CZ296464B6 - Farmaceutický prostredek pro lécení nebo prevenciporuch spánku a/nebo potízí se spánkem - Google Patents
Farmaceutický prostredek pro lécení nebo prevenciporuch spánku a/nebo potízí se spánkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296464B6 CZ296464B6 CZ0317799A CZ317799A CZ296464B6 CZ 296464 B6 CZ296464 B6 CZ 296464B6 CZ 0317799 A CZ0317799 A CZ 0317799A CZ 317799 A CZ317799 A CZ 317799A CZ 296464 B6 CZ296464 B6 CZ 296464B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sleep
- compound
- sleep disorders
- pharmaceutical composition
- treating
- Prior art date
Links
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 title abstract 2
- XZPSYCOYKJRHKE-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3-methyl-8-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C=C2C1C1=CC=CC2=C1OCC2 XZPSYCOYKJRHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XWEWSCUVTBLEBS-PKLMIRHRSA-N acetic acid;(5s)-8-chloro-5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound CC(O)=O.C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2[C@H]1C1=CC=CC2=C1OCC2 XWEWSCUVTBLEBS-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 8
- -1 2,3-dihydrobenzofuran-7-yl Chemical group 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940123100 Dopamine D1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- JUDKOGFHZYMDMF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol Chemical compound C1=2C=C(O)C(O)=CC=2CCNCC1C1=CC=CC=C1 JUDKOGFHZYMDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMRQHMKGYLQKH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-ol Chemical class C1CNCCC2=CC(O)=CC=C21 MHMRQHMKGYLQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine Chemical compound C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUSANBIFMAXXSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzofuran-7-yl)-8-chloro-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC=CC2=C1OC=C2 RUSANBIFMAXXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004076 Dopamine D1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940098305 Dopamine D1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000433 dopamine 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000510 dopamine 1 receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006665 regulation of circadian sleep/wake cycle, REM sleep Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Pouzití (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinu pro výrobu farmaceutického prípravku k lécbe nebo prevenci poruch spánku a/nebo potízí se spánkem.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití sloučeniny (+)-5-(2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l/Z-3-benzazepinu nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch spánku a/nebo potíží se spánkem. Vynález se též týká farmaceutických přípravků obsahujících tuto sloučeninu.
Dosavadní stav techniky
Poruchy spánku a potíže se spánkem jsou stavy, které jsou popsány definicí známou odborníkům, a které zahrnují např. nespavost, nervozitu, neklidnost.
Při farmakologické léčbě poruch spánku a/nebo potíží se spánkem jsou široce používanými látkami benzodiazepiny. Tyto sloučeniny mají řadu vedlejších účinků jako amnézii, vznik tolerance a široké možnosti zneužití. Vzniká tedy potřeba nalezení sloučeniny k léčbě poruch spánku a/nebo potíží se spánkem, která má méně vedlejších účinků než dosud známé sloučeniny.
Preklinické experimenty ukázaly, že antagonisté receptoru dopaminu Dl, včetně NNC 0756 ((+)-8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lJf/3-benzazepin) znatelně prodlužují dobu strávenou ve spánku, a to jak fázi REM, tak i fázi nonREM - viz Ongini a kol.: „Differential effeets of dopamine Dl and D2 receptor antagonist antipsychotics on sleep-wake pattems in the rat“, 1993, Joum. Pharm. Exp. Ther., 266 (2), 726 až 731. Naproti tomu agonista receptoru dopaminu Dl SKF 38393 snížil délku spánku ve fázi REM a prodloužil dobu bdění - viz Trampus a kol.: „ The dopamine Dl receptor is involved in the regulation of REM sleep in the rat“, 1991, Eur. Joum. Pharm., 194,189 až 194.
V ideálním případě by hypnotikum mělo mít krátký poločas života, aby nebyla sloučenina podaná před spaním ráno v těle již přítomna. Proto jsou sloučeniny jako NNC 0756, které mají poměrně dlouhý poločas života, pro tuto indikaci nepříliš vhodné.
Deriváty 7-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu jsou popsány v EP 5298 a EP 5299. Je uvedeno, že tyto sloučeniny mají antipsychotické a antidepresivní účinky.
V evropském patentu EP 200 455 jsou popsány 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-177-3-benzazepiny včetně NNC 0756, tj. (+)-8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(2,3-dihydroxybenzofuran-7-yl)-
2,3,4,5-tetrahydro-l/7-3-benzazepinu. Tyto sloučeniny jsou popsány jako antagonisté dopaminu s antipsychotickými a antidepresivními účinky.
Evropský patent EP 347 672 popisuje 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-17Z-3-benzazepiny. Tyto sloučeniny jsou popsány jako antagonisté dopaminu a používají se jako neuroleptika k léčbě různých duševních poruch, např. maniodepresivních onemocnění. V této přihlášce není zmínka o použití těchto látek k léčbě poruch spánku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití sloučeniny (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch spánku a/nebo potíží se
-1 CZ 296464 B6 spánkem, např. nespavosti, přičemž tato sloučenina má krátký poločas života, takže když prostředek je podán před spaním, není již ráno v těle přítomen.
Uvedená sloučenina může být tedy použita při různých způsobech léčby nebo prevence poruch spánku a/nebo potíží se spánkem.
Bylo přitom ukázáno, že sloučeninu lze použít při léčbě takových poruch spánku a/nebo potíží se spánkem, jako je např. nespavost, tj. opožděný začátek spánku, potíže s opakovaným přerušováním spánku, příliš časné probouzení.
Podle vynálezu je uvedená sloučenina používána při léčbě pacientů s poruchami spánku a/nebo potížemi se spánkem nebo při prevenci těchto onemocnění.
Vynález zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny.
Výrazem „pacient“ je dále míněn jakýkoliv savec, pro nějž by byla prospěšná léčba poruch spánku. Tento výraz se týká zvláště lidských pacientů, ale není zde uvažován pouze v tomto omezeném významu.
Uvedená sloučenina je připravována známými způsoby popsanými např. v evropském patentu EP 347 672, jehož obsah je zde začleněn jako odkaz.
Podle vynálezu lze uvedenou sloučeninu připravit ve formě farmaceuticky přijatelných solí, zvláště solí vzniklých adicí kyseliny, včetně solí organických a minerálních kyselin.
Příklady takových solí zahrnují soli organických kyselin jako kyseliny mravenčí, fumarové, octové, propanové, mléčné, šťavelové, jantarové, malonové, ftalové, mandlové, methansulfonové, ethansulfonové, jablečné, vinné, citrónové, benzoové, salicylové atd. Vhodné soli vzniklé adicí anorganické kyseliny zahrnují soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné atd. Soli lze získat jako přímý produkt syntézy příslušných sloučenin. Při alternativním postupu je volná báze rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu a vzniklé soli jsou izolovány odpařením rozpouštědla nebo jinou separací soli a rozpouštědla.
Uvedená sloučenina a její soli mají uplatnění v humánním a veterinárním lékařství, např. při léčbě pacientů trpících poruchami spánku a/nebo potížemi se spánkem. Při použití podle vynálezu je sloučenina a její farmaceuticky přijatelné soli vyráběny s farmaceuticky přijatelným nosičem, a vzniká tak lék pro parenterální, perorální, nazální, rektální, subdermální, intradermální nebo transdermální podání běžným způsobem. Přípravky dále obsahují jedno nebo více ředidel, plniv, emulgátorů, ochranných látek, pufračních činidel, masťových základů atd. a jsou vyráběny jako kapaliny, prášky, emulze, čípky, liposomy, transdermální náplasti, přípravky pro řízené uvolňování, kožní implantáty, tablety atd. Odborník zvolí pro sloučeninu vhodný způsob výroby v souladu s obecně přijímanými postupy, jaké jsou popsány např. v publikaci „Remington's Pharmaceutical Sciences“, editoval Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1991.
Výhodné je perorální podání. Aktivní sloučenina je vyrobena v podobě vhodné pro perorální podání, např. jako tablety nebo kapsle. Farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny je při typickém způsobu provedení smíchána s nosičem a vylisována do podoby tablety. Nosiče vhodné pro tento účel zahrnují škrob, cukry, orthofosforečnan vápenatý, stearát vápenatý, stearát hořečnatý atd. Tyto přípravky mohou dále obsahovat jednu nebo více pomocných látek, např. zvlhčovadla, emulgátory, ochranné látky, stabilizátory, barvicí aditiva atd.
Farmaceutické přípravky obsahující uvedenou sloučeninu lze podávat jednou nebo víckrát denně nebo týdně. Účinné množství takového farmaceutického přípravku je množství, které má klinicky významný účinek proti jedné nebo více poruchám spánku a/nebo potížím se spánkem. Toto
-2CZ 296464 B6 množství závisí částečně na konkrétním léčeném stavu, na věku, hmotnosti, celkovém zdraví pacienta a dalších faktorech, které jsou odborníkovi zřejmé. Typické vhodné denní dávkování je 0,01 mg až 100 mg, s výhodou 1 až 1000 mg, zvláště výhodně pak 10 až 100 mg denně na jednoho pacienta. Farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahující uvedenou sloučeninu lze podávat ve formě jednotlivých dávek jednou nebo víckrát denně nebo týdně.
Farmakokinetické experimenty
NNC 0756 (80 mg) a jiný antagonista receptoru dopaminu Dl, v tomto případě sloučenina z příkladu 1, byla podávána postupně dvěma a třem mužům. Koncentrace této sloučeniny v séru byly měřeny 1,5 a 6,0 hodin po perorálním podání sloučeniny z příkladu 1 a 1,5 a 8,0 až 8,8 hodin po perorálním podání NNC 0756.
Výsledky
V kontrastu se skutečností, že koncentrace NNC 0756 v séru 8,0 až 8,8 hodin po podání klesla na 35 % vzhledem ke koncentraci NNC 0756 v séru 1,5 hodiny po podání, bylo zjištěno, že koncentrace sloučeniny z příkladu 1 v séru 6 hodin po podání klesla na 10 % vzhledem ke koncentraci sloučeniny v séru 1,5 hodiny po podání.
Díky zlepšenému kinetickému profilu sloučeniny z příkladu 1, tj. kratší době eliminace ve srovnání s kinetickým profilem NNC 0756, mají sloučeniny podle vynálezu kratší poločas života, takže je lze lépe použít při léčbě poruch spánku a/nebo potíží se spánkem.
Vynález je dále ilustrován následujícím příkladem, který však nemá nijak omezovat rozsah ochrany vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitr o-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3benzazepin
1) 6,55 g (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)]-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1773-benzazepinu a 0,020 mol (+)-5-(benzofuran-7-yl)-8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5tetrahydro-l//-3-benzazepinu bylo rozpuštěno v IM hydroxidu sodném (100 ml, 0,100 mol) a ve vodě (100 ml). Bylo přidáno 10 % palladium na uhlíku (3,0 g) a výsledná suspenze byla míchána ve vodíkové atmosféře při 20 °C a tlaku 100 000 Pa po dobu 5 dní. Reakční směs byla zfiltrována a filtrační koláč byl důkladně promyt 0,3M kyselinou chlorovodíkovou (70 ml) a methanolem (135 ml). pH smíšeného filtrátu a výplachů bylo upraveno na 8,0 a výsledná suspenze byla zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt směsí voda/methanol (1/1) a usušen ve vakuu za vzniku 3,45 g (tj. 76 hmotn. % teoretického výtěžku) požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů.
Teplota tání 227 až 230 °C.
2) 3,0 g (3,03 mmol) (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)]-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-17/-3-benzazepinu bylo rozpuštěno při 10 °C ve směsi dichlormethanu (25 ml) a kyseliny octové (75 ml) a byla přidána dýmavá kyselina dusičná (0,5 ml). Reakční směs byla míchána při 10 až 15 °C po dobu 2 hodin. Pak byla reakční směs odpařena na 20 ml, zředěna vodou (100 ml) a pH bylo upraveno na 8,5. Vodná fáze byla dvakrát extrahována dichlormethanem. Smíšené organické fáze byly usušeny a odpařeny za vzniku 2,1 g surového produktu. Vyčištění sloupco
-3 CZ 296464 B6 vou chromatografií (dichlormethan/methanol 9/1) dalo vznik 1,9 g (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)]-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-177-3-benzazepinu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání 122 až 123 °C.
| Vypočítáno: | 67,0 % | 5,9 %H | 5,9 % H |
| Naměřeno: | 66,8 % C | 6,1 %H | 8,1 %N |
Průmyslová využitelnost
Vynález má využití ve farmaceutickém průmyslu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Použití sloučeniny (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-
2,3,4,5-tetrahydro-l/7-3-benzazepinu nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch spánku a/nebo potíží se spánkem.
2. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde poruchou spánku je nespavost.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde prostředek je ve formě vhodné pro orální podání.
4. Použití podle nároku 1, 2 nebo 3, kde sloučenina je podána v prostředku jako dávka v množství 0,01 mg až 100 mg na pacienta na den, s výhodou v množství 1 až 1000 mg na pacienta na den, zvláště pak v množství 10 až 100 mg na pacienta na den.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK26597 | 1997-03-12 | ||
| US4150997P | 1997-03-24 | 1997-03-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ317799A3 CZ317799A3 (cs) | 2000-03-15 |
| CZ296464B6 true CZ296464B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=26063641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0317799A CZ296464B6 (cs) | 1997-03-12 | 1998-03-11 | Farmaceutický prostredek pro lécení nebo prevenciporuch spánku a/nebo potízí se spánkem |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6211173B1 (cs) |
| EP (1) | EP1011679B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001515484A (cs) |
| AT (1) | ATE245986T1 (cs) |
| AU (1) | AU742873B2 (cs) |
| BR (1) | BR9808234A (cs) |
| CA (1) | CA2283083C (cs) |
| CZ (1) | CZ296464B6 (cs) |
| DE (1) | DE69816832T2 (cs) |
| DK (1) | DK1011679T3 (cs) |
| ES (1) | ES2203933T3 (cs) |
| IL (1) | IL131670A (cs) |
| NO (1) | NO324719B1 (cs) |
| PL (1) | PL189822B1 (cs) |
| PT (1) | PT1011679E (cs) |
| WO (1) | WO1998040072A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005035504A2 (en) * | 2003-05-22 | 2005-04-21 | Schering Corporation | 5-h -benzo [d] naphth [2, 1-b] azepine derivative as selective d1/d5 receptor antagonists for the treatment of obesity and cns disorders |
| PL1691811T3 (pl) * | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
| US20050215521A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-09-29 | Karim Lalji | Modafinil combination therapy for improving sleep quality |
| EP1696959A2 (en) * | 2003-12-24 | 2006-09-06 | Sepracor, Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
| DK1742624T3 (da) * | 2004-02-18 | 2010-03-08 | Sepracor Inc | Dopamin-agonist-kombinationsterapi med sedativer til forbedring af søvnkvalitet |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK325188D0 (da) * | 1988-06-15 | 1988-06-15 | Novo Industri As | Hidtil ukendte benzazepinderivater |
| US5470850A (en) * | 1992-02-24 | 1995-11-28 | Novo Nordisk A/S | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| DK26793D0 (da) * | 1993-03-10 | 1993-03-10 | Novo Nordisk As | Benzofuranyl- eller dihydrobenzofuranyl-substituerede tricycliske benzazepiner, der anvendelse og fremstilling |
-
1998
- 1998-03-11 EP EP98907896A patent/EP1011679B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 PL PL98335545A patent/PL189822B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 DK DK98907896T patent/DK1011679T3/da active
- 1998-03-11 US US09/380,840 patent/US6211173B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 IL IL13167098A patent/IL131670A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 PT PT98907896T patent/PT1011679E/pt unknown
- 1998-03-11 WO PCT/DK1998/000088 patent/WO1998040072A1/en not_active Ceased
- 1998-03-11 CZ CZ0317799A patent/CZ296464B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 AT AT98907896T patent/ATE245986T1/de active
- 1998-03-11 AU AU66100/98A patent/AU742873B2/en not_active Ceased
- 1998-03-11 DE DE69816832T patent/DE69816832T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 ES ES98907896T patent/ES2203933T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 JP JP53910298A patent/JP2001515484A/ja not_active Ceased
- 1998-03-11 BR BR9808234-5A patent/BR9808234A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-11 CA CA002283083A patent/CA2283083C/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-07 NO NO19994343A patent/NO324719B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU742873B2 (en) | 2002-01-17 |
| US6211173B1 (en) | 2001-04-03 |
| JP2001515484A (ja) | 2001-09-18 |
| CZ317799A3 (cs) | 2000-03-15 |
| ES2203933T3 (es) | 2004-04-16 |
| CA2283083A1 (en) | 1998-09-17 |
| PT1011679E (pt) | 2003-12-31 |
| AU6610098A (en) | 1998-09-29 |
| NO994343L (no) | 1999-11-11 |
| PL189822B1 (pl) | 2005-09-30 |
| IL131670A (en) | 2005-07-25 |
| DE69816832D1 (de) | 2003-09-04 |
| BR9808234A (pt) | 2000-05-16 |
| WO1998040072A1 (en) | 1998-09-17 |
| EP1011679A1 (en) | 2000-06-28 |
| EP1011679B1 (en) | 2003-07-30 |
| DK1011679T3 (da) | 2003-11-24 |
| NO994343D0 (no) | 1999-09-07 |
| IL131670A0 (en) | 2001-01-28 |
| PL335545A1 (en) | 2000-04-25 |
| NO324719B1 (no) | 2007-12-03 |
| CA2283083C (en) | 2007-09-04 |
| ATE245986T1 (de) | 2003-08-15 |
| DE69816832T2 (de) | 2004-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0236684B1 (en) | Galanthamine or analogues thereof for treating alzheimer's disease | |
| KR100386229B1 (ko) | 히드록시카르바졸화합물의평활근유주및증식의억제 | |
| IL100183A (en) | Preparations for the treatment of sleep disorders that contain a history of triazole | |
| JPH085787B2 (ja) | 痴呆及び脳血管障害予防・治療剤並びに血小板凝集抑制剤 | |
| WO1999036072A1 (en) | Pyrimidin 3-oxide compounds suitable for the treatment of pathologies of the skeletal muscle, in particular for the treatment of the hypokalemic paralysis | |
| CZ296464B6 (cs) | Farmaceutický prostredek pro lécení nebo prevenciporuch spánku a/nebo potízí se spánkem | |
| US20110144089A1 (en) | Method of treating schizophrenia and other disorders | |
| EP3849976B1 (en) | A gaba a receptor ligand | |
| NZ233904A (en) | Preventing or treating anxiety using calcium channel blockers preferably of the benzazepine or pyrimidine type | |
| HU211466A9 (en) | Therapeutic benzazepine compounds | |
| US6399650B2 (en) | Method for improving disturbancies of activities of daily living after stroke | |
| KR20220054593A (ko) | 병용 치료를 위한 화합물 | |
| CZ300429B6 (cs) | Lécivo ke zmírnení deprese nebo úzkostných stavu | |
| US5527801A (en) | Ameliorant for blood lipid metabolism | |
| WO2006079077A2 (en) | Use of diltiazem or analogs thereof as modulators of ghrelin receptor | |
| US6642262B2 (en) | Riluzole and alpha-tocopherol combination | |
| HUP0000679A2 (hu) | 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzazepinek alkalmazása alvási rendellenesség ellen ható gyógyászati készítmény előállítására | |
| US20040053918A1 (en) | Erythropoietin production potentiator | |
| CA1337972C (en) | Agent for treating hyperuricemia | |
| MXPA99008341A (en) | Use of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of sleep disorders | |
| EP0071563A1 (en) | Trans-dihyldrolisuride antipsychotic | |
| EP0272849B1 (en) | Use of 2-oxo-imidazolidine derivatives in the treatment of kidney diseases | |
| US20110136785A1 (en) | Method of treatment | |
| WO2006073360A1 (en) | NEW USE OF 11-PIPERAZIN-1-YLDIBENZO [b,f] [1,4] THIAZEPINE OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT AND TO ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| US20100093700A1 (en) | Methods of Treating Mood Disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120311 |