CZ297925B6 - Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem - Google Patents
Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297925B6 CZ297925B6 CZ20004591A CZ20004591A CZ297925B6 CZ 297925 B6 CZ297925 B6 CZ 297925B6 CZ 20004591 A CZ20004591 A CZ 20004591A CZ 20004591 A CZ20004591 A CZ 20004591A CZ 297925 B6 CZ297925 B6 CZ 297925B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- acceptable salts
- residue
- Prior art date
Links
- LSXZSLZITPNDSA-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6}-benzothiepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)C=CC=CC2=CC=CC=C12 LSXZSLZITPNDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004043 trisaccharides Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001483 monosaccharide substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 4
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- KBVULDQKXUWUNV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentaacetyloxyhexanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(O)=O KBVULDQKXUWUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAHSPLKUEJJYRQ-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.FC(C(=O)O)(F)F Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.FC(C(=O)O)(F)F ZAHSPLKUEJJYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 241000252254 Catostomidae Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N D-galactonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N D-mannonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Popisují se substituované deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky prijatelné soli, zpusob jejich prípravy, pri nemz se amin vzorce II ponechá reagovat se slouceninou vzorce III, za odstepení vody, a získaný derivát benzothiepin-1,1-dioxidu obecného vzorce I se poprípade prevede na farmaceuticky prijatelnou sul. Slouceniny jsou vhodné napríklad jako hypolipidemika.
Description
Deriváty benzothiepin-l,l-dioxidu, způsob jejich přípravy a léčiva s jejich obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu, jejich fyziologicky přijatelných solí a jejich fyziologicky upotřebitelných derivátů.
Dosavadní stav techniky
Deriváty benzothiepin-l,l-dioxidu, stejně jako jejich použití pro léčení hyperlipidemie, arteriosklerózy a hypercholesterolemie jsou již popsané (Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/04076, zveřejnění číslo WO 97/33882).
Cílem předkládaného vynálezu bylo poskytnout další vhodné sloučeniny, které by měly širší terapeuticky využitelné hypolipidemické účinky. Dalším cílem vynálezu bylo nalézt sloučeniny, které by oproti sloučeninám z dosavadního stavu techniky způsobovaly již při nízkých dávkách vyšší fekální vylučování kyseliny žlučové. Zvláště žádoucí bylo snížení dávek ED2Oo nejméně o faktor 5 oproti sloučeninám popsaným v dosavadním stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny obecného vzorce 1
kde
R1 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 je zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, zbytek trisacharidu, zbytek tetrasacharidu, kde zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, zbytek trisacharidu nebo zbytek tetrasacharidu je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou chránící sacharidovou skupinu;
R4 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R5 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
-1 CZ 297925 B6
Z je skupina -(C=O)n-alkyl- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkyl-NH- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkylO— obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, -(C=O)n-alkyl-(C=O)ni obsahující v alkylové části 1 až 16 atomů uhlíku, kovalentní vazba;
n je 0 nebo 1;
m je 0 nebol;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jedna nebo více skupin má následující významy:
R1 je ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, amínoskupina, NH-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 je zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, kde zbytek sacharidu nebo zbytek disacharidu je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami chránícími sacharidovou skupinu;
R4 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R5 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
Z je skupina -(C=O)n-alkyl- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -<C=O)n-alkyl-NH- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkylO-obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkyl-(C=O)m obsahující v alkylové části 1 až 16 atomů uhlíku, kovalentní vazba;
n je 0 nebo 1;
m je 0 nebo 1;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jedna nebo více skupin má následující významy;
R1 je ethylová skupina, butylová skupina;
R2 je hydroxylová skupina;
R3 je zbytek sacharidu, kde zbytek sacharidu je popřípadě jednou nebo víckrát substituovaný skupinou chránící sacharidovou skupinu.
R4 je methylová skupina;
R5 je methylová skupina;
Z je skupina -(C=O)-alkyl obsahující v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku, kovalentní vazba;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-2CZ 297925 B6
Pro použití v medicíně jsou kvůli své vyšší rozpustnosti ve vodě oproti výchozím, respektive bazickým sloučeninám, zvláště výhodné farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi s kyselinou podle předkládaného vynálezu jsou soli anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová a také soli organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina izothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely se ve zvláště výhodném způsobu použije chloridová sůl. Výhodnými farmaceuticky přijatelnými bazickými solemi jsou amoniové soli, soli alkalických kovů (jako jsou sodné nebo draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako jsou hořečnaté nebo vápenaté soli).
Předkládaný vynález se rovněž týká solí s farmaceuticky nevhodnými anionty, protože tyto jsou vhodnými meziprodukty při přípravě nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a je možné je použít pro neléčebné účely, jako je například použití in vitro.
Termín „fyziologicky funkční derivát“ znamená v rámci předkládaného vynálezu každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například ester, který po podání savci, například člověku, (přímo nebo nepřímo) poskytne tuto sloučeninu nebo její aktivní metabolity.
Předkládaný vynález se rovněž týká profarmak sloučenin podle předkládaného vynálezu. Tato profarmaka se mohou in vivo metabolizovat na sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Tato profarmaka mohou nebo nemusí být sami o sobě účinnými látkami.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat i v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Do rozsahu vynálezu patří všechny polymorfní formy sloučenin podle předkládaného vynálezu a tvoří další aspekt vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné i pro profylaxi, popřípadě léčení žlučových kamenů.
Dále uvedené spojení „sloučeniny vzorce I“ označuje výše popsané sloučeniny vzorce I i jejich soli, solváty a zde popsané fyziologicky funkční deriváty.
Množství sloučeniny vzorce i, které jsou potřebné pro dosažení žádoucího biologického účinku, je závislé na řadě faktorů, například na konkrétně vybrané sloučenině, zamýšleném použití, způsobu podání a klinickém stavu pacienta. Obecně se denní dávka pohybuje v rozmezí 0,1 mg až 100 mg, typicky 0,1 mg až 50 mg, na den a kilogram tělesné hmotnosti, například 0,1 až 10 mg/kg/den. Tablety nebo tobolky mohou například obsahovat od 0,01 do 100 mg, typicky od 0,02 do 50 mg. V případě farmaceuticky upotřebitelných solí se shora uvedené hmotnosti vztahují na hmotnost benzothiepinových iontů odvozených ze soli. Za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených stavů lze použít sloučeniny vzorce I samostatně, zejména se ale používají s upotřebitelným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Nosič musí být samozřejmě upotřebitelný v tom smyslu, že je kompatibilní s dalšími složkami prostředku a je neškodný zdraví pacientů. Nosičem může být pevná nebo kapalná látka nebo obě a s výhodou se sloučeninou tvoří jednotkovou dávku, například tabletu, která obsahuje od 0,05 do 95 % hmotnostních účinné látky. Dále mohou být přítomné další farmaceuticky aktivní látky včetně dalších sloučenin vzorce I. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu lze připravit známými farmaceutickými způsoby, kdy se jednotlivé složky smíchají s farmaceuticky upotřebitelným nosičem a/nebo přísadou.
-3 CZ 297925 B6
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro orální a perorální (například sublinguální) podávání, ačkoliv je nejvhodnější způsob podávání v konkrétním případě závislý na způsobu a závažnosti léčeného stavu a druhu použité sloučeniny vzorce I. Do rozsahu vynálezu patří i dražé a dražé s pomalým uvolňováním. Výhodné jsou prostředky odolné kyselině a žaludečním šťávám. Vhodné látky odolné žaludečním šťávám zahrnují acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a aniontové polymery methakrylové kyseliny a methylesteru methakrylové kyseliny.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro perorální podávání mohou být v oddělených jednotkách jako například tobolkách, oplatkových tobolkách, cucavých tabletách nebo tabletách, které vždy obsahují stanovené množství sloučeniny vzorce I; ve formě prášku nebo granulátu; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodném nebo nevodném rozpouštědle; nebo ve formě suspenze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Tyto prostředky lze, jak je dobře známo, že připravit jakýmkoliv vhodným farmaceutickým postupem, který zahrnuje krok, při kterém se spojí účinná látka a nosič (který může být tvořen jednou nebo několika dalšími součástmi). Obecně se prostředky připraví rovnoměrným a homogenním smícháním účinné látky s tekutým a/nebo jemně rozetřeným pevným nosičem, a potom se v případě potřeby produkt ještě formuje. Tak lze připravit například tablety, do kterých se lisuje prášek nebo granulát případně s jednou nebo několika dalšími přísadami. Lisované tablety lze ve vhodném stroji během lisování sloučeniny ve volně tekoucí formě, jako je prášek nebo granulát, popřípadě smíchat s pojivém, klouzkem, inertním ředidlem a/nebo jedním nebo několika povrchově aktivními nebo dispergujícími činidly. Formované tablety lze vyrobit ve vhodném stroji formováním práškové sloučeniny navlhčené inertním tekutým ředidlem.
Farmaceutické prostředky vhodné pro perorální (sublinguální) podávání zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeniny vzorce I s příchutí, obvykle se sacharózou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, které obsahují sloučeniny v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Předmětem vynálezu jsou dále rovněž izomemí směsi vzorce I, čisté stereoizomery vzorce 1 jakož i diastereomemí směsi vzorce I a čisté diastereomery. Dělení směsí se provádí zejména chromatografícky.
Výhodné jsou racemické a také enantiomemí sloučeniny vzorce I, které mají následující strukturu:
Sacharidovými zbytky se rozumí sloučeniny, které jsou odvozeny od aldos a ketos se 3 až 7 atomy uhlíku, které mohou patřit do řady D- nebo L-; patří sem také aminosacharidy, cukerné alkoholy nebo cukerné kyseliny. Mezi příklady patří glukóza, mannóza, fruktóza, galaktóza, ribóza, erythróza, glycerolaldehyd, sedoheptulóza, glukosamin, galaktosamin, kyselina glukonová, kyselina galaktonová, kyselina mannonová, glukamin, 3—amino—1,2—propandiol, kyselina glukarová a kyselina galaktarová.
-4CZ 297925 B6
Výhodné jsou následující sacharidové zbytky:
Zvláště výhodné jsou následující sacharidové zbytky:
HO
OH ÓH
Disacharidem se rozumí sacharid, který sestává ze dvou sacharidových jednotek.
Di-, tri- nebo tetrasacharid vznikne pomocí acetalové vazby dvou nebo více sacharidů. Vazby mohou být tedy ve formě a nebo β. Mezi příklady takových látek patří laktóza, maltóza a cellobióza.
Když je sacharid substituovaný, dochází k substituci zejména na atomu vodíku jedné z hydroxylových skupin sacharidu.
Hydroxylové skupiny sacharidu mohou být chráněny různými chránícími skupinami, mezi které patří: benzylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina, pivaloylová skupina, tritylová skupina, Zerc-butyldimethylsilylová skupina, benzylidenová skupina, cyklohexylidenová skupina nebo izopropylidenová chránící skupina.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu vzorce I:
Způsob přípravy sloučenin vzorce I se vyznačuje tím, že se amin vzorce II, kde R1, R2, R4 a R5 mají význam uvedený pro sloučeninu vzorce I, ponechá reagovat se sloučeninou vzorce III, kde R3 a Z mají význam definovaný pro sloučeninu vzorce I, za odštěpení vody a za vzniku sloučeniny vzorce I a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl. Když se jedná ve skupině R3 o monosacharid, může se tento zbytek popřípadě také prodloužit pomocí postupného navázání na amin vzorce II, za vzniku disacharidu, trisacharidu nebo tetrasacharidu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty jsou ideálními léčivy pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména hyperlipidemie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné pro ovlivnění hladiny cholesterolu v krvi a také pro
-5CZ 297925 B6 prevenci nebo léčení arteriosklerotických onemocnění. Sloučeniny se mohou popřípadě také podávat v kombinaci se statiny, jako jsou simvastatin, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin nebo atorvastin. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také farmakologicky účinné proti dalším stavům.
Biologický test sloučenin podle předkládaného vynálezu se prováděl pomocí stanovení hodnoty výměšků ED200· Pomocí tohoto testu se zkoumal vliv sloučenin podle předkládaného vynálezu na přenos kyseliny žlučové v kyčelníku a fekální vylučování kyseliny žlučové u krys po orálním podání dvakrát denně. Testují se diastereomemí směsi sloučenin podle vynálezu.
Test se prováděl následujícím způsobem:
1) Příprava testovaných a referenčních sloučenin
Pro přípravu vodných roztoků se použije následující postup:
Látky se rozpustily v odpovídajícím objemu Solutolu (=Polyethylenglykol 600 Hydroxystearát; BASF, Ludwigshafen, Německo; šarže číslo 1763) rozpuštěného ve vodném roztoku tak, že konečná koncentrace Solutolu ve vodném roztoku byla 5 %. Roztoky/suspenze se podávaly v dávkách 5 ml/kg p.o.
2) Podmínky testu:
Samci krys Wistar (Kastengrund, Hoechst AG, hmotnost 250 až 350 g) se rozdělili do skupin po 6 zvířatech a od desátého dne před začátkem testu (den 1) se udržovali v obráceném rytmu den/noc (400 až 1600 tma, 1600 až 400 světlo) a dostávali standardní krmnou směs (Altromin, Lage, Německo). Tři dny před začátkem testu (den 0) se zvířata rozdělila do skupin po 4 zvířatech.
Rozdělení zvířat do testovacích skupin:
| Číslo skupiny | Číslo zvířete/ číslo analýzy | Testovaná látka1 | Dávka (mg/kg/.den) |
| 1 | 1-4 | negativní kontrola | Nosič |
| 2 | 5-8 | Test. látka Dávka 1 | 2 X 0,008 |
| 3 | 9-12 | Testovaná látka Dávka 2 | 2 x 0,02 |
| 4 | 13-16 | Testovaná látka Dávka 3 | 2 x 0,1 |
| 5 | 17-20 | Testovaná látka Dávka 4 | 2 x 0,5 |
rozpuštěná/suspendovaná v 5% Solutolu HS 15/0,4% suspenze škrobu
3) Průběh testu
Po nitrožilním nebo subkutánním podání 5 pCi 14C-taurocholátu na jednu krysu (den 0) se v následujícím dni (den 1) v 700 až 800 a v 1500 až 1600 podaly nosné látky nebo testované látky (ošetření pro jeden den). Vzorky výkalů pro analýzu na 14C-taurocholát se odebíraly každých 24 hodin hned po podání ranní dávky. Výkaly se zvážily, skladovaly se při -18 °C a později se suspendovaly v 100 ml demineralizované vody a homogenizovaly se v zařízení Ultra Turrax (Janke & Kunkel, IKA-Werk). Odvážily se alikvotní díly (0,5 g) a spálily se ve spalovacích kelímcích (Combusto Cones, Canberra Packard) ve spalovacím zařízení (Tri Carb® 307 combuster Canberra Packard GmbH, Frankfurt nad Mohanem, Německo). Vznikající l4CO2 se absorboval na Carbo
-6CZ 297925 B6
Sorb® (Canberra Packard). Následné měření radiace 14C bylo provedeno po přidání scintilátorů (Perma-Fluor complete scintillation coctail Nr. 6013187, Packard) ke vzorkům pomocí kapalinového scintilačního počítadla (LCS). Fekální vylučování 14C-taurocholové kyseliny bylo vypočteno jako kumulativní a/nebo percentuální zbytková radioaktivita (viz. níže).
4) Pozorování a měření
Fekální výměšek 14C-TCA byl stanoven ve spálených alikvotních částech vzorků výkalů odebíraných ve čtyřiadvacetihodinových intervalech a vypočetl se jako „kumulativní procentuální podíl“ aplikované aktivity a vyjádřil se jako % zbytkové aktivity (= zbývající aktivita, tj. aplikovaná aktivita - již vyloučená aktivita). Pro výpočet křivky závislosti dávky na účinku bylo vylučování 14C taurochlové kyseliny vyjádřeno jako procentuální podíl odpovídající hodnoty kontrolní skupiny (ošetřené nosnou látkou). Hodnota ED2Oo, tj · dávka, která zvýší fekální vylučování na 200 % oproti kontrolní skupině, se vypočte interpolací z křivky sigmoidní nebo lineární závislosti dávky na účinku. Vypočtená hodnota ED2Oo odpovídá dávce, která zdvojnásobuje fekální vylučování kyseliny žlučové.
5) Výsledky
Tabulka 1 uvádí naměřené hodnoty výměšků ED2Oo
Tabulka 1:
| Sloučeniny z příkladu (Směs diastereoizomerů) | Hodnoty výměšků ED200 (mg/kg/den) p.o. |
| 1 | 0,009 |
| 2 | 0,008 |
| 3 | 0,04 |
| 5 | 0,03 |
| 6 | 0,04 |
| Sloučeniny z příkladu (Směs diastereoizomerů) | Hodnoty výměšků ED200 (mg/kg/den) p.o. |
| 7 | 0,04 |
| 8 | 0,007 |
| 9 | 0,007 |
| 10 | 0,04 |
| 3 {čistá struktura 11a) | 0,008 |
| Porovnávací příklady | |
| 1 | 0,8 |
| 2 | 1,0 |
| 3 | 0,9 |
6) Diskuse
Z naměřených hodnot je možné vyvodit, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce I mají oproti sloučeninám podle stavu techniky lepší účinek o faktor 20 až 100.
Následující příklady slouží pro bližší vysvětlení předkládaného vynálezu a popsané produkty příkladů a způsoby provedení v žádném ohledu neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
C30H44N2O9S (608,76). Hmotové spektrum (M+H)+ = 609,3.
Příklad 3
C35H55N3O9S (693,91). Hmotové spektrum (M+H)+ = 694,4.
-8CZ 297925 B6
Příklad 4
C37H59N3O9S (721,96). Hmotové spektrum (M+H)+ = 722,3.
Příklad 5
C41H65N3O10S (792,05). Hmotové spektrum (M+H)+ = 792,5.
-9CZ 297925 B6
Příklad 7
(7a) (7b)
C32H48N2O9S (636,80). Hmotové spektrum (M+H)+ = 637,4.
Příklad 9
C35H53N3O10S (707,88). Hmotové spektrum (M+H)+ = 708,4.
- 10CZ 297925 B6
Příklad 10
C47H67N3O15S (946,12). Hmotové spektrum (M+H)+ = 946,5.
IZ
Příklady pro porovnání z Mezinárodní patentové přihlášky PCT/US97/04076:
Porovnávací příklad 1
Úa')
Porovnávací příklad 2
- 11 CZ 297925 B6
Porovnávací příklad 3
Sloučeniny z příkladů, respektive porovnávacích příkladů, se připraví následujícím způsobem (ve schématech je znázorněna pouze syntéza a-diastereomerů):
Schéma 1
(4a>
- 12CZ 297925 B6
Schéma 2
Schéma 3
OAc OAc
(14)
I.TOTUf 1
NaOM*/MeOH
--
- 13CZ 297925 B6
Syntéza sloučeniny 3 ve formě směsi diastereoizomerů:
300 mg (0,69 mmol) sloučeniny la/b (připravené analogicky, jako je popsáno v PCT/US97/04076) a 700 mg (1,7 mmol) penta-O-acetyl-D-glukonové kyseliny (Org. Synth. díl 5, 887) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. Postupně se přidá 700 mg (2,1 mmol) TOTU (O-[(ethoxykarbonyl)kyanmethylenamino]-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorborát) (Fluka), 250 mg (1,7 mmol) oximu (ethylesteru hydroxyiminokyanoctové kyseliny; Fluka) a 0,7 ml (5,5 mmol) NEM (4-ethylmorfolinu). Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs zředí 100 ml ethylacetátu a třikrát se promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí ethylacetátu a «-heptanu 2:1 a získá se 502 mg (88 %) sloučeniny 3a/b ve formě amorfní pevné látky. TLC (ethylacetát/«heptan 2:1) Rf = 0,3. Produkt 3a/b má stejný retenční čas jako edukt la/b, zbarví se však odlišně 2M kyselinou sírovou.
C40H54N2O14S (818,40), hmotové spektrum (M+H)+ = 819,3.
Syntéza sloučeniny 4 jako směsi diastereomerů
455 mg (0,55 mmol) sloučeniny 3a/b se rozpustí v 20 ml methanolu. Po přidání 0,3 ml 1M methanolického roztoku methanolátu sodného se směs nechá jednu hodinu stát při teplotě místnosti. Potom se neutralizuje methanolickým roztokem chlorovodíku a zahustí se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného amoniaku 30/5/1 a získá se 280 mg (83 %) sloučeniny 4a/b ve formě amorfní pevné látky. TLC (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/5/1) Rf = 0,2. C30H44N2O9S (608,76), hmotové spektrum (M+H)+ = 609,3.
Syntéza sloučeniny 11 ve formě směsi diastereoizomerů mg (0,013 mmol) sloučeniny 9a/b (připraví se analogickým způsobem, jako je popsáno v PCT/US97/04076) se rozpustí v 4 ml dimethylformamidu. Po přidání 150 mg (0,082 mmol) sloučeniny 10 (glukamin, Fluka) se směs 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Potom se zředí 50 ml ethylacetátu a třikrát se promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/5/1) a získá se 55 mg (61 %) sloučeniny 1 la/b ve formě amorfní pevné látky. TLC (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/5/1) a získá se 55 mg (61 %) sloučeniny 1 la/b ve formě amorfní pevné látky. TLC (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/5/1) Rf = 0,3. C35H55N3O9S (693,91), hmotové spektrum (M+H)+ = 694,4.
Syntéza sloučeniny 14
8,0 g (18,8 mmol) sloučeniny 12 (chlorid kyseliny penta-O-acetyl-D-glukonové; Org. Synth. díl 5, 887) se přidá k suspenzi 8,0 g (40 mmol) sloučeniny 13 (fluka) v 150 ml bezvodého dimethylformamidu. Tato suspenze se 20 hodin silně míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 500 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Vodná fáze se několikrát extrahuje 250 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se třikrát promyjí roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatý, filtrují se a odpaří. Získá se 9,5 g (86 %) sloučeniny 14 ve formě bezbarvého oleje. TLC (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/10/3) Rf = 0,8. C27H43NO13 (589,64), hmotové spektrum (M+H)+ = 590,4.
Syntéza sloučeniny 15 ve formě směsi diastereomerů
200 mg (0,34 mmol) sloučeniny 14, 78 mg (0,18 mmol) sloučeniny la/b, 240 mg TOTU, 80 mg Oximu a 0,3 ml NEM ve 4 ml dimethylformamidu se reaguje analogicky, jako je popsáno pro sloučeninu 4. Po velmi rychlé chromatografii za eluce směsí dichlormethanu/methanolu/koncent
- 14CZ 297925 B6 rovaného amoniaku 30/5/1 se získá 47 mg (33 %, po dvou stupních) sloučeniny 15a/b ve formě amorfní pevné látky. Rf = 0,2. C4|H65N3OioS (792,05), hmotové spektrum (M+H)+ = 792,5.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu obecného vzorce I kdeR1 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;R3 je zbytek monosacharidu, zbytek disacharidu, zbytek trisacharidu, zbytek tetrasacharidu, kde zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, zbytek trisacharidu nebo zbytek tetrasacharidu je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou chránící sacharidovou skupinu;R4 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;R5 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;Z je skupina —(C=O)n—alkyl— obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkyl-NH- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkylO— obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, -(C=O)n-alkyl-(C=O)m obsahující v alkylové části 1 až 16 atomů uhlíku, kovalentní vazba;n je 0 nebo 1;m je 0 nebo 1;jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jedna nebo více skupin má následující významy:R1 je ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;- 15 CZ 297925 B6R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH-akylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;R3 je zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, kde zbytek sacharidu nebo zbytek disacharidu je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami chránícími sacharidovou skupinu;R4 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;R5 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;Z je skupina -(C=O)n-alkyl- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkyl-NH- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkylO-obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkyl-(C=O)m obsahující v alkylové části 1 až 16 atomů uhlíku, kovalentní vazba;n je 0 nebo 1;m je 0 nebo 1;jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Deriváty benzothiepin-l,l-dioxidu podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde jedna nebo více skupin má následující významy:R1 je ethylová skupina, butylová skupina;R2 je hydroxylová skupina;R3 je zbytek sacharidu, kde zbytek sacharidu je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou chránící sacharidovou skupinu.R4 je methylová skupina;R5 je methylová skupina;Z je skupina —(C=O)—alkyl obsahující v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku, kovalentní vazba;jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 4. Derivát benzothiepin—1,1—dioxidu podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 obecného vzorce I, který má následující strukturu:OH OH jakož i jeho farmaceuticky přijatelné soli.-16CZ 297925 B6
- 5. Derivát benzothiepin-l,l-dioxidu podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 obecného vzorce I, která má následující strukturu:jakož i jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Způsob přípravy derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce II (II) , kde R1, R2, R4 a R5 mají význam uvedený pro vzorec I, ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III), kde R3 a Z mají význam definovaný pro vzorec I, za odštěpení vody, za vzniku derivátu benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I a získaný derivát benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více derivátů benzothiepin1,1—dioxidu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5.
- 8. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více derivátů benzothiepin1,1-dioxidu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a jeden nebo více statinů.
- 9. Deriváty benzothiepin-1,1 -dioxidu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo pro léčení poruch metabolismu lipidů.- 17CZ 297925 B6
- 10. Deriváty benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo pro léčení nebo profylaxi žlučových kamenů.
- 11. Použití derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení hyperlipidemie.
- 12. Použití derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva ovlivňujícího hladinu cholesterolu v krvi.
- 13. Použití derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro prevenci arteriosklerotických projevů.
- 14. Použití derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi žlučových kamenů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19825804A DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 1998-06-10 | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004591A3 CZ20004591A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ297925B6 true CZ297925B6 (cs) | 2007-05-02 |
Family
ID=7870440
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004592A CZ297989B6 (cs) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidové deriváty, zpusob jejich prípravy, léciva obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu |
| CZ20004591A CZ297925B6 (cs) | 1998-06-10 | 1999-05-29 | Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004592A CZ297989B6 (cs) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidové deriváty, zpusob jejich prípravy, léciva obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387944B1 (cs) |
| EP (2) | EP1086092B1 (cs) |
| JP (2) | JP4374426B2 (cs) |
| KR (2) | KR100681721B1 (cs) |
| CN (2) | CN1127497C (cs) |
| AR (2) | AR018634A1 (cs) |
| AT (2) | ATE227715T1 (cs) |
| AU (2) | AU753275B2 (cs) |
| BR (2) | BR9912188B1 (cs) |
| CA (2) | CA2334775C (cs) |
| CZ (2) | CZ297989B6 (cs) |
| DE (3) | DE19825804C2 (cs) |
| DK (2) | DK1086092T3 (cs) |
| ES (2) | ES2182535T3 (cs) |
| HU (2) | HU229761B1 (cs) |
| ID (2) | ID28695A (cs) |
| IL (1) | IL140078A (cs) |
| NO (1) | NO327075B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ508681A (cs) |
| PL (2) | PL196074B1 (cs) |
| PT (2) | PT1086092E (cs) |
| RU (2) | RU2215001C2 (cs) |
| TR (2) | TR200003634T2 (cs) |
| WO (2) | WO1999064410A1 (cs) |
| ZA (2) | ZA200007060B (cs) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| US6489366B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-12-03 | G. D. Searle, Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| HRP20030498A2 (en) * | 2000-12-21 | 2005-04-30 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism |
| DE10064402A1 (de) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| NZ531293A (en) * | 2001-08-22 | 2005-08-26 | Aventis Pharma Gmbh | Pharamceuticals containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and another active substances such as ezetimibe, pamaqueside or tiqueside for treating lipid metabolism and atherosclerotic disorders |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TWI331143B (en) | 2001-09-08 | 2010-10-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Benzothiadiazepine derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical composition comprising them |
| BR0306643A (pt) | 2002-01-17 | 2004-10-19 | Pharmacia Corp | Novos compostos de hidroxi alquil/aril ou ceto tiepina como inibidores do transporte co-dependente de ácido biliar-sódio apical |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0201937D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| US20040138145A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease |
| FR2848452B1 (fr) * | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| DE102006053636B4 (de) * | 2006-11-14 | 2008-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung |
| DE102006053635B4 (de) * | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US20100221513A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-09-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Self sintering transparent nanoporous thin-films for use in self-cleaning, anti-fogging, anti-corrosion, anti-erosion electronic and optical applications |
| EP2575821B1 (en) | 2010-05-26 | 2015-08-12 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| PL3400944T3 (pl) | 2010-11-04 | 2020-11-16 | Albireo Ab | Inhibitory ibat w leczeniu chorób wątroby |
| JP6097695B2 (ja) | 2010-11-08 | 2017-03-15 | アルビレオ アクチエボラグ | Ｉｂａｔ阻害剤および胆汁酸結合剤を含む薬学的組み合わせ |
| CN104023727B (zh) | 2011-10-28 | 2017-04-05 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| CA2852957C (en) | 2011-10-28 | 2020-08-04 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease |
| CN105228615A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-06 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| US20140275090A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| CA2952406A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| EP3413877B1 (en) | 2016-02-09 | 2021-04-07 | Albireo AB | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| RU2750937C2 (ru) | 2016-02-09 | 2021-07-06 | Альбирео Аб | Пероральный состав холестирамина и его применение |
| CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| JP2020530448A (ja) | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
| ES2942443T3 (es) | 2018-06-05 | 2023-06-01 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| BR112020024479A2 (pt) | 2018-06-20 | 2021-03-02 | Albireo Ab | hidrato cristalino, modificações cristalinas de odevixibat, solvato misto de odevixibat, uso de modificação cristalina de odevixibat, processo para a preparação de modificação cristalina de odevixibat, e, composição farmacêutica |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| ES2955799T3 (es) | 2019-02-06 | 2023-12-07 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares |
| HUE060905T2 (hu) | 2019-02-06 | 2023-04-28 | Albireo Ab | Benzotiadiazepin vegyületek és azok alkalmazása epesav modulátorként |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| PL3923943T3 (pl) | 2019-02-12 | 2024-12-09 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Zależna od genotypu i dawki odpowiedź na asbti u pacjentów z niedoborem pompy eksportu soli żółciowych |
| CN114786772B (zh) | 2019-12-04 | 2024-04-09 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| CA3158184A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-08-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TWI877263B (zh) | 2019-12-04 | 2025-03-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| CA3158181A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| ES2973549T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-20 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares |
| TWI877262B (zh) | 2019-12-04 | 2025-03-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| AR120676A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| TWI867107B (zh) | 2019-12-04 | 2024-12-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| AR120679A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP4188541B1 (en) | 2020-08-03 | 2024-12-25 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023549226A (ja) | 2020-11-12 | 2023-11-22 | アルビレオ エービー | 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット |
| JP2024500309A (ja) | 2020-12-04 | 2024-01-09 | アルビレオ エービー | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物および胆汁酸モジュレータとしてのその使用 |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| KR20250022025A (ko) | 2022-06-09 | 2025-02-14 | 알비레오 에이비 | 간염 치료 |
| CN119487013A (zh) | 2022-07-05 | 2025-02-18 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| AU2023390975A1 (en) | 2022-12-09 | 2025-06-05 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
| WO2025146507A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2025146508A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996008484A1 (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-21 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| WO1997033882A1 (en) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | G.D. Searle And Co. | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| AU5301599A (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-14 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Quaternary ammonium salts and their use |
-
1998
- 1998-06-10 DE DE19825804A patent/DE19825804C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-28 WO PCT/EP1999/003701 patent/WO1999064410A1/de not_active Ceased
- 1999-05-28 DK DK99927784T patent/DK1086092T3/da active
- 1999-05-28 PT PT99927784T patent/PT1086092E/pt unknown
- 1999-05-28 EP EP99927784A patent/EP1086092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 AT AT99927784T patent/ATE227715T1/de active
- 1999-05-28 CN CN99807171A patent/CN1127497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 AU AU45019/99A patent/AU753275B2/en not_active Ceased
- 1999-05-28 JP JP2000553419A patent/JP4374426B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 ID IDW20002562A patent/ID28695A/id unknown
- 1999-05-28 DE DE59903411T patent/DE59903411D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 KR KR1020007013964A patent/KR100681721B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 TR TR2000/03634T patent/TR200003634T2/xx unknown
- 1999-05-28 CZ CZ20004592A patent/CZ297989B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 US US09/719,047 patent/US6387944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 BR BRPI9912188-3A patent/BR9912188B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 RU RU2001101491/04A patent/RU2215001C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 HU HU0102256 patent/HU229761B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 CA CA002334775A patent/CA2334775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 PL PL344827A patent/PL196074B1/pl unknown
- 1999-05-28 ES ES99927784T patent/ES2182535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 IL IL14007899A patent/IL140078A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 ES ES99927802T patent/ES2215387T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 ID IDW20002564A patent/ID26876A/id unknown
- 1999-05-29 KR KR1020007013931A patent/KR100562184B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 NZ NZ508681A patent/NZ508681A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 RU RU2001101499/04A patent/RU2220141C2/ru active
- 1999-05-29 PT PT99927802T patent/PT1086113E/pt unknown
- 1999-05-29 CA CA002334773A patent/CA2334773C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 WO PCT/EP1999/003743 patent/WO1999064409A2/de not_active Ceased
- 1999-05-29 AT AT99927802T patent/ATE259372T1/de active
- 1999-05-29 CZ CZ20004591A patent/CZ297925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 CN CNB998071722A patent/CN1152039C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 HU HU0102554A patent/HU228570B1/hu unknown
- 1999-05-29 DE DE59908522T patent/DE59908522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 AU AU45031/99A patent/AU752633B2/en not_active Expired
- 1999-05-29 JP JP2000553418A patent/JP3374129B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 BR BRPI9911123-3A patent/BR9911123B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 EP EP99927802A patent/EP1086113B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 TR TR2000/03632T patent/TR200003632T2/xx unknown
- 1999-05-29 DK DK99927802T patent/DK1086113T3/da active
- 1999-05-29 PL PL99345901A patent/PL196057B1/pl unknown
- 1999-06-08 AR ARP990102716A patent/AR018634A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-08 AR ARP990102715A patent/AR018633A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-30 ZA ZA200007060A patent/ZA200007060B/xx unknown
- 2000-11-30 ZA ZA200007061A patent/ZA200007061B/en unknown
- 2000-12-08 NO NO20006251A patent/NO327075B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996008484A1 (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-21 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| WO1997033882A1 (en) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | G.D. Searle And Co. | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297925B6 (cs) | Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem | |
| US6221897B1 (en) | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use | |
| RU2232155C2 (ru) | Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения | |
| US20020042381A1 (en) | Aryl-substituted propanolamine derivatives, their preparation, pharmaceuticals comprising them, and their use | |
| US20100063124A1 (en) | New pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them | |
| MXPA00012207A (en) | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use | |
| HK1039490B (en) | Benzothiepine-1, 1-dioxide derivatives, method for producing them, composition containing these compounds and their use | |
| MXPA01009941A (en) | 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar radicals, methods for the production thereof, medicaments containing these compounds and the use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190529 |