UA65538C2

UA65538C2 - Ultrafine dry powder compositions of biological macromolecules, methods for their preparation and application

Info

Publication number: UA65538C2
Application number: UA98126441A
Authority: UA
Original assignee: Nektar Therapeutics
Priority date: 1996-05-08
Filing date: 1997-07-05
Publication date: 2004-04-15
Also published as: IL126754A; SK285400B6; EP0948317A1; RO118523B1; EE03591B1; US8173168B2; LT98157A; EP0948317A4; CZ295644B6; PL329870A1; CZ359998A3; US6423344B1; EA199800983A1; US7138141B2; TR199802247T2; IL126754A0; NO985196L; CA2253393A1; LT4553B; AU3119097A

Description

Настоящее изобретение относится в целом к композициям на основе макромолекулярньїх соединений и способам их получения и применения. Конкретно, настоящее изобретение относится к получению композиций на основе макромолекулярньїх соединений методом распьлительной сушки в контролируемьх условиях, позволяющих сохранять чистоту белка и получать порошок с хорошей днспергнруемостьо и другими желательньми характеристиками.

Многие годьї некоторье лекарства продавались в виде композиций, пригодньїх в качестве дисперсий для оральньх ингаляций (для доставки в легкие) с целью лечения различньїх состояний человека. Такие композиции легочньїх лекарств предназначень для того, чтобь! дисперсии лекарств с помощью ингаляции попадали в больного так, чтобьї активное диспергируемое вещество могло достичь легкого. Биіло найдено, что некоторне лекарства, поступающие в легкое, легко всасьваются через альвеолярньй участок непосредственно в кровоток. Введение в легкое оособенно перспективно в случає доставки макромолекулярньїх соединений (белков, полипептидов, вьсокомолекулярньх полисахаридов и нуклеиновьх кислот), которне трудно доставлять при других способах введения. Такое введение в легкие может бьть зффективньмм для лечения легочньїх заболеваний как при системном, так и при местном применении.

Введение лекарств в легкие само по себе можно осуществлять различньми путями, включая жидкостнье распьілители, ингалятор с дозированием азрозоля ((МОЇ) и приборьї для диспергирования сухого порошка. Азрозольнье МОЇ утрачивают преймущество, так как они основаньї на применений хлорфторуглеводородов (СЕС), запрещенньїх вследствиєе их вредного воздействия на озоновьй слой.

Устройства (приборь) для диспергирования сухого порошка, не использующие СЕС-азрозольную технологию, являются многообещающими с точки зрения доставки лекарств, технология получения которьїх в виде сухих порошков проста. Многие макромолекулярньюе соединения, лабильнье в других условиях, устойчивь! при хранений в виде лиофилизированньх или вьісушенньх при распьилениий порошков сами по себе или в сочетаний с соответствующими порошкообразньїми носителями.

Способность доставлять фармацевтические композиции в виде порошков, однако, является проблематичной в некоторьїх отношениях. Дозировка многих фармацевтических композиций часто очень важна, позтому желательно, чтобь! системь! доставки сухих порошков могли аккуратно, точно и надежно доставлять заданное количество лекарства. Более того, многие фармацевтические композиции очень дороги. Позтому способность зффективно получать, обрабатьвать, упаковьвать и доставлять сухие порошки с минимальньми о потерями является очень важной. Хотя проницаеємость природньх макромолекулярньїх соединений в легкое хорошо известна, сочетание незффективности процесса получения макромолекулярньх соединений и их доставки оограничило организацию серийного производства сухих порошков макромолекулярньх соединений для введения в легкие.

Особенно перспективньйй подход к введению в легкие лекарств в виде сухих порошков использует ручное устройство с ручньмм насосом для получения сжатого газа (под давлением). Сжатьй газ с силой вьїходит через устройство для диспергирования порошка, например, насадку Вентури, и в результате распьиленньій порошок можно применять для ингаляции больного. Обладая многими преймуществами, такие ручнье устройства (приборь) в ряде других отношений вьізь'вают проблемьі. Вьлетающие под давлением частицьі имеют обьічно размер менее 5мк, что затрудняет обращение с ними и их распьіление по сравнению с более крупньіми частицами. Проблемь! осложняются относительно мальми " обьемами сжатого газа, которне могут обеспечивать ручнье насось. В частности, приборь! Вентури для распьіления не годятся для трудно-диспергируемьх порошков, если ручньім насосом подаются только малье обьемь! сжатого газа. Другим требованием к ручньм и другим устройствам для доставки порошка является зффективность. Вьісокая зффективность при введений лекарства больному в сочетаний с оптимальнь!м по размеру распределением для введения в легкие являєтся существенньм для возможности промьишленного получения продукта. Соответствующие методь, применяеємье для доставки лекарственного средства, недостаточно зффективнь! для коммерциализации. Способность добиваться как адекватной степени дисперсии так и мальх диспергируемьх обьемов является очень значительньм техническим испьітанием, которое требует, чтобьї каждая стандартная доза порошкообразной композиции могла легко и надежно диспергироваться.

Распьлительная сушка опредставляет собой соответствующую отдельную операцию химико- технологического процесса, применяемую для получения сухих отдельньїх твердьх частиц из нескольких жидких и суспендированньх исходньїх веществ. Применение распьілительной сушки для получения сухих порошкообразньїх фармацевтических веществ известно, но обьічно ограничивалось низкомолекулярньїми и другими устойчивьмми лекарственньми средствами, которне менее чувствительньї к термическому разложению и другим жестким условиям обработки. Применение распьіилительной сушки для получения композиций биологических макромолекулярньх соединений, включая белки, полипептидь, вьісокомолекулярнье полисахаридь и нуклеийновье кислотьї, может бьїть проблематичньм, так как такие макромолекуль! часто лабильньї и подверженьії разложению при вьісоких температурах и при действий других условий процесса распьілительной сушки. Чрезмерное разложение макромолекулярньїх соединений может привести к недостаточной чистоте лекарственньїх препаратов. Может бьть также затруднен контроль размера частиц и распределения размера частиц в композициях, полученньхх методом распьілительной сушки. Для введения в легкие важно, чтобьі! средний размер частиц сохранялся ниже 5мк, предпочтительно, в интервале от 0.4мк до 5мк, и чтобь! количество композиции, содержащей частиць, размер которьх вьїходит за рамки намеченного интервала, бьіло сведено к минимуму. Предпочтительно, чтобьї, по меньшей мере, 9095 весовьїх порошка, содержало частиць, в интервале от 0.1мк до 7мк. Более предпочтительно, чтобьії, по меньшей мере, 9595 имело размер в пределах от 0.4мк до 5мк. Более того, иногда трудно достигнуть заданной низкой степени влажности, требуемой для физической и химической стабильности конечного, состоящего из частиц продукта, особенно с точки зрения зкономической. Наконец, и, возможно, наийболее важно то, что бьло трудно получить малье частицьі), необходимье для зффективного введения в легкие. Для дорогостоящих вьсокомолекулярньїх лекарственньїх средств совокупная (суммарная) зффективность (те. количество лекарства в форме частиц, полученньіх в результате процесса в применимой форме) должна бьть 8095 весовьх, предпочтительно, вьіше 9095 весовьїх и, желательно, вьиіше 9595 весовьх. В то время, как распьіилительная сушка применялась для получения порошка макромолекулярного соединения в лабораторньх условиях, как описано ниже, аналогичнье промьшшленньюе осушители для получения порошков с размером частиц, пригодньім для легких не бьли создань». Методь тонкого измельчения, сушки порошка и улавливания должнь! бьть модифицированьї, чтобь! бьіло зкономически вьігодно получать белковьій порошок для введения в легкие с заданньми характеристиками с удовлетворительньм вьходом и достаточной производительностью (свьіше ЗОг/час).

Следовательно, желательно иметь усовершенствованнье методьй распьлительной сушки макромолекулярньїх соединений для легочного и другого применения. В частности, желательно создать усовершенствованньюе технологические процессьй и композицию порошка, которье направлень, по меньшей мере, на лечение перечисленньмх вьіше видов недостаточности.

Описание предшествующего уровня техники

Патентьї США МоМо 5,260,306, 4,590,206, патент Великобританий 2 105 189 и ЕР 072 046 описьівают метод распьилительной сушки недокромилнатрия с образованием мальх частиц, предпочтительно, с размером в интервале от 2 до 15бмк, для введения в легкие. Патент США Ме 5,376,386 описьівает получение частиц полисахаридньїх носителей для доставки легочного лекарства, при котором носители представляют собой частицьі! размером от 5 до 1000мк и со складчатостью, ниже 1.75. Митепійаїег еї а. (1994) Ріагт. Нев. 11:12 описьівает рекомбинантньйй гормон роста человека и рекомбинантньйй тканевой активатор плазминогена. Зто исследование показьшвает, что белки могут разлагаться в процессе распьилительной сушки и, следовательно, не могут сохранять активность, достаточную для терапевтического применения. УМО 91/16882 описьівает метод распьілительной сушки белков и других лекарственньїх средств в носителях-липосомах.

Способь! распьилительной сушки биологических макромолекулярньїх соединений согласно данному изобретению преодолевают, по меньшей мере, некоторье из трудностей, отмеченньїхх вьіше, по сравнению с известньїіми процессами распьілительной сушки. Способь! по данному изобретению включают получение заданной концентрации макромолекулярньїх соединений, возможно, но не обязательно, других наполнителей в виде раствора, взвеси, суспензий и тому подобное, в жидкой среде, обьічно в водном растворе. Рецептура на основе макромолекулярньх соединений, возможно, но не обязательно, представляет раствор с совместимьми наполнителями, такими как сахара, буфернье растворь, соли и другие белки, необходимьми для получения терапевтически зффективной дозьі, ингибирования разложения в процессе сушки, инициирования диспергируемости порошка и достижения приемлемой физической и химической стабильности порошка при комнатной температуре. Жидкая среда распьіляется в условиях, вьібранньїхх для образования капель со средним размером частиц, равньім заданной величине или меньшим ее, и капли затем сушат в условиях, вьібранньх для образования частиц рецептурь! с содержанием влаги ниже заданного порогового уровня. Вьісушеннье частицьї! собирают и упаковьівают в удобной для употребления форме, обьчно в виде упаковки для стандартной дозь». Условия для распьиления и сушки предпочтительно вьібирать так, чтобьї частицьь можно бьло вьісушивать ниже намеченной влажности за одну стадию сушки и так, чтобьї размер частиц бьл в заданном интервале без дополнительного разделения (например, сортировка по размеру) частиц перед упаковкой.

В первом предпочтительном аспекте способа по данному изобретению общее содержание твердьх веществ в жидкой среде (включая макромолекулярнье соединения и наполнитель (и)), ниже 1095, обьічно находится в интервале между 0.595 и 1095 весовьїх. Предпочтительная концентрация находится в интервале от, примерно, 195 весового до 595 весовьх, а жидкая среда представляеєет собой водньй раствор.

Бьло найдено, что регулирование общей концентрации твердьїх веществ на уровне шике 595 значительно увеличивает возможность получения вьісушенньх частиц с размером в заданном интервале, т.е. ниже 5мк, и, предпочтительно, в интервале от 0.4мк до 5мк.

Во втором предпочтительном аспекте способа по данному изобретению раствор распьіляют, получая капли со средним размером 1ї1мк или ниже. Оптимизация конструкции распьілителя и условия проведения позволяют увеличить содержание твердьїх веществ до уровней, описанньїх вьіше, что делает получение больших обьемов практически возможньм и зкономичньм. Предпочтительно, стадию распьіления проводить, продувая раствор и распьіляемьй газ через двухпоточное сопло с заданньм соотношением массового расхода газ:'жидкость, предпочтительно вьише 5. Давление воздуха на входе воздушного отверстия поддерживаєется вьіше 25 рвзід (172,37кПа). Так как такое давление воздуха превьшаєет таковоєе, приводящее к скорости звука, те. скорость не увеличиваєтся вьше звуковой, бьіло найдено, что повьишенная плотность газа, распьиляеємого под более вьсоким давлением, уменьшаєт размер образующихся капель.

В другом аспекте способа по данному изобретению распьіленнье капли вьісушивают с образованием частиц с конечньім содержанием влаги ниже 595 весовьїх. Предпочтительно, чтобьї частицьі! висушивались до такого уровня в течение одной операции сушки, обьічно в течение единичной операции распьілительной сушки, когда капли вьідуваются одновременно с потоком нагретого газа, имеющим достаточно тепловой знергии для того, чтобьі вьпарить воду в частицах до заданного уровня прежде, чем произойдет улавливание частиц после операции сушки. Обьчно поток нагретого газа, как правило, поток горячего воздуха имеет на входе температуру, по меньшей мере, 90"С, предпочтительно, по меньшей мере, 1207С, более предпочтительно, по меньшей мере, 135"С и еще более предпочтительно, по меньшей мере, 1457С, а часто 175"С, или даже 200"С в зависимости от подвергаемьх сушке макромолекулярньїх соединений. По меньшей мере, частично, температура тока горячего газа-осушителя на входе зависит от лабильности обрабатьваємого биологического макромолекулярного соеєдинения. В случає приводимого в качестве примера инсулина предпочтительна температура в интервале от 140"С до 15076.

Чтобьї регулировать конечное содержание влага в получаємьх частицах на стадии сушки, желательно такюке регулировать температуру газа на вьїходе. Температура газа на вьїходе зависит от температурь на входе, тепловой нагрузки на стадиий сушки продукта (которая зависит от температурь! жидкой средь! на входе, необходимого количества вьпариеваемой водьій и тому подобноє) и других факторов.

Предпочтительно, чтобь! температура газа на вьіходе поддерживалась при, по меньшей мере, 507С или вьіше, предпочтительно при, по меньшей мере, 70"С, а обьічно составляеєт от 60"С до 802С.

Еще в одном конкретном аспекте способа по данному изобретению условия сушки вьібирают так, чтобьї регулировать морфологию частиц с целью повьішения диспергируемости порошка. В частности, вьібираются условия сушки так, чтобь! частицьі имели складчатость, по меньшей мере, 2. Складчатость есть мера скрученности (свернутости), при зтом большее число указьвает на большую неровность поверхности. В настоящее время полагают, что увеличение неровности поверхности, измеряемой складчатостью, приводит к снижению когезионной способности прилегающих частиц. Такое снижение поверхностного взаимодействия, в свою очередь, улучшаєт диспергируемость образующихся порошков.

На складчатость частиц влияєт как скорость сушки отдельньх капель, так и состав растворяемьх твердьх веществ.

Капли сначала сушат с относительно вьісокой скоростью, что создает вязкий слой снаружи жидкой капли. По мере сушки вязкий слой уже неспособен течь с такой скоростью, с какой происходит усадка частиц по мере испарения растворителя, что приводит к поверхностному свертьшанию частиц (образованию складок). Вязкость тягучего слоя связана с температурой стеклования материала уравнением У/І Е (уравнение Вильямса, Ландела, Ферри; УЛіїатв, І апаєї, ЕРегту), ссьілка К.АІехапаєг апа С

У. Кіпо, Огуїпд Тесппоіоду, Мої. З, Мо. 3, 1985. Перепад температур (температурньй градиент) в зоне сушки нужно регулировать так, чтобьї сушка частиц происходила достаточно бьістро, чтобьї на поверхности происходило сжатие и свертьівание, но не так бьістро, чтобьі частица разрушалась.

Еще в одном оконкретном аспекте способа по данному изобретению вьсушеннье частиць улавливаются из потока газа путем практически полного отделения всей продукции, полученной на стадиий сушки. Бьіло найдено, что соответствующее регулированиє условий измельчения и сушки может дать сухой порошок, составляющий, по меньшей мере, 9095 от массь! частиц размером от 0.1мк до 7мк, более предпочтительно, 9595 размером от 0.4мк до 5мк, что позволяєт уловить всю продукцию стадии сушки, и порошок можно использовать, не прибегая к сортировке продукта по размеру перед упаковкой. Собранньй порошок затем можно оиспользовать по любому из известньїх способов для приготовления порошкообразньїх лекарственньїх препаратов. Обьічно часть порошкообразной продукции помещают в соответствующую тару, например, в упаковку для стандартной дозьії, применимую в ингаляторах для сухих порошков.

Еще в одном конкретном аспекте способа по данному изобретению стадия улавливания порошка включаєет пропускание газового потока через сепаратор, при зтом сепаратор отделяєт, по меньшей мере, около 9095 весовьїх всех частіш с размером от 1мк от газового потока. Сепаратор может представлять собой вьісокозффективньй циклонньй уловитель, специально сконструированньй и работающий в условиях, которне дают необходимую вьісокую степень улавливания сверхтонких частиц, получаемьх по способу согласно данному изобретению. Или же сепаратор может содержать фильтрующие злементь,, например, фильтр на основе металлокерамического волокна, мембранньій фильтр (например, рукавньй фильтр) или тому подобное.

Способьї по данному изобретению применимь для получения сухих порошков биологических макромолекулярньїх соединений, как правило, таких соединений, которье пригодньї для использования в фармации, т.е. в качестве лекарственньїх средств для лечения людей и животньїх. Биологические макромолекулярнье соединения включают белки, полипептидьі, олигопептидьі, вьісокомолекулярнье полисахаридь! (оббічно имеющие молекулярньій вес вьіше 2КО), нуклеийновье кислоть! и тому подобное.

Конкретнье биологические макромолекулярнье соединения представлень ниже в Таблице 1. Способ особенно пригоден для получения сухих порошков инсулина, которьйй является полипептидньім гормоном с молекулярньм весом около 7.5ХО или вьіше. Порошки инсулина, полученнье по данному изобретению, могут бьть из разньх источников, например, бьчий инсулин, или могут бьть полученьі методом рекомбинантной ДНК. Рекомбинантньй инсулин может иметь аминокислотную последовательность, идентичную таковой природного человеческого инсулина, или может бьть несколько модифицирован, сохраняя заданную активность инсулина.

Композиции по данному изобретению содержат диспергируемье порошки на основе макромолекулярньїх соединений, предназначенньсе для введения в легкие, т.е. для ингаляции больньм в альвеолярньюе участки легких. Композиции содержат частицьй со средним размером ниже 10мк и складчатостью вьіше 2, предпочтительно вьіше 3, а иногда составляющей более 5, обьічно находящейся в интервале от 2 до б, предпочтительно, в интервале от З до б, а иногда в интервале от 4 до 6.

Предпочтительно, чтобьї содержание влаги в частицах композиции составляло менее 595 весовьх, более предпочтительно менее 395 весовьїх, а обьічно менее 2"0о весовьх. Складчатость можно измерять методом

БЗТ или другими соответствующими методами определения поверхности частиц. Предпочтительно, чтобь 9070 от веса композиций составляли частиць! размером от 0.1мк до 7мк, более предпочтительно, 9595 в интервале от 0.4мк до 4мк. Композиции часто упаковьвают в виде унифицированньїх доз, в которьх терапевтически зффективное количество композиции находится в таре для стандартной дозьі, например, прозрачная (блистерная) упаковка, желатиновая капсула или тому подобное.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1 представляєт собой блок-схему, иллюстрирующую важнейшие отдельнье операции способов по данному изобретению.

Фигура 2 представляет собой более подробную блок-схему, изображающую установку, применимую для осуществления процесса, являющегося примером способа по данному изобретению.

Фигура З представляет собой схематическое изображение предпочтительной форсунки для осуществления стадийи распьіления методом по данному изобретению.

Фигура 4 изображаєт аппарат альтернативньй изображенному на Фигуре 2 для осуществления стадий улавливания способом по данному изобретению.

ПРИМЕРЬЇ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способам получения композиций, содержащих ультратонкий сухой порошок биологических макромолекулярньїх соединений, предназначенньїх, прежде всего, для введения в легкие больньїх с различньми терапевтическими или клиническими целями, при зтом первьій основной аспект изобретения относится к регулированию (контролю) характеристик порошков, которне повьишают применимость порошков. Второй основной аспект данного изобретения относится к самим композициям, а также к упакованньм композициям, особенно содержащим формь! стандартньїх доз. Третий основной аспект данного изобретения связан с возможностью получать порошки с заданньіми характеристиками в масштабе, которьійй может удовлетворить потребности рьінка в данном лекарственном препарате.

Термин "биологическое макромолекулярноеє соединение" включаєт известнье и будущие биологические соединения, обладающие терапевтической и другой полезной активностью. Биологические макромолекулярнье соединения представляют собой белки, полипептидьі, олигопетпдьі, нуклеийновье кислоть! и относительно вьісокомолекулярнье полисахаридь!, а способьї по данному изобретению могут превращать такие соединения в ультратонкие сухие порошки с заданньми характеристиками, особенно для введения в легкие. Некоторне примерь! биологических макромолекулярньїх соединений, пригодньх для получения в виде ультратонких сухих порошков в соответствии со способом по данному изобретению, представлень ниже в Таблице 1. Такие биологические макромолекулярнье соединения сначала растворяют или другим образом диспергируют в испаряемой жидкой среде, затем распьляют, сушат и улавливают в соответствии со способом по данному изобретению. Предпочтительньюе биологические макромолекулярнье соединения включают инсулин, рецептор'интерлейкина-1, паратиреоидньй гормон (РТН-34), антитрипсин альфа-!, кальцитонин, низкомолекулярньій гепарин, гепарин, интерферон и нуклеиновье кислотьі. Подробно описанньій пример приготовления композиций инсулина с применением способов по данному изобретению представлен ниже в Зкспериментальной части.

ТАБЛИЦА 1

Примерь! лекарственньх препаратов на основе биологических макромолекулярньх соединений

Препарат Показания

Профилактика остеопороза

Кальцитонин Болезнь Педжета

Гиперкальциемия

Зрнтропозтин (ЕРО) Анемия

Фактор ІХ Гемофилия В

Гранулоцитарньйй колоннестимулирующий фактор Нейтропения а-с5Е

Гранулошггарньй макрофагальньйй Приживление костного мозга/незффективная колоннестимулирующий фактор (ЙйМ-С5Е трансплантация

Гормон роста Низкий Рост

Почечная недостаточность

Гепарин Свертьівание крови

Астма

Гепарин (низкомолекулярньй) Свертьівание крови

Инсулин Диабет типа | и типа І!

Гепатит Ви С

Интерферон Альфа Лейкоз "волосатьїх" клеток

Саркома Капоши

Интерферон Бета Рассеянньй склероз

Интерферон Гамма Хронический гранулематоз

Интерлейкин-2 Рак почки

Лютенизирующего гормона виісвобождающий Рак предстательной железь гормон (СНАН Зндометриоз

Аналог соматостатина Злокачественнье опухоли в пищеварительном тракте

Фолликулостимулирующий гормон (ЕН Фертильность

Амилин Диабет типа илиарньїй ненротрофический фактор Болезнь Лоу Герига

Гормона роста виісвобождающий фактор (СВЕ Низкий рост

Инсулинопдобньй фактор роста Остеопороз

Искусственное питание

Инсулннотропин Диабет типа І!

Интерферон Бета Гепатит Ви С

Интерферон Гамма Ревматоидньй артрит

Антагонист рецептора интерлейкина-1 Ревматоидньй артрит

Интерлейкин-3 Адьювант при химиотерапии

Интерлейкин-4 Иммунопарез

Интерлейкин-б Тромбоцитопения

Макрофагальньй колиние-стимулируюпши фактор Микоз Рак Холестеринемия

М-С5Е

Фактор роста нервной ткани Заболевания переферической нервной системь!

Паратгормон Остеопороз

Аналог соматостатина Стойкие диорей

ТИМОЗИН. Альфа І Гепатит Ви С

Ингибитор По/Па Нестабильная стенокардия

Антитрнпсин Альфа-1 Кнестозньйй фиброз

Антитело анти-В5М Респираторно-синтициальньй вирус

Трансмембранньй регуляторньй ген кистозного Кистозньй фиброз фиброза

Дезокеирибонуклеаза (ДНК -аза) Хронический бронхит

Бактерицидньй повьішаюий проницаємость белок Респираторньй дистресс-синдром у взросльх

Антитело анти - СМУ Вирус цитомегалий

Рецептор Интерлейкийа -1 Астма

Антагонист рецептора интерлейкина - 1 Астма

Термин "ультратонкий сухой порошок" означает порошкообразную композицию, состоящую из множества отдельньх сухих частиц, имеющих представленнье ниже характеристики. В частности, желательно, чтобь! сухие частиць! имели средний размер ниже 5мк, более предпочтительно от 0.4 до 4мМк и наийболее опредпочтительно от 0.4 до Змк. Средний размер частицьй порошка определяется соответствующими методами как средний диаметр массьй (ММО). Конкретньй метод определения размеров порошка использует анализатор размера частиц с помощью осаждения в центрифуге (Ногіра

Сара 700). Порошки могут легко диспергироваться в приборе для ингаляции и, следовательно, вдьїхаться больньми так, что частиць! могут проникать в альвеолярньсе участки легких.

Особое значение для данного изобретения представляєт то, что композиции ультратонких сухих частиц, полученнье зтим методом, имеют такое распределение частиц по размеру, которое позволит им достигать участка альвеол легких с целью переноса в легкие систематически действующих белков. Такие композиции имеют то преиймущество, что их можно вводить в виде стандартньх доз и в других формах без дополнительной сортировки по размеру. Обьічно ультратонкие сухие порошки имеют такое распределение по размеру, при котором, по меньшей мере, 9095 весовьїх порошка составляют частиць! со средним размером в интервале от 0.1мк до 7мк, предпочтительно, по меньшей мере, 9595 в интервале от 0.4мк до

Бмк. Кроме того, желательно, чтобьї при распределениий по размеру избегалось избьточное количество частиц с очень мальім средним диаметром, т.е. ниже 0.4мк.

Напротив, известнье порошки соединений с терапевтическим действием, которье вдьхают при лечений астмь! и хронического бронхита, требуют более центрального введения в дьїхательньсєе пути (т.е. не в альвеолярнье участки). Зти порошки можно получать в виде азрозоля со значительно большим по размеру частиц распределением, когда средний диаметр находится между З и 1Омк. Порошки такого размера улавливаются легче с большим вьіїходом в соответствующих распьілительньїх осушителях, чем порошки с оптимальнь/м размером частиц для переноса в легкие.

Термин "сухой" означаеєт, что частицьь порошка имеют такую влажность, что порошок является физически и химически устойчивьім при хранениийи при комнатной температуре и легко диспергируется в ингаляторе, образуя азрозоль. Обьічно содержание влага в частицах составляєт ниже 1095 по весу, обьічно ниже 595 весовьїх, предпочтительно ниже 395 весовьїх, более предпочтительно ниже 295 весовьх и, по возможности, ниже, примерно, 195 весового или ниже. Содержание влаги можно обьчно регулировать условиями сушки, как более подробно описано ниже. В некоторьїх случаях, однако, для диспергирования биологических макромолекулярньїх соединений может применяться неводная среда, и тогда содержание водьї может приближаться к нулю.

Термин "терапевтически зффективное количество" означаєт количество, присутствующее в композиции, которое необходимо для обеспечения заданного уровня лекарственного средства у больного, находящегося на лечении, чтобьі вьїзвать ожидаеємую физиологическую реакцию. Зто количество определяеєется для каждого лекарства последовательно, опьітньмм путем. Термин "физиологически зффективное количество" означаєт, что количество, попадающее субьекту, даст заданньій паллиативньй или лечебньій зффект. Зто количество является (конкретньім) специфическим для каждого лекарства и его основная цель улучшить дозу.

Терапевтически зффективное количество активного фармацевтического средства меняется в композиции в о зависимости от биологической оактивности применяемого биологического макромолекулярного соединения и количества, необходимого для одноразовой дозь». Так как нужнье порошки диспергируются, найболее предпочтительньі!м является, чтобьї их производили промьішленно в виде стандартньїх доз таким образом, чтобь! с ними легко бьіло обращаться как при изготовлении, так и при употреблений. Зто обьічно означаєт, что стандартная доза должна составлять от, примерно, 0.5мг до 15мг общего количества вещества в сухой порошкообразной композиции, предпочтительно от 2мг до 10мг.

Обьчно количество макромолекулярного соединения в композиции составляет от, примерно, 0.0595 весовьїх до, примерно, 99.095 весовьїх. Найболее предпочтительнье композиции содержат от, примерно,

0.295 весовьїх до, примерно, 97.095 весовьїх макромолекулярного соединения.

Фармацевтически приемлемьй носитель можно, но не обязательно, вводить в частиць (или для увеличения обьема частиц) с целью обеспечить характеристики устойчивости, диспергируемости, консистенции и обьема, чтобь! повьісить однородность поступления композиции в легкие больного, которому зто необходимо. Термин "фармацевтически приемлемьй носитель" означаєт, что носитель, которьій вводится в легкие, не оказьввает значительного вредного токсического воздействия на легкие.

Количественно зто может составлять от, примерно, 0.0595 весовьїх до, примерно, 99.595 весовьх в зависимости от активности применяемого лекарства. Предпочтительно применение от, примерно, 595 до, примерно, 9595 весовьмх.

Такие фармацевтически приемлемьсе носители могут представлять собой один или сочетаниє двух или более фармацевтических наполнителей, но обьічно не должньі! практически содержать никаких "веществ, способствующих проницаемости". Вещества, способствующие проницаеємости представляют собой поверхностно-активнье вещества, которье промотируют проникновение лекарства через слизистую мембрану или вьстилку и предназначеньй для интраназального, интраректального и/или интравагинального введения рецептур. Примерь! веществ, способствующих проницаемости включают соли желчньх кислот, например, таурохолат, гликохолат, дезоксихолат; фузидать, например, тауродегидрофузидат; и биосовместимье детергентьі, например, Тмеєп, Іацйгеїй-9 и тому подобное.

Применение усилителей проницаемости в рецептурах для легких, как правило, нежелательно, так как на гемато-зпителиальньй барьер в легких такие поверхностно-активнье вещества .оказьвают вредное воздействие. Сухие порошкообразньюе композиции по данному изобретению легко всасьваются в легкие, так что нет необходимости использовать усилители проницаемости.

Типьї фармацевтических наполнителей, которне применимь! в качестве носителей по данному изобретению, включают стабилизаторь, например, сьівороточньійй альбумин человека (Н5А), наполнители, такие как углеводьії, аминокислоть! и полипептидь!; регуляторь! рН и буферь!; соли, например, хлористьй натрий; и тому подобное. Зти носители могут бьіть кристаллическими или аморфньми, а могут являться их смесью.

Бьло найдено, что НО А является наиболее ценньм носителем в данном случає, так как он обеспечивает повьішенную диспергируемость. Наполнители, которье могут обьединяться с порошками по данному изобретению, включают совместимье углеводьі, полипептидьі, аминокислоть! или их сочетание.

Соответствующие углеводьї включают моносахаридьі), например, галактозу, О-маннозу, сорбозу и тому подобное; дисахаридьі, например, лактозу, трегалозу и тому подобное; циклодекстриньі, например, 2- гидроксипропил- -циклодекстрин; и полисахаридьі, такие как рафиноза, мальтодекстриньї, декстрань и тому, подобное; альдить, такие как маннит, ксилит и тому подобное. Предпочтительная группа углеводов включаєт лактозу, трегалозу, рафинозу, мальтодекстриньї и маннит. Соответствующие полипептидь! включают аспартам. Аминокислоть! включают аланин и глицин, причем глицин предпочтителен.

Добавки, которне являются минорньми компонентами композиции по данному изобретению, могут бьть включеньії для повиішения конформационной устойчивости во время распьилительной сушки и для улучшения диспергируемости порошка. Зти добавки включают гидрофобнье аминокислоть!, такие как триптофан, тирозин, лейцин, фенилаланин и тому подобное.

Соответствующие регуляторь рН или буферь включают органические соли, полученнье из органических кислот и оснований, такие как цитрат натрия, аскорбат натрия и тому подобное; цитрат натрия предпочтителен.

Бьло найдено, что способами по данному изобретению получаются частицьі, способнье диспергироваться и, дополнительно, устойчивье к агломерации и нежелательному уплотнению при обработке и упаковке. Бьіло найдено, что конкретной характеристикой, непосредственно связанной с такой повьішенной диспергируемостью и особенностями обработки, является складчатость продукта.

Складчатость представляет собой отношение удельной поверхности (измеренной методом БЗОТ, методом молекулярной адсорбции поверхности или другим соответствующим методом) и площади поверхности, вьічисленной исходя из распределения частиц по размеру (что определяется с помощью осаждения частиц по размеру центрифугированием на анализаторе Нора Сара 700) и плотности частиц (измеряют пикнометром), при зтом исходят из предположения, что имеются непористье сферические частицьі. Если известно, что частицьї, в целом, имеют узловатье очертания, как в случає распьілительной сушки, складчатость является мерой степени образования витков или скручивания поверхности. Зто для порошков, полученньїх по данному изобретению, можно проверить с помощью метода 5ЕМ (сканирующая злектронная микроскопия). Складчатость равная 1 показьваєт, что поверхность частиць! сферическая и непористая. Значения складчатости более 1 указьшвают, что поверхность частицьї неоднородна и, по меньшей мере, немного свернута, при зтом большие величинь! цифр указьівают на более вьісокую степень неоднородности. Для порошков по данному изобретению бьло найдено, что частиць! предпочтительно имеют складчатость, по меньшей мере, 2, более предпочтительно, по меньшей мере, 3, и как правило, в пределах от З до 6 и более предпочтительно в интервале от 4 до 6.

Формь! стандартньїх доз для введения в легкие диспергируемого сухого порошка на основе биологических макромолекулярньїх соединений представляют собой стандартную упаковку, содержащую сухой порошок, как описано вьіше. Порошок помещают в соответствующую тару (емкость) для дозь! в количестве, достаточном для обеспечения больного стандартной дозой лекарства. Емкость для дозь должна бьть такой, чтобьї ев можно бьло поместить внутрь соответствующего ингалятора, чтобь обеспечить азрозолизацию сухой композицией порошка с помощью диспергирования в токе газа с образованием азрозоля, и последующий захват полученного таким образом азрозоля в камере с мундштуком (наконечником), которьій больной, нуждающийся в лечении, подносит ко рту. Такая еємкость для дозировки включаеєт любой контейнер, заключающий в себе соединение, известное в технике, например, желатиновье или пластиковье капсуль! с удаляемой частью, что позволяет направить ток газа

(например, воздуха) в контейнер, чтобьї диспергировать композицию сухого порошка. Примерь! таких контейнеров представлень в Патентах США 4,227,522, 4,192,309, и 4,105,027. Соответствующие контейнерьї также включают таковье, которье используют в соединениий с порошковьм ингалятором (Сіахо) Глаксо марки Мепіоїїп Ноїопаієг или с порошковьмм ингалятором Физона (Різоп) марки 5ріпнаї!ег.

Другой соответствующий одноразовьй контейнер, которьій создаєт надежную преграду от влаги, получают из слоистого материала алюминиевая фольга-пластик. Порошок на лекарственной основе заполняет по весу или по обьему в вакууме формуемую фольгу, герметически заплавляемую с покрьтием слоистьм материалом фольга-пластик. Такой контейнер для применения с порошковьм ингалятором описан в

Патенте США 4,778,054 и применяется с СіІахо різКпаіегю (Патентьї США 4,627,432; 4,811,731; и 5,035,237).

Предпочтительньми ингаляторами (для) сухого порошка являются описаннье в УУО 96/09085.

Теперь, что касается Фигурь! 1, то способьї получения диспергируемьх сухих порошков биологических макромолекулярньїх соединений по данному изобретению содержат операцию распьіления 10, при которой образуются капли жидкой средь), которне осушаются в операции сушки 20. Капли при вьсушиваний образуют отдельнье частицьі, которне формируют сухие порошкообразнье композиции, отделяемье на стадии улавливания 30. Каждая из зтих отдельньїх операций описана ниже более подробно.

В процессе распьиления 10 может использоваться любой из различньїх соответствующих видов распьілителей. Процесс распьіления (измельчения) повьішаєт площадь поверхности исходной жидкости.

Зто требует повьішения поверхностной знергии жидкости, величина которой прямо пропорциональна увеличению площади, которая, в свою очередь, обратно пропорциональна квадрату диаметра капель.

Источник зтого увеличения знергии зависит от типа используемого распьілителя. Можно использовать любой распьілитель (измельчитель) (центробежньй, звуковой, пневматический, двухпоточньй), способньй давать капли со средним диаметром менее 11мк. Предпочтительно для целей данного изобретения использовать двухпоточнье распьлители, в которьїх жидкостная среда вьходит через форсунку одновременно с вьіпускаемьмм под вьісоким давлением газом. Особенно предпочтительно применение двухпоточньїх распьілительньїх форсунок, как описано ниже более подробно, способньїх образовьвать капли со средним диаметром ниже 1Омк.

Газом, используемьм для распьіления, обьічно является воздух, коториій фильтруют или по-другому очищают для удаления макрочастиц и других загрязнений. Или же можно использовать другие газь, например, азот. Газ-распьілитель подают, нагнетая через распьіилительную форсунку, обьічно до давления вьіше 25 рвід (172,37кПа), предпочтительнеє вьіше 50 рзід (344,74кПа). Хотя скорость тока распьиляющего газа обьічно ограничена скоростью звука, более вьісокое давление на вьіїходе приводит к повьішенной плотности газа-распььлителя. Такая повьшенная плотность газа-распьлителя, как бьло найдено, уменьшает размер капель, образующихся в процессе распьиления. Меньший размер капель, в свою очередь, приводит к меньшему размеру частиц. Условия распьления, включая скорость тока распььляющего газа, давление распьиляющего газа, скорость тока жидкости и тому подобное, контролируется с целью получить капли жидкости со средним размером ниже 11мк, что определяєется с помощью доплеровского измерителя радиальной скорости фазь. При определении предпочтительной конструкции распьилителя и условий процесса, измеряют непосредственно распределение по размеру капель азрозоля жидкости, применяя доплеровский фазовьй анализатор размера частиц Аеготеїгіс.

Распределение по размеру капель можно рассчитать по измеренному распределению по размеру частиц (Ногіра Сара 700) и плотности частиц. Результать! зтих двух методов хорошо согласуются друг с другом.

Предпочтительно, чтобьї распьіленнье капли имели средний диаметр в интервале от 5мк до 11мк, более предпочтительно от бмк до 8Змк. Отношениє массового расхода газжидкость, предпочтительно, сохраняєтся вьшше 5, более предпочтительно, в интервале от 8 до 10. Регулирование соотношения массового расхода газ:жидкость в зтих интервалах особенно важно для регулирования размера капель.

Ранее обьічно полагали, что соответствующее оборудование распьілительньїх сушилок не пригодно для очень мелких капель (11мк), применяемьїх по данному изобретению. См., например, Мавзієг5, Напароок ої Зргау Огуїпд, 4 єд., УМІєу апа бЗоп5 1985. Найдено, однако, что, используя двухпоточнье форсунки с параметрами, указанньми вьіше, можно надежно получать капли азрозоля с размерами в заданном интервале.

Жидкостная среда может бьть раствором, суспензией или другим видом диспергированного биологического макромолекулярного соединения в соответствующем жидкостном /носителе.

Предпочтительно, чтобьї биологическое макромолекулярное соединение присутствовало в виде раствора в жидком растворителе в сочетаний, фармацевтически приемлемом, и чтобь жидкостньй носитель представлял собой воду. Возможно, однако, использовать другие жидкие растворители, такие как органические жидкости, зтанол и тому подобноеє. Общее количество растворенньїх твердьїх веществ (включая макромолекулярнье соединения и другие носители, наполнители и т.п., которне могут присутствовать в конечньїх вьісушенньхх частицах) может бьть в широком интервале концентраций, обьічно от 0.195 весового до 1095 весовьїх. Обьічно, однако, желательно максимизировать концентрацию твердьїх веществ, при которой образуются частиць! в интервале размеров, пригодном для ингаляции и заданньми характеристиками диспергируемости; обьчно интервальй концентрации твердьх веществ составляют от 0.595 до 1095, предпочтительно от 1.095 до Боб. Жидкостнье средь), содержащие биологические макромолекулярнье соединения в относительно низких концентрациях, дают висушеннье частиць с относительно мальми диаметрами, как более подробно описано ниже.

Далее осуществляется процесс сушки 20 с целью испарить жидкость из капель, образованньх в процессе распьления 10. Обьчно сушка требуєт подачи знергии каплям, как правило, смешиванием капель с горячим газом, что вьізьявает испарениеє водьі или другой жидкости. Предпочтительно, чтобь перемешивание происходило в распьіилительной сушилке или зквивалентной ей камере, куда подаєтся поток горячего воздуха. Предпочтительно, чтобь! поток горячего газа поступал прямоточно-параллельно с распьиляемой жидкостью, но можно также применять противоточнье сушилки, перекрестнье и с другими видами направлений потоков.

Процесс сушки регулируют с целью получить виісушеннье частиць! с конкретньіми характеристиками, например, складчатость вьіше 2, как обсуждалось вьіше. Значения складчатости вьіше 2 можно получить, регулируя скорость сушки так, чтобьії на поверхности капли бьістро образовьншнался слой вязкой жидкости.

Далее скорость сушки должна бьіть достаточно бьістрой, чтобь! влага удалялась через внешний слой, приводя к разрушению и свертьванию внешнего слоя, что даеєт в вьсшей степени неоднородную поверхность. Сушка, однако, не должна бьть слишком бьістрой, чтобь! образовьивались трещинь! во внешнем слое. Скорость сушки можна регулировать разньіми способами, включая распределение частиц по размеру, температуру газа на входе, температуру газа на вьіїходе, температуру капель жидкости на входе, способ смешения распьіляемого материала и горячего газа-осушителя. Предпочтительно, чтобь температура осушающего газового потока бьіло на входе, по меньшей мере, 90"С, более предпочтительно, чтобьі находилась в представленньх вьіше интервалах. Температура на вьїходе, по меньшей мере, составляет 70"С, предпочтительньї интерваль,, представленнье вьше. Газом-осушителем обьчно является воздух, которьій либо фильтруют, либо другим образом очищают от макрочастиц и других примесей. Воздух перемещаєется в системе с помощью соответствующих вентиляторов или компрессоров.

Процесс отделения 30 вьбирают так, чтобь достичь вьісокой зффективности улавливания ультратонких частиц, получаемьх на стадии сушки 20. Могут бьть вьбраньй подходящие способь разделения, хотя в некоторьїх случаях их можно модифицировать, чтобь! гарантировать улавливание субмикронньїх частиц. В варианте воплощения данного изобретения отделения достигают с помощью фильтра, например, мембранного (рукавньій фильтр), фильтр с металло-керамическими волокном и тому подобное. Или же, а часто и предпочтительно, сепарации достигают с помощью циклонов, хотя обьічно желательно вьісокознергетическое разделениєе, чтобь сгарантировать зффективное улавливание субмикронньх частиц. Операцией разделения достигаєтся зффективность улавливания, по меньшей мере, 8095 всех частиц со средним размером более імк, предпочтительно вьше 9095 и еще более предпочтительно, вьіше 9595.

В некоторьїх случаях циклоннье сепараторь! могут применяться для отделения очень тонких частиц, например, 0.1мк, от конечньїх уловленньїх частиц. Параметрь! работь! циклонов можно вьібрать так, чтобь апроксимировать частоту отсечки (среза фильтра), когда частиць! более, примерно, 0.1мк улавливаются, тогда как частицьї ниже 0.1мк уносятся в виітяжное устройство. Присутствие частиц менееє 0.1мк в порошке для введения в легкие нежелательно, так как они обьічно не оседают на альвеолярньх участках легких, а наоборот, вьідьїхаются (ими).

Особьм преимуществом способа по данному изобретению является то, что все частицьї, полученнье на стадии сушки и отделеннье на стадии улавливания, можно использовать для упаковки в нужную фармацевтическую емкость без дополнительного разделения или сортировки частиц по заданньм размерам частиц. Зто есть результат сочетания условий распьіления и сушки, которне дают ультратонкую сухую порошкообразную композицию, содержащую отдельнье частиць с размером, желательнь!м для введения в легкие. Таким образом, на стадиий отделения (улавливания) 30 требуется только отделить частицьі от потока газа-осушителя (с частотой отсечки, по возможности, 0.4мкю), при зтом достигаєтся настолько вьсокая степень улавливания, насколько вообще возможно, так как практически весь уловленньй материал пригоден для применения в фармацевтических составах.

Что касаєтся Фигурь 2, то на ней показан примерньй технологический маршрут, по которому осуществляєтся способ по данному изобретению. Диаграмма технологического маршрута процесса включаєт распьилительную сушилку 50, которая может бьїть промьшленной распьілительной сушилкой (адаптированной для работь! по способу данного изобретения), Например, такой, какую поставляют Висні,

Міго, АРМ, Матаю Спетіса! Сотрапу, Окамага Какокі Сотрапу и др. В распьилительную сушилку раствор жидкостной средь (исходньй раствор), описанньй вьше, подается насосом 52 через фильтр 54 и подводящий трубопровод 56. Проводящий трубопровод 56 соединен с двухпоточной распьілительной форсункой 57, как описано ниже, Фигура 3. Распьілитель-воздух подаєтся компрессором 58 через фильтр 60, трубопровод 62 в форсунку 57. Воздух-осушитель также подаєтся в распьілительную сушилку 50 через воздухонагреватель 65 и фильтр 66.

Вьісушеннье частиць! из распьілительной сушилки 50 уносятся током воздуха по трубе 70 к кожуху фильтра. В кожухе фильтра 72 помещается множество внутренних фильтрующих злементов 74, которье могут представлять собой рукавнье фильтрь! или фильтрь! с металло-керамическим волокном, например, фильтрь! с металло-керамическим волокном на основе нержавеющей стали типа, описанного в Зтаїє,

Мапшигасіигіпд Спетівії, р. 29, Арі 1992. Альтернативнье фильтрующие средства включают рукавнье фильтрь, тканевье фильтрь! и патронньюе фильтрь. Во всех случаях газовьй поток, несущий вьісушеннье частицьі, попадает в сепаратор 72, и газ-носитель проходит через фильтрующие злементь. Проход вьісушенньїх частиц, однако, блокируется фильтрующими злементами и вьсушенньюе частиць! под действием силь тяжести падают на дно корпуса 72, где они улавливаются в сборнике 76 (емкости).

Сборник 76 можно периодически снимать и заменять, а сухой порошок в сборнике используется для упаковки в виде стандартной дозьі или других форм. Газ-носитель проходит вверху корпуса сепаратора 72 через трубопровод 80 и вьтяжной вентилятор 84. Фильтрьі 82 собирают все частицьі, которье по недосмотру могут пройти через фильтрующие устройства 74. Имеется источник газа вьісокого давления 90 для того, чтобьї периодически пускать пульсирующий воздушньй противоток через фильтрующие средства 74. Такой пульсирующий воздушньй поток в обратном направлений извлекаєт частицьі, прилипшие к внутренней стороне фильтрующей поверхности, предотвращая спекание. Пример установки для получения порошка инсулина по способу данного изобретения и применения технологического маршрута в соответствий с Фигурой 2 представлен ниже в зкспериментальной части.

Что касаєтся Фигурь 3, то на ней иллюстрируется двухпоточная форсунка. Трубопровод 56 включаєт внутренний трубопровод 100 и внешний трубопровод 102. По внутреннему трубопроводу 100 идет раствор,

и зтот трубопровод оканчиваєтся отверстием 104 с диаметром в интервале от 0.015 дюйма (0.38мм) до 0.075 дюйма (1.9мм)., предпочтительно от 0.025 дюйма (0.64мм) до 0.05 дюйма (1.27мм), в зависимости от скорости тока жидкости. Внешний трубопровод 102 расположен коаксиально по отношению к внутреннему трубопроводу 100 и несет распьіляющий газ из трубопровода 62. Трубопровод 62 оканчиваєтся отверстием 110, концентрическим относительно отверстия 104 в трубопроводе 100. Диаметр отверстия 110 обьічно больше, чем таковой отверстия 104 и, как правило, имеет площадь поперечного сечения, достаточную для того, чтобьї получать воздушньй поток с заданной скоростью при заданном давлений вверху по движению потока.

По возможности, распьиилительная форсунка снабжена охлаждающей рубашкой 120 (или она может бьть между распьляющим газом и подаваемьм раствором) для того, чтобьї поддерживать относительно низкую температуру подаваемого раствора, когда он поступает в распьилительную сушилку 50. В охлаждающей рубашке 120 обьчно пропускается холодная вода с температурой и в количестве, достаточньми, чтобьії поддержать температуру раствора более низкую, чем та, при которой может разрушаться биологическое макромолекулярное соединение, обьічно от 4"С до 45"С. Охлаждение обьічно необходимо только в случає чувствительньїх к нагреву макромолекулярньїх соединений. Более вьісокие температурьї подаваемого раствора приводят к более низкой вязкости, а более низкая вязкость может уменьшить размер капли, образующейся на стадии распьіления.

Что касается Фигурьі 4, то в качестве альтернативьї применению разделительного фильтра 72, проиллюстрированного Фигурой 2, процесс улавливания может осуществляться в циклоне 150..

Вьісушенньсе частицьї поступают в циклон 150 через трубопровод 70 и газ-носитель проходит вверх через трубопровод 80, аналогично тому, что показано на Фигуре 2. Циклон 150 конструируют и используют так, чтобь! гарантировать виісокую зффективность улавливания ультратонких частиц, полученньїх способом по данному изобретению. Применение циклона приводит к тому, что часть слишком мелких частиц уносится через верхний вьіпуск 80. Так как в некоторьїх случаях зто может бьть нежелательно, можно провести дополнительное улавливаниє, чтобьї удалить частиць), слишком маленькиє, чтобь попасть в альвеолярньсе участки легких, например, ниже 7мк.

Следующие примерь предлагаются с целью иллюстрации, но не с целью ограничения обьема изобретения.

ЗКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Пример 1

Используется конструктьі устройства для распьилительной сушки, показанная на Фигурах 2 и 4. В течение цикла обрабатьшваєтся в целом 20 литров раствора. Суммарно раствор содержит 250 грамм (1.259565 весовьх) твердьїх веществ, 20"о из которьїх составляет инсулин. Остальнье твердье вещества представляют собой смесь маннита, цитрата натрия и глицина. Раствор подают в распьілитель при 4"С и со скоростью примерно 44 мл. мин, используя шланговьй насос УУаївоп Маг ІОм/ и силиконовьй шланг.

ПиИД-регулированиє действительной скорости подачи осуществляєется с помощью обводного трубопровода, в качестве контролируемой переменной используют температуру на вьїходе. Температура водь, циркулирующей в рубашке, регулирующей температуру в распьілителе, составляет 470. Ток распьиляющего воздуха регулируют и замеряют с помощью игольчатого вентиля и стеклянного ротаметра при 12футз/мин (340дмз/мин) и 38 рвід (262кПа). Как воздушньй, так и жидкостной потоки непосредственно перед попаданием в распьілитель проходят через фильтрь! тонкой очистки (МіпПїрак 60 и МіпПіроге Уагегдага

ІП Б-40, встроенньй в систему (Іп ІПпе) газовьій фильтр). Порошок улавливают в вьісокозффективном циклоне, работающем с перепадом давления 55 дюймов водяного столба (1397мм НгО). Скорость потока воздушного осушителя регулируют АС-системой контроля скорости на приводном двигателе вентилятора, устанавливая при 100 5сіт (фут/мин; 2831.73дм /мин) и измеряют производительностью вентилятора, используя (измерительную) диафрагму и дифференциальньй преобразователь давления. Температуру осушающего воздуха поддерживают (регулируют) 130"С с помощью системь-ПИД на нагревателе на 7.5Квт. Всего 225г порошка получено в четьірех отдельньїх коллекторах, т.е. общий вьїход равен 9095.

Порошок в каждом коллекторе анализируют, как показано в Таблице 2.

ТАБЛИЦА 2 /Способ 1 о,

Размер частиц каскадний ММА 3,Змк 6895 в в в импактор

Зффективность дозьі Ингалятор 96-50 8353 84 55 84 54 81 -6 гравиметричес кий поверхности

Складчатостьї// | гг | 77/38 | 39 | мо | мо

Пример 2

Обрабатьвают в целом 2.4 литров раствора. Раствор содержит в целом 100 грамм (4.095 весовьх) твердьх веществ, 2095 из которьїх составляет инсулин. Остальнье твердье вещества представляют собой смесь манннта, цитрата аммония и глицина. Распьлительньй осушитель, примененньй в Примере 1, используют в зтом зксперименте. Раствор подают в распьілитель при 4"С со скоростью, изменяющейся в зависимости от температурьй на вьїходе с помощью шлангового насоса УУаїзоп Мапом и силиконового шланга. Действительную скорость подачи регулируют с помощью системь! ПИД, используя в качестве контрольной переменной температуру на вьїходе распьілительного осушителя. В рубашке, регулирующей температуру в распьілителе, циркулирует вода при 45"С. Ток воздуха в распьлителе регулируют и измеряют с помощью игольчатого вентиля и стеклянного ротаметра при 13.8фут/мин (З391дмз/мин) и 70 рзід (482.63кПа). Как воздушньй, так и жидкостной поток проходят через фильтрь! тонкой очистки непосредственно перед входом в распьілитель (МіПрак 60 и встроенньй в систему (Іп Іїпе) газовьій фильтр

МіпПіроге У/агегдага Ії Е-40). Скорость тока газа регулируют АС-системой контроля скорости на приводном двигателе вентилятора, устанавливая при 95футз/мин (2690.10дм3/мин), и измеряют производительностью вентилятора, используя (измерительную) диафрагму и дифференциальньй преобразователь давления.

Температуру осушающего воздуха регулируют, устанавливая при 150"С подрегулированием системь-пНиИд на нагревателе на 7.5Квт. Температура воздуха-осушителя меняется от 70, 75 и 80"С. Коллекторьі порошка заменяют при каждом изменений температурьі. Порошок в каждом коллекторе анализируют, как показано в

Таблице 3.

ТАБЛИЦА З

Коллектор 1 Коллектор 2 Коллектор З

Характеристика/ Способ Единицьї Воздух на входе Воздух на входе Воздух на входе тс 1576 0

Карл Фишер

Ногіба Сага 700 док5 микрон 100 82,3 100 введенной дозь!

Средняя площадь поверхности мг 5 50 6,76 5.19 б ж.02 8,07 ж 12

Микрометр. Сетіпі

І Складчатость.//-/:/ | 77777777 77175367 | 77717117397 | ..ЮюЮюЮюжииєяхв сш

Пример З

Распьілительную сушилку изменяют с помощью пьілеуловительной камерь! с рукавньмми фильтрами, снабженньми фильтрующими злементами из металло-керамического волокна (Раїгєу Місгоїйійгех).

Конструкция изображена на Фигуре 2.

Общее количество 8 литров раствора обрабатьввают за инсулиновьй цикл. Раствор в сумме содержит 100 грамм (1.2595 весовьх) твердьх веществ, 2095 из которьїх составляет инсулин. Остальное представляет собой смесь маннита, цитрата натрия и глицина. Раствор подают в распьілитель при 47С со скоростью 55 мл/мин с помощью шлангового насоса М/аївоп Магпом и силиконового шланга. Температуру водьі, циркулирующей в рубашке испарителя, регулирующей в нем температурньй режим поддерживают 4"С. Ток воздуха в распьілителе регулируют и измеряют с помощью игольчатого вентиля и стеклянного ротаметра, поддерживая при 12фут/мпн (339.8дм3/мин) и 42 рвзід (фунт-сила/дюймг; 289.6бкПа). Как поток газа, так и жидкостной поток пропускают через фильтрь тонкой очистки непосредственно перед поступлением в испаритель (МіїПрак 60 и встроенньй в систему (Іп Іпе) газовьій фильтр МШіроге У/агегдага

ІП Е-40). Скорость тока воздуха-осушителя устанавливают с помощью АС-системь! контроля скорости на приводном двигателе вентилятора, устанавливая при 100 футз/мин (2832дмЗ/мин) и измеряют производительностью вентилятора с помощью (измерительной) диафрагмьї и дифференциального преобразователя давления. Температуру осушающего воздуха регулировкой устанавливают при 1457С на нагревателе Міго 7.5Квт. Улавливание частиц происходит в модифицированной самоочищающейся камере

Расійс Епдіпеегіпд (Апапеїт, СА) (пьіилеуловительная кхмера с рукавньми фильтрами или кожух фильтра).

Пьілеуловительную камеру помещают в корпус и модифицируют так, чтобьї менять число фильтров. Кожух и фабричнье фильтрьї заменяют двумя фильтрами Раїгеу Місгоййгех (НатреПпігє, ШК) с металло- керамическим волокном. Обратная импульсная система (очистка камерь! противотоком с помощью сжатого воздуха) фильтрующих злементов помещается в верхней части камерь! с целью повьісить извлечение.

Импульсь! длятся менее одной секундь! ка:кдье 20 секунд. Пульсирующее давление составляет 100 рвід (фунт/дюйм?; 689.5кПа). Порошок падаєт на дно камерьї под действиєм силь! тяжести и механических средств (встряхивание). Порошок в коллекторе анализируют, как показано в Таблице 4.

Таблица 4 й ММО 1,34мМкК сни (« | о (0106 до«1,0 микрон 4495

Прибор для сухого порошка

Хотя представленное вьіше изобретение описано достаточно подробно с помощью иллюстраций и на примерах, надо отдавать ясньй отчет, что определеннье изменения и модификации могут бьть предпринять! в обьеме прилагаемой формуль! изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения диспергируемьх сухих порошков биологических макромолекулярньїх соединений, заключающийся в: получении способной испаряться жидкой средьй с заданной концентрацией макромолекулярного соединения и наполнителей; распьіленийи жидкой средь! в условиях, вьібранньїх с целью образования капе.їь со средним размером, меньшим заданного максимума; сушке капель в условиях, вьібранньїх с целью образования диспергируемьїх частиц композиционного материала, содержащего биологические макромолекулярнье соединения, при зтом влажность указанньх частиц шике заданного содержания влаги; и улавливаний частиц с вьісоким вьіходом. 2. Способ по пункту 1, отличающийся тем, что общеє содержание твердьїх веществ в жидкой среде составляет менее 1095 весовьмх.

З. Способ по пункту 2, отличающийся тем, что концентрации макромолекулярного соединения составляєт от 1 95 до 595 весовьїх. 4. Способ по пункту 1, отличающийся тем, что жидкая среда представляет собой водную среду. 5. Способ по пункту 1, отличающийся тем, что максимальньй средний размер капель составляеєт 11мк. 6. Способ по пункту 5, отличающийся тем, что стадия распьіления заключается в продуваниий жидкой средь и тока газа-распьілителя через двухпоточное сопло с заданньім соотношением массового расхода газ:жидкость. 7. Способ по пункту 6, отличающийся тем, что соотношение массового расхода газ:жидкость вьіше 5. 8. Способ по пункту 7, отличающийся тем, что жидкостное сопло имеет диаметр вьіходного отверстия в интервале от 0.015 дюйма (0.38мм) до 0.075 дюйма (1.9мм), а давление воздушного потока на вьіходе из сопла поддерживаєтся вьіше 25 фунтов/дюйм?: (172,37пКа). 9. Способ по пункту 1, отличающийся тем, что капли вьісьїхают, образуя частицьі, содержащие менее 1095 весовьїх влаги. 10. Способ по пункту 9, отличающийся тем, что стадия сушки представляет собой продувку капель в токе горячего газа. 11. Способ по пункту 10, отличающийся тем, что капли продувают одновременно с потоком газа причем температура потока газа составляєт на входе более 9076. 12. Способ по пункту 11, отличающийся тем, что поток газа имеет на входе температуру вьіше 90"С, а на вьіходе вьіше 5070. 13. Способ по пункту 1, отличающийся тем, что капли сушат в условиях, вьібранньїх так, чтобь получить частиць со складчатостью, измеряемой с помощью воздухопроницаємости, превьішающей 2. 14. Способ по пункту 1, отличающийся тем, что на стадии сушки получают порошок с содержанием, по меньшей мере, 90"і массь частиц с размером в интервале от 0.4мк до 5мк, а на стадиий улавливания частиц происходит практически полное отделение от газового потока частиц после стадийи сушки. 15. Способ по пункту 14, отличающийся тем, что дополнительно включаєт упаковку порции отделяемьх частиц в тару, при зтом частиць! перед упаковкой не сортируют по размеру. 16. Способ по пункту 15, отличаю шийся тем, что порцию упаковьвают в тару для стандартной дозь!. 17. Способ по пункту 1, отличающийся тем, что стадия улавливания частиц представляет собой пропускание практически всего газового потока через отделитель, которьій отделяет, по меньшей мере, около 90925 весовьїх всех частиц размером более 1мк от указанного потока газа. 18. Способ по пункту 17, отличающийся тем, что отделитель представляет собой фильтр с металлокерамическим волокном. 19. Способ по пункту 17, отличающийся тем, что отделитель представляеєт собой рукавньй фильтр, патронньій фильтр или тканевьй фильтр. 20. Способ по пункту 17, отличающийся тем, что отделитель представляет собой вьісокозффективньй циклонньй уловитель. 21. Способ по пункту 1, отличающийся тем, что макромолекулярное соединение вьібираєтся из списка макромолекулярньїх соединений, представленньх в Таблице 1. 22. Композиция на основе макромолекулярного соединения, получаємая способом по пункту 1. 23. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения для ингаляции в альвеолярнье участки легких, отличающаяся тем, что она содержит частиць! со средним размером ниже бмк и складчатостью, измеряемой с помощью воздухопроницаємости, вьіше 2. 24. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения опо пункту 23, отличающаяся тем, что макромолекулярное соединение представляеєт собой белок, нуклейиновую кислоту или вьісокомолекулярньй полисахарид. 25. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения по пункту 24, отличающаяся тем, что макромолекулярное соединение представляєт собой белок, вьібранньй из группь, состоящей из белков, представленньмх в Таблице 1. 26. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения опо пункту 25,

отличающаяся тем, что белок представляет собой инсулин. 27. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения по пункту 23, отличающаяся тем, что частицьі дополнительно содержат фармацевтический носитель. 28. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения опо пункту 23, отличающаяся тем, что содержание влаги в частицах составляєт менее 1095 весовьмх. 29. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения опо пункту 23, отличающаяся тем, что в ней более 9095 весовьїх составляют частиць с размером в интервале от 0.1мк до 7Ммк. 30. Стандартная доза макромолекулярного соединения, представляющая собой емкость с содержащейся в ней стандартной дозой композиции на основе макромолекулярного соединения по пункту 23. рт ТАВАНОСІВЕЛІЗ» 10 а і ві с-- КЕ св

ЖИДКАН СІЧЕДА, я - ппттнттннннням "

Н б-ав гав ДЛЯ РАЄПЯЕНННІ ЗИКеиН УлерАТОНЕНЕ ЧАСТВЦЬ ин ' й гай для сУШКНІВІНИЗИЯ; «ФВ. 1 : жо. ра лето вт знати нОо УсСТвОйСНИи

ПЕЗДАЧА РАСЗНОРА піч

ВВ и ва 5в ев ; УП ссттитих ІККТЇ і --

Тр Хр Вон і

ЗЛУ х Ди БАСНІЯЛЕННЯ ша ак мий г ; ва - Б Ї диню

МО тт ЕЕ

У / Й

У й ї кеш ше рою Щ сне. 2

ПОЗАЯА РАСТВОРА

! поток аа салясмещивхнил с жиакоєтью) ко | в і я ра хе- | І

ЩІ ! оудАЖЕНМЕ (ВУЄ | ! р-ш ОХОКДЕННЕ (ВПУСЮ) ї рр шо | 5 ! І І "да и пд ан но й .

Й; хх і ух

Ах і хх .

РАСЦВЛЕННЕ

Фиг. 5

Г - питяжнОок УСТРОЙСТВО дя СИ

ВО І а? 70 ЩІ - ВВ » тв «рис, 4

Claims

1. Способ получения диспергируемьх сухих порошков биологических макромолекулярньїх соединений, включающий получение способной испаряться жидкой средь! с заданной концентрацией биологического макромолекулярного соединения, имеющего молекулярньй вес вьіше 2 КО, распьіление жидкой средьі, и сушку капель в потоке горячего газа для получения частиц со складчатостью по крайней мере 2, измеряемой с помощью воздухопроницаєемости, содержанием влаги менее 1095вес. и размером частиц менее 10 микрон.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что общее содержание твердьїх веществ в жидкой среде составляет менее 10 95 вес.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что содержание твердьїх веществ в жидкой среде составляєт менее 5 905 вес.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что условия распьіления вьібирают такие, чтобьї образующиеся капли имели средний размер ниже 11 микрон.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно включаєт сбор частиц.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 9095 массьї! диспергируемого порошка состоит из частиц с размером в диапазоне от 0,1 до 7 микрон.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 9595 массьі диспергируемого порошка состоит из частиц с размером в диапазоне от 0,4 до 5 микрон.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что капли продувают одновременно с горячим потоком газа, причем температура потока газа на входе составляет более 9070.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что температура на входе составляеєт от 120 до 20026.

10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что поток газа имеет температуру на входе вьіше 110 "С, а на вьіїходе вьіше 50 "С.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что температура на вьїходе составляєт от 60 до 80 "С.

12. Способ по п.5, отгличающийся тем, что после стадиийи сбора дополнительно включаеєет стадию упаковки порции частиц в контейнер, при зтом частиць! перед упаковкой не сортируют по размеру.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что частиць упаковьвают в контейнер для стандартной дозь.

14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что макромолекулярнье соединения вьібирают из группьї, содержащей кальцитонин, зритропозтин, фактор ІХ, гранулоцитарньійй колониестимулирующий фактор, гранулоцитарньй макрофагальньйй колониестимулирующий фактор, гормон роста, инсулин, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, интерлейкин-2, лютеинизирующего гормона вьісвобождающий гормон (ІНАН), соматостатин, аналог вазопрессина, фолликулостимулирующий гормон (Е5Н), амилин, цилиарньй нейротрофический фактор, вьісвобождающий гормон роста фактор, инсулиноподобньй фактор роста, инсулинотропин, антагонист рецептора интерлейкина-ї, интерлейкин-3, интерлейкин-4, интерлейкин-б, макрофагальньй колониестимулирующий фактор, фактор роста нервной ткани, паратироидньй гормон, тимозин альфа-1, ингибитор фактора Пр/ПІПа, антитрипсин альфа-1, антитело анти-А5М, дезоксирибонуклеаза (ДНК-аза), бактерицидньй проницаемость повьішающий белок (ВРІ), антитело анти-СММ, рецептор интерлейкина-ї и антагонист рецептора интерлейкина-1.

15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что частицььй имеют складчатость, измеряемую с помощью воздухопроницаєемости, в диапазоне от З до 6.

16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что жидкая среда дополнительно содержит зксципиент.

17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что жидкая среда представляєт собой раствор или суспензию.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что жидкая среда представляєт собой водньй раствор.

19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что жидкая среда содержит зтанол.

20. Композиция на основе макромолекулярного соединения, получаемая способом по любому из пп. 1-4, 6-151и 17-19.

21. Композиция по п. 20, отличающаяся тем, что макромолекулярньїм соединением является инсулин.

22. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что находится в форме стандартной дозьі, содержащей 0,5-15 мг композиции.

23. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что дополнительно содержит зксципиент, которьій вьібирают из группьї, содержащей карбогидрать, аминокислоть, буферь и соли.

24. Композиция по п. 23, отличающаяся тем, что зксципиент вьібирают из группьї, содержащей моносахаридь, дисахаридь, полисахаридь и гидрофобнье аминокислоть.

25. Композиция по п. 23, отличающаяся тем, что зксципиент вьібирают из группьі, содержащей манит, трегалозу, хлористьйй натрий, цитрат натрия, лейцин, лактозу, рафинозу, аланин и глицин.