CZ299410B6 - Terapeutické kombinace antihypertenziva a antiangiogenního cinidla - Google Patents
Terapeutické kombinace antihypertenziva a antiangiogenního cinidla Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299410B6 CZ299410B6 CZ20023304A CZ20023304A CZ299410B6 CZ 299410 B6 CZ299410 B6 CZ 299410B6 CZ 20023304 A CZ20023304 A CZ 20023304A CZ 20023304 A CZ20023304 A CZ 20023304A CZ 299410 B6 CZ299410 B6 CZ 299410B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- methoxy
- group
- quinazoline
- Prior art date
Links
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 title claims description 15
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title abstract description 11
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 18
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 172
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 145
- -1 4- (4-Fluoroindol-5-yloxy) -6-methoxy-7- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) quinazoline 4- (4-Fluoroindol-5-yloxy) -6-methoxy-7- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) propoxy) quinazoline Chemical compound 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 25
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 24
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 23
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 23
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 20
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 14
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 claims description 11
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 10
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 10
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 10
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 5
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GCABIYVOJWRUBO-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC1=CC2=NC=NC(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)=C2C=C1OC)N1CCCC1 GCABIYVOJWRUBO-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKHMXMYWJGLMDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCC1CCN(C)CC1 WKHMXMYWJGLMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VWIOUOMKJGDTHR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 VWIOUOMKJGDTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UCNZLDYJJUFVBL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=CNC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UCNZLDYJJUFVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YAIZIOMJNQKWHW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=CNC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 YAIZIOMJNQKWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIAQSHWCWZYWDB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=CNC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCC1CCN(C)CC1 QIAQSHWCWZYWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZMWZMBJACHTSF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 NZMWZMBJACHTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 8
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 abstract 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 abstract 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 abstract 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 15
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 15
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 6
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 3
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- FAPVBPRVMURJKM-UHFFFAOYSA-N O[Cl]F Chemical compound O[Cl]F FAPVBPRVMURJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 102100024547 Tensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N (1r)-2-(tert-butylamino)-1-(7-ethyl-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1OC([C@H](O)CNC(C)(C)C)=C2 SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(3-methylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC(C)=C1 NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N (R,R)-labetalol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(C(O)=CC=1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSKFWBSXNIWCBH-VCHYOVAHSA-N 1-benzhydryl-4-[(e)-3-phenylprop-1-enyl]piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C\C=C\N(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SSKFWBSXNIWCBH-VCHYOVAHSA-N 0.000 description 1
- OAQQHAGNIVIPNV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyperoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C(=O)OCOOOCOC(C(C)(C)C)=O)(C)C OAQQHAGNIVIPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZGRIPYHIFXGCHR-UHFFFAOYSA-N 3-o-[2-[(4-fluorophenyl)methyl-methylamino]ethyl] 5-o-propan-2-yl 4-(1,3-benzodioxol-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=2OCOC=2C=1C1C(C(=O)OC(C)C)=C(C)NC(C)=C1C(=O)OCCN(C)CC1=CC=C(F)C=C1 ZGRIPYHIFXGCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKYLLNKQLYUCK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=CNC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 QLKYLLNKQLYUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWHNSMAGPUBAHX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=CNC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 OWHNSMAGPUBAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWOGDYNDOQKNBW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 XWOGDYNDOQKNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQBLLUOQUWFBD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 UBQBLLUOQUWFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUXRYZZQLQTALS-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-fluoro-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=CC=4NC=CC=4C=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 CUXRYZZQLQTALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N Aranidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N Cinalong Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150009958 FLT4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150048336 Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N Pronethalol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)CNC(C)C)=CC=C21 HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N Tertatalol Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- GYKFWCDBQAFCLJ-RTWAWAEBSA-N [(2s,3s)-8-chloro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2S1 GYKFWCDBQAFCLJ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWPUHJETQMBGJ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethoxyperoxymethyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCOOOCOC(C)=O NJWPUHJETQMBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 229950007556 aranidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N bencyclane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(OCCCN(C)C)CCCCCC1 FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 1
- CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N bucumolol Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C2C CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002568 bucumolol Drugs 0.000 description 1
- AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N bufetolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC1OCCC1 AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009385 bufetolol Drugs 0.000 description 1
- 229950006886 bufuralol Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N cetamolol Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003205 cetamolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960003020 cilnidipine Drugs 0.000 description 1
- 229950000308 clentiazem Drugs 0.000 description 1
- 229960004893 cloranolol Drugs 0.000 description 1
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007942 dilevalol Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 229950010020 elgodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N etafenone Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004351 etafenone Drugs 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N moprolol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002481 moprolol Drugs 0.000 description 1
- 229950006549 moveltipril Drugs 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- WPCUQWCGLJALCN-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluoro-4-methylphenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(C)C=C1F WPCUQWCGLJALCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBESGEKOQIKSKI-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CCNCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=C(F)C=C(Br)C=C1F PBESGEKOQIKSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBTGTVGEKMZEQX-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[2-(triazol-1-yl)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical group N1=CN=C2C=C(OCCN3N=NC=C3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F YBTGTVGEKMZEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEHWOWUWGAOSR-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2,6-difluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=C(F)C=C(Cl)C=C1F KQEHWOWUWGAOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQNSHZBOYOSQZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CCNCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F AVQNSHZBOYOSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNAJKXGUAHBQTI-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F KNAJKXGUAHBQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZVYDSBLFNMLK-UHFFFAOYSA-N nadoxolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CC(/N)=N/O)=CC=CC2=C1 UPZVYDSBLFNMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004501 nadoxolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 1
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical class O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229950000992 pronetalol Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008433 psychological processes and functions Effects 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- PAQZZCOZHPGCFW-UHFFFAOYSA-N sulfinalol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(S(C)=O)=C1 PAQZZCOZHPGCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005165 sulfinalol Drugs 0.000 description 1
- 239000003894 surgical glue Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 description 1
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- UISARWKNNNHPGI-UHFFFAOYSA-N terodiline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 UISARWKNNNHPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005383 terodiline Drugs 0.000 description 1
- 229960003352 tertatolol Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N tilisolol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C2=C1 TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008411 tilisolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229950000245 toliprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Farmaceutické prostredky obsahující kombinaci antiangiogenního cinidla v podobe inhibitoru tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový rustový faktor a antihypertenziva vybraného z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a .beta.-blokátoru, které lze použít k vyvolání antiangiogenního úcinku nebo/a úcinku snižujícího vaskulární permeabilitu u teplokrevného živocicha, jako je clovek.
Description
(57) Anotace:
Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci antiangiogenního činidla v podobě inhibitoru tyrosinkinázy receptorů pro vaskulámí endotelový růstový faktor a antihypertenziva vybraného z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptorů pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu a β-b lokátoru, které lze použít k vyvolání antiangiogenního účinku nebo/a účinku snižujícího vaskulámí permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako je člověk.
(O co
O) σ>
cs
N
O
Terapeutické kombinace antihypertenziva a antiangiogenního činidla
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití kombinace antiangiogenního činidla v podobě inhibitoru tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor a antihypertenziva vybraného z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu a β-blokátoru k přípravě léčiva pro vyvolání antiangiogenního účinku nebo/a účinku snižujícího vaskulární permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako je člověk, a farmaceutické kompozice a soupravy, které obsahují takovou kombinaci.
Dosavadní stav techniky
Angiogeneze, tj. proces vytváření nových krevních cest, hraje důležitou roli při rozličných, normálních procesech, včetně embryonálního vývoje, hojení ran a určitých složek reprodukční funkce žen. Nicméně, nežádoucí či patologická angiogeneze je spojena s mnohými chorobnými stavy zahrnujícími diabetickou retinopatii, psoriázu, rakovinu, revmatoidní artritidu, atherom,
Kaposiho sarkom a hemangiom (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16, str. 57 až 66; Folkman, 1995, Nátuře Medicine 1, str. 27 až 31).
Angiogeneze je stimulována prostřednictvím podpory růstu endotelových buněk. Bylo identifikováno několik polypeptidů vykazujících in vitro stimulační účinek na růst endotelových buněk, zahrnujících kyselé a bazické fibroblastové růstové faktory (aFGF a bFGF) a vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF). Růstový účinek faktoru VEGF je, ve srovnání s účinkem FGFs, relativně specifičtější kendotelovým buňkách, a to kvůli omezené expresi jeho receptorů. Nedávné důkazy naznačují, že VEGF je důležitým stimulátorem jak normální, tak i patologické angiogeneze (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology, 133: str. 848 až 859; Kolch a kol., 1995,
Breast Cancer Research and Treatment, 36: str. 139 až 155) a vaskulární permeability (Connoly a kol., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20 017 až 20 024). Předpokládá se také, že alterace vaskulární permeability hraje roli jak u normálních, tak i u patologických psychologických procesů (Cullinan-Bove a kol., 1993, Endocrinology 133: str. 829 až 837; Senger a kol., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: str. 303 až 324).
Proto se očekává, že bude antagonismus účinku VEGF prospěšný u mnoha chorobných stavů spojených s angiogenezí nebo/a zvýšenou vaskulární permeabilitou, jako jsou rakovina, diabetes, psoriáza, revmatoidní artritida, Kaposiho sarkom, hemangiom, akutní a chronické nefropatie, atherom, arteriální restenóza, autoímunitní onemocnění, akutní zánět, nadměrná tvorba jizev a adheze, endometrióza, dysfunkční děložní krvácení a oční onemocnění s retinální cévní proliferací. Výsledkem antagonismu účinku VEGF, například pomocí sekvestrace VEGF protilátkou, může být inhibice nádorového růstu (Kim a kol., 1993, Nátuře 362: str. 841 až 844).
VEGF se váže na receptor s intrinsickou tyrosinkinázovou aktivitou, tzv. tyrosinkinázové recep45 tory(RTK). Tyrosinkinázové receptory jsou důležité pro přenos biochemických signálů přes buněčnou plazmatickou membránu. Tyto transmembránové molekuly se charakteristicky skládají z extracelulámí ligand-vázající domény spojené prostřednictvím segmentu v plazmatické membráně s intracelulámí tyrosinkinázovou doménou. Výsledkem navázání ligandu na receptor je stimulace tyrosinkinázového účinku sdruženého s receptorem, který vede k fosforylaci tyrosino50 vých zbytků jak receptorových, tak i nitrobuněčných molekul. Tyto změny v tyrosinové fosforylaci spouštějí signální kaskádu vedoucí k různým buněčným odpovědím. K dnešnímu dni bylo identifikováno nejméně devatenáct různých podrodin RTK definovaných homologií aminokyselinových sekvencí. Jedna z těchto podrodin v současné době zahrnuje /m-podobný tyrosinkinázový receptor, Fit nebo Fltl, receptor obsahující vloženou kinázovou doménu, KDR (též zvaný jako Flk-1), a jiný /ůi.s-podobný tyrosinkinázový receptor, Flt4. Ukázalo se, že dva z těchto
-1 CZ 299410 B6 uvedených tyrosinkinázových receptorů, Fit a KDR, váží VEGF s vysokou afinitou (De-Vries a kol., 1992, Science 255: str. 989 až 991; Terman a kol., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: str. 1 579 až 1 586). Vazba VEGF na tyto receptory exprimované na heterologních buňkách je spojena se změnami stavu tyrosinové fosforylace buněčných proteinů a kalci5 ového proudění.
Sloučeniny, které jsou inhibitory tyrosinkinázy receptoru pro VEGF, jsou popsány například v publikovaných mezinárodních patentových přihláškách č. WO 97/22 596, WO 97/30 035, WO 97/32 856,WO 97/34 876, WO 97/42 187, WO 98/13 354, WO 98/13 350, WO 99/10 349, ío WO 00/21 955 a WO 00/47 212.
U normálních savců je krevní tlak přísně regulován. Toto je zprostředkováno komplexním vzájemným působením mnoha mediátorů, jejichž účinek je udržován v rovnováze. Tento systém funguje tak, že, pokud se změní hladina jednoho mediátorů, je toto kompenzováno dalšími mediá15 tory a normální krevní tlak je zachován (pro přehled systémů udržujících krevní tlak se čtenář odkazuje na: Guyton a kol. 1972 Annual Review of Physiology 34, str. 13 až 46; a Quan a kol. 1997 Pacing and Clinical Electrophysiology 20, str. 764 až 774). Je důležité, že je krevní tlak důsledně regulován, protože hypertenze, tj. vysoký krevní tlak, je příčinou mnoha kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou mrtvice, akutní infarkt myokardu a selhání ledvin.
Mnoho látek vykazuje účinky na krevní cévy in vitro, což by izolovaně naznačovalo účinky na krevní tlak in vivo. Kvůli povaze regulace krevního tlaku jsou však často jakékoliv účinky in vivo kompenzovány, a proto je normální krevní tlak zachován.
Bylo zveřejněno, že VEGF a FGF vykazují akutní účinky na tonus cév. U VEGF se ukázalo, že dilatuje koronární arterie u psa in vitro (Ku a kol., 1993, Am. J. Physiol. 265:H585 až H592) a indukuje hypotenzi u krysy při vědomí (Yang a kol., 1996, J. Cardiovasc. Pharmacol. 27: str. 838 až 844). Tyto účinky jsou však in vivo pouze přechodné. Dokonce i u velmi vysokých dávek VEGF (250 pg/kg) pozorovali Yang a kol. u bdělé krysy návrat k normálnímu krevnímu tlaku ve
20 minutách, při nižších dávkách se krevní tlak navracel k normálu významně rychleji. Boussairi a kol. pozorovali podobný účinek po podávání bFGF anestetizovaným krysám. K návratu krevního tlaku docházelo ve 30 minutách po podání 15 pg/kg bFGF (J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994 23: str. 99 až 102). Tyto studie též ukazují, že následné podání růstového faktoru rychle vyvolává tachyfylaxi (nebo desenzitizaci). Proto další podávání růstového faktoru nemá na krevní tlak žádný účinek.
Bylo publikováno, že vasodilatace vyvolaná jak pomocí FGF, tak pomocí VEGF, závisí, alespoň zčásti, na uvolňování oxidu dusnatého (NO), též zvaného jako zendotelu pocházející relaxační faktor (EDRF), (Morbidelli a kol., 1996, Am. J. Physiol. 270: H411 až H415 a Wu a kol., 1996,
Am. J. Physiol. 271: H1087 až H1093).
V publikované mezinárodní patentové přihlášce č. WO 98/28006 je popisován způsob léčení hypertenzivní poruchy u těhotné ženy, kterýžto způsob zahrnuje podávání určitého množství léčivé látky, která reguluje množství nebo/a aktivitu VEGF, těhotné ženě. V publikované meziná45 rodní patentové přihlášce č. WO 00/13 703 je popisován způsob léčení hypertenze, který zahrnuje podávání účinného množství angiogenního faktoru, jako je VEGF, nebo jeho agonisty pacientovi.
Zatímco podávání vysokých dávek VEGF bdělé kryse vyvolává pouze dočasné snížení krevního tlaku, které nelze udržovat kvůli tachyfylaxi, nyní se překvapivě zjistilo, že inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro VEGF vyvolává vytrvalé zvýšení krevního tlaku u krys, pokud se podává více než jedenkrát, zejména pokud se podává chronicky. Proto se předkládaný vynález týká způsobů, při nichž lze vyvolat u teplokrevného živočicha, jako je člověk, antiangiogenní účinek, aniž by to způsobovalo hypertenzi.
-2CZ 299410 B6
Podstata vynálezu
Proto předkládaný vynález podle jednoho provedení poskytuje použití kombinace antiangiogen5 ního činidla v podobě inhibitoru tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor a antihypertenziva vybraného z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a β-blokátoru k přípravě léčiva pro vyvolání antiangiogenního účinku nebo/a účinku snižujícího vaskulární permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako je člověk.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující:
a) inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo profarmakum;
b) antihypertenzivum vybrané z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angio15 tensin II, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a β-blokátoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo profarmakum; a případně
c) farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Podle ještě dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje soupravu pro použití k vyvolání antiangiogenního účinku nebo/a účinku snižujícího vaskulární permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako je člověk, která obsahuje:
a) inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát či profarmakum nebo jeho farmaceutickou kompozici;
b) antihypertenzivum vybrané z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angio25 tensin II, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a β-blokátoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát či profarmakum nebo jeho farmaceutickou kompozici; a
c) obalový prostředek k obalení uvedených činidel.
Jak bylo řečeno výše, předpokládá se, že je vasodilatace vyvolaná pomocí VEGF a FGF závislá na oxidu dusnatém. Proto se věří, aniž by to bylo spojeno s teoretickými úvahami, že vzestup krevního tlaku vyvolaný inhibitorem VEGF je závislý na modulaci hladin oxidu dusnatého.
Mezi tyrosinkinázy patří jak receptorově tyrosinkinázy, tak i nitrobuněčné tyrosinkinázy.
Mezi tyrosinkinázové receptory patří receptory pro následující růstové faktory: VEGF, FGF, epidermální růstový faktor, růstový faktor podobný inzulínu, inzulín, hepatocytový růstový faktor a růstový faktor pocházející z krevních destiček.
Mezi tyrosinkinázové receptory patří receptory s intrinsickou tyrosinkinázovou aktivitou a receptory, které aktivují připojené tyrosinkinázy, například inzulínový receptor.
Mezi nitrobuněčné tyrosinkinázy patří src a kináza fokálních adhezí (FAK).
Aktivitu tyrosinkinázy lze blokovat mnoha způsoby včetně, což však neznamená, že jsou na tyto způsoby omezeny, inhibice tyrosinkinázové aktivity, blokování vazby ligandu na receptor, například pomocí protilátky, pomocí antagonisty receptoru nebo alterací struktury kinázy, například pomocí sloučeniny, která se váže na allosterická místa.
Signalizaci tyrosinkinázy lze blokovat na úrovni tyrosinkinázy nebojí lze blokovat na další nižší úrovni signální cesty modulující aktivitu složky, jejíž aktivita je modulována aktivací tyrosinkinázy.
-3 CZ 299410 B6
Mezi tyrosinkinázy mající cévní účinky patří receptory pro následující růstové faktory: VEGF, FGF, epidermální růstový faktor, růstový faktor podobný inzulínu, inzulín, hepatocytový růstový faktor a růstový faktor pocházející z krevních destiček.
Mezi tyrosinkinázy, které modulují hladinu oxidu dusnatého patří receptor pro VEGF a receptor pro FGF.
Kombinace podle vynálezu lze podávat postupně nebo je lze podávat souběžně. Pokud se podávají postupně, lze podávat jako první buď antiangiogenní činidlo nebo antihypertenzivum.
Antihypertenzivem je libovolné činidlo, které snižuje krevní tlak, v rámci předmětného vynálezu je vybráno z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II (A-Π antagonisty), inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu (ACE inhibitoru) a blokátoru β-adrenergních receptorů (β-blokátoru). Příklady jednotlivých tříd jsou uvedeny níže.
Mezi blokátory kalciových kanálů spadající do rámce předkládaného vynálezu patří, avšak nejsou na ně omezeny, amlodipin (patent US 4 572 909); bepridil (patent US 3 962 238 nebo US znovuzveřejnění č. 30 577); clentiazem (patent US 4 567 175); diltiazem (patent US 3 562 257); fendilin (patent US 3 262 977); gallopamil (patent US 3 261 859); mibefradil (patent
US 4 808 605); prenylamin (patent US 3 152 173); samotiadil (patent US 4 786 635); terodilin (patent US 3 371 014); verapamil (patent US 3 261 859); aranidipin (patent US 4 446 325); barnidipin (patent US 4 220 649); benidipin (publikovaná evropská patentová přihláška EP 106 275); cilnidipin (patent US 4 672 068); efonidipin (patent US 4 885 284); elgodipin (patent US 4 952 592); felodipin (patent US 4 264 611); isradipin (patent US 4 466 972); lacidi25 pin (patent US 4 801 599); lercanidipin (patent US 4 705 797)manidipin (patent US 4 892 875); nicardipin (patent US 3 985 758); nifedipin (patent US 3 485 847); nilvadipin (patent US 4 338 322); nimodipin (patent US 3 799 934); nisoldipin (patent US 4 154 839); nitrendipin (patent US 3 799 394); cinnarazin (patent US 2 882 271); flunarizin (patent US 3 773 939); lidoflazin (patent US 3 267 104); lomerizin (patent US 4 663 325); bencyclan (maďarský patent
HU 151 865); etafenon (patent DE 1 265 758); a perhexilin (patent GB 1 025 578). Obsah všech těchto patentů a patentových přihlášek je zde tímto zahrnut zmínkou.
Mezi inhibitory angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE inhibitory) spadající do rámce předkládaného vynálezu patří, avšak nejsou na ně omezeny, alacepril (patent US 4 248 883); benazep35 ril (patent US 4 410 520); captopril (patent US 4 064 889, US 4 105 776); ceronapril (patent US 4 452 790); delapril (patent US 4 385 051); enalapril (patent US 4 374 829); fosinopril (patent US 4 337 201); imidapril (patent US 4 508 727); lisinopril (patent US 4 555 502); moveltipril (patent BE 893 553); perindopril (patent US 4 508 729); quinapril (patent US 4 344 949); ramipril (patent US 4 587 258); spirapril (patent US 4 470 972); temocapril (patent US 4 699 905); a trandolapril (patent US 4 933 361). Obsah všech těchto patentů je zde tímto zahrnut zmínkou.
Mezi antagonisty receptoru pro angiotensin II (A-II antagonisty), které spadají do rámce předkládaného vynálezu, patří, avšak nejsou na ně omezeny, candesartan (US 5 196 444); eprosartan (US 5 185 351); irbesartan (US 5 270 317); losartan (US 5 138 069); a valsartan (US 5 399 578). Obsah všech těchto US patentů je zde tímto zahrnut zmínkou.
Mezi β-blokátory, které spadají do rámce vynálezu, patří, avšak nejsou na ně omezeny, acebutolol (US 3 857 952); alprenolol (nizozemská patentová přihláška č. 3 932 400); atenolol (US 3 663 607 a US 3 836 671); befunolol (US 3 853 923); betaxolol (US 4 252 984); bevantolol (US 3 857 891); bisoprolol (US 4 258 062); bopindolol (US 3 340 541); bucumolol (US 3 663 570); bufetolol (US 3 723 476); bufuralol (US 3 929 836); bunitrolol (US 3 541 130);
bupranolol (US 3 309 406); butidrin-hydrochlorid (francouzský patent FR 1 390 056); butofilolol (US 4 302 601); carazol (DE 2 240 599); carteolol (US 3 910 924); carvedilol (US 4 503 067);
celiprolol (US 4 034 009); cetamolol (US 4 059 622); cloranolol (DE 2 213 044); dilevalol
-4CZ 299410 B6 (Clifton a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670); epanolol (US 4 167 581); indenolol (US 4 045 482); labetalol (US 4 012 444); levobunolol (US 4 463 176); mepindolol (Seeman a kol. Helv. Chim. Acta, 1971,54,2411); metipranolol (CS 128 471); metoprolol (US 3 873 600); moprolol (US 3 501 769); nadolol (US 3 935 267); nadoxolol (US 3 819 702);
nebivalol (US 4 654 362); nipradilol (US 4 394 382); oxprenolol (GB 1 077 603); penbutolol (US 3 551 493); pindolol (švýcarské patenty č. 469 002 a 472 404); practolol (US 3 408 387); pronethalol (GB 909 357); propranolol (US 3 337 628 a US 3 520 919); sotalol (Uloth a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88); sulfinalol (DE 2 728 641); talinolol (US 3 935 259 a US 4 038 313); tertatolol (US 3 960 891); tilisolol (US 4 129 565); timolol (US 3 655 663); ío toliprolol (US 3 432 545); a xibanolol (US 4 018 824). Obsah všech těchto patentů, patentových přihlášek a odkazů je zde tímto zahrnut zmínkou.
Antihypertenziva, která lze použít v souladu s předkládaným vynálezem, a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou vyskytovat jako profarmaka, hydráty či solváty. Uvedené hydráty a sol15 váty spadají též do rozsahu předkládaného vynálezu.
Mezi antihypertenziva podle předkládaného vynálezu patří blokátory kalciových kanálů, A-II antagonisté, ACE inhibitory a β-blokátory.
Mezi výhodnější antihypertenziva podle předkládaného vynálezu patří ACE inhibitory, zejména lisinopril a captopril.
Zde popisovaná antihypertenziva jsou obecně komerčně dostupná neboje lze připravit standardními způsoby, včetně způsobů popsaných v odkazech uvedených výše.
Antiangiogenní činidlo je činidlo, které inhibuje růst a udržování nových krevních cév. Existuje mnoho různých kategorií antiangiogenních činidel, mezi něž patří inhibitory VEGF receptorové tyrosinkinázy, jako je SU 5416, (Sugen, publikovaná mezinárodní patentová přihláška č. WO 96/40 116).
Mezi výhodné inhibitory VEGF receptorové tyrosinkinázy patří inhibitory popsané v publikovaných mezinárodních patentových přihláškách č. WO 97/22 596, WO 97/30 035, WO 97/32 856, WO 97/34 876, WO 97/42 187, WO 98/13 354, WO 98/13 350, WO 99/10 349, WO 00/21 955 a WO 00/47 212, přičemž obsah každé z uvedených přihlášek je zde zahrnut zmínkou.
Výhodnými inhibitory VEGF receptorové tyrosinkinázy jsou popsané ve WO 00/47 212 a mají obecný vzorec I:
ve kterém kruh C znamená 8-, 9-, 10-, 12- nebo 13-tičlennou bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, kterážto skupina může být nasycená nebo nenasycená, může být aromatická nebo nearomatická, a
-5 CZ 299410 B6 která může popřípadě obsahovat 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
Z znamená skupiny -Ο-, -NH- -S-, -CH2- nebo přímou vazbu;
n znamená celé číslo od 0 do 5;
m znamená celé číslo od 0 do 3;
ío R2 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylsulfanylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části, skupinu -NR3R4, kde
R3 a R4, které mohou být stejné či odlišné, znamenají každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo skupinu R5X'-, kde
X znamená přímou vazbu, skupiny -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO220 -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2 nebo -NR10-, kde
R6, R7, R8, R9 a R10 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části, a
R5 je zvolen z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
1) atom vodíku, oxiranylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, které mohou být nesubstituované, nebo které mohou být substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a aminoskupinu;
2) skupiny alkylX2C(O)RH obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
X2 znamená skupinu -O- nebo -NR12-, kde 12
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R11 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -NR13R14 nebo
-OR15, kde
R13, R14 a R15, které mohou být stejné či odlišné, mohou každý znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části;
3) skupiny alkylX3R16 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
X3 znamená skupiny -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR17C(O)-, -C(O)NR18-,
-SO2NR19-, -NR20SO2-, nebo -NR21-, kde 17 18 19 20 21
R , R , R , R a R každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R16 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, cyklo55 pentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou nasycenou
-6CZ 299410 B6 heterocyklickou skupinu s jedním až dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy může nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a uvedená cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 ío až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, dialkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a skupiny -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti- až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kte25 rážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
4) skupiny alkylX4alkylX5R22 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, kde
X4 a X5, které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají každý skupiny -0-, -S-, -SO-, -SO2, -NR23C(O)-, -C(O)NR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- nebo -NR27-, kde
24 25 26 27
R , R , R , R a R každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R22 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části;
5) R28, přičemž
R28 znamená pěti- až šestičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu navázanou prostřednictvím atomu uhlíku či atomu dusíku s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto heterocyklická sku45 pina může nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 1 až
4 uhlíkové atomy v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkyl-aminoalkylové sku-7CZ 299410 B6 piny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, dialkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a skupiny —(—O—)fýalkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti-až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy ío nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
6) skupiny alkylR28 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde symbol R28 nabývá významů uvedených výše;
7) skupiny alkenylR28 v alkenylové části, uvedených výše;
8) skupiny alkynylR28 v alkynylové části, uvedených výše;
9) R29, přičemž
R znamená pyridonovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu navázanou prostřednictvím atomu uhlíku či atomu dusíku s 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu, aminoskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)NR30R31, -NR32C(O)R33, kde ^0 31 32 33 '
R , R , R a R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají každý atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylalkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a skupiny -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti— až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
10) skupiny alkylR29 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde symbol R29 nabývá významů uvedených výše;
11) skupiny alkenylR29obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů kde symbol R29 nabývá významů 50 v alkenylové části, uvedených výše;
12) skupiny alkynylR29 v alkynylové části, uvedených výše;
-8CZ 299410 B6
13) skupiny alkylXóR29 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
X6 znamená skupiny -0-, -S-, -SO-, -SO2, -NR34C(O)-, -C(O)NR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2 nebo -NR38-, kde
R34, R35, R36, R37 a R38 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R29 nabývá významů uvedených výše;
14) skupiny alkenylX7R29 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde
X7 znamená skupiny -O- -S-, -SO-, -SO2- -NR39C(O)-, -C(O)NR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2 nebo -NR43-, kde
R39, R40, R41, R42 a R43 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R29 nabývá významů uvedených výše;
15) skupiny alkynylX8R29 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde
X8 znamená skupiny -0-, -S-, -SO-, -SO2, -NR44C(O)-, -C(O)NR45-, -SO2NR46-NR47SO2 nebo -NR48-, kde
R44, R45, R46, R47 a R48 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R29 nabývá významů uvedených výše;
16) skupiny alkylX9alkylR29 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, kde
X9 znamená skupiny -0-, -S-, -SO-, -SO2- -NR49C(O)-, -C(O)NR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2 nebo - R53 kde
R49, R50, R51, R52 a R53 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R nabývá významů uvedených výše;
17) skupiny alkylX9alkylR28 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, kde X9 a R28 nabývají významů uvedených výše;
18) alkenylové skupiny obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, které mohou být nesubstituované, nebo které mohou být substituované jednou či více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy skupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a Ν,Ν-dialkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí;
19) alkynylové skupiny obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, které mohou být nesubstituované, nebo které mohou být substituované jednou či více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové
-9CZ 299410 B6 atomy, Ν,Ν-dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a Ν,Ν-dialkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí;
20) skupiny alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde
X9 a R28 nabývají významů uvedených výše;
21) skupiny alkynylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové ěásti, kde
X9 a R28 nabývají významů uvedených výše;a
22) alkylR54(alkyl)q(X9)rR55 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, kde
X9 nabývá významů uvedených výše, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1 a
R54aR55jsou každý nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a pěti- až šestičlenné nasycené heterocyklické skupiny s jedním až dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž alkylové skupiny obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy mohou nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a uvedené cyklické skupiny mohou nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylové skupiny obsahující až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, dialkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylo45 vých částí a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a skupiny -(-O-)j{alkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti- až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, s výhradou, že
R54 nemůže znamenat atom vodíku; a
-10CZ 299410 B6 kde dále libovolná alkylová skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů ve skupině R5X’- může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu a aminoskupinu;
R1 představuje atom vodíku, oxoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxymethylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 ío až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitroskupinu, alkanoylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, alkylsulfanylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylovou skupinu, N-alkyl-karbamoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
Ν,Ν-dialkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, N-alkylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Nalkylsulfonyl-N-alkyl-aminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylsulfonylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, N,N-dialkylsulphonylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylsulfonylových částí, alkylenový řetě25 zec obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů připojený ke dvěma uhlíkovým atomům kruhu
C, alkanoylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkanoylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, karboxyskupinu nebo skupinu R56X10, kde
X10 znamená přímou vazbu, skupiny -O-, -CH2- , -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2- ,
-NR57C(O)-, -C(O)NR58-, - SO2NR59-, -NR60SO2- nebo -NR61-, kde R57, R58, R59, R60 a R61 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R56 je zvolen z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
1) atom vodíku, oxiranylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, které mohou být nesubstituované, nebo které mohou být substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a aminoskupinu;
2) skupiny alkylXuC(O)R62 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
X11 znamená skupinu -O- nebo -NR63-, kde
R63 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R62 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -NR64R65 nebo -OR66, kde
R64, R65 a R66, které mohou být stejné či odlišné, mohou každý znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu
-11 CZ 299410 B6 obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části;
3) skupiny alkylX12R67 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde x'2 znamená skupiny -0-, -S-, -SO-, -SO2, -OC(O)-, -NR68C(O)-, -C(O)NR69, -SO2NR70-, -NR71SO2- nebo -NR72-, kde
R68, R69, R70, R71 a R72 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíio kové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R67 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu s jedním až dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž alkylová skupina obsahující až 3 uhlíkové atomy může nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a uvedená cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových části, alko25 xykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, dialkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a skupiny -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti- až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
4) skupiny alkylXl3alkylX14R73 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, kde
X13 a X14, které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají každý skupiny -O-, -S-, -SO-, -SO2,
-NR74C(O)-, -C(O)NR75-, -SO2NR76-, -NR77SO2- nebo -NR78-,kde
75 76 77 78
R , R , R , R a R každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R ' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části;
5) R79, přičemž
-12CZ 299410 B6
R79 znamená pěti- až šestičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu navázanou prostřednictvím atomu uhlíku či atomu dusíku s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující ίο 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 hlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 hlíové atomy v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, dialkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a skupiny -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti- až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
6) skupiny alkylR79 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde symbol R79 nabývá významů uvedených výše;
7) skupiny alkenylR79 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde symbol R79 nabývá významů uvedených výše;
8) skupiny alkynylR79 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde symbol R79 nabývá významů uvedených výše;
9) R80, přičemž
R80 znamená pyridonovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu navázanou prostřednictvím atomu uhlíku či atomu dusíku s 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu, aminoskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)NR8'R82, -NR83C(O)R84, kde
82 83 84 ,
R , R , R a R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají každý atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylalkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a skupiny -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1,
-13CZ 299410 B6 g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti-až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahr5 nující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
(10) skupiny alkylR80 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde symbol R80 nabývá významů uvedených výše;
ío 11) skupiny alkenylR80 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde symbol R80 nabývá významu uvedených výše;
12) skupiny alkynylR80 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde symbol R80 nabývá významu uvedených výše;
13) skupiny alkylXl5R80 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
X15 znamená skupiny -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR85C(O)-, -C(O)NR86-, -SO2NR87-, -NR88SO2 nebo -NR89-,kde
R , R , R , R a R každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R80 nabývá významů uvedených výše;
14) skupiny alkenylX16R80 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde
X16 znamená skupiny -O-, -S-, -SO-, -SO2, -NR90C(O)-, -C(O)NR91-, -SO2NR92-, -NR93SO2 nebo -NR94-,kde
R90, R91, R92, R93 a R94 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R80 nabývá významů uvedených výše;
15) skupiny alkynylX17R80 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde
X17 znamená skupiny -O-, -S-, -SO-, -SO2, -NR95C(O)-, -C(O)NR96-, -SO2NR97-, -NR98SO2 nebo -NR99-,kde
R95, R96, R97, R98 a R99 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R80 nabývá významů uvedených výše;
16) skupiny alkylX18alkylR80 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, kde
X18 znamená skupiny -O-, -S-, -SO-, -SO2, -NR100C(O)-, -C(O)NR101-, -SO2NR102-NR103SO2 nebo -NR104-, kde
R100, R101, R102, R103 a R104 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R80 nabývá významů uvedených výše;
-14CZ 299410 B6
17) skupiny alkylX18alkylR79 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, kde X18 a R79 nabývají významů uvedených výše;
18) alkenylové skupiny obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, které mohou být nesubstituované, nebo které mohou být substituované jednou či více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy ío valkylové části a Ν,Ν-dialkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí;
19) alkynylové skupiny obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, které mohou být nesubstituované, nebo které mohou být substituované jednou či více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a Ν,Ν-dialkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí;
20) skupiny alkenylXl8alkylR79 atomů v alkenylové části a alkylové části, kde X18 a R79 nabývají významů uvedených výše;
21) skupiny alkynylX18alkylR79 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části a 1 až uhlíkové atomy v alkylové části, kde X18 a R79 nabývají významů uvedených výše; a
22) alkylRl05(alkyl)x(X18)yR106 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, kde
X nabývá významů uvedených výše, x znamená 0 nebo 1, y znamená 0 nebo 1 a
R105 a R106 jsou každý nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a pěti— až šestičlenné nasycené heterocyklické skupiny s jedním až dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž alkylové skupiny obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy mohou nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a uvedené cyklické skupiny mohou nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 1 až 4 uhlíko50 vé atomy valkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, aminoalkylové skupiny obsahuj ící 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylové skupiny obsahující
1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylové skupiny obsa- 15CZ 299410 B6 hující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, dialkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí a 1 až 4 uhlíkové atomy alkoxyčásti a skupiny -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsa5 hující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti- až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kteio rážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, s výhradou, že R105 nemůže znamenat atom vodíku; a kde dále libovolná alkylová skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, alkenylová skupina 15 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů ve skupině R56X10- může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu a aminoskupinu; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo profarmakum.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I patří:
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin^l-ylmethoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin, 4-(4-fluor-2-methylÍndol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7_(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4—(4—fl uor-2-methyl indol-5-yloxy )-6-methoxy-7-((l -methy lpiperidin4 yl)methoxy)ehinazolin,
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-lyl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)—6—methoxy-7—(2—(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6methoxychinazolin, a
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin^tyl)ethoxy)chinazolin, ajejich soli, zejména jejich hydrochloridové soli.
Podle jiného provedení předkládaného vynálezu patří mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I:
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin;
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l
-yl)propoxy)chinazolin;
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin;
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4yl)methoxy)chinazolin;
-16CZ 299410 B6 (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6methoxychinazolin; a
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4yl)ethoxy)chinazolin.
Dalším výhodným inhibitorem VEGF receptorové tyrosinkinázy je sloučenina obecného vzorce II:
ve kterém m znamená celé číslo od 1 do 3;
R1 představuje atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; X1 znamená skupinu-O-;
R2 je zvolen z jedné z následujících tří skupin:
1) skupiny alkylR33 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
R3a znamená piperidin-4-ylovou skupinu, která může nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
2) skupiny alkenylR3a obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde R3a nabývá významů uvedených výše;
3) skupiny alkynylR33 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde R3a nabývá významů uvedených výše;a kde libovolná alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu a aminoskupinu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo profarmakum.
Výhodnějším inhibitorem VEGF receptorové tyrosinkinázy je sloučenina obecného vzorce III:
(III)r
- 17CZ 299410 B6 ve kterém ma znamená celé číslo od 1 do 3;
Rla představuje atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; Xla znamená skupinu -O-;
ío R2a je zvolen z jedné z následujících tří skupin:
1) skupiny alkylR3a obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde R3a nabývá významů obecného vzorce II;
2) skupiny alkenylR3a obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde R3a nabývá významů uvedených výše u obecného vzorce II;
3) skupiny alkynylR3a obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde R3a nabývá významů uvedených výše u obecného vzorce II;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo profarmakum.
Obzvláště výhodný inhibitor VEGF receptorové tyrosinkinázy lze zvolit ze skupiny zahrnující:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(2-11 uor—4-methylanilino)-6-methoxy-7-( l-methylpiperidin^l-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7“(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-brom-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-nuoranilino)-6-methoxy-7-(pipcridin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(2-fluor-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-brom-2-fluoranilmo)-6-methoxy-7-(piperidm^t-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-brom-2,6-difIuoranilino)-6-methoxy-7-(piperidin^t-ylmethoxy)chinazolÍn, ajejich soli, profarmaka či solváty, zejména jejich hydrochloridové soli.
Dalším obzvláště výhodným inhibitorem VEGF receptorové tyrosin-kinázy je 6-methoxy-4-(2methyIindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin a jeho soli, profarmaka či solváty, zejména jeho hydrochloridové soli.
Dalším obzvláště výhodným inhibitorem VEGF receptorové tyrosin-kinázy je 4-(4-brom-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l,2,3-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin a jeho soli, profarmaka či solváty, zejména jeho hydrochloridové soli.
Obzvláště výhodným antiangiogenním činidlem je: 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin a jeho soli, profarmaka či solváty, zejména jeho hydrochloridové soli.
Rozumí se také, že se určité sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II a obecného vzorce III ajejich soli mohou vyskytovat v solvátovaných, a rovněž tak v nesolvátovaných formách, jako jsou například hydratované formy. Rozumí se, že předkládaný vynález zahrnuje všechny tyto solvátované formy, které inhibují tyrosinkinázovou aktivitu VEGF receptoru.
V oboru jsou dobře známé rozličné formy profarmak. Pro příklady těchto derivátů profarmak viz:
-18CZ 299410 B6
a) Design of Prodrugs, editováno H. Bundgaardem, (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, sv. 42, str. 309 až 396, editováno K. Widderem, a kol. (Academie Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editováno Krogsgaard-Larsenem a H.
Bundgaardem, kapitola 5 „Design and Application of Prodrugs“, H. Bundgaard, str. 113 až 191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1 až 38 (1992);
ío d) H. Bundgaard, a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a e) N. Kakeya, a kol., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Esterem hydrolyzovatelným in vivo sloučeniny obecného vzorce 1, obecného vzorce II nebo obecného vzorce III obsahujícím karboxyskupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který je v lidském nebo živočišném těle hydrolyzován za vzniku mateřské kyseliny, například farmaceuticky přijatelný ester tvořený alkoholem obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, jako jsou methanol, ethanol, ethylenglykol, propanol nebo butanol, nebo fenolem či benzylalkoholem, jako jsou fenol či benzylalkohol nebo substituovaný fenol nebo benzylalkohol, kde je substituentem například atom halogenu, jako je atom fluoru či atom chloru, alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je methylová skupina, nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je ethoxyskupina. Tento termín zahrnuje také α-acyloxyalkylestery a odpovídající sloučeniny, které se rozpadají za vzniku mateřské hydroxyskupiny. Mezi příklady ot-acyloxyalkylesterů patří acetoxymethoxykarbonylester a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxykarbonyl25 ester.
Esterem hydrolyzovatelným in vivo sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II nebo obecného vzorce III obsahujícím hydroxyskupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který je v lidském nebo živočišném těle hydrolyzován za vzniku mateřského alkoholu. Tento termín zahrnuje anorganické estery, jako jsou fosfátové estery a α-acyloxyalkylethery a odpovídající sloučeniny, výsledkem jejichž in vivo hydrolýzy je rozpad esteru za vzniku mateřské hydroxyskupiny. Mezi příklady α-acyloxyalkyletherů patří acetoxymethoxyether a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxyether. Výběr skupin tvořících in vivo hydrolyzovatelné estery pro hydroxyskupinu zahrnuje alkanoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu a substituovanou benzoylovou skupinu a fenylacetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu (za vzniku alkylkarbonátových esterů), dialkylkarbamoylovou skupinu a N(dialkyl-aminoethyl)N-alkylkarbamoylovou skupinu (za vzniku karbamátů), dialkylaminoacetylovou skupinu a karboxyacetylovou skupinu.
Vhodnou skupinou pro in vivo hydrolyzovatelný amid sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu je například N-alkyl- nebo N,N-di-alkylamid obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v každé Ν-ethyl-, Ν-propyl-, N,N-diethylamid.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II nebo obecného vzorce III je například adiční sůl s kyselinou sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II nebo obecného vzorce III, která je dostatečně bazická, například adiční sůl s anorganickou či organickou kyselinou, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová; nebo například sůl sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně kyselá, například sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je vápenatá nebo hořečnatá sůl, nebo amonná sůl nebo sůl s organickou bází, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Zde popisovaná antiangiogennní činidla lze připravit standardními způsoby včetně způsobů popsaných v patentových přihláškách uvedených výše, které jsou zde zahrnuty zmínkou.
- 19CZ 299410 B6
Předkládaný vynález je dále ilustrován následujícím neomezujícím příkladem a odkazem na přiložené vyobrazení.
Obr. 1 ukazuje účinek inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy, tj. 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu, na diastolický krevní tlak u krys.
ío Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Měření krevního tlaku u bdělých krys pomocí radiotelemetrie
Krevní tlak byl měřen pomocí radiotelemetrického zařízení Data Sciences. (Data Sciences International, Saint Paul, Minnesota, USA). Toto zařízení umožňuje dálkové měření krevního tlaku (BP), srdeční frekvence a aktivity bdělé volné krysy. Údaje získané pomocí tohoto systému jsou prosté stresů vyvolaných chirurgicky a vázáním. Tento systém zahrnuje tlakový vysílač (TA11PA-C40), tj. „implantát“, implantovaný v břiše krysy, který vysílá radiový signál ukazující tlak v aortě zvířete. Tento signál je detekován přijímačem (RA1010) umístěným v umělohmotné kabině, která je domovem krysy. Signál je hodnocen a automaticky zaznamenáván předem připraveným počítačovým softwarem (DataQuest IV instalovaný na osobním počítači kompatibilní s IBM obsahujícím procesor IntelTM 486).
Metodologie implantace
Krysy byly anestetizovány inhalačním anestetikem „Fluothane®“. Břicho krysy bylo oholeno a kůže ošetřena místním dezinfekčním prostředkem. K odhalení břišní svalové stěny byla ve vnější kůži zhotovena incize a stěna byla proťata podél střední čáry a otevřena. Vnitřní orgány zvířete byly odtaženy retraktory a byla nalezena abdominální aorta. Aorta byla zbavena pojivové tkáně v délce 2 až 3 cm a opatrně oddělena od doprovázející véna cava. Dbalo se na zajištění toho, aby připravená oblast aorty byla níže než renální arterie, k prevenci jakékoliv okluze ledvin následu35 jící po chirurgickém zákroku.
Pod aortu byl volně vložen podvaz, který byl poté utažen pro uzavření cévy. Céva byla punktována pomocí jehly kalibru 21 (Micro Laňce, Becton Dickinson), její ž špička byla předtím ohnuta na přibližně 90° vzhledem k ose jehly. Pomocí sklonu jehly (držené na místě v cévě) byla do cévy opatrně zavedena špička katétru implantátu. Po vytažení špičky jehly byla do katétru vkápnuta malá kapka chirurgického klihu (Vet Bond 3M) k vytvoření spoje mezi katétrem a cévou.
Implantát byl potažen jemnou síťovinou, která byla použita k upevnění těla implantátu k vnitřní straně břišní stěny. Svalová břišní stěna byla uzavřena absorbovatelnými stehy. Konce stehů byly odstřiženy a vnější kůže zvířete byla uzavřena chirurgickými automatickými svorkami. Tyto automatické svorky byly odstraněny 7 dní po chirurgickém zákroku.
Všeobecný protokol studie
Samčí krysy wistar byly podrobeny implantaci (jak je popsáno výše). Po odstranění chirurgických automatických svorek byly všechny krysy denně ošetřovány za účelem jejich přizpůsobení dávkovacím technikám. Zvířatům bylo poté po dobu dalšího týdne podáváno vehikulum (1% polysorbát ve vodě).
-20CZ 299410 B6
Údaje o krevním tlaku byly v průběhu studie od každého zvířete zaznamenávány každých 10 minut. Zvířata byla chována v zařízení s dvanáctihodinovým cyklem světla a tmy. Během studie bylo pozorováno normální chování krys, tj. zvířata byla během fáze světla v klidu a během fáze tmy byla aktivní. Za účelem zisku reprodukovatelnějších bazálních měření byla všechna zveřejňovaná data získána během dvanáctihodinové fáze světla, kdy byla testovaná zvířata neaktivní. Tato průměrná denní měření krevního tlaku byla pro každou krysu vypočtena během čtyřdenní periody bezprostředně před započetím podávání sloučeniny.
Byl podáván 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-( 1 -methylpiperidin>-ylmethoxy)chinaío zolin p.o. v dávce 12,5 mg/kg jednou denně po dobu 10 dní. Po další 4 dny, tj. dny 11 až 14 podávání sloučeniny, byl krysám navíc k chinazolinové sloučenině podáván ACE inhibitor captopril v dávce 30 mg/kg p.o. jednou denně. Průměrný krevní tlak každé krysy byl vypočten denně a byl vyjádřen rozdíl mezi denně vypočteným tlakem a počátečním tlakem.
Obr. 1 ukazuje účinek inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy, tj. 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin>-ylmethoxy)chinazolinu, na diastolický krevní tlak u krys. Zvýšení krevního tlaku je potlačováno přidáním ACE inhibitoru, tj. captoprilu. Data jsou předkládána pro kontrolní krysu a 3 různé krysy užívající inhibitor VEGF tyrosinkinázy.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Použití kombinace inhibitoru tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor a antihypertenziva vybraného z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a β-blokátoru k přípravě léčiva pro vyvolání antiangiogenního účinku nebo/a účinku snižujícího vaskulární permeabilitu u teplo30 krevného živočicha, jako je člověk.
2. Použití podle nároku 1, při němž se inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor vybere ze skupiny zahrnující:
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
35 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-( 1 -methylpiperidin-4-yl-methoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazoHn,
40 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4—(4—fluor—2—methyl indol—5—yloxy)—6—methoxy—7—((1— methylpipcridin>—yljmethoxy)chinazolin,
4-(4—fluor—2—methylindol—5—yloxy)—6—methoxy—7—(3—(4—methylpiperazin—1—yljpropoxy)45 chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6methoxychinazolin a
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)50 chinazolin, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
-21 CZ 299410 B6
3. Použití podle nároku 1, při němž je inhibitorem tyrosinkinázy receptoru pro vaskulámí endotelový růstový faktor sloučenina obecného vzorce II:
ve kterém m znamená celé číslo od 1 do 3;
io R1 představuje atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; X1 znamená skupinu -O-;
R2 je zvolen z jedné z následujících tří skupin:
15 1) skupiny alkylR33 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
R3a znamená piperidin-4-ylovou skupinu, která může nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
20 2) skupiny alkenylR33 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde R3a nabývá významů uvedených výše;
3) skupiny alkynylR33 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde R3a nabývá významů uvedených výše; a
25 kde libovolná alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu a aminoskupinu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Použití podle nároku 1 nebo nároku 3, při němž je inhibitorem tyrosinkinázy receptoru pro
30 vaskulární endotelový růstový faktor 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Použití podle nároku 1 nebo nároku 2, při němž je inhibitorem tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(335 (pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Použití podle nároku 1, při němž je inhibitorem tyrosinkinázy receptoru pro vaskulámí endotelový růstový faktor 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l,2,3-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Použití podle libovolného z předchozích nároků 1 až 6, při němž je antihypertenzivem inhibitor angiotensin konvertuj ícího enzymu.
8. Použití podle nároku 7, při němž je antihypertenzivem lisinopril nebo captopril.
-22CZ 299410 B6
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:
a) inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro vaskulámí endotelový růstový faktor nebo jeho farma5 ceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo profarmakum;
b) antihypertenzivum vybrané z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a β-blokátoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo profarmakum; a případně
c) farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
10. Souprava pro použití k vyvolání antiangiogenního účinku nebo/a účinku snižujícího vaskulámí permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako je člověk, vyznačující se tím, že
15 obsahuje:
a) inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro vaskulámí endotelový růstový faktor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát či profarmakum nebo jeho farmaceutickou kompozici;
20 b) antihypertenzivum vybrané z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu a β-blokátoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát či profarmakum nebo jeho farmaceutickou kompozici; a
c) obalový prostředek k obalení uvedených činidel.
1 výkres
-23CZ 299410 B6 oo
CM to
CM .'t
CM
CL
O *-»
CL (0
O o o o 2S as 3S JO JP JO £ £ Č
L· CX in Oj —- —
O U- u. u. *2000 o UJ uj ω > > >
<3 .CM
CM .0
CM co to
CO •to o
•μι o
<n o
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0008269.3A GB0008269D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-04-05 | Combination chemotherapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ299410B6 true CZ299410B6 (cs) | 2008-07-16 |
Family
ID=9889176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023304A CZ299410B6 (cs) | 2000-04-05 | 2001-04-02 | Terapeutické kombinace antihypertenziva a antiangiogenního cinidla |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7829573B2 (cs) |
| EP (3) | EP1658849A3 (cs) |
| JP (1) | JP2003528917A (cs) |
| KR (2) | KR100849149B1 (cs) |
| CN (1) | CN1431902A (cs) |
| AT (1) | ATE355065T1 (cs) |
| AU (2) | AU4438601A (cs) |
| BR (1) | BR0109729A (cs) |
| CA (1) | CA2401854A1 (cs) |
| CY (1) | CY1107615T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299410B6 (cs) |
| DE (1) | DE60126923T2 (cs) |
| DK (1) | DK1272186T3 (cs) |
| EE (1) | EE200200578A (cs) |
| ES (1) | ES2280349T3 (cs) |
| GB (1) | GB0008269D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0300426A2 (cs) |
| IL (1) | IL151503A0 (cs) |
| IS (2) | IS2455B (cs) |
| MX (1) | MXPA02009743A (cs) |
| NO (2) | NO323467B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ534455A (cs) |
| PL (1) | PL357605A1 (cs) |
| PT (1) | PT1272186E (cs) |
| RU (1) | RU2002129353A (cs) |
| SI (1) | SI1272186T1 (cs) |
| SK (1) | SK14302002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001074360A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200206959B (cs) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7381413B1 (en) * | 1998-04-17 | 2008-06-03 | University Of Vermont And State Agricultural College | Methods and products related to metabolic interactions in disease |
| PT1244647E (pt) * | 1999-11-05 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inibidores de vegf |
| AU2001235804A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-17 | Astrazeneca Ab | Therapy |
| IL151626A0 (en) * | 2000-04-07 | 2003-04-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
| GB0126879D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| EP2292615A1 (en) * | 2002-02-01 | 2011-03-09 | AstraZeneca AB | Quinazoline compounds |
| CA2482591A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Astrazeneca Ab | Combination therapy for the treatment of cancer |
| US7358236B1 (en) * | 2002-06-21 | 2008-04-15 | Oxigene, Inc. | Control of acute hypertension and cardiotoxicity in patients treated with vascular targeting agents |
| EP1521747B1 (en) * | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
| JP5650876B2 (ja) * | 2002-07-19 | 2015-01-07 | ベス・イスラエル・ディーコニス・メディカル・センター | 子癇前症または子癇の診断方法および治療方法 |
| US7335362B2 (en) | 2002-07-19 | 2008-02-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of treating pre-eclampsia or eclampsia |
| US7435419B2 (en) * | 2002-07-19 | 2008-10-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia |
| GB0218526D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| GB0223380D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| RU2350618C2 (ru) | 2002-11-04 | 2009-03-27 | Астразенека Аб | ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ |
| DE602004032310D1 (de) * | 2003-02-13 | 2011-06-01 | Astrazeneca Ab | Kombinationstherapie von zd6474 mit 5-fu oder/und cpt-11 |
| GB0307333D0 (en) * | 2003-03-29 | 2003-05-07 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
| GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
| JP2006527753A (ja) * | 2003-06-18 | 2006-12-07 | アンギオジェン・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 結腸直腸癌などの治療のための、血管損傷効果を有する、５−ｆｕ、ｃｐｔ−１１または５−ｆｕおよびｃｐｔ−１１と組み合わせたｚｄ６１２６を含んでなる組成物 |
| GB0316127D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| GB0316123D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| JP2007526886A (ja) * | 2003-07-10 | 2007-09-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 血管新生および／または血管透過性増大に関連する疾患の処置における、プラチナ系抗腫瘍剤および任意の電離放射線と組み合わせてのキナゾリン誘導体ｚｄ６４７４の使用 |
| GB0318422D0 (en) | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2005021554A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Pfizer Inc. | Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents |
| AP2006003619A0 (en) * | 2003-12-23 | 2006-06-30 | Pfizer | Novel quinoline derivatives |
| GB0330002D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| GB0406445D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| BRPI0508959A (pt) * | 2004-03-23 | 2007-08-14 | Astrazeneca Ab | uso de azd2171 ou de um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, uso de sal maleato de azd2171 e oxaliplatina, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente |
| WO2005097121A1 (en) | 2004-04-06 | 2005-10-20 | Angiogenetics Sweden Ab | Angiogenesis-affecting compounds and methods of use thereof |
| US20070142433A1 (en) * | 2004-04-06 | 2007-06-21 | Helmut Augustin | Angiogenesis-affecting compounds and methods of use thereof |
| US20070142308A1 (en) * | 2005-04-06 | 2007-06-21 | Helmut Augustin | Angiogenesis-affecting compounds and methods for use thereof |
| JP2007536251A (ja) * | 2004-05-04 | 2007-12-13 | チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 子癇前症の処置のための方法および組成物 |
| WO2005118166A2 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| JP5270161B2 (ja) | 2004-09-24 | 2013-08-21 | ベス イスラエル デアコネス メディカル センター | 妊娠合併症を診断および処置する方法 |
| US7740849B2 (en) * | 2004-09-24 | 2010-06-22 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Use of compounds that bind soluble endoglin and SFLT-1 for the treatment of pregnancy related hypertensive disorders |
| KR20070072543A (ko) * | 2004-09-27 | 2007-07-04 | 아스트라제네카 아베 | Ｚｄ6474 및 이마티닙을 포함하는 병합법 |
| GB0424339D0 (en) * | 2004-11-03 | 2004-12-08 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| WO2006063048A2 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Avigen, Inc. | Ibudilast for treating neuropathic pain and associated syndromes |
| CA2591142A1 (en) * | 2004-12-15 | 2007-05-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Nucleic acids and polypeptides useful for diagnosing and treating complications of pregnancy |
| EP1853298A2 (en) * | 2005-02-11 | 2007-11-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent |
| WO2006098969A2 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-21 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone t-type calcium channel antagonists |
| EP1901754A2 (en) * | 2005-07-06 | 2008-03-26 | AstraZeneca AB | Combination therapy of cancer with azd2171 and gemcitabine |
| KR20080027923A (ko) | 2005-08-08 | 2008-03-28 | 화이자 인코포레이티드 | Ｖｅｇｆ-ｒ 억제제의 염 및 다형체 |
| AU2006279658A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diseases by subcutaneous administration of a VEGF antagonist |
| KR20080077678A (ko) * | 2005-12-22 | 2008-08-25 | 아스트라제네카 아베 | Ａｚｄ2171 및 페메트렉시드의 조합물 |
| CA2631764A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Combination of zd6474 and pemetrexed |
| US20090286271A1 (en) * | 2006-05-31 | 2009-11-19 | Karumanchi Ananth S | Methods of Diagnosing and Treating Complications of Pregnancy |
| WO2008037996A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Astrazeneca Ab | Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy |
| US20080153819A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Bingaman David P | Methods for treating macular edema and pathologic ocular angiogenesis using a neuroprotective agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor |
| PL2131841T3 (pl) * | 2007-01-30 | 2013-03-29 | Avigen Inc | Sposoby leczenia bólu ostrego |
| US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
| US20100087398A1 (en) * | 2007-05-02 | 2010-04-08 | Tau Therapeutics Llc | Dihydropyridine derivative for treating cancer or a pre-cancerous condition and other conditions |
| US20080287402A1 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-20 | Johnson Kirk W | Use of a glial attenuator to prevent amplified pain responses caused by glial priming |
| AU2008275674A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone T-type calcium channel antagonists |
| US9073985B2 (en) | 2008-07-14 | 2015-07-07 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Methods and products for treating proliferative diseases |
| CN102781316B (zh) | 2010-03-01 | 2016-07-06 | 陶制药有限责任公司 | 癌症诊断和成像 |
| JO3283B1 (ar) | 2011-04-26 | 2018-09-16 | Sanofi Sa | تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI) |
| CN103110614B (zh) * | 2013-01-18 | 2015-02-18 | 杭州雷索药业有限公司 | 舒洛地尔在制备抗血管生成类药物中的应用 |
| US9353123B2 (en) * | 2013-02-20 | 2016-05-31 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| JP2017515800A (ja) | 2014-04-08 | 2017-06-15 | ザ・メソジスト・ホスピタル | ｉＮＯＳ阻害組成物および乳がん治療薬としてのその使用 |
| RS58957B1 (sr) | 2014-07-18 | 2019-08-30 | Sanofi Sa | Postupak za predviđanje ishoda tretmana sa afliberceptom kod pacijenta za kog se sumnja da boluje od raka |
| US10265111B2 (en) | 2016-04-26 | 2019-04-23 | Medtronic Holding Company Sárl | Inflatable bone tamp with flow control and methods of use |
| US10799138B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-10-13 | University Of Maryland, Baltimore | Method of administering sotalol IV/switch |
| WO2020028007A1 (en) * | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Colorado State University Research Foundation | Compositions, methods and uses for modulating the tumor microenvironment to enhance antitumor immunity |
| US11696902B2 (en) | 2018-08-14 | 2023-07-11 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
| US11610660B1 (en) | 2021-08-20 | 2023-03-21 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems |
| US11344518B2 (en) | 2018-08-14 | 2022-05-31 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Method of converting atrial fibrillation to normal sinus rhythm and loading oral sotalol in a shortened time frame |
| US10512620B1 (en) | 2018-08-14 | 2019-12-24 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
| US12396970B2 (en) | 2021-08-20 | 2025-08-26 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Anti-arrhythmic compositions and methods |
| US11484355B2 (en) | 2020-03-02 | 2022-11-01 | Medtronic Holding Company Sàrl | Inflatable bone tamp and method for use of inflatable bone tamp |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5646136A (en) * | 1994-01-04 | 1997-07-08 | Duke University | Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids |
| WO2000047212A1 (en) * | 1999-02-10 | 2000-08-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
| US6191144B1 (en) * | 1998-08-17 | 2001-02-20 | Warner-Lambert Company | Method of using angiotensin converting enzyme inhibitor to stimulate angiogenesis |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| CA2242425C (en) * | 1996-02-13 | 2006-07-18 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
| NZ331191A (en) * | 1996-03-05 | 2000-03-27 | Zeneca Ltd | 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| EP0888310B1 (en) * | 1996-03-15 | 2005-09-07 | AstraZeneca AB | Cinnoline derivatives and use as medicine |
| GB9707800D0 (en) * | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| CN1252054C (zh) * | 1996-09-25 | 2006-04-19 | 曾尼卡有限公司 | 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物 |
| AU5331298A (en) | 1996-12-23 | 1998-07-17 | Cambridge University Technical Services Limited | Diagnosis and treatment of pathological pregnancies |
| DE69838172T2 (de) * | 1997-08-22 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
| EP1064382B1 (en) * | 1998-03-17 | 2008-08-20 | Genentech, Inc. | Polypeptides homologous to vegf and bmp1 |
| ATE253934T1 (de) | 1998-09-09 | 2003-11-15 | Scios Inc | Verwendung eines angiogenen faktors zur behandlung von mikrovaskulären angiopathien |
| EP1146891B1 (en) * | 1999-01-15 | 2006-12-20 | Medstar Research Institute | Therapy of restenosis and atherosclerosis with a soluble vegf receptor and angiopoeitin-1 |
| PT1244647E (pt) * | 1999-11-05 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inibidores de vegf |
| EP2085086A3 (en) * | 2000-07-13 | 2009-11-25 | Synvista Therapeutics, Inc. | Method for treating congestive heart failure or diabetic nephropathy |
| GB0126879D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| GB0218526D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| AU2003249000B2 (en) | 2002-08-09 | 2007-04-05 | Astrazeneca Ab | Combination of ZD6474, an inhibitor of the vasuclar endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer |
| GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| DE602004032310D1 (de) * | 2003-02-13 | 2011-06-01 | Astrazeneca Ab | Kombinationstherapie von zd6474 mit 5-fu oder/und cpt-11 |
| GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
| GB0316127D0 (en) | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| JP2007526886A (ja) * | 2003-07-10 | 2007-09-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 血管新生および／または血管透過性増大に関連する疾患の処置における、プラチナ系抗腫瘍剤および任意の電離放射線と組み合わせてのキナゾリン誘導体ｚｄ６４７４の使用 |
| GB0316123D0 (en) | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| GB0406445D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| GB0406446D0 (en) | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| BRPI0508959A (pt) | 2004-03-23 | 2007-08-14 | Astrazeneca Ab | uso de azd2171 ou de um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, uso de sal maleato de azd2171 e oxaliplatina, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente |
| KR20070072543A (ko) | 2004-09-27 | 2007-07-04 | 아스트라제네카 아베 | Ｚｄ6474 및 이마티닙을 포함하는 병합법 |
| EP1796672A1 (en) * | 2004-09-27 | 2007-06-20 | AstraZeneca AB | Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib |
| GB0424339D0 (en) * | 2004-11-03 | 2004-12-08 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| EP1901754A2 (en) | 2005-07-06 | 2008-03-26 | AstraZeneca AB | Combination therapy of cancer with azd2171 and gemcitabine |
| EP1962903B1 (en) * | 2005-12-15 | 2013-03-13 | MedImmune Limited | Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or fltl antagonist for treating cancer |
| KR20080077678A (ko) * | 2005-12-22 | 2008-08-25 | 아스트라제네카 아베 | Ａｚｄ2171 및 페메트렉시드의 조합물 |
| CA2631764A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Combination of zd6474 and pemetrexed |
| WO2008037996A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Astrazeneca Ab | Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy |
| US20100130519A1 (en) | 2007-04-13 | 2010-05-27 | Stephen Robert Wedge | Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii |
-
2000
- 2000-04-05 GB GBGB0008269.3A patent/GB0008269D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-04-02 SK SK1430-2002A patent/SK14302002A3/sk unknown
- 2001-04-02 AU AU4438601A patent/AU4438601A/xx active Pending
- 2001-04-02 IL IL15150301A patent/IL151503A0/xx unknown
- 2001-04-02 DK DK01917305T patent/DK1272186T3/da active
- 2001-04-02 KR KR1020027013170A patent/KR100849149B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-02 NZ NZ534455A patent/NZ534455A/en unknown
- 2001-04-02 EP EP06003576A patent/EP1658849A3/en not_active Withdrawn
- 2001-04-02 EE EEP200200578A patent/EE200200578A/xx unknown
- 2001-04-02 US US10/240,413 patent/US7829573B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-02 AU AU2001244386A patent/AU2001244386B2/en not_active Ceased
- 2001-04-02 AT AT01917305T patent/ATE355065T1/de active
- 2001-04-02 DE DE60126923T patent/DE60126923T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 EP EP01917305A patent/EP1272186B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 SI SI200130715T patent/SI1272186T1/sl unknown
- 2001-04-02 ES ES01917305T patent/ES2280349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 WO PCT/GB2001/001522 patent/WO2001074360A1/en not_active Ceased
- 2001-04-02 RU RU2002129353/14A patent/RU2002129353A/ru unknown
- 2001-04-02 HU HU0300426A patent/HUP0300426A2/hu unknown
- 2001-04-02 CZ CZ20023304A patent/CZ299410B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 CN CN01807430A patent/CN1431902A/zh active Pending
- 2001-04-02 KR KR1020087007835A patent/KR20080034523A/ko not_active Ceased
- 2001-04-02 NZ NZ520938A patent/NZ520938A/en unknown
- 2001-04-02 EP EP07003863A patent/EP1790340A3/en not_active Withdrawn
- 2001-04-02 JP JP2001572104A patent/JP2003528917A/ja active Pending
- 2001-04-02 PT PT01917305T patent/PT1272186E/pt unknown
- 2001-04-02 BR BR0109729-6A patent/BR0109729A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-02 CA CA002401854A patent/CA2401854A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-02 MX MXPA02009743A patent/MXPA02009743A/es active IP Right Grant
- 2001-04-02 PL PL01357605A patent/PL357605A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-29 ZA ZA200206959A patent/ZA200206959B/en unknown
- 2002-09-20 IS IS6557A patent/IS2455B/is unknown
- 2002-10-04 NO NO20024814A patent/NO323467B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-08 NO NO20062050A patent/NO326277B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-17 CY CY20071100523T patent/CY1107615T1/el unknown
-
2008
- 2008-04-16 IS IS8726A patent/IS8726A/is unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5646136A (en) * | 1994-01-04 | 1997-07-08 | Duke University | Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids |
| US6191144B1 (en) * | 1998-08-17 | 2001-02-20 | Warner-Lambert Company | Method of using angiotensin converting enzyme inhibitor to stimulate angiogenesis |
| WO2000047212A1 (en) * | 1999-02-10 | 2000-08-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1272186B1 (en) | Therapeutic combinations of antihypertensive and antiangiogenic agents | |
| AU2001244386A1 (en) | Therapeutic combinations of antihypertensive and antiangiogenic agents | |
| KR100612161B1 (ko) | 전립선암 치료를 위한 티로신 키나아제 억제제 및 화학적거세법의 조합 | |
| JP3553083B2 (ja) | 末梢性活性抗痛覚過敏オピエート | |
| KR101855357B1 (ko) | 오피오이드 유도성 통각과민에서의 시그마 리간드의 용도 | |
| RU2233278C9 (ru) | Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| AU2015201907A1 (en) | Methods for treating antipsychotic-induced weight gain | |
| Melis et al. | Prevention by NG-nitro-L-arginine methyl ester of apomorphine-and oxytocin-induced penile erection and yawning: site of action in the brain | |
| TW200425915A (en) | Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch | |
| US6545057B2 (en) | Tricyclic antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics | |
| KR102935431B1 (ko) | 디아미노피리미딘 화합물을 사용하여 자궁내막증-관련 통증 치료 방법 | |
| Dembinski et al. | Cholecystokinin receptor antagonism by peptidergic and non‐peptidergic agents in rat pancreas. | |
| CZ211897A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations used for dilation of vessels | |
| WO2014149973A2 (en) | Compositions and methods for treating bone diseases | |
| JP7792336B2 (ja) | 乳がん治療剤 | |
| HK1106436A (en) | Combination chemotherapy | |
| HK1089947A (en) | Therapeutic combinations of antihypertensive and antiangiogenci agents | |
| CN1905882A (zh) | 血管内膜增厚抑制剂 | |
| JP2002356446A (ja) | 医薬用溶液 | |
| WO2011000564A1 (en) | Eltoprazine for the treatment of drug addiction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100402 |