ES2203933T3 - Utilizacion de 8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepinas para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de los trastornos de sueño. - Google Patents
Utilizacion de 8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepinas para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de los trastornos de sueño.Info
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Abstract
Uso del compuesto (+)-5-(2, 3-dihidrobenzofuran-7- il)-7-hidroxi-3-metil-8-nitro-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3- benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de trastornos del sueño y/o desajustes en el sueño.
Description
Utilización de
8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepinas
para la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de los trastornos del sueño.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de fórmula general I para el tratamiento de pacientes
que sufren de trastornos del sueño y/o desajustes en el sueño. La
presente invención abarca asimismo composiciones farmacéuticas que
incluyen dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos y sus
composiciones farmacéuticas.
Los trastornos en el sueño y los desajustes en el
sueño son los que se incluyen en la definición que proponen los
especialistas en este campo, e incluyen v.g., insomnio, agitación e
intranquilidad.
El uso de benzodiazepinas está muy extendido para
el tratamiento farmacológico de los trastornos del sueño y los
desajustes en el sueño. Dichos compuestos presentan numerosos
efectos secundarios, tales como amnesia, inducción de tolerancia y
alto potencial de abuso. Por lo tanto existe la necesidad de contar
con un compuesto para el tratamiento de los trastornos del sueño
y/o los desajustes en el sueño que produzca menos efectos
secundarios que los compuestos conocidos.
En USP 5470850 se describen
8-cloro y
8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinas
útiles para el tratamiento de determinados trastornos relacionados
con el sistema nervioso central, incluyendo trastornos en el
sueño.
Los experimentos preclínicos han demostrado que
los antagonistas de receptor de dopamina D1, incluyendo NNC 0756
((+)-8-cloro-7-hidroxi-3-metil-5-(2,3-dihidrobenzo-furan-7-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina)
potencian marcadamente el tiempo gastado en el sueño a través de un
aumento tanto del sueño REM como el sueño como no REM
("Differential effects of dopamine D1 and D2 receptor antagonist
antipsychotics on sleep-wake patterns in the
rat", Ongini y cols., (1993), Journ. Pharm. Exp. Ther. 266 (2),
726-731) mientras que el agonista de receptor de
dopamina D1 SKF 38393 reduce la cantidad de sueño REM y aumenta la
duración de vigilia ("The dopamine D1 receptor is involved in the
regulation of REM sleep in the rat", Trampus y cols. (1991),
Eur. Journ. Pharm. 194, 189-194).
En teoría, un hipnótico debería tener una vida
media corta, de manera que si se administra el compuesto en el
momento de ir a la cama, se eliminará del organismo por la mañana.
Por lo tanto, los compuestos del tipo NNC 0756, que tienen una vida
media relativamente larga, no son adecuados en lo que se refiere a
esta indicación.
En EP 5.298 y EP 5.299, se describen derivados de
7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se afirma que estos compuestos tienen efectos antipsicóticos y
antidepresivos.
En la patente europea Nº 0200455, se describe
8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinas
incluyendo NNC 0756
(+)-8-cloro-7-hidroxi-3-metil-5-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describe estos compuestos como antagonistas de dopamina que
tienen efectos antipsicóticos y antidepresivos.
En la patente europea Nº 0347672 se describen
8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinas.
Estos compuestos se describen como antagonistas de dopamina útiles
como neurolépticos para el tratamiento de diversos trastornos
mentales, v.g., trastornos maniaco-depresivos. No
se describe en la solicitud el uso de los compuestos para el
tratamiento de los trastornos del sueño.
La presente invención proporciona un compuesto
que se puede utilizar de forma eficaz en el tratamiento o prevención
de trastornos del sueño y/o desajustes en el sueño, v.g., insomnio,
que tiene una vida media corta, de manera que el compuesto, cuando
se administra en el momento de ir a la cama, se elimina del
organismo por la mañana.
Sorprendentemente, se ha observado de
(+)-5-(2,3-dihidrobenzofurano-7-il)-7-hidroxi-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden utilizar para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de trastornos del sueño y/o desajustes en el sueño.
tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden utilizar para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de trastornos del sueño y/o desajustes en el sueño.
Por lo tanto, dicho compuesto se puede utilizar
para el tratamiento o prevención de trastornos del sueño y/o
desajustes en el sueño.
Se ha demostrado que dicho compuesto puede ser
útil para el tratamiento o prevención de trastornos en el sueño y/o
desajustes del sueño, como, por ejemplo, insomnio, es decir,
retraso en el inicio del sueño, dificultad para mantener el sueño y
despertar excesivamente temprano.
Dentro del marco de la presente invención, se
puede utilizar este compuesto para el tratamiento o prevención de
trastornos del sueño y/o desajustes en el sueño en un paciente.
Se incluyen dentro de la presente invención todas
las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
mencionados.
Tal como se utiliza aquí, el término
"paciente" incluye cualquier mamífero que se pueda beneficiar
del tratamiento de trastornos del sueño. El término se refiere de
manera particular a un paciente humano, si bien no se pretende
limitarse a él solamente.
El compuesto se prepara con arreglo a métodos
conocidos, tales como los que se describen en la patente europea Nº
0347672.
Dentro del marco de la presente invención, el
compuesto se puede preparar en forma de sales farmacéuticamente
aceptables, especialmente sales de adición de ácido, incluyendo
sales de ácidos orgánicos y ácidos minerales.
Entre los ejemplos de sales se incluyen sales de
ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido fumárico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido malónico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido
mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido
etano-sulfónico, ácido málico, ácido tartárico,
ácido cítrico, ácido benzoico, ácido salicílico y similares. Las
sales de adición de ácido inorgánicas adecuadas incluyen sales de
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido
fosfórico y similares. Las sales de adición de ácido se pueden
obtener como productos directos de síntesis de compuesto.
Alternativamente, la base libre se puede disolver en un disolvente
adecuado que contiene el ácido apropiado, y aislarse la sal por
evaporación del disolvente o separando, si no, la sal y el
disolvente.
El compuesto y las sales son útiles dentro de la
medicina y en veterinaria, por ejemplo, para el tratamiento de
pacientes que padecen un trastorno del sueño y/o desajustes en el
sueño. Para su uso dentro de la presente invención, el compuesto y
las sales farmacéuticamente aceptables se formulan con un vehículo
farmacéuticamente aceptable para proporcionar un medicamento para
su uso por adiministración parenteral, oral, nasal, rectal,
subdérmico o intradérmico o transdérmico, con arreglo a los métodos
convencionales. Las formulaciones pueden incluir además uno o más
diluyentes, cargas, emulsionantes, conservantes, tampones,
excipientes, etc. y se pueden presentar en diversas formas, como
líquidos, polvos, emulsiones, supositorios, liposomas, parches
transdérmicos, sustancias de liberación controlada, implantes
dérmicos, tabletas, etc. Las personas especializadas en este campo
pueden formular el compuesto según el modo apropiado y de acuerdo
con la práctica comúnmente aceptada, como por ejemplo tal como se
describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed.
Mack Publishing Co. Easton, PA, 1990.
Es preferible la administración oral. Por lo
tanto, el compuesto activo se prepara en una forma adecuada para
administración oral como, por ejemplo, tabletas o cápsulas.
Típicamente, se combina una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto con un vehículo y se moldea en una tableta. Entre los
vehículos adecuados en relación con esto se incluyen almidón,
azúcares, fosfato dicálcico, estearato cálcico, estearato de
magnesio y similares. Dichas composiciones pueden incluir una o más
sustancias auxiliares, como por ejemplo agentes de humectación,
emulsionantes, conservantes, estabilizantes, aditivos colorantes,
etc.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
compuesto se pueden administrar una o más veces al día o a la
semana. La cantidad efectiva de dicha composición farmacéutica será
una cantidad que proporcione un efecto clínicamente significativo
contra uno o más trastornos y/o desajustes en el sueño. Dichas
cantidades dependerán, en parte, del estado que se vaya a tratar en
concreto, la edad, el peso y la salud general del paciente, así
como otros factores evidentes para los especialistas en este campo.
Una dosis diaria típica es adecuadamente de aproximadamente 0,01 mg
a aproximadamente 100 g, preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 1000 mg, especialmente de aproximadamente 10 a
aproximadamente 100 mg por paciente al día.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
compuesto se pueden administrar en una forma de dosis unitaria, una
o más veces al día o a la semana.
Se administraron NNC 0756 (80 mg) y otro
antagonista de receptor dopamina D1, el compuesto del ejemplo 4 (25
mg) a dos y tres hombres, respectivamente. Se midieron las
concentraciones en suero a las 1,5 y 6,0 horas tras la
administración oral del compuesto del ejemplo 1 y 1,5 y
8,0-8,8 horas tras la administración de NNC
0756.
Sorprendentemente, en contraste con el hecho de
que disminuyó la concentración en suero de NNC 0756 de 8,0 a 8,8
horas después de la administración de fármaco en aproximadamente un
35% de la concentración en suero medida 1,5 horas después de la
administración de NNC 0756, se ha observado que la concentración en
suero del compuesto del ejemplo 1, 6 horas tras la administración
del fármaco disminuyó a aproximadamente un 10% de la concentración
en suero medida 1,5 horas tras la administración del fármaco.
Por lo tanto, en función de un mejor perfil
cinético del compuesto del ejemplo 1, es decir, un tiempo de
eliminación más corto, en comparación con el perfil cinético de NNC
0756, los compuestos de la presente invención tienen una vida media
más corta, lo que convierte a los compuestos de la presente
invención en útiles para el tratamiento de los trastornos del sueño
y/o desajustes en el sueño.
La presente invención quedará ilustrada a través
del siguiente ejemplo
(A) Se disolvió
(+)-5-(2,3-dihidrobenzofurano-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
6,55 g, (0,020 moles),
(+)-5-(benzofuran-7-il)-8-cloro-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
en hidróxido sódico 1,0N (100 ml, 0,100 moles) y agua (100 ml). Se
añadió paladio-sobre-carbono al 10%
(3,0 g) y se agitó la suspensión resultante bajo hidrógeno a 20ºC y
100 kPa, durante 5 días. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó
a fondo la torta de filtro con ácido clorhídrico 0,3 N (70 ml) y
metanol (135 ml). Se llevó el pH del filtrato combinado y los
lavados a 8,0 y se filtró la suspensión resultante. Se lavó la
torta de filtro con agua/metanol (1/1) y se secó al vacío a 40ºC
para dar 3,45 g (76% del rendimiento teórico) del compuesto deseado
como cristales blancos). P.f. 227-30ºC.
(B) Se disolvió 3,0 g (3,03 mmoles)
(+)-5-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
en una mezcla de cloruro de metileno (25 ml) y ácido acético (75) a
10ºC y se añadió ácido nítrico fumante (0,5 ml). Se agitó la mezcla
resultante durante 2 horas a 10-15ºC. A
continuación, se evaporó la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 20 ml y se diluyó con agua (100 ml). Se ajustó el
pH a 8,5 y se extrajo el agua dos veces con cloruro de metileno. Se
secaron las fases orgánicas combinadas y se evaporaron para dar 2,1
g de producto bruto.
La purificación por cromatografía de columna
(cloruro de metileno/metanol 9/1) dio 1,9 g de
(+)-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
como cristales blancos.
p.f. 122-123ºC.
| Calculado | 67,0% C | 5,9% H | 8,2% N |
| Encontrado | 66,8% C | 6,1% H | 8,1% N |
Claims (4)
1. Uso del compuesto
(+)-5-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación
de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de
trastornos del sueño y/o desajustes en el sueño.
2. Uso según la reivindicación 1 consistiendo
dicho trastorno en el sueño en insomnio.
3. Uso según la reivindicaciones 1 ó 2 en el que
dicha composición se encuentra en una forma adecuada para
administración oral.
4. Uso según las reivindicaciones 1, 2 ó 3
administrándose el compuesto en una dosis dentro del intervalo
comprendido entre 0,01 mg a 100 g por paciente al día,
preferiblemente entre 1 y 1000 mg por paciente al día, sobre todo
entre 10 y 100 mg por paciente al día.
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