |||
| GB621785A (en) | 1943-07-27 | 1949-04-20 | Teco Sa | Apparatus for the pulverisation of liquids in the form of aerosols |
| US2598525A (en) * | 1950-04-08 | 1952-05-27 | E & J Mfg Co | Automatic positive pressure breathing machine |
| US3362405A (en) * | 1964-04-06 | 1968-01-09 | Hamilton O. Hazel | Method and apparatus for admixing gas with solid particles |
| US3674901A (en) * | 1966-07-26 | 1972-07-04 | Nat Patent Dev Corp | Surgical sutures |
| US3425600A (en) * | 1966-08-11 | 1969-02-04 | Abplanalp Robert H | Pressurized powder dispensing device |
| DE2121066C3 (de) | 1971-04-29 | 1974-05-30 | Knapsack Ag, 5033 Huerth-Knapsack | Zerstäubungsdüse für einen Zerstäubungstrockner |
| US4052255A (en) | 1971-10-07 | 1977-10-04 | J. M. Huber Corporation | Spray dryer discharge system |
| US3790079A (en) | 1972-06-05 | 1974-02-05 | Rnb Ass Inc | Method and apparatus for generating monodisperse aerosol |
| US3825188A (en) | 1973-03-23 | 1974-07-23 | Par Wey Mfg Co | Liquid spray head |
| US4069819A (en) * | 1973-04-13 | 1978-01-24 | Societa Farmaceutici S.P.A. | Inhalation device |
| GB1479283A (en) * | 1973-07-23 | 1977-07-13 | Bespak Industries Ltd | Inhaler for powdered medicament |
| FR2257351A1 (en) | 1974-01-11 | 1975-08-08 | Obert Jean Claude | Aerosol device for solid vaccines - feed and breaker screws deliver material sideways into blower chamber |
| IT1016489B (it) * | 1974-03-18 | 1977-05-30 | Isf Spa | Inalatore |
| SU628930A1 (ru) | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Московский научно-исследовательский институт туберкулеза | Устройство дл введени порошкообразного лекарственного вещества |
| US3964483A (en) * | 1975-01-13 | 1976-06-22 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
| US4005711A (en) * | 1975-01-13 | 1977-02-01 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
| FR2299011A1 (fr) * | 1975-01-29 | 1976-08-27 | Obert Jean Claude | Generateur d'aerosols de part |
| US3991304A (en) * | 1975-05-19 | 1976-11-09 | Hillsman Dean | Respiratory biofeedback and performance evaluation system |
| US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| US4035317A (en) | 1975-06-30 | 1977-07-12 | American Cyanamid Company | Rapidly dissolving, water-soluble polymers and spray drying method for their production |
| GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| US3994421A (en) * | 1975-09-29 | 1976-11-30 | American Cyanamid Company | Unitary therapeutic aerosol dispenser |
| JPS5254709A (en) | 1975-10-31 | 1977-05-04 | Lion Corp | Multi-stage spray drying method |
| DK150716C (da) | 1976-12-01 | 1987-10-26 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade ved behandling af et pulver- eller partikelformet produkt og apparat til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden |
| FI54093C (fi) | 1976-12-20 | 1978-10-10 | Outokumpu Oy | Saett att framstaella pulverformigt selen fraon raoselen |
| US4211769A (en) * | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
| NL7712041A (en) | 1977-11-01 | 1979-05-03 | Handelmaatschappij Voorheen Be | Suction equipment for powdery material - incorporates ejector type suction pump and cyclone type separator |
| JPS5829150B2 (ja) | 1977-12-03 | 1983-06-21 | ナカヤ産業株式会社 | 噴霧装置 |
| US4268460A (en) * | 1977-12-12 | 1981-05-19 | Warner-Lambert Company | Nebulizer |
| DE2960616D1 (en) * | 1978-05-03 | 1981-11-12 | Fisons Plc | Inhalation device |
| US4253468A (en) * | 1978-08-14 | 1981-03-03 | Steven Lehmbeck | Nebulizer attachment |
| US4503035B1 (en) * | 1978-11-24 | 1996-03-19 | Hoffmann La Roche | Protein purification process and product |
| SU1003926A1 (ru) | 1979-01-24 | 1983-03-15 | Всесоюзный Научно-Исследовательский И Конструкторский Институт Автогенного Машиностроения | Порошковый питатель |
| DE3013839A1 (de) | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
| IT1116047B (it) * | 1979-04-27 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma |
| JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| JPS57500862A (cs) * | 1979-10-30 | 1982-05-20 | ||
| US4294624A (en) * | 1980-03-14 | 1981-10-13 | Veltman Preston Leonard | Drying co-mingled carbohydrate solution and recycled product by dielectric heating |
| US4452239A (en) * | 1980-03-25 | 1984-06-05 | Hilal Malem | Medical nebulizing apparatus |
| US4484577A (en) * | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
| GB2105189B (en) | 1981-07-24 | 1985-03-20 | Fisons Plc | Inhalation drugs |
| US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| DE3268533D1 (en) * | 1981-07-24 | 1986-02-27 | Fisons Plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
| KR890000664B1 (ko) | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| CH656077A5 (de) | 1982-01-29 | 1986-06-13 | Glatt Maschinen & Apparatebau | Verfahren zum ueberziehen von teilchen, insbesondere arzneimittel-teilchen, und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens. |
| US4823784A (en) * | 1982-04-30 | 1989-04-25 | Cadema Medical Products, Inc. | Aerosol inhalation apparatus |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| DK172541B1 (da) * | 1982-10-08 | 1998-12-07 | Glaxo Group Ltd | Apparat til administrering af medikamenter til patienter og en medikamentpakning til brug i apparatet |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| CA1200416A (en) * | 1983-05-13 | 1986-02-11 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Food process |
| US4486435A (en) | 1983-05-16 | 1984-12-04 | Basf Wyandotte Corporation | Spray-dried vitamin powders using hydrophobic silica |
| US5038769A (en) | 1983-06-29 | 1991-08-13 | Krauser Robert S | Method and apparatus for treating ailments |
| US4649911A (en) * | 1983-09-08 | 1987-03-17 | Baylor College Of Medicine | Small particle aerosol generator for treatment of respiratory disease including the lungs |
| DE3345722A1 (de) * | 1983-12-17 | 1985-06-27 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Inhalator |
| US4534343A (en) * | 1984-01-27 | 1985-08-13 | Trutek Research, Inc. | Metered dose inhaler |
| US4721709A (en) | 1984-07-26 | 1988-01-26 | Pyare Seth | Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions |
| US4624251A (en) * | 1984-09-13 | 1986-11-25 | Riker Laboratories, Inc. | Apparatus for administering a nebulized substance |
| NZ209900A (en) * | 1984-10-16 | 1989-08-29 | Univ Auckland | Automatic inhaler |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| FR2575678B1 (fr) * | 1985-01-04 | 1988-06-03 | Saint Gobain Vitrage | Ejecteur pneumatique de poudre |
| US4942544A (en) * | 1985-02-19 | 1990-07-17 | Kenneth B. McIntosh | Medication clock |
| US4946828A (en) * | 1985-03-12 | 1990-08-07 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| IL78342A (en) * | 1985-04-04 | 1991-06-10 | Gen Hospital Corp | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof |
| AU591152B2 (en) * | 1985-07-30 | 1989-11-30 | Glaxo Group Limited | Devices for administering medicaments to patients |
| US4702799A (en) | 1985-09-03 | 1987-10-27 | Nestec S.A. | Dryer and drying method |
| SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| US5017372A (en) * | 1986-04-14 | 1991-05-21 | Medicis Corporation | Method of producing antibody-fortified dry whey |
| US4739754A (en) * | 1986-05-06 | 1988-04-26 | Shaner William T | Suction resistant inhalator |
| US4790305A (en) * | 1986-06-23 | 1988-12-13 | The Johns Hopkins University | Medication delivery system |
| US4926852B1 (en) * | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
| US5042975A (en) * | 1986-07-25 | 1991-08-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose |
| ES2053549T3 (es) * | 1986-08-11 | 1994-08-01 | Innovata Biomed Ltd | Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion. |
| US4871489A (en) | 1986-10-07 | 1989-10-03 | Corning Incorporated | Spherical particles having narrow size distribution made by ultrasonic vibration |
| US4760093A (en) | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
| DE3636669C2 (de) * | 1986-10-28 | 2001-08-16 | Siemens Ag | Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten |
| US5049388A (en) * | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
| US4833125A (en) * | 1986-12-05 | 1989-05-23 | The General Hospital Corporation | Method of increasing bone mass |
| DE3642106A1 (de) | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von polymerisatpulvern durch zerstaeubungstrocknung |
| NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| US5093316A (en) * | 1986-12-24 | 1992-03-03 | John Lezdey | Treatment of inflammation |
| US4784878A (en) | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Damrow Company, Inc. | Spray drying method and apparatus for concurrent particle coating |
| GB8710290D0 (en) | 1987-04-30 | 1987-06-03 | Unilever Plc | Preparation of granular detergent composition |
| GB8712176D0 (en) | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| US4835187A (en) | 1987-06-15 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
| US5139016A (en) * | 1987-08-07 | 1992-08-18 | Sorin Biomedica S.P.A. | Process and device for aerosol generation for pulmonary ventilation scintigraphy |
| IT1222509B (it) * | 1987-08-17 | 1990-09-05 | Miat Spa | Insufflatore per la somministrazione di farmaci sotto forma di polvere predosata in opercoli |
| CH672048A5 (cs) | 1987-09-16 | 1989-10-31 | Nestle Sa | |
| GB8723846D0 (en) * | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
| US5081228A (en) * | 1988-02-25 | 1992-01-14 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
| WO1989004838A1 (en) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
| US4968607A (en) * | 1987-11-25 | 1990-11-06 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
| JP2524379B2 (ja) | 1988-01-29 | 1996-08-14 | 大川原化工機株式会社 | ノズル装置とそれを組込んでなるスプレ―ドライヤ―装置 |
| ATE98094T1 (de) | 1988-06-03 | 1993-12-15 | Niro Sterner Inc | Spruehtrocknungsverfahren und vorrichtung zum gleichzeitigen beschichten von teilchen. |
| IT1217890B (it) * | 1988-06-22 | 1990-03-30 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione di aerosol dosati |
| US5066522A (en) | 1988-07-14 | 1991-11-19 | Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation | Supercritical fluids as diluents in liquid spray applications of adhesives |
| EP0360340A1 (en) * | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| ATE104867T1 (de) * | 1988-10-04 | 1994-05-15 | Univ Johns Hopkins | Inhalationsgeraet fuer aerosolen. |
| US4984158A (en) * | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
| DK479189D0 (da) | 1989-01-06 | 1989-09-28 | Hans Gernot Schenk | Inhalator |
| US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| GB8903593D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
| IT1228459B (it) * | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
| GB8904370D0 (en) | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
| SE466684B (sv) * | 1989-03-07 | 1992-03-23 | Draco Ab | Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator |
| US5009367A (en) | 1989-03-22 | 1991-04-23 | Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation | Methods and apparatus for obtaining wider sprays when spraying liquids by airless techniques |
| US5206306A (en) | 1989-03-31 | 1993-04-27 | The B. F. Goodrich Company | Process for making a polymer for an optical substrate by hydrogenating a cycloolefin copolymer |
| FI84698C (fi) | 1989-06-16 | 1992-01-10 | Huhtamaeki Oy | Anordning foer finfoerdelning av agglomerat av en enkeldos av ett laekemedelpreparat i pulverform. |
| IT1230313B (it) * | 1989-07-07 | 1991-10-18 | Somova Spa | Inalatore per medicamenti in capsule. |
| US5232707A (en) | 1989-07-10 | 1993-08-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Solvent extraction process |
| DE3927170A1 (de) | 1989-08-17 | 1991-02-21 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalator |
| GB8918879D0 (en) | 1989-08-18 | 1989-09-27 | Danbiosyst Uk | Pharmaceutical compositions |
| US5238920A (en) * | 1989-08-22 | 1993-08-24 | Abbott Laboratories | Pulmonary surfactant protein fragments |
| IT1237118B (it) * | 1989-10-27 | 1993-05-18 | Miat Spa | Inalatore multidose per farmaci in polvere. |
| US5707644A (en) * | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
| GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| US5113855A (en) * | 1990-02-14 | 1992-05-19 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
| DE4004904A1 (de) * | 1990-02-16 | 1990-09-13 | Gerhard Brendel | Trommel-applikator |
| EP0527940A1 (en) * | 1990-05-08 | 1993-02-24 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
| US5000888A (en) | 1990-05-23 | 1991-03-19 | Basf Corporation | Process for spray drying riboflavin to produce a granulate product having low binder content |
| JP3282731B2 (ja) | 1990-06-15 | 2002-05-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法 |
| IT1243344B (it) * | 1990-07-16 | 1994-06-10 | Promo Pack Sa | Inalatore plurimonodose per medicamenti in polvere |
| US5037912A (en) * | 1990-07-26 | 1991-08-06 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Polymerization of 1,3-butadiene to trans-1,4-polybutadiene with organolithium and alkali metal alkoxide |
| GB9017155D0 (en) | 1990-08-03 | 1990-09-19 | Ici Plc | Spray drying |
| US5235969A (en) * | 1990-08-20 | 1993-08-17 | Intersurgical (Guernsey) Limited | Nebulizer having combined structure for removing particles over two microns |
| US5230884A (en) * | 1990-09-11 | 1993-07-27 | University Of Wales College Of Cardiff | Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations |
| US5200399A (en) * | 1990-09-14 | 1993-04-06 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state |
| US5217004A (en) * | 1990-12-13 | 1993-06-08 | Tenax Corporation | Inhalation actuated dispensing apparatus |
| EP0563120B1 (en) * | 1990-12-17 | 1997-10-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhaler |
| US5099833A (en) * | 1991-02-19 | 1992-03-31 | Baxter International Inc. | High efficiency nebulizer having a flexible reservoir |
| WO1992014449A1 (en) * | 1991-02-20 | 1992-09-03 | Nova Pharmaceutical Corporation | Controlled release microparticulate delivery system for proteins |
| US5186164A (en) * | 1991-03-15 | 1993-02-16 | Puthalath Raghuprasad | Mist inhaler |
| EP0504459B1 (de) * | 1991-03-21 | 1996-06-05 | PAUL RITZAU PARI-WERK GmbH | Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie |
| GB9106648D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New inhaler |
| US5993805A (en) | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| WO1992018188A1 (en) * | 1991-04-15 | 1992-10-29 | Huhtamäki Oy | Device intended for measuring a dose of powdered medicament for inhalation |
| DE4117751A1 (de) | 1991-05-30 | 1992-12-03 | Bayer Ag | Verfahren zur isolierung von polycarbonaten |
| ES2141108T3 (es) * | 1991-07-02 | 2000-03-16 | Inhale Inc | Metodo y dispositivo para proporcionar medicamentos en aerosol. |
| GB9116610D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
| US5161524A (en) * | 1991-08-02 | 1992-11-10 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator with air flow velocity regulating means |
| US5269980A (en) | 1991-08-05 | 1993-12-14 | Northeastern University | Production of polymer particles in powder form using an atomization technique |
| US6123924A (en) | 1991-09-25 | 2000-09-26 | Fisons Plc | Pressurized aerosol inhalation compositions |
| KR100259989B1 (ko) | 1991-10-01 | 2000-08-01 | 모리다 가쓰라 | 서방성 마이크로캡슐 제제 및 그의 제조법 |
| US5733731A (en) | 1991-10-16 | 1998-03-31 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening method |
| GB9123953D0 (en) | 1991-11-12 | 1992-01-02 | Minnesota Mining & Mfg | Inhalation device |
| US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| US5320094A (en) * | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| CA2127877A1 (en) * | 1992-01-21 | 1993-07-22 | Robert M. Platz | Improved process for preparing micronized polypeptide drugs |
| US5639441A (en) | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
| EP0611567B1 (en) | 1992-06-12 | 2002-08-28 | Teijin Limited | Ultrafine powder for inhalation and production thereof |
| US5376359A (en) * | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| AU4198793A (en) | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
| DK0679088T3 (da) | 1992-09-29 | 2002-10-28 | Inhale Therapeutic Syst | Pulmonal levering af aktive fragmenter af parathyreoideaea hormon |
| GB9221329D0 (en) | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
| DE69322789T2 (de) | 1992-10-19 | 1999-07-01 | Dura Pharmaceuticals, Inc., San Diego, Calif. | Trockenpulverinhalator |
| ES2127835T3 (es) | 1992-10-26 | 1999-05-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Procedimiento para la preparacion de microcapsulas. |
| GB9226474D0 (en) | 1992-12-18 | 1993-02-10 | Ici Plc | Production of particulate materials |
| US5364838A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| US5354934A (en) * | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
| IL105658A (en) | 1993-05-11 | 1995-10-31 | Ultrasonic Dryer Ltd | Spray drying system |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5595761A (en) | 1994-01-27 | 1997-01-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet |
| US5635210A (en) | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
| JP2986215B2 (ja) * | 1994-03-04 | 1999-12-06 | ジェネンテック インコーポレイテッド | Ｄｎアーゼ含有医薬製剤 |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| DE69535897D1 (de) * | 1994-03-07 | 2009-01-22 | Nektar Therapeutics | Verfahren und Zusammensetzung für die pulmonale Darreichung von Insulin |
| AU696387B2 (en) * | 1994-05-18 | 1998-09-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons |
| US5580856A (en) * | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| RU2147226C1 (ru) * | 1994-09-29 | 2000-04-10 | Квадрант Хэлткэа (Ю Кей) Лимитед | Высушенные распылением микрочастицы как терапевтические носители |
| US6117455A (en) | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
| GB9423419D0 (en) | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
| EP0814861B1 (en) | 1995-03-14 | 2002-06-05 | Siemens Aktiengesellschaft | Ultrasonic atomizer device with removable precision dosing unit |
| US5922253A (en) | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
| US5667806A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
| US5607697A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
| GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US5687905A (en) | 1995-09-05 | 1997-11-18 | Tsai; Shirley Cheng | Ultrasound-modulated two-fluid atomization |
| DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
| GB9607035D0 (en) | 1996-04-03 | 1996-06-05 | Andaris Ltd | Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles |
| DE19617487A1 (de) | 1996-05-02 | 1997-11-06 | Merck Patent Gmbh | Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen |
| US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| TW305239U (en) | 1996-06-28 | 1997-05-11 | Ind Tech Res Inst | Generating apparatus of gaseous glue capable of distributing particles with narrow diameters |
| JP3585654B2 (ja) | 1996-07-11 | 2004-11-04 | 株式会社パウダリングジャパン | ２段乾燥式スプレードライヤー装置 |
| US6017310A (en) | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
| US6001336A (en) | 1996-12-31 | 1999-12-14 | Inhale Therapeutic Systems | Processes for spray drying aqueous suspensions of hydrophobic drugs and compositions thereof |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| US6383810B2 (en) | 1997-02-14 | 2002-05-07 | Invitrogen Corporation | Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof |
| US6051257A (en) * | 1997-02-24 | 2000-04-18 | Superior Micropowders, Llc | Powder batch of pharmaceutically-active particles and methods for making same |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| GB9727102D0 (en) | 1997-12-22 | 1998-02-25 | Andaris Ltd | Microparticles and their therapeutic use |
| GB9825883D0 (en) | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Aea Technology Plc | Formation of monodisperse particles |
| US6223455B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-05-01 | Acusphere, Inc. | Spray drying apparatus and methods of use |
| US20020081266A1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
| NL1013893C2 (nl) | 1999-12-20 | 2001-06-21 | Stork Friesland Bv | Inrichting voor het verstuiven van een vloeibaar product, een daarvan voorziene sproeidroog- en conditionerings-inrichting alsmede een werkwijze voor het conditioneren van een vloeibaar product. |
| US6656492B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-12-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof |
| US6455028B1 (en) | 2001-04-23 | 2002-09-24 | Pharmascience | Ipratropium formulation for pulmonary inhalation |
| EP1992335A1 (en) | 2001-11-01 | 2008-11-19 | Nektar Therapeutics | Spray drying methods and compositions thereof |
-
1996
- 1996-05-08 US US08/644,681 patent/US6051256A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-07 YU YU50198A patent/YU49206B/sh unknown
- 1997-05-07 EP EP97926420A patent/EP0948317A4/en not_active Withdrawn
- 1997-05-07 AP APAP/P/1998/001369A patent/AP987A/en active
- 1997-05-07 BR BR9709057A patent/BR9709057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-07 CN CNB971944709A patent/CN1138531C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-07 TR TR1998/02247T patent/TR199802247T2/xx unknown
- 1997-05-07 RO RO98-01547A patent/RO118523B1/ro unknown
- 1997-05-07 CZ CZ19983599A patent/CZ295644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 EA EA199800983A patent/EA000956B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 IL IL12675497A patent/IL126754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 EE EE9800376A patent/EE03591B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 SI SI9720031A patent/SI9720031A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 WO PCT/US1997/007779 patent/WO1997041833A1/en not_active Ceased
- 1997-05-07 SK SK1525-98A patent/SK285400B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 CA CA002253393A patent/CA2253393C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-07 JP JP09540191A patent/JP2000510471A/ja not_active Withdrawn
- 1997-05-07 NZ NZ332480A patent/NZ332480A/xx unknown
- 1997-05-07 AU AU31190/97A patent/AU730059B2/en not_active Ceased
- 1997-05-07 PL PL97329870A patent/PL190732B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 GE GEAP19974599A patent/GEP20012345B/en unknown
- 1997-06-14 TW TW086108261A patent/TW550089B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-05 UA UA98126441A patent/UA65538C2/uk unknown
-
1998
- 1998-10-26 IS IS4879A patent/IS4879A/is unknown
- 1998-10-28 BG BG102875A patent/BG64113B1/bg unknown
- 1998-11-05 OA OA9800212A patent/OA10914A/en unknown
- 1998-11-06 NO NO985196A patent/NO985196L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-11-09 LT LT98-157A patent/LT4553B/lt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 LV LVP-98-273A patent/LV12231B/en unknown
-
2000
- 2000-02-04 US US09/498,397 patent/US6423344B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-09 US US10/007,868 patent/US6592904B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-31 US US10/403,482 patent/US7138141B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-09-28 US US11/536,348 patent/US8173168B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-04-15 JP JP2009099209A patent/JP2009191071A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP987A (en) | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use. | |
| WO1997041833A9 (en) | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use | |
| KR100951750B1 (ko) | 분무 건조 방법 및 그 조성물 | |
| US6509006B1 (en) | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments | |
| EP0825885B1 (en) | Pulmonary delivery of aerosolized medicaments | |
| EP1196236B1 (en) | Spray drying process and system for preparing dry powders | |
| KR100473212B1 (ko) | 분산성고분자조성물과이의제조방법및용도 | |
| MXPA98009272A (en) | Compositions of dispersible macromolecules and methods for their preparation and | |
| HK1020319B (en) | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100507 |