PL190732B1

PL190732B1 - Sposób wytwarzania dyspergowalnych suchych proszków makrocząsteczek biologicznych

Info

Publication number: PL190732B1
Application number: PL97329870A
Authority: PL
Inventors: Robert M. Platz; Thomas K. Brewer; Terence D. Boardman
Original assignee: Nektar Therapeutics
Priority date: 1996-05-08
Filing date: 1997-05-07
Publication date: 2005-12-30
Also published as: EA000956B1; SK152598A3; EE03591B1; IL126754A0; IL126754A; NZ332480A; NO985196D0; JP2000510471A; US8173168B2; RO118523B1; CA2253393A1; US7138141B2; CN1218394A; CZ359998A3; US20030215514A1; AP9801369A0; BG102875A; YU49206B; LT98157A; US20070020199A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania dyspergowalnych suchych proszków makroczasteczek bio- logicznych, polegajacy na tym, ze dostarcza sie dajacy sie odparowac ciekly osrodek za- wierajacy makroczasteczki biologiczne stanowiace bialko o masie czasteczkowej powyzej 2 kD, wode i zarobki, rozpyla sie ten ciekly osrodek i suszy sie powstale kropelki oraz zbiera sie uzyskane czastki, znamienny tym, ze stosuje sie ciekly osrodek o calkowitej zawartosci czesci stalych ponizej 10% wagowych, ten osrodek rozpyla sie za pomoca strumienia gazu rozpylajacego, przy stosunku masowego natezenia przeplywu gazu do masowego natezenia przeplywu cieczy wynoszacym powyzej 5, przy cisnieniu gazu roz- pylajacego powyzej 172 kPa, z wytworzeniem kropelek o sredniej wielkosci co najwyzej 1 1 µm i powstale kropelki suszy sie w strumieniu gazu suszacego o temperaturze co naj- mniej 90°C, z wytworzeniem czastek zlozonego materialu zawierajacego makroczastecz- ki biologiczne, przy czym sa to czastki o pofaldowaniu, mierzonym na podstawie prze- puszczalnosci powietrza, powyzej 2, zawierajace ponizej 10% wilgoci i o sredniej wiel- kosci ponizej 10 µm. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dyspergowalnych suchych proszków makrocząsteczek biologicznych, w szczególności drogą suszenia rozpyłowego w kontrolowanych warunkach, co umożliwia zachowanie czystości białka, zapewnia dobrą dyspergowalność proszku i inne pożądane właściwości.

Od lat pewne leki sprzedawane są w postaci środków nadających się do wytwarzania zawiesiny leku do wdychania przez usta (podawania do płuc) w celu leczenia różnych chorób u ludzi. Takie środki podawane do płuc przeznaczone są do podawania pacjentowi drogą inhalacji zawiesiny leku, dzięki czemu lek w zawiesinie może dotrzeć do płuc. Stwierdzono, że pewne leki podawane do płuc są łatwo wchłaniane poprzez obszar pęcherzykowy bezpośrednio do krążącej krwi. Podawanie do płuc jest szczególnie obiecujące w przypadku podawania makrocząsteczek (białek, polipeptydów, wielocukrów o wysokiej masie cząsteczkowej i kwasów nukleinowych), które trudno jest podawać innymi sposobami. Takie podawanie do płuc może być skuteczne zarówno jako podawanie doustrojowe, jak i jako podawanie miejscowe w celu leczenia chorób płuc.

Lek można podawać do płuc różnymi sposobami, np. za pomocą nebulizatorów, inhalatorów dozujących odmierzoną dawkę (MDI) aerozolu oraz urządzeń dozujących zawiesinę suchego proszku. MDI aerozolu tracą na znaczeniu z uwagi na to, że ich działanie jest oparte na zastosowaniu związków chlorofluorowęglowych (CFC), które są zakazane z uwagi na niekorzystne oddziaływanie na warstwę ozonową. Urządzenia dozujące zawiesinę suchego proszku, których działanie nie jest oparte na technologii aerozolu CFC, są obiecujące do podawania leków, które można łatwo formułować jako suche proszki. Wiele innych nietrwałych makrocząsteczek można trwale przechowywać w postaci liofilizowanych lub suszonych rozpyłowo proszków, same lub w połączeniu z odpowiednimi nośnikami proszkowymi.

Możliwość podawania środków farmaceutycznych jako suchych proszków stwarza jednak problemy pod pewnymi względami. Dawka wielu środków farmaceutycznych często ma decydujące znaczenie, toteż pożądane jest, aby układy do podawania suchego proszku mogły dokładnie, precyzyjnie i pewnie dozować przewidzianą ilość leku. Ponadto liczne środki farmaceutyczne są stosunkowo drogie. Zatem możliwość wydajnego formułowania, obróbki, pakowania i dozowania suchych proszków z minimalną stratą leku ma decydujące znaczenie. Jakkolwiek przenikalność naturalnych makrocząsteczek przez płuca jest dobrze znana, połączenie małej wydajności procesów produkcyjnych z użyciem makrocząsteczek i małej skuteczności sposobów podawania makrocząsteczek ograniczyło wprowadzanie na rynek suchych proszków makrocząsteczek do podawania do płuc.

Zgodnie ze szczególnie obiecującym podejściem do podawania do płuc leków w postaci suchego proszku stosuje się ręczne urządzenie z ręczną pompką stanowiącą źródło sprężonego

190 732 gazu. Sprężony gaz gwałtownie rozpręża się przez urządzenie wytwarzające zawiesinę proszku, takie jak dysza Venturiego, i zawiesina proszku staje się dostępna do wdychania przez pacjenta. Jakkolwiek takie ręczne urządzenia są korzystne pod wieloma względami, stwarzają problemy pod różnymi innymi względami. Wielkość podawanych cząstek wynosi zwykle poniżej 5 pm, co powoduje, że manipulowanie proszkiem i wytwarzanie zawiesiny jest trudniejsze niż w przypadku większych cząstek. Problemy nasilają się na skutek stosunkowo małej objętości sprężonego gazu dostępnej przy stosowaniu ręcznych pompek. W szczególności zwężkowe urządzenia do wytwarzania zawiesin nie są przydatne w przypadku proszków trudno tworzących zawiesiny, gdy pompka ręczna dostarcza jedynie małą objętość sprężonego gazu. Inny wymóg, który musi być spełniony w przypadku ręcznych urządzeń dozujących i innych stanowi wydajność. Wysoka wydajność urządzenia do podawaniu pacjentowi leku o rozkładzie wielkości optymalnym dla podawania do płuc, ma istotne znaczenie dla utrzymania się produktu na rynku. Zwykłe techniki stosowane do podawania leku nie zapewniają wydajności podawania wymaganej od urządzeń, które można by z powodzeniem wprowadzić na rynek. Możliwość uzyskania zarówno odpowiedniego rozproszenia, jak i niewielkiej objętości zawiesiny stanowi znaczące wyzwanie techniczne, które wymaga, aby każda dawka jednostkowa preparatu proszkowego dawała się łatwo i dokładnie rozpraszać.

Suszenie rozpyłowe stanowi znaną operację jednostkową w technologii chemicznej, stosowaną do wytwarzania suchych substancji stałych w postaci cząstek z różnych materiałów wyjściowych w postaci cieczy lub zawiesiny. Zastosowanie suszenia rozpyłowego do wytwarzania środków farmaceutycznych w postaci suchych proszków jest znane, z tym że zwykle ogranicza się ono do leków o małych cząsteczkach i innych trwałych leków, które są mniej wrażliwe na degradację termiczną i inne ostre warunki obróbki. Zastosowanie suszenia rozpyłowego do wytwarzania preparatów makrocząsteczek biologicznych, takich jak białka, polipeptydy, wielocukry o wysokiej masie cząsteczkowej i kwasy nukleinowe, może stwarzać problemy, gdyż takie makrocząsteczki są często nietrwałe i ulegają degradacji, gdy zostaną wystawione na działanie wysokiej temperatury i innych warunków suszenia rozpyłowego. Nadmierna degradacja makrocząsteczek może doprowadzić do uzyskania leku nie wykazującego wymaganej czystości. Wystąpić mogą również trudności w regulowaniu wielkości cząstek i rozkładu wielkości cząstek w środkach wytwarzanych przez suszenie rozpyłowe. W przypadku podawania do płuc bardzo ważne jest utrzymanie średniej wielkości cząstek poniżej 5 pm, korzystnie w zakresie 0,4-5 pm, oraz ograniczenie do minimum ilości środka zawierającego cząstki o wielkości poza docelowym zakresem wielkości. Korzystnie co najmniej 90% wagowych proszku powinny stanowić cząstki o wielkości w zakresie 0,1-7 pm. Korzystniej co najmniej 95% powinny stanowić cząstki o wielkości w zakresie 0,4-5 pm. Ponadto w pewnych przypadkach mogą wystąpić trudności w uzyskaniu wymaganej małej zawartości wilgoci, niezbędnej dla zapewnienia trwałości fizycznej i chemicznej końcowego produktu w postaci cząstek, zwłaszcza w opłacalny sposób. Ponadto, co jest prawdopodobnie najważniejsze, trudno jest wydajnie wytwarzać małe cząstki wymagane przy podawaniu do płuc. W przypadku bardzo cennych leków makrocząsteczkowych wydajność zbierania (czyli ilość leku w postaci cząstek uzyskana w procesie w użytecznej postaci) powinna wynosić ponad 80% wagowych, korzystnie ponad 90% wagowych, a zwłaszcza ponad 95% wagowych. Suszenie rozpyłowe stosowano do wytwarzania proszku zawierającego makrocząsteczki w urządzeniach laboratoryjnych, jak to opisano poniżej, jednak przemysłowe suszarki rozpyłowe nie nadają się do wytwarzania proszków o cząstkach wielkości odpowiedniej do podawania do płuc. Sposoby rozpylania, suszenia proszku i zbierania muszą zostać zmodyfikowane, aby można było opłacalnie wytwarzać białko w postaci proszku o charakterystyce produktu odpowiedniej dla podawania do płuc, z wystarczającą wydajnością i efektywnością możliwą do zaakceptowania w warunkach przemysłowych (ponad 30 g/h).

Z tego względu pożądane byłyby ulepszone sposoby suszenia rozpyłowego makrocząsteczek stosowanych do podawaniu leku do płuc i innymi drogami. W szczególności pożądane byłyby ulepszone sposoby i preparaty proszkowe pozbawione co najmniej niektórych z wyżej wymienionych wad.

190 732

W opisach patentowych US nr 5260306 i 4590206, GB 2105189 oraz EP 072046 opisano sposób suszenia rozpyłowego soli sodowej nedokromilu z wytworzeniem małych cząstek, korzystnie w zakresie 2-15 pm, do podawania do płuc. W opisie patentowym US nr 5376386 opisano wytwarzanie nośników wielocukrowych w postaci cząstek do podawania do płuc, które to nośniki zawierają cząstki o wielkości 5-1000 pm, o pofałdowaniu powierzchni poniżej 1,75. Mumenthaler i inni, Pharm. Res. 11:12 (1994), opisali zrekombinowany ludzki hormon wzrostu i zrekombinowany aktywator plazminogenu typu tkankowego. W pracy tej wykazano, że białka mogą ulegać degradacji podczas suszenia rozpyłowego, w związku z czym nie zachowują aktywności wymaganej w zastosowaniach terapeutycznych. W WO 95/23613 opisano wytwarzanie proszku z DNAzą do wdychania, drogą suszenia rozpyłowego w urządzeniu laboratoryjnym. W WO 91/16882 opisano sposób suszenia rozpyłowego białek i innych leków w nośnikach liposomowych.

W następujących opisach i publikacjach patentowych również podano, że suszenie rozpyłowe można stosować do wytwarzania suchych proszków makrocząsteczek biologicznych: US 6582728, EP 1462096 Al, WO 96/41359, US 5994314, US 5607915, WO 94/07514 i WO 95/24183.

Zgodnie z wynalazkiem w wyniku suszenia rozpyłowego makrocząsteczek biologicznych otrzymuje się środki farmaceutyczne o polepszonych właściwościach, eliminując co najmniej niektóre z wyżej wymienionych wad znanych sposobów suszenia rozpyłowego. W sposobie według wynalazku stosuje się makrocząsteczki w określonym stężeniu oraz ewentualnie inne zarobki, w postaci roztworu, gęstej lub rzadkiej zawiesiny itp., w ciekłym ośrodku, zazwyczaj w wodzie w postaci wodnego roztworu. Makrocząsteczki ewentualnie łączy się w roztworze ze zgodnymi zarobkami, takimi jak cukry, bufory, sole, oraz inne białka, potrzebnymi dla otrzymania terapeutycznie skutecznej dawki, zahamowania degradacji podczas suszenia, ułatwienia rozpraszania proszku oraz uzyskania właściwej trwałości fizycznej i chemicznej proszku w temperaturze pokojowej. Ciekły ośrodek rozpyla się w takich warunkach, aby uzyskać kropelki o średniej wielkości na poziomie lub poniżej pewnej wybranej wartości, po czym kropelki suszy się w warunkach dobranych tak, aby uzyskać cząstki preparatu o zawartości wilgoci poniżej ustalonego poziomu progowego. Wysuszone cząstki zbiera się i pakuje w postaci dogodnej do stosowania, zazwyczaj w pojemnik dawki jednostkowej. Warunki rozpylania i suszenia będą korzystnie dobierane tak, że cząstki można wysuszyć do zawartości wilgoci poniżej wartości progowej w jednym etapie suszenia, oraz tak, aby uzyskać cząstki o pożądanym zakresie wielkości bez dalszego rozdzielania (np. sortowania względem wielkości) cząstek przed pakowaniem.

Tak więc wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania dyspergowalnych suchych proszków makrocząsteczek biologicznych, polegającego na tym, że dostarcza się dający się odparować ciekły ośrodek zawierający makrocząsteczki biologiczne stanowiące białko o masie cząsteczkowej powyżej 2 kD, wodę i zarobki, rozpyla się ten ciekły ośrodek i suszy się powstałe kropelki oraz zbiera się uzyskane cząstki, przy czym ten sposób charakteryzuje się tym, że stosuje się ciekły ośrodek o całkowitej zawartości części stałych poniżej 10% wagowych, ten ośrodek rozpyla się za pomocą strumienia gazu rozpylającego, przy stosunku masowego natężenia przepływał gazu do masowego natężenia przepływu cieczy wynoszącym powyżej 5, przy ciśnieniu gazu rozpylającego powyżej 172 kPa, z wytworzeniem kropelek o średniej wielkości co najwyżej 11 pm i powstałe kropelki suszy się w strumieniu gazu suszącego o temperaturze co najmniej 90°C, z wytworzeniem cząstek złożonego materiału zawierającego makrocząsteczki biologiczne, przy czym są to cząstki o pofałdowaniu, mierzonym na podstawie przepuszczalności powietrza, powyżej 2, zawierające poniżej 10% wilgoci i o średniej wielkości poniżej 10 pm.

Korzystnie stosuje się ciekły ośrodek o całkowitej zawartości części stałych wynoszącej 0,5-10% wagowych.

W szczególności stosuje się ciekły ośrodek zawierający makrocząsteczki w stężeniu 1-5% wagowych.

Korzystnie ośrodek rozpyla się na kropelki o średniej wielkości 5-11 pm.

190 732

Korzystnie ciekły ośrodek i strumień gazu rozpylającego przepuszcza się przez dyszę pneumatyczną, korzystnie przy stosunku masowego natężenia przepływu gazu do masowego natężenia przepływu cieczy wynoszącym 8-10.

W szczególności ciekły ośrodek przepuszcza się przez dyszę pneumatyczną, której otwór dla cieczy ma średnicę w zakresie 0,381 -1,905 mm, a przed otworem utrzymuje się ciśnienie powietrza powyżej 172 kPa.

Korzystnie kropelki przepuszcza się współprądowo ze strumieniem gazu, przy czym temperatura strumienia gazu na wlocie wynosi powyżej 90°C, a na wylocie powyżej 50°C.

Korzystnie kropelki suszy się z wytworzeniem cząstek o pofałdowaniu, mierzonym na podstawie przepuszczalności powietrza, w zakresie 3-6.

Korzystnie w etapie suszenia otrzymuje się takie cząstki, że 90% masy cząstek ma wielkość w zakresie 0,4-5 pm, a w etapie zbierania cząstek oddziela się zasadniczo całość cząstek opuszczających etap suszenia od strumienia gazu.

Korzystnie dodatkowo co najmniej część cząstek pakuje się do pojemnika po etapie oddzielania, przy czym przed pakowaniem nie prowadzi się sortowania cząstek według wielkości.

W szczególności porcję pakuje się w pojemniku dawki jednostkowej.

Korzystnie w etapie oddzielania przepuszcza się zasadniczo cały strumień gazu przez separator, w którym z tego strumienia gazu usuwa się co najmniej około 90% wagowych wszystkich cząstek o wielkości powyżej 1 pm.

Jako separator korzystnie stosuje się filtr ze spiekanych włókien metalowych, albo filtr workowy, filtr z wkładem filtrującym lub filtr tkaninowy, względnie wysokowydajny cyklon.

Jako makrocząsteczki korzystnie stosuje się białko wybrane z grupy obejmującej kalcytoninę, erytropoetynę (EPO), czynnik IX, czynnik stymulujący tworzenie się kolonii granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący tworzenie się kolonii makrofagów granulocytowych (GM-CSF), hormon wzrostu, insulinę, interferon a, interferon β, interferon y, interleukinę-2, hormon uwalniający hormon luteinizujący (LHRH), analog somatostatyny, analog wazopresyny, hormon stymulujący pęcherzyk jajnika (FSH), amylinę, rzęskowy czynnik neurotrofowy, czynnik uwalniający hormon wzrostu (GRF), insulinopodobny czynnik wzrostu, insulinotropinę, antagonistę receptora interleukiny-1, interleukinę-3, interleukinę-4, interleukinę-6, czynnik stymulujący tworzenie się kolonii makrofagów (M-CSF), czynnik wzrostu nerwów, hormon przytarczyc, tymozynę α-l, inhibitor czynnika Ilb/IIIa, antytrypsynę α-1, przeciwciało przeciw-RSV. dezoksyrybonukleazę (DNAzę), białko bakteriobójcze/zwiększające przepuszczalność (BP1), przeciwciało przeciw-CMV, receptor interleukiny-1 i antagonistę receptora interleukiny-1.

Sposób według wynalazku opisano szczegółowo poniżej.

Jak już wyżej podano, zawartość części stałych w ciekłym ośrodku (makrocząstki i zaróbka lub zarobki) wynosić będzie poniżej 10% wag., korzystnie w zakresie 0,5-10% wag. Korzystnie stężenie to będzie wynosić około 1-5% wag., a ciekły ośrodek będzie stanowić roztwór wodny. Stwierdzono, że regulowanie stężenia części stałych tak, aby wynosiło ono poniżej 5%, znacząco zwiększa możliwość wytwarzania suchych cząstek o żądanym zakresie wielkości, to znaczy poniżej 5 pm, a korzystnie w zakresie 0,4-5 pm.

Roztwór rozpyla się tak, aby uzyskać kropelki o średniej wielkości 11 pm lub mniejszej. Optymalizacja konstrukcji urządzenia rozpylającego i warunków jego działania umożliwia zwiększenie zawartości części stałych do poziomów podanych powyżej, co czyni produkcję w dużej skali praktyczną i opłacalną. Korzystnie etap rozpylania prowadzi się przepuszczając roztwór i strumień gazu rozpylającego przez dyszę pneumatyczną przy ustalonym stosunku masowego natężenia przepływu gazu do masowego natężenia przepływu cieczy wynoszącym powyżej 5. Nadciśnienie gazu przed wylotem dyszy powietrznej utrzymuje się na poziomie ponad 172 kPa. Jakkolwiek takie ciśnienie powietrza jest wyższe od ciśnienia zapewniającego prędkość dźwięku, czyli że prędkość nie będzie wzrastać powyżej prędkości dźwięku, stwierdzono, że wzrost gęstości wysokociśnieniowego gazu rozpylającego powoduje zmniejszenie wielkości uzyskanych kropelek.

Następnie rozpylone kropelki suszy się w celu uzyskania cząstek o ostatecznej zawartości wilgoci korzystnie poniżej 5% wag. Korzystnie cząstki suszy się do uzyskania tego poziomu w pojedynczej operacji suszenia, zwykle w pojedynczej operacji suszenia, w której

190 732 kropelki przepływają współprądowo ze strumieniem ogrzanego gazu o energii cieplnej wystarczającej do odparowania wody z cząstek do pożądanego poziomu, przed zebraniem cząstek z operacji suszenia. Zazwyczaj temperatura na wlocie strumienia ogrzanego gazu, zwykle strumienia ogrzanego powietrza, będzie wynosić co najmniej 90°C, korzystnie co najmniej 120°C, korzystniej co najmniej 135°C, jeszcze korzystniej co najmniej 145°C, a często będzie wynosić 175°C lub aż 200°C, w zależności od suszonych makrocząsteczek. Co najmniej częściowo temperatura strumienia gorącego gazu suszącego na wlocie będzie zależeć od wrażliwości poddawanych obróbce makrocząsteczek biologicznych. W przypadku insuliny korzystna jest temperatura wlotowa w zakresie 140-150°C.

Dla regulacji ostatecznej zawartości wilgoci w wytwarzanych cząstkach pożądane jest również regulowanie temperatury gazu na wylocie. Temperatura gazu na wylocie będzie zależna od jego temperatury na wlocie, obciążenia cieplnego w etapie suszenia produktu (które zależy od temperatury wlotowej ciekłego ośrodka, ilości odparowywanej wody itp.) oraz od innych czynników. Korzystnie temperatura gazu na wylocie będzie utrzymywana na poziomie co najmniej 50°C lub powyżej, korzystnie co najmniej 70°C, a zwykle w zakresie 60-80°C.

Zgodnie z wynalazkiem warunki suszenia będzie się dobierać tak, aby regulować morfologię cząstek w celu zwiększania ich dyspergowalności w postaci proszku. W szczególności warunki suszenia dobiera się tak, aby uzyskać cząstki o pofałdowaniu powyżej 2. Pofałdowanie jest miarą sfalowania powierzchni, przy czym większa jej wartość oznacza wyższy stopień nieregularności powierzchni. Nie mając zamiaru ograniczać zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób, obecnie sądzi się, że wzrost nieregulamości powierzchni, którego miarąjest pofałdowanie, powoduje zmniejszenia kohezyjności sąsiadujących ze sobą cząstek. Takie zmniejszenia oddziaływań powierzchniowych poprawia z kolei dyspergowalność powstałych proszków. Na pofałdowanie cząstek wpływa zarówno szybkość suszenia poszczególnych kropelek, jak i skład rozpuszczonych substancji stałych.

Kropelki na początku wysychają ze stosunkowo dużą szybkością, w wyniku czego tworzy się lepka warstwa materiału wokół ciekłego wnętrza kropelki. W miarę schnięcia lepka warstwa nie może płynąć tak szybko, aby nadążać za skurczem cząstki w wyniku odparowania rozpuszczalnika, co powoduje pofałdowanie (marszczenie się) powierzchni cząstek. Związek lepkości warstwy lepkiej z temperaturą zeszklenia materiału przedstawia równanie WLF (równanie Williamsa, Landela i Ferry'ego), patrz K. Alexander i C.J. King, Drying Technology, tom 3, nr 3, 1985. Gradient temperatury w strefie suszenia powinien być regulowany tak, aby schnięcie cząstek przebiegało na tyle szybko, aby spowodować zapadanie się i skłębienie powierzchni, ale nie na tyle szybko, aby cząstki zaczęły pękać.

Zazwyczaj wysuszone cząstki zbiera się wydzielając zasadniczo całość cząstek uzyskanych w etapie suszenia ze strumienia gazu. Stwierdzono, że odpowiednio regulując warunki rozpylania i suszenia uzyskać można wysuszony proszek, w którego masie co najmniej 90% stanowią^ cząstki o wielkości w zakresie 0,1-7 pm, a korzystnie co najmniej 95% stanowią cząstki o wielkości w zakresie 0,4-5 pm, co umożliwia zebranie produktu z etapu suszenia i zastosowanie proszku bez potrzeby sortowania według wielkości cząstek przed zapakowaniem. Zebrany proszek można następnie zastosować w zwykły sposób jako lek w postaci proszku. Zwykle porcję zebranych cząstek będzie się pakować do odpowiedniego pojemnika, takiego jak pojemnik na dawkę jednostkową przydatny w inhalatorach na suchy proszek.

Konkretnie etap oddzielania proszku będzie obejmować przepuszczanie całego strumienia gazu przez separator, który to separator usuwa co najmniej około 90% wagowych wszystkich cząstek o wielkości 1 pm ze strumienia gazu. Separator może stanowić wysokowydajny cyklon o specjalnej konstrukcji, działający w warunkach zapewniających wymaganą wysoką skuteczność usuwania ultradrobnych cząstek wytworzonych sposobem według wynalazku. Alternatywnie separator może zawierać elementy filtracyjne, takie jak filtry ze spiekanych włókien metalowych, filtr membranowy (np. filtr workowy) itp.

Sposób według wynalazku jest przydatny do wytwarzania suchych proszków makrocząsteczek biologicznych, zazwyczaj makrocząsteczek przydatnych w zastosowaniach farmaceutycznych, np. jako leki dla ludzi i zwierząt. Do makrocząsteczek biologicznych należą białka, polipeptydy, oligopeptydy, wielocukry o wysokiej masie cząsteczkowej (zazwyczaj o masie

190 732 cząsteczkowej ponad 2 kD), kwasy nukleinowe itp. Konkretne makrocząsteczki biologiczne podano poniżej w tabeli 1. Sposób ten jest szczególnie przydatny do wytwarzania suchych proszków insuliny, będącej hormonem polipeptydowym o masie cząsteczkowej około 7,5 kD lub powyżej. Proszki insuliny wytwarzane sposobem według wynalazku mogą pochodzić z insuliny ze źródeł zwierzęcych, takich jak insulina bydlęca, albo wytwarzanej drogą rekombinacji. Zrekombinowane insuliny mogą zawierać taką samą sekwencję aminokwasów jak insulina naturalna, albo mogą być w pewnym stopniu zmodyfikowane, przy zachowaniu żądanej aktywności insulinowej.

Suche proszki wytwarzane sposobem według wynalazku stanowią dyspergowalne proszki zawierające makrocząsteczki, przeznaczone do podawania pacjentom do płuc, to znaczy drogą inhalacji do obszarów pęcherzykowych w płucach. Suche proszki zawierają cząstki o średniej wielkości poniżej 10 pm i o pofałdowaniu ponad 2, korzystnie ponad 3, a czasami ponad 5, zwykle w zakresie 2-6, korzystnie w zakresie 3-6, a czasami w zakresie 4-6. Korzystnie cząstki będą zawierać poniżej 5% wag. wilgoci, korzystniej poniżej 3% wag., a zwykle poniżej 2% wag. Pofałdowanie można zmierzyć metodą BET lub innymi znanymi metodami analizy powierzchni cząstek. Korzystnie 90% wag. proszku będą stanowić cząstki o wielkości w zakresie 0,1-7 pm, a korzystniej 95% wag. będą stanowić cząstki o wielkości w zakresie 0,4-5 pm. Suche proszki będą często pakowane jako dawki jednostkowe i w takim przypadku terapeutycznie skuteczna ilość proszku będzie się znajdować w pojemniku dawki jednostkowej, takim jak opakowanie pęcherzykowe typu blister, kapsułka żelatynowa itp.

Sposób według wynalazku opisano bardziej szczegółowo w odniesieniu do rysunku, przy czym poszczególne figury opisano poniżej.

Figura 1 przedstawia schemat blokowy ilustrujący podstawowe operacje jednostkowe w sposobie według wynalazku.

Figura 2 przedstawia bardziej szczegółowo schemat technologiczny ilustrujący układ przydatny do realizacji przykładowego sposobu według wynalazku.

Figura 3 przedstawia schematycznie korzystną dyszę rozpylającą przydatną w realizacji etapu rozpylania w sposobie według wynalazku.

Figura 4 przedstawia inną postać urządzenia do stosowania w układzie z fig. 2, do realizacji etapu oddzielania w sposobie według wynalazku.

Poniżej opisano korzystne rozwiązanie.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania środków stanowiących ultradrobny suchy proszek makrocząsteczek biologicznych, przeznaczonych głównie do podawania do płuc pacjentów w różnych celach leczniczych lub klinicznych, przy czym sposób według wynalazku umożliwia regulację właściwości proszków, co ułatwia zastosowanie proszków w przewidzianych celach. Można je dostarczać w opakowaniach, zwłaszcza zawierających dawki jednostkowe. Sposób ten umożliwia wytwarzanie proszków o żądanych właściwościach w skali spełniającej zapotrzebowanie rynku na dany lek.

Określenie „makrocząsteczka biologiczna” obejmuje znane i przyszłe związki biologiczne o leczniczym i innym użytecznym działaniu. Do typowych makrocząsteczek biologicznych należą białka, polipeptydy, oligopeptydy, kwasy nukleinowe oraz wielocukry o stosunkowo wysokiej masie cząsteczkowej, a sposobem według wynalazku można przekształcić takie związki w ultradrobne suche proszki o żądanych właściwościach, zwłaszcza do podawania do płuc. Pewne przykłady makrocząsteczek biologicznych nadających się do wytwarzania ultradrobnych suchych proszków sposobem według wynalazku podano poniżej w tabeli 1. Takie makrocząsteczki biologiczne będzie się na wstępie rozpuszczać, rozpraszać lub w inny sposób dyspergować w dającym się odparować ciekłym ośrodku, który następnie rozpyla się, suszy i zbiera. Do korzystnych makrocząsteczek biologicznych należą insulina, receptor interleukiny-1, hormon przytarczyc (PTH-34), antytrypsyna α-1, kalcytonina, heparyna o małej masie cząsteczkowej, heparyna, interferon i kwasy nukleinowe. Szczegółowy przykład wytwarzania preparatów insuliny z wykorzystaniem sposobu według wynalazku podano poniżej w przykładach jego realizacji.

190 732

Tabela 1

Przykłady makrocząsteczek biologicznych jako leków

Lek	Przeznaczenie
1	2
Kalcytonina	Zapobieganie osteoporozie Choroba Pageta Hiperkalcemia
Erytropoetyna (EPO)	Anemia
Czynnik IX	Hemofilia B
Czynnik stymulujący tworzenie się kolonii granulocytów (G-CSf)	Neutropenia
Czynnik stymulujący tworzenie się kolonii makrofagów granulocytowych (GM-CSF)	Niepowodzenie wszczepiania szpiku kostnego/przeszczepu
Hormon wzrostu	Niski wzrost Niewydolność nerek
Heparyna	Krzepnięcie krwi Astma
Heparyna (o małej masie cząsteczkowej)	Zakrzepy
Insulina	Cukrzyca typu I i II
Interferon α	Zapalenie wątroby typu B i C Białaczka kosmatokomórkowa Mięsak Kaposiego
Interferon β	Stwardnienie rozsiane
Interferon γ	Ziarnica przewlekła
Interleukina-2	Rak nerek
Hormon uwalniający hormon luteinizujący (LHRH)	Rak gruczołu krokowego Endometrioza
Analog somatostatyny	Nowotwory układu żołądkowo-jelitowego
Analog wazopresyny	Moczówka prosta Moczenie mimowolne nocne
Hormon stymulujący pęcherzyk jajnika	Płodność
Amylina	Cukrzyca typu I
Rzęskowy czynnik neurotrofowy	Choroba Lou Gehriga
Czynnik uwalniający hormon wzrostu (GRF)	Niski wzrost
Insulinopodobny czynnik wzrostu	Osteoporoza Wspomaganie odżywiania
Insulinotropina	Cukrzyca typu II
Interferon β	Zapalenie wątroby typu B i C
Interferon y	Reumatoidalne zapalenie stawów
Antagonista receptora interleukiny-1	Reumatoidalne zapalenie stawów
interleukina-3	Środek pomocniczy w chemioterapii
Interleukina-4	Choroba niedoboru odporności
Interleukina-6	Trombocytopenia
Czynnik stymulujący tworzenie się kolonii makrofagów (M-CSF)	Choroba grzybicza Rak Hipercholesterolemia

190 732

c.d. tabeli 1

1	2
Czynnik wzrostu nerwów	Neuropatie obwodowe
Hormon przytarczyc	Osteoporoza
Analog somatostatyny	Biegunki oporne
Tymozyna α 1	Zapalenie wątroby typu B i C
Inhibitor Ilb/IIIa	Niestabilna dusznica
Antytrypsyna α-1	Mukowiscydoza
Przeciwciało przeciw-RSV	Wirus oskrzelowy
Gen przezbłonowego regulatora mukowiscydozy (CFTR)	Mukowiscydoza
Dezoksyrybonukleaza (DNAza)	Przewlekłe zapalenie oskrzeli
Białko bakteriobójcze/zwiększające przepuszczalność (BPI)	Zespół zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS)
Przeciwciało przeciw-CMF	Wirus cytomegalii
Receptor interleukiny-1	Astma
Antagonista receptora interleukiny-1	Astma

Określenie „ultradrobny suchy proszek” odnosi się do preparatu proszkowego zawierającego szereg odrębnych, suchych cząstek o charakterystyce podanej poniżej. W szczególności średnia wielkość suchych cząstek będzie wynosić poniżej 5 pm, korzystnie będzie mieścić się w zakresie 0,4-5 pm, korzystniej 0,4-4 pm, a najkorzystniej 0,4-3 pm. Średnią wielkość cząstek proszku można zmierzyć jako masowo średnią średnicę (MMD) znanymi sposobami. W konkretnej metodzie pomiaru proszków stosuje się analizator wielkości cząstek z sedymentacją odśrodkową (Horiba Capa 700). Proszki powinny łatwo tworzyć zawiesiny w urządzeniu inhalacyjnym, a następnie być wdychane przez pacjenta tak, aby cząstki mogły dotrzeć do obszarów pęcherzykowych w płucach.

Szczególnie istotne jest to, że preparaty ultradrobnych cząstek wytworzone sposobem według wynalazku będą wykazywać rozkład wielkości cząstek umożliwiający ich dotarcie do obszaru pęcherzykowego płuc, w celu dostarczenia do płuc białek o działaniu układowym. Takie preparaty można dogodnie wprowadzać do jednostkowych postaci dawkowanych i innych postaci, bez potrzeby prowadzenia sortowania według wielkości. Zwykle ultradrobne suche cząstki będą wykazywać taki rozkład wielkości, że co najmniej 90% wag. proszku będą stanowić cząstki o średniej wielkości w zakresie 0,1-7 pm, a korzystnie 95% będą stanowić cząstki o średniej wielkości w zakresie 0,4-5 pm. Dodatkowo pożądany jest taki rozkład wielkości cząstek, aby nie występowała nadmierna ilość cząstek o bardzo małej średnich średnicy, np. poniżej 0,4 pm.

W przeciwieństwie do powyższego znane związki terapeutyczne w postaci proszków, które wdycha się przy leczeniu astmy i przewlekłego zapalenia oskrzeli, powinny być podawane do środkowych części układu oddechowego (czyli nie do obszarów pęcherzykowych). Takie proszki mogą tworzyć aerozole przy znacznie szerszym rozkładzie wielkości cząstek o średniej średnicy 3-10 pm. Proszki o takiej wielkości zbiera się łatwiej z dużą wydajnością w zwykłych suszarkach rozpyłowych niż proszki o wielkości cząstek optymalnej z punktu widzenia podawania do płuc.

Określenie „suchy” oznacza, że cząstki proszku zawierają wilgoć w takiej ilości, że proszek jest fizycznie i chemicznie trwały przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej i daje się łatwo rozpraszać w urządzeniu do inhalacji tworząc aerozol. Cząstki zawierają poniżej 10% wag. wody, zwykle poniżej 5% wag., korzystnie poniżej 3% wag., korzystniej poniżej 2% wag. i ewentualnie około 1% wag. lub poniżej. Zawartość wilgoci będzie się zwykle regulować poprzez warunki suszenia, jak to dokładniej opisano poniżej.

190 732

Określenie „suchy oznacza, że cząstki proszku zawierają tyle wilgoci, że dają się łatwo rozpraszać w urządzeniu do inhalacji tworząc aerozol. Cząstki zawierają poniżej 10% wag. wody, zwykle poniżej 5% wag., korzystnie poniżej 3% wag., korzystniej poniżej 2% wag. i ewentualnie około 1% wag. lub poniżej. Zawartość wilgoci będzie się zwykle regulować poprzez warunki suszenia, jak to dokładniej opisano poniżej. Jednakże w pewnych przypadkach do dyspergowania makrocząsteczek biologicznych może być przydatny ośrodek niewodny, a wówczas zawartość wody może być bliska 0%.

Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość obecną w preparacie, niezbędną dla dostarczenia wymaganego poziomu leku leczonemu osobnikowi w celu uzyskania oczekiwanej reakcji fizjologicznej. Ilość tę ustala się dla każdego leku dla danego przypadku. Określenie „fizjologicznie skuteczna ilość” oznacza taką ilość podawaną osobnikowi, która zapewni wymagane działanie łagodzące lub lecznicze. Ilość ta jest specyficzna dla każdego leku i jego ostatecznie zaakceptowanego poziomu dawkowania.

Terapeutycznie skuteczna ilość substancji farmaceutycznie czynnej będzie zmieniać się w preparacie w zależności od aktywności biologicznej stosowanej makrocząsteczki biologicznej oraz od niezbędnej ilości w jednostkowej postaci dawkowania. W związku z tym, że proszki sposobem według wynalazku są dyspergowalne, jest wysoce korzystne wytwarzanie ich w jednostkowej postaci dawkowanej w sposób umożliwiający łatwe manipulowanie przez osobę formującą lek i przez użytkownika. Oznacza to zazwyczaj, że dawka jednostkowa będzie zawierać łącznie około 0,5-15 mg materiału w postaci suchego preparatu proszkowego, korzystnie około 2-10 mg. Zwykle ilość makrocząsteczek w preparacie będzie wynosić około 0,05-99,0% wag. Najkorzystniej preparat będzie zawierać około 0,2-97,0% wag. makrocząsteczek.

Do cząstek można ewentualnie wprowadzić farmaceutycznie dopuszczalny nośnik (lub jako nośnik objętościowy cząstek) w celu zapewnienia trwałości, dyspergowalności, odpowiedniej konsystencji i/lub gęstości nasypowej, aby zwiększyć jednorodne doprowadzanie środka do płuc wymagającego tego pacjenta. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” oznacza, że nośnik może przedostać się do płuc i nie będzie wywierać znaczącego niekorzystnego działania toksykologicznego na płuca. Jego ilość może stanowić około 0,05-99,95% wag. preparatu, w zależności od aktywności stosowanego leku. Korzystnie wynosić ona będzie około 5-95% wag.

Taki farmaceutycznie dopuszczalny nośnik może stanowić jedna zaróbka albo połączenie dwu lub większej liczby farmaceutycznych zarobek, zazwyczaj zasadniczo nie zawierające jakichkolwiek „środków wzmacniających penetrację”. Środki wzmacniające penetrację stanowią związki powierzchniowo czynne, które ułatwiają przenikanie leku przez błonę śluzową lub wyściółkę, proponowane do stosowania w preparatach donosowych, doodbytniczych i dopochwowych. Do przykładowych środków wzmacniających penetrację należą sole kwasów żółciowych, np. taurocholinian, glikocholinian i dezoksycholinian; fusydany, np. taurodehydrofusydan; oraz biozgodne detergenty, np. Tween, Laureth-9 itp. Stosowanie środków wzmacniających penetrację w preparatach do płuc jest jednak zazwyczaj niepożądane, gdyż takie związki powierzchniowo czynne mogą niekorzystnie wpływać na barierę nabłonek-krew w płucach. Suche preparaty proszkowe wytwarzane sposobem według wynalazku są łatwo wchłaniane w płucach bez potrzeby stosowania środków wzmacniających penetrację.

Jako typy farmaceutycznych zarobek, które są przydatne jako nośniki można wymienić stabilizatory, takie jak ludzka albumina surowicza (HsA), środki wypełniające, takie jak węglowodany, aminokwasy i polipeptydy; regulatory pH lub bufory; sole, takie jak chlorek sodu, itp. Nośniki te mogą być krystaliczne lub bezpostaciowe, albo mogą stanowić mieszaninę obydwu postaci.

Stwierdzono, że HSA jest szczególnie cennym nośnikiem, gdyż zapewnia on zwiększoną dyspergowalność.

Do środków wypełniających, które można łączyć z proszkami wytworzonymi sposobem według wynalazku, należą zgodne węglowodany, polipeptydy, aminokwasy i ich połączenia. Do odpowiednich węglowodanów należą monocukry, takie jak galaktoza, D-mannoza, sorboza itp.; dwucukry, takie jak laktoza, trehaloża itp.; cyklodekstryny, takie jak 2-hydroksypropylo-p-cyklodekstryna; oraz wielocukry, takie jak rafinoza, maltodekstryny, dekstrany itp.; alditole, takie jak mannitol, ksylitol itp. Korzystną grupę węglowodanów stanowią laktoza,

190 732 trehaloza, rafinoza, maltodekstryny i mannitol. Do odpowiednich polipeptydów należy aspartam. Do aminokwasów należy alanina i glicyna, przy czym glicyna jest korzystna.

Dodatki będące składnikami ubocznymi w preparatach można dodawać w celu zapewnienia trwałości konformacyjnej w czasie suszenia rozpyłowego i w celu poprawy dyspergowalności proszku. Do takich dodatków należą hydrofobowe aminokwasy, takie jak tryptofan, tyrozyna, leucyna, fenyloalanina itp.

Do odpowiednich regulatorów pH lub buforów należą sole organiczne powstałe z kwasów organicznych i zasad, takie jak cytrynian sodu, askorbinian sodu itp.; cytrynian sodu jest korzystny.

Stwierdzono, że sposobem według wynalazku wytwarza się dyspergowalne cząstki, które ponadto są odporne na aglomerację i niepożądane zagęszczanie podczas manipulowania i pakowania. Konkretnym parametrem, który jak to stwierdzono, jest związany bezpośrednio z taką zwiększoną dyspergowalnością i odpowiednim zachowaniem przy manipulowaniu, jest pofałdowanie. Pofałdowanie jest stosunkiem powierzchni właściwej (zmierzonej np. metodą BET, adsorpcji cząsteczek przez powierzchnię, albo inną, znaną metodą) do pola powierzchni obliczonego z rozkładu wielkości cząstek (zmierzonego za pomocą analizatora wielkości cząstek z sedymentacją odśrodkową, Horiba Capa 700) i gęstości cząstek (zmierzonej piknometrycznie), przy założeniu, że cząstki są nieporowatymi kulami. Gdy wiadomo, że cząstki mają zasadniczo kształt sferoidalny, jak to jest w przypadku suszenia rozpyłowego, pofałdowanie jest miarą stopnia skłębienia lub zmarszczenia powierzchni. Można to potwierdzić w przypadku cząstek wytworzonych sposobem według wynalazku wykonując analizę metodą mikroskopii skaningowej (SEM). Pofałdowanie równe 1 oznacza, że powierzchnia cząstki jest kulista i nieporowata. Wartości pofałdowania powyżej 1 oznaczają, że powierzchnia cząstki jest niejednorodna i co najmniej w pewnym stopniu skłębiona, przy czym wyższe liczby oznaczają większy stopień niejednorodności. W przypadku proszków wytwarzanych sposobem według wynalazku stwierdzono, że pofałdowanie cząstek wynosi powyżej 2, korzystniej co najmniej 3, zwykle 3-6, a korzystniej 4-6.

Jednostkowe postacie dawkowane do podawania do płuc dyspergowalnego suchego proszku makrocząsteczek biologicznych stanowią pojemniki dawek jednostkowych zawierające suchy proszek opisany powyżej. Proszek umieszcza się w odpowiednim pojemniku dawki w ilości wystarczającej do dostarczenia osobnikowi jednostkowej dawki leku. Pojemnik dawki jest pojemnikiem, który pasuje do odpowiedniego urządzenia do inhalacji umożliwiającego wytworzenie aerozolu preparatu w postaci suchego proszku przez rozproszenie go w strumieniu gazu, oraz wychwycenie powstałego aerozolu w komorze z przymocowanym ustnikiem, do wykonania inhalacji przez osobnika wymagającego leczenia. Do takich pojemników dawek należy dowolny znany pojemnik zawierający w sobie preparat, taki jak żelatynowe lub plastikowe kapsułki z usuwalnym fragmentem, co umożliwia skierowanie strumienia gazu (np. powietrza) na pojemnik w celu wytworzenia zawiesiny preparatu w postaci suchego proszku. Przykładowo wymienić można pojemniki ujawnione w opisach patentowych US nr 4227522, 4182309 i 4105027. Do odpowiednich pojemników należą również pojemniki stosowane w inhalatorach proszku typu Ventolin Rotohaler z Glaxo lub Spinhaler z Fison. Inny odpowiedni pojemnik dawki jednostkowej zapewniający doskonałą barierę dla wilgoci, wytwarza się z tworzywa laminowanego folią aluminiową. Prepaart farmaceutyczny w proszku dozuje się wagowo lub objętościowo do zagłębienia w dającej się formować folii, a następnie szczelnie zamyka się przykrywającym laminatem z folii i tworzywa. Taki pojemnik do stosowania w urządzeniu umożliwiającym wdychanie proszku ujawniony w opisie patentowym US nr 4778054, stosuje się w aparacie Diskhaler® z Glaxo (opisy patentowe US nr 4627432, 4811731 i 5035237). Korzystne inhalatory na suchy proszek ujawniono w opisach patentowych US nr 5785049 i US nr 5740794 (WO 96/09085).

Jak przedstawiono na fig. 1, sposób wytwarzania dyspergowalnych suchych proszków makrocząsteczek biologicznych obejmuje operację rozpylania 10, w której wytwarza się kropelki ciekłego ośrodka, które suszy się w operacji suszenia 20. W wyniku suszenia kropelek cieczy powstają odrębne cząstki, które tworzą preparaty w postaci suchego proszku, który następnie zbiera się w operacji zbierania 30. Każda z tych operacji jednostkowych zostanie bardziej szczegółowo opisana poniżej.

190 732

W operacji rozpylania 10 zastosować można dowolne z szeregu znanych urządzeń rozpylających. Rozpylanie zwiększa pole powierzchni wyjściowej cieczy. Wymaga to zwiększenia energii powierzchniowej cieczy, której wzrost jest wprost proporcjonalny do wzrostu powierzchni, która z kolei jest odwrotnie proporcjonalna do kwadratu średnicy kropelek. Źródło tego wzrostu energii zależy od typu stosowanego atomizera. Zastosować można dowolny atomizer (odśrodkowy, akustyczny, ciśnieniowy, pneumatyczny) zapewniający uzyskanie kropelek o masowo średniej średnicy poniżej 11 pm. W sposobie według wynalazku, korzystnie stosuje się atomizery pneumatyczne, w których ciekły ośrodek doprowadzany jest przez dyszę równolegle ze strumieniem wysokociśnieniowego gazu. Szczególnie korzystnie stosuje się pneumatyczne dysze rozpylające, opisane szczegółowo poniżej, zdolne do wytwarzania kropelek o średniej średnicy poniżej 10 pm.

Gazem rozpylającym będzie zazwyczaj powietrze, które zostało przefiltrowane lub oczyszczone w inny sposób w celu usunięcia substancji złożonych z cząstek i innych zanieczyszczeń. Alternatywnie zastosować można inne gazy, takie jak azot. Gaz rozpylający będzie sprężany w celu doprowadzenia przez dyszę rozpylającą, zazwyczaj do nadciśnienia ponad 172,5 kPa, korzystnie ponad 345 kPa. Jakkolwiek przepływ gazu rozpylającego jest zazwyczaj ograniczony do prędkości dźwięku, wyższe ciśnienie zasilania będzie powodować wzrost gęstości gazu rozpylającego. Stwierdzono, że taki wzrost gęstości gazu powoduje zmniejszenie wielkości kropelek wytworzonych w etapie rozpylania. Z kolei z mniejszych kropelek uzyskuje się mniejsze cząstki. Warunki rozpylania, w tym natężenie przepływu gazu rozpylającego, ciśnienie gazu rozpylającego, natężenie przepływu cieczy itp., będą regulowane tak, aby uzyskać kropelki cieczy o średniej średnicy, oznaczanej metodą fazowej welocymetrii dopplerowskiej, poniżej 11 pm. Przy określaniu korzystnej konstrukcji atomizera i warunków pracy rozkład wielkości kropelek rozpylonej cieczy mierzy się bezpośrednio za pomocą analizatora Aerometric's Phase Doppler Particie Size Analyzer. Rozkład wielkości kropelek można także wyliczyć na podstawie zmierzonego rozkładu wielkości suchych cząstek (Horiba Capa 700) i gęstości cząstek. Pomiędzy wynikami uzyskanymi obydwiema metodami występuje dobra zgodność. Korzystnie średnia średnica rozpylonych kropelek będzie wynosić 5-11 pm, a korzystniej 6-8 pm. Stosunek masowego natężenia przepływu gazu:cieczy będzie korzystnie wynosić ponad 5, a korzystniej 8-10. Regulacja stosunku masowego natężenia przepływu gazu:cieczy w tych granicach jest szczególnie istotna dla regulacji wielkości kropelek.

Do tej pory ogólnie uważano, że zwykłe urządzenia rozpylające w suszarkach rozpyłowych nie nadają się do wytwarzania bardzo drobnych kropelek (<11 pm), jak w sposobie według wynalazku. Patrz np. Masters, Handbook of Spray Drying, 4 wyd., Wiley & Sons, 1985. Stwierdzono jednak, że stosując dysze pneumatyczne przy wyżej podanych parametrach można z powodzeniem uzyskać rozpylone kropelki o wielkości w żądanym zakresie.

Ciekłym ośrodkiem może być roztwór, zawiesina lub inna dyspersja makrocząsteczek biologicznych w odpowiednim ciekłym nośniku. Korzystnie makrocząsteczki biologiczne będą znajdować się w roztworze w ciekłym rozpuszczalniku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, przy czym korzystnie ciekłym nośnikiem będzie woda. Można jednak stosować inne ciekłe rozpuszczalniki, takie jak ciecze organiczne, etanol itp. Całkowita zawartość części stałych (w tym makrocząsteczek i innych nośników, zarobek itp., które mogą znajdować się w gotowych wysuszonych cząstkach) może zmieniać się w szerokim zakresie stężeń, zwykle od 0,1 do 10% wag. Zazwyczaj jednak wskazane będzie zwiększenie do maksimum stężenia części stałych, przy którym uzyskuje się cząstki o zakresie wielkości odpowiednim do wdychania oraz o wymaganej charakterystyce dyspergowania, tak że stężenie części stałych wynosi zazwyczaj 0,5-10%, a korzystnie 1,0-5%. W przypadku ciekłych ośrodków o stosunkowo niskim stężeniu makrocząsteczek biologicznych będzie się uzyskiwać wysuszone cząstki o stosunkowo małej średnicy, jak to zostanie bardziej szczegółowo opisane poniżej.

Następnie prowadzi się operację suszenia 20 w celu odparowania cieczy z kropelek wytworzonych w operacji rozpylania 10. Zwykle suszenie wymaga doprowadzenia energii do kropelek, zazwyczaj w wyniku zmieszania kropelek z ogrzanym gazem, co powoduje odparowanie wody lub innego ciekłego ośrodka. Korzystnie mieszanie prowadzi się w suszarce rozpyłowej lub w równoważnej komorze, do której wprowadzony został strumień ogrzanego gazu. Korzystnie strumień ogrzanego gazu będzie przepływał przeciwprądowo z rozpyloną

190 732 cieczą, z tym że można również zastosować przepływ współprądowy, przepływ skrzyżowany lub inne modele przepływu.

Suszenie reguluje się tak, aby uzyskać wysuszone cząstki o określonej charakterystyce. np. o pofałdowaniu ponad 2, jak to omówiono powyżej. Pofałdowanie powyżej 2 uzyskać można przez regulowanie szybkości suszenia tak, aby na zewnętrznej części kropelki szybko powstała lepka warstwa materiału. Następnie szybkość suszenia powinna być na tyle szybka, aby usunąć wilgoć przez zewnętrzną warstwę materiału, co powoduje zapadanie się i skłębienie zewnętrznej warstwy materiału prowadzące do bardzo nieregularnej powierzchni zewnętrznej. Suszenie nie powinno przebiegać jednak na tyle szybko, żeby nastąpiło spękanie zewnętrznej warstwy materiału. Szybkość suszenia można regulować w oparciu o szereg zmiennych, takich jak rozkład wielkości kropelek, temperatura strumienia gazu na wlocie, temperatura strumienia gazu na wylocie, temperatura kropelek cieczy na wlocie oraz sposób mieszania rozpylonego spreju z gorącym gazem suszącym. Korzystnie temperatura strumienia gazu suszącego na wlocie będzie wynosić co najmniej 90°C, a korzystniej będzie mieścić się w wyżej podanych zakresach. Temperatura na wylocie będzie wynosić co najmniej około 70°C, a korzystniej będzie mieścić się w wyżej podanych zakresach. Gazem suszącym będzie zazwyczaj powietrze, które zostało przefiltrowane lub poddane innej obróbce w celu usunięcia stałych cząstek i innych zanieczyszczeń. Powietrze będzie kierowane przez układ za pomocą zwykłych dmuchaw lub sprężarek.

Operację oddzielania 30 dobiera się tak, aby uzyskać bardzo wysoką skuteczność zbierania ultradrobnych cząstek wytworzonych w operacji suszenia 20. Zastosować można zwykłe układy oddzielania, choć w pewnych przypadkach trzeba je będzie zmodyfikować tak, aby zapewnić oddzielanie submikronowych cząstek. W przykładowym wykonaniu oddzielanie prowadzi się stosując czynnik filtracyjny, taki jak ośrodek membranowy (filtr workowy), filtr ze spiekanych włókien metalowych itp. Alternatywnie, a często korzystnie, oddzielanie można prowadzić stosując separatory cyklonowe, choć zwykle wymagane jest zastosowanie wysokiej energii oddzielania w celu zapewnienia skutecznego zbierania submikronowych cząstek. Oddzielanie powinno zapewnić skuteczność zbierania zapewniającą zebranie co najmniej 80% wszystkich cząstek o wielkości ponad 1 ąm w odniesieniu do średniej wielkości cząstek, korzystnie ponad 85%, korzystniej ponad 90%, a jeszcze korzystniej ponad 95%.

W pewnych przypadkach można zastosować separator cyklonowy do oddzielania bardzo drobnych cząstek, np. o wielkości 0,1 ąm, z ostatecznie zebranych cząstek. Parametry pracy cyklonu można dobrać tak, aby zapewnić odcięcie, przy którym zostaną zebrane cząstki o wielkości powyżej 0,1 ąm, podczas gdy cząstki o wielkości poniżej 0,1 ąm będą unoszone przez górny otwór wylotowy. Obecność cząstek o wielkości poniżej 0,1 ąm w proszku do podawania do płuc jest niepożądana, gdyż nie będą się one zazwyczaj osadzać w obszarach pęcherzykowych płuc, ale będą wydychane.

Szczególną zaletę sposobu według wynalazku stanowi to, że wszystkie cząstki wytworzone w operacji suszenia i zebrane w operacji oddzielania można wykorzystać do pakowania w żądanych opakowaniach farmaceutycznych bez potrzeby dalszego rozdzielania lub sortowania cząstek w celu uzyskania żądanego zakresu wielkości. Wynika to z połączenia warunków w operacjach rozpylania i suszenia, w których uzyskuje się preparat w postaci ultradrobnego suchego proszku składającego się z poszczególnych cząstek o wielkości w zakresach odpowiednich do podawania do płuc. W związku z tym w operacji oddzielania 30 wymagane jest jedynie wydzielenie cząstek ze strumienia gazu suszącego (z ewentualnym odcinaniem cząstek o wielkości poniżej 0,4 ąm), tak że oddzielanie prowadzi się możliwie jak najwydajniej, gdyż zasadniczo całość zebranego materiału nadaje się do stosowania w preparatach farmaceutycznych.

Na fig. 2 pokazano przykładowy schemat technologiczny układu do realizacji sposobu według wynalazku. Schemat technologiczny obejmuje suszarkę rozpyłową 50, którą może stanowić dostępna na rynku suszarka rozpyłową (przystosowana do realizacji sposobu według wynalazku), taka jak suszarka dostępna od dostawców takich jak Buchi, Niro, APV, Yamato Chemical Company, Okawara Kakoki Company i inni. Suszarkę rozpyłową zasila się roztworem ciekłego ośrodka (roztworem zasilającym), opisanym powyżej, poprzez pompę podającą 52, filtr 54 i przewód zasilający 56. Przewód zasilający 56 połączony jest z pneumatyczną dyszą rozpylającą 57, jak to opisano dokładniej w nawiązaniu do fig. 3. Powietrze rozpylające doprowadzane jest ze sprężarki 58,

190 732 poprzez filtr 60 przewodem 62 do dyszy 57. Powietrze suszące jest również doprowadzane do suszarki rozpyłowej 50 przez podgrzewacz 65 i filtr 66.

Wysuszone cząstki z suszarki rozpyłowej 50 unoszone są przez powietrze przepływające przewodem 70 do obudowy filtra 72. Obudowa filtra 72 zawiera szereg wewnętrznych elementów filtracyjnych 74, które mogą stanowić filtry workowe lub filtry ze spiekanych włókien ze stali nierdzewnej, typu opisanego przez Smale'a w Manufacturing Chemist, str. 29, kwiecień 1992. Do alternatywnych ośrodków filtracyjnych należą filtry workowe, filtry tkaninowe i filtry z wkładem filtrującym. We wszystkich przypadkach strumień gazu unoszący wysuszone cząstki będzie wpływać do obudowy 72 separatora, a gaz nośny będzie przepływać przez elementy filtrujące 74. Przejście wysuszonych cząstek będzie jednak zablokowane przez elementy filtrujące, tak że wysuszone cząstki będą opadać grawitacyjnie na dno obudowy 72 separatora, gdzie będą zbierane w pojemniku 76 do zbierania cząstek. Pojemnik 76 można okresowo usuwać lub wymieniać, a suchy proszek w pojemniku można zastosować do napełniania opakowań dawek jednostkowych lub innych form. Gaz nośny będzie wylatywać ze szczytu obudowy 72 separatora przewodem 80 poprzez wentylator wyciągowy 84. Filtry 82 będą zatrzymywać wszelkie cząstki, którym udało się przedostać przez ośrodki filtracyjne 74. Źródło 90 wysokociśnieniowego gazu służy do okresowego wytwarzania pulsacyjnego przepływu przeciwprądowego powietrza przez ośrodki filtracyjne 74. Taki pulsacyjny przepływ powietrza w przeciwnym kierunku będzie uwalniać cząstki, które przylepiły się po wlotowej stronie ośrodka filtracyjnego, aby zapobiec ich zbrylaniu się. Przykładowy układ do wytwarzania proszku insuliny sposobem według wynalazku z wykorzystaniem schematu technologicznego według fig. 2 przedstawiono poniżej w przykładach realizacji.

Na fig. 3 zilustrowano przykładową dyszę pneumatyczną. Linia przesyłowa 56 zawiera przewód wewnętrzny 100 i przewód zewnętrzny 102. Przewodem wewnętrznym 100 przepływa roztwór zasilający, przy czym przewód ten kończy się otworem 104 o średnicy w zakresie 0,381-1,905 mm, korzystnie 0,635-1,27 mm, w zależności od prędkości przepływu cieczy. Przewód zewnętrzny 102 jest usytuowany współosiowo wokół przewodu wewnętrznego 100 i przepływa nim gaz rozpylający z przewodu 62. Przewód 62 kończy się otworem 110 usytuowanym koncentrycznie wokół otworu 104 przewodu 100. Średnica otworu 110 jest zazwyczaj większa od średnicy otworu 104, przy czym powierzchnia jego przekroju jest wystarczająca do uzyskania wymaganego masowego natężenia przepływu powietrza o odpowiednim ciśnieniu plusowym.

Ewentualnie płaszcz chłodzący 120 można zainstalować wokół dyszy rozpylającej (lub pomiędzy gazem rozpylającym i roztworem zasilającym), aby utrzymać stosunkowo niską temperaturę roztworu zasilającego, gdy roztwór zasilający wchodzi do suszarki rozpyłowej 50. Przez płaszcz chłodzący 120 będzie zazwyczaj przepływać woda chłodząca o takiej temperaturze i w takiej ilości, aby utrzymać temperaturę roztworu zasilającego poniżej poziomu, przy którym mógłby nastąpić rozkład makrocząsteczek biologicznych, zwykle od 4 do 45°C. Chłodzenie będzie zwykle konieczne jedynie w przypadku makrocząsteczek wrażliwych na temperaturę. Wyższa temperatura roztworu zasilającego powoduje obniżenie lepkości, a niższa lepkość może spowodować zmniejszenie wielkości kropelek powstających w wyniku rozpylania.

Na fig. 4 pokazano, że jako alternatywę w stosunku do separatora filtracyjnego 72, pokazanego na fig. 2, zbieranie można prowadzić z zastosowaniem cyklonu 150. Do cyklonu 150 wysuszone cząstki będą dopływać przewodem 70, a gaz nośny będzie przepływać do góry przewodem 80, w sposób analogiczny do pokazanego na fig. 2. Cyklon 150 będzie skonstruowany i eksploatowany w sposób zapewniający bardzo wysoką skuteczność zbierania ultradrobnych cząstek wytworzonych sposobem według wynalazku. Zastosowanie cyklonu spowoduje pewne wynoszenie wyjątkowo drobnych cząstek przez wylot szczytowy 80. Jakkolwiek w pewnych przypadkach może to być niepożądane, dalsze oddzielanie może obejmować usuwanie cząstek zbyt małych na dotarcie do obszarów pęcherzykowych w płucach, np. poniżej 7 pm.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Przykład 1

Układ urządzenia do suszenia rozpyłowego pokazano na fig. 2 i 4. W próbie przerobiono łącznie 20 litrów roztworu. Roztwór zawierał łącznie 250 g (1,25% wag.) substancji stałych, spośród których 20% stanowiła insulina. Resztę substancji stałych stanowiła mieszanina mannitolu, cytrynianu sodu i glicyny. Roztwór wprowadzano do atomizera w temperaturze 4°C z prędkością

190 732 około 44 ml/min, stosując pompę perystaltyi^<z^^uą Watson Marlow z przewodami silikonowymi. Rzeczywistą prędkość podawania regulowano za pomocą pętli PHD z użyciem temperatury na wylocie z suszarki rozpyłowej jako zmiennej regulowanej. Temperaturę atomizera regulował płaszcz cyrkulacyjny, przez który przepływała woda o temperaturze 4°C. Przepływ powietrza rozpylającego regulowano i mierzono za pomocą zaworu igłowego i rotametru szklanego; natężenie przepływu wynosiło 0,34 Nm³/min, a nadciśnienie 262,2 kPa. Zarówno powietrze, jak i strumień cieczy przepuszczano przez filtry oczyszczające tuż przed wejściem do atomizera (filtry przepływowe gazu Millipak 60 i Millipore Wafergard II F-40). Proszek zbierano w wysokosprawnym cyklonie pracującym przy spadku ciśnienia 1,87 kPa. Natężenie przepływu powietrza suszącego regulowano za pomocą zmiennoprądowego układu regulacji silnika napędzającego dmuchawę tak, aby wynosiło ono 2,83 Nm³/min, przy pomiarze na wylocie z dmuchawy za pomocą płytki z otworami i przetwornika różnicowego ciśnienia. Temperaturę powierza suszącego regulowano na poziomie 130°C za pomocą pętli PID z proporcjonowaniem czasowym, oraz ogrzewacza 7,5 kW. Łącznie odzyskano 225 g proszku w 4 odrębnych kolektorach, co odpowiadało całkowitej wydajności 90%. Proszek z każdego kolektora zanalizowano, a wyniki podano w tabeli 2.

Tabela 2

Parametr/metoda	Jednostki	Kolektor 1	Kolektor 2	Kolektor 3	Kolektor 4
Wilgoć, metoda Karla Fishera	H₇O, % wag	3,4%	2,8%	2,8%	3,0%
Wielkość cząstek,	MMD	1,8 pm	1,4 pm,	1,6 pm	1,4 pm
Horiba Capa 700	% < 5 pm	100	100	100	100
Wielkość cząstek aerozolu Impaktor kaskadowy	MMAD	3,3 pm 68%	NO	NO	NO
Skuteczność podania dawki Urządzenie inhalacyjne, grawimetrycznie	% ± SD	83 ±3	84 ±5	84 ±4	81 ±6
Powierzchnia właściwa	m²/g	11,3	11,7	NO	NO
Pofałdowanie		3,8	3,9	NO	NO

MMD = mediana średniej średnicy

MMAD = mediana średniej średnicy cząstek aerozolu

NO = nie oznaczano

SD = odchylenie standardowe

Przykład 2

Przerobiono łącznie 2,4 litra roztworu. Roztwór zawierał łącznie 100 g (4,0% wag.) substancji stałych, spośród których 20% stanowiła insuima. Resztę substancji stałych stanowiła mieszanina mannitolu, cytrynianu sodu i glicyny. W doświadczeniu tym zastosowano suszarkę rozpyłową użytą w przykładzie 1. Roztwór wprowadzano do atomizera w temperaturze 4°C z prędkością zmieniającą się w zależności od temperatury na wylocie, stosując pompę perystaltyczną Watson Marlow z przewodami silikonowymi. Rzeczywistą prędkość podawania regulowano za pomocą pętli PID przy wykorzystaniu temperatury na wylocie z suszarki rozpyłowej jako zmiennej regulowanej. Temperaturę atomizera regulował płaszcz cyrkulacyjny, przez który przepływała woda o temperaturze 45°C. Przepływ powietrza rozpylającego regulowano i mierzono za pomocą zaworu igłowego i rotametru szklanego; natężenie przepływu wynosiło Nm3/min, a nadciśnienie 483 kPa. Zarówno powietrze, jak i strumień cieczy przepuszczano przez filtry oczyszczające tuż przed wejściem do atomizera (filtry przepływowe gazu Millipak 60 i Millipore Wafergard Π F-40). Natężenie przepływu powietrza suszącego regulowano za pomocą zmiennoprądowego układu regulacji silnika napędzającego dmuchawę tak, aby wynosiło ono 2,7 Nm3/min, przy pomiarze na wylocie z dmuchawy za pomocą płytki z otworami i przetwornika różnicowego ciśnienia. Temperaturę powietrza suszącego regulowano na poziomie 150°C za pomocą pętli PID z proporcjonowaniem czasowym, orazogrzewacza 7,5 kW. Zmieniano temperaturę powietrza na wylocie, odpowiednio 70, 75 i 80°C. Kolektory proszku zmieniano dla każdej nastawy temperatury. Proszek z każdego kolektora zanalizowano, a wyniki podano w tabeli 3.

190 732

Tabela 3

Parametr/metoda	Jednostki	Kolektor 1 Powietrze wylotowe 70°C	Kolektor 2 Powietrze wylotowe 75°C	Kolektor 3 Powietrze wylotowe 80°C
Wilgoć, metoda Karla Fishera	H2O, % wag	2,28	2,02	1,63
Wielkość cząstek,	MMD	2,41 pm	2,69 pm	2,43 pm
Horiba Capa 700	% < 5 pm	100	82,3	100
Skuteczność podania dawki	% ± SD	71 ±3	73 ±3	71 ±2
Powierzchnia właściwa Micrometrics, Gemini	m2/g ± SD	6,76 ± 0,19	6 ± 0,02	8,07 ± 0,12
Pofałdowanie		3,6	3,9	3,8

Przykład 3

Zmieniono układ suszarki rozpyłowej przez zainstalowanie stacji filtrów wyposażonej w elementy filtracyjne ze spiekanych włókien ze stali nierdzewnej (Fairey Microfiltrex). Układ urządzenia pokazano na fig. 2.

Przerobiono łącznie 8 litrów roztworu. Roztwór zawierał łącznie 100 g (1,25% wag.) substancji stałych, spośród których 20% stanowiła insulina. Resztę substancji stałych stanowiła mieszanina mannitolu, cytrynianu sodu i glicyny. Roztwór wprowadzano do atomizera w temperaturze 4°C z prędkością 55 ml/min, stosując pompę perystaltyczną Watson Marlow z przewodami silikonowymi. Temperaturę atomizera regulował płaszcz cyrkulacyjny, przez który przepływała woda o temperaturze 4°C. Przepływ powietrza rozpylającego regulowano i mierzono za pomocą zaworu igłowego i rotametru szklanego; natężenie przepływu wynosiło 0,34 Nm³/min, a nadciśnienie 290 kPa. Zarówno powietrze, jak i strumień cieczy przepuszczano przez filtry oczyszczające tuż przed wejściem do atomizera (filtry przepływowe gazu Millipak 60 i Millipore Wafergard II F-40). Natężenie przepływu powietrza suszącego regulowano za pomocą zmiennoprądowego układu regulacji silnika napędzającego dmuchawę tak, aby wynosiło ono 2,83 Nm³/min, przy pomiarze na wylocie z dmuchawy za pomocą płytki z otworami i przetwornika różnicowego ciśnienia. Temperaturę powierza suszącego regulowano na poziomie 145°C za pomocą ogrzewacza Niro 7,5 kW. Cząstki zbierano w zmodyfikowanej samooczyszczającej się komorze (stacji filtrów workowych lub obudowie filtracyjnej) Pacific Engineering (Anaheim, CA). Zainstalowano stację filtrów workowych i zmodyfikowano ją w taki sposób, aby umożliwić zmienianie liczby filtrów⁷. Klatkę i filtry tkaninowe zastąpiono dwoma filtrami ze spiekanych włókien metalowych Fairey Microfiltrex (Hampshire, Wielka Brytania). Układ do wstecznej pulsacji (wstecznego przedmuchiwania worków wysokociśnieniowym powietrzem) elementów filtracyjnych zainstalowano na szczycie stacji filtrów workowych, aby ułatwić odzysk cząstek. Pulsy uaktywniano na mniej niż 1 s do 20 s. Nadciśnienie pulsów wynosiło 759 kPa. Proszek opadał na dno stacji filtrów grawitacyjnie i ze wspomaganiem mechanicznym (wytrząsanie). Proszek zebrano i zanalizowano, a wyniki podano w tabeli 4.

Tabela 4

Parametr/metoda	Jednostki	Kolektor
Wilgoć, metoda Karla Fishera	H2O, % wag	4,8%
Wielkość cząstek,	MMD	1,34 pm
Horiba Capa 700	% < 5 pm	100%
	% < 1,4 pm	62%
	%<1,0	44%
Skuteczność podania dawki, urządzenie na suchy proszek	% ± SD	73 ±2

190 732

ROZTWÓR

ZASILAJĄCY

FIG. 3

WYLOT

FIG. 4

190 732 >ο

CO

>

LU

Ζ m

ο

0£ α

>α.

Μ ο

ο;

LU α

ο

0£

V) ο

<

ο

Οί

UJ

Ζ

LU

Ο <

ο

0Ć

LU

Ζ

LL1 ο

d

Cl

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania dyspergowalnych suchych proszków makrocząsteczek biologicznych, polegający na tym, że dostarcza się dający się odparować ciekły ośrodek zawierający makrocząsteczki biologiczne stanowiące białko o masie cząsteczkowej powyżej 2 kD, wodę i zarobki, rozpyla się ten ciekły ośrodek i suszy się powstałe kropelki oraz zbiera się uzyskane cząstki, znamienny tym, że stosuje się ciekły ośrodek o całkowitej zawartości części stałych poniżej 10% wagowych, ten ośrodek rozpyla się za pomocą strumienia gazu rozpylającego, przy stosunku masowego natężenia przepływu gazu do masowego natężenia przepływu cieczy wynoszącym powyżej 5, przy ciśnieniu gazu rozpylającego powyżej 172 kPa, z wytworzeniem kropelek o średniej wielkości co najwyżej 11 pm i powstałe kropelki suszy się w strumieniu gazu suszącego o temperaturze co najmniej 90°C, z wytworzeniem cząstek złożonego materiału zawierającego makrocząsteczki biologiczne, przy czym są to cząstki o pofałdowaniu, mierzonym na podstawie przepuszczalności powietrza, powyżej 2, zawierające poniżej 10% wilgoci i o średniej wielkości poniżej 10 pm.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się ciekły ośrodek o całkowitej zawartości części stałych wynoszącej 0,5-10% wagowych.
3.Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się ciekły ośrodek zawierający makrocząsteczki w stężeniu 1-5% wagowych.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ośrodek rozpyla się na kropelki o średniej wielkości 5-11 pm.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ciekły ośrodek i strumień gazu rozpylającego przepuszcza się przez dyszę pneumatyczną.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że ciekły ośrodek i strumień gazu rozpylającego przepuszcza się przy stosunku masowego natężenia przepływu gazu do masowego natężenia przepływu cieczy wynoszącym 8-10.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że ciekły ośrodek przepuszcza się przez dyszę pneumatyczną, której otwór dla cieczy ma średnicę w zakresie 0,381-1,905 mm, a przed otworem utrzymuje się ciśnienie powietrza powyżej 172 kPa.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kropelki przepuszcza się współprądowo ze strumieniem gazu, przy czym temperatura strumienia gazu na wlocie wynosi powyżej 90°C, a na wylocie powyżej 50°C.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kropelki suszy się z wytworzeniem cząstek o pofałdowaniu, mierzonym na podstawie przepuszczalności powietrza, w zakresie 3-6.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie suszenia otrzymuje się takie cząstki, że 90% masy cząstek ma wielkość w zakresie 0,4-5 pm, a w etapie zbierania cząstek oddziela się zasadniczo całość cząstek opuszczających etap suszenia od strumienia gazu.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo co najmniej część cząstek pakuje się do pojemnika po etapie oddzielania, przy czym przed pakowaniem nie prowadzi się sortowania cząstek według wielkości.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że porcję pakuje się w pojemniku dawki jednostkowej.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie oddzielania przepuszcza się zasadniczo cały strumień gazu przez separator, w którym z tego strumienia gazu usuwa się co najmniej około 90% wagowych wszystkich cząstek o wielkości powyżej 1 pm.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako separator stosuje się filtr ze spiekanych włókien metalowych.
15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako separator stosuje się filtr workowy, filtr z wkładem filtrującym lub filtr tkaninowy.

190 732
16. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako separator stosuje się wysokowydajny cyklon.
17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako makrocząsteczki stosuje się białko wybrane z grupy obejmującej kalcytoninę, erytropoetynę (ĘPO), czynnik IX, czynnik stymulujący tworzenie się kolonii granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący tworzenie się kolonii makrofagów granulocytowych (GM-CSF), hormon wzrostu, insulinę, interferon a, interferon P, interferon y, interleukinę-2, hormon uwalniający hormon luteinizujący (LHRH), analog somatostatyny, analog wazopresyny, hormon stymulujący pęcherzyk jajnika (FSH), amylinę, rzęskowy czynnik neurotrofowy, czynnik uwalniający hormon wzrostu (GRF), insulinopodobny czynnik wzrostu, insulinotropinę, antagonistę receptora interleukiny-1, interleukinę-3, interleukinę-4, interleukinę-6, czynnik stymulujący tworzenie się kolonii makrofagów (M-CSF), czynnik wzrostu nerwów, hormon przytarczyc, tymozynę α-1, inhibitor czynnika IIb/IIIa, antytrypsynę a-1, przeciwciało przeciw-RSV, dezoksyrybonukleazę (DNAzę), białko bakteriobójcze/zwiększające przepuszczalność (BPI), przeciwciało przeciw-CMV, receptor interleukiny-1 i antagonistę receptora interleukiny-1.