RS50948B - Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola - Google Patents
Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bolaInfo
- Publication number
- RS50948B RS50948B YUP-46/04A YUP4604A RS50948B RS 50948 B RS50948 B RS 50948B YU P4604 A YUP4604 A YU P4604A RS 50948 B RS50948 B RS 50948B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- neuropathic pain
- pain
- enantiomer
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Upotreba jedinjenja formule (I) u proizvodnji leka za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola;u kojojfenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; iR1, R2, R3 i R4 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4 alkil; gde C1-C4 alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, amino, nitro i cijano).Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe karbamatnog jedinjenja
u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe halogenovanog 2-fenil-l,2-etandiol dikarbamatnog jedinjenja za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola.
Stanja grupisana pod izrazom neuropatski bol čine oblast kontinulane medicinske potrebe.
Neuropatski bol je definisan kao bol izazvan nenormalnom somatosenzornom obradom u perifernom ili centralnom nervnom sistemu i uključuje bolnu dijabetičarsku periferijalnu neuropatiju, post-herpesnu neuralgiju, neuralgiju trigeminusa, bol posle šloga, bol u vezi sa multiple sklerozom, bol u vezi sa neuropatijom kao što su idiopatske ili posttraumatske neuropatije i mononeuritis, neuropatski bol u vezi sa HIV-om, neuropatski bol u vezi sa kancerom, neuropatski bol u vezi sa karpalnim tunelom, bol u vezi sa povredom kičmene moždine, kompleks sindroma regionalnog bola, neuropatski bol u vezi sa fibromialgijom, lumbalni i cervikalni bol, distrofija simpatičkog refleksa, sindrom fantomskog uda i drugi bolni sindromi u vezi sa hroničnim i oslabljenim stanjima.
Neuropatski bol, migrenske i klasterske glavobolje su u vezi sa promenama u neuronskoj podražljivosti (Mulleners W.M., et al., Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura,Headache,2001, Jun, 41(6), 565-572; Aurora S.K., et al., The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence,Headache,1999, Jul-Avg, 39(7), 469-76; Brau M.E., et al., Effect of drugs used for neuropatic pain managment on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensoryneurons, Anesthesiology,2001,Jan, 94 (1), 137-44; Sidall PJ. and Loeser J.D., Pain following spinal cord injury,Spinal Cord,2001,Feb, 39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al., Electophvsiologic evidence for increased endogenous gabaeric but not glvcinergic inhibitorv tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathv,Anesthesiology,2001,Feb, 94(2), 333-9). Različiti anti-epileptički Iekovi (AED) koji stabilizuju neuronsku osetljivost su efikasni kod neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama (Delvaux V. and Shoenen J., New generation ati-epileptics for facial and headache,Acta Neurol. Belg.,2001,Mar, 101(1), 42-46; Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatorv,Neurochem. Int.,2000,Aug-Sep, 37(2-3), 103-110 and Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin,Epilepsia,1999,40 Suppl 6, S66-72). Neuropatski bol i bol u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama su rasprostranjena stanja koja izazivaju patnju.
Supstituisana fenil alkil karbamatna jedinjenja su opisana u US patentu br. 3,265,728 od Bossinger, et al., korisna u lečenju centralnog nervnog sistema, imaju umirujuće, sedativne i miorelaksantne osobine, formule:
u kojoj R| je ili karbamat ili alkil karbamat koji sadži od 1 do 3 ugljenikova atoma u alkil grupi; R2je ili vodonik, hidroksi, alkil ili hidroksi alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; R3je ili vodonik ili alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; i X može biti halogen, metil, metoksi, fenil, nitro ili amino.
Postupak za izazivanje smirenja i mišićne relaksacije sa karbamatima je opisan u US patentu br. 3,313,692 od Bossinger et al. davnjem jedinjenja formule: u kojoj W predstavlja alifatski radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma, gde R) pretstavlja aromatični radikal, R2predstavlja vodonik ili alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma i X predstavlja vodonik ili hidroksi ili alkoksi i alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma ili radikal:
u kojme B predstavlja organski amin radikal grupe koja sadrži heterociklične, ureido i hidrazino radikale i radikal -N(R3)2gde R3predstavlja vodonik ili alkil radikal koji ima manje od 4 ugljenikova atoma.
Optički čisti oblici halogen supstituisanog 2-fenil-l,2-etanadiol monokarbamata i dikarbamata su takođe opisani u US patentu br. 6,103,759 od Choi et al, kao efikasni u lečenju i sprečavanju poremećaja centralnog nervnog sistema uključujući konvulzije, epilepsiju, udar i mišićni spazam; i kao korisni u lečenju bolesti centralnog nervnog sistema, naročito kao antikonvulzivi, antiepileptici, neuroprotektivna sredstava i miorelaksanti centralnog delovanja, formule:
gde jedan enantiomer je predominantan i gde je fenil prsten susptituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih od atoma fluora, hlora, broma ili joda i Ri, R2, R3, Rt, R5i R? je svaki izabran od vodonika i ravnolančanih ili razgranatih alkil grupa sa jednim do četiri ugljenika opciono supstituisanih sa fenil grupom sa supstituientima izabranim iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, alkoksi, amino, nitro i cijano. Cisti enantiomerni oblici i enantiomeme smeše su opisane gde jedan od enantiomera predominira u smeši jedinjenja gore prikazanih formulom; poželjno jedan od enantiomera predominira do stupnja od oko 90% ili više; i najpoželjnije, oko 98% ili više.
Takva karbamatna jedinjenja i njihova upotreba u lečenju bola je opisana takođe u WO 02/067922.
Halogen supstituisano 2-fenil-l,2-etandiol dikarbamatno jedinjenje formule (I) nije ranije opisano kao korisno u sprečavanju i lečenju neuropatskog bola.
Skorija predklinička ispitivanja su otkrila ranije neprepoznate farmakološke osobine koje sugerišu da dikarbamatno jedinjenje formule (I) je korisno u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola. Prema tome, predmet prikazanog pronalaska je da opiše upotrebu dikarbamatnog jedinjenja formule (I) u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola.
Prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu u proizvodnji leka za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola, jedinjenja formule (I):
gde
fenil je supstituisan sa X, sa jednim ili više atoma halogena nezavisno izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
Rt, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).
Izvođenja prema pronalasku obuhvataju upotrebu u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola; gde je neuropatski bol rezultat hroničnog ili oslabljenog stanja, farmaceutske kompozicije koju čine farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje formule (I).
Izvođenja prema pronalasku obuhvataju upotrebu jedinjenja formule (I) za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola kod subjekta kome je to potrebno.
Izvođenja prema pronalasku obuhvataju upotrebu racemske smeše jedinjenja formule (I), enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (I) predominira. Za enantiomernu smešu u kojoj enantiomer formule (I) predominira, poželjno jedan enantiomer formule (I) predominira do stepena do oko 90% ili više. Najpoželjenije, jedan enantiomer formule (I) predominira do stupnja od oko 98% ili više.
Prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu u proizvodnji leka za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola jedinjenja formule (I):
gde
fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena nezavisno izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
Ri, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i CrC4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).
Prikazani pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja formule (I) gde X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.
Prikazani pronalazak takođe obuhvata upotrebu enantiomera formule (I) suštinski slobodnog od drugih enantiomera u kojoj Ri, R2, R3i R» su poželjno izabrani od vodonika.
Izvođenje prikazanog pronalaska obuhvata upotrebu racemske smeše jedinjenja formule (I), enantiomera formule (I) ili enantiomeme smeše u kojoj enantiomer formule (I) u kojoj u kojoj enantiomer formule (I) predominira i u kojoj X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.
Prikazani pronalazak takođe obuhvata upotrebu racemske smeše jedinjenja formule (I), enantiomera formule (I) ili enantiomeme smeše u kojoj enantiomer formule (I) predominira i gde Rl5R2>R3i R4su poželjno izabrani od vodonika.
Za enantiomeme smeše u kojima jedan enantiomer formule (I) predominira, poželjno, enantiomer formule (I) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer formule (I) predominira do stupnja do oko 98% ili više.
Izvođenje prikazanog pronalaska obuhvata upotrebu za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola, jedinjenja formule (Ia):
gde
Ri, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i CrC4 alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).
Prikazani pronalazak takođe obuhvata upotrebu jedinjenja formule (Ia) gde Rj, R2, R3i R4su poželjno izabrani od vodonika.
Izvođenje prikazanog pronalasku obuhvata upotrebu racemske smeše jedinjenja formule (Ia), enantiomera formule (Ia) ili enantiomeme smeše u kojoj enantiomer formule (Ia) predominira i gde X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.
Prikazani pronalazak takođe obuhvata upotrebu racemske smeše jedinjenja formule (Ia), enantiomera formule (Ia) ili enantiomera smeše u kojoj enantiomer formule (Ia) predominira u kojoj Ri, R2, R3i R4su poželjno izabrani od vodonika.
Za enantiomemu smešu u kojoj enantiomer formule (Ia) predominira, poželjno, enantiomer formule (Ia) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer formule (Ia) predominira do stupnja od oko 98% ili više.
Izvođenje prikazanog pronalaska obuhvata upotrebu za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola, jedinjenja formule (lb):
Izvođenje prikazanog pronalaska obuhvata upotrebu racemske smeše jedinjenja formule (lb), enantiomera formule (lb) ili enantiomeme smeše u kojoj enantiomer formule (lb) predominira.
Za enantiomernu smešu u kojoj enantiomer formule (lb) predominira, poželjno, enantiomer formule (lb) predominira do stepena od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.
Izvođenje prikazanog pronalaska obuhvata upotrebu za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola, enantiomera formule (Ic) ili enantiomeme smeše u kojoj enantiomer formule (Ic) predominira:
Za enantiomernu smešu u kojoj enantiomer formule (Ic) predominira, poželjno, enantiomer formule (Ic) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Najpoželjnije, enantiomer formule (Ic) predominira do stupnja od oko 98% ili više.
Mogu postojati drugi kristalni oblici enantiomera formule (I) i kao takvi su uključeni u prikazani pronalazak.
Očigledno je ljudima iz štuke da su jedinjenja prema pronalasku prisutna kao racemska smeša, enantiomeri i njihove enantiomeme smeše. Karbamatna jedinjenja izabrana iz grupe koju čine formula (I), formula (Ia), formula (lb) i formula (Ic) sadrže asimetrični hiralni ugljenikov atom u benzilnom položaju, koji je alifatski ugljenikov atom vezan za fenilni prsten (prikazan sa zvezdicom u strukturnoj formuli).
Jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti pripremljena kao što je opisano u prethodno navedenom patentu 728 od Bossingera, '692 patentu od Bossingera i Choi '759 patentu.
Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenjive na određenom položaju u molekulu je nezavisna od njegove definicije drugde u tom molekulu. Razume se da supstituenti i supstitucioni uzorci na jedinjenjima ovog pronalaska mogu biti izabrani od strane ljudi iz struke da bi se obezbediia jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja mogu biti lako sitetizovana tehnikama poznatim u stanju tehnike kao i dole iznetim postupcima.
Prikazani pronalazak obuhvata upotrebu u proizvodnji leka za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola, jedinjenja formule (I).
Izvođenje prikazanog postupka uključuje upotrebu za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola kao rezultata hroničnih ili oslabljenih stanja kod subjekta kome je potrebno. Hronična ili oslabljna stanja koja dovode do neuropatskog bola, uključuju ali nisu ograničeni na, bolnu dijabetičarsku periferijalnu neuropatiju, post-herpesnu neuralgiju, neuralgiju trigeminusa, bol posle šloga, bol u vezi sa multipie sklerozom, bol u vezi sa neuropatijama kao što su idiopatija ili post traumatska neuropatija i mononeuritis, neuropatski bol u vezi sa HlV-om, neuropatski bol u vezi sa kancerom, neuropastki bol u vezi sa karpalnim tunelom, bol u vezi sa povredom kičmene moždine, kompleks sindroma regionalnog bola, neuropatski bol u vezi sa fibromijalgijom, lumbalni ili cervikalni bol, distrofija simpatičkog refleksa, sindrom fantomskog uda i drugi hronični i bolni sindromi vezani za oslabljena stanja.
Izvođenje pronalska takođe uključuje upotrebu za usporavanje ili odlaganje progresije neuropatskog bola, jedinjenja formule (I).
Izraz "usporavanje ili odlaganje progresije" neuropatskog bola ima nameru da uključi smanjivanje ozbiljnosti, trajanja i frekfencije kliničkih manifestacija u vezi sa neuropatskim bolom kod subjekta.
Prikazani pronalazak takođe uključuje upotrebu enantiomera formule (I) za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola.
Drugi primer upotrebe prema prikazanom pronalasku obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmacutske kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više sredstava korisnih u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola.
Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutska kompozicija mogu biti davane konvencionalnim putem uključujući, ali se ne ograničavajući na oralni, pulmonarni, intraperitonealni (ip), intravenski (iv), intramuskularni (im), subkutanozni (sc), transdermalni, bukalni, nazalni, sublingvalni, okularni, rektalni i vaginalni. Pored toga, direktno davanje u nervni sistem može ukljuČitivati ali bez ograničennja intracerebralni, intraventrikulami, intracerebroventikulami, intratekalni, intracisternalni, intraspinalni ili peri-spinalnim put davanja, davanje intrakranialnim ili intravertebralnim iglama ili kateterima sa ili bez uređeja za pumpanje. Očigledno je ljudima iz struke da bilo koja ovde opisana doza ili učestalost davanja koja obezbeđuje terapeutski efekat je pogodna za upotrebu u prikazanom pronalasku.
Terapeutski efikasna količina jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) ili njegova farmaceutska kompozicije može biti od 0.01 mg/kg/dozi do 100 mg/kg/dozi. Poželjno, terapeutski efikasna količina može biti 0.01 mg/kg/dozi do 25 mg/kg/dozi. Poželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od 0.01 mg/kg/dozi do 10 mg/kg/dozi. Najpoželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od 0.01 mg/kg/doze do 5 mg/kg/doze. Prema tome, terapeutski efikasna količina aktivnog sastojka po jediničnoj dozi (na pr. tableti, kapsuli, prašku, injekciji, supozitoriji, kafenoj kašičici i slično) kao što je ovde opisano može biti od 1 mg/dnevno do 7000 mg/dnevno za subjekat, na primer, koji ima prosečnu težinu 70 kg.
Doze međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva subjekta (ukljujući faktore u vezi sa određenim subjektom koji se leči, uključujući starost subjekta, težinu i djetu, jačinu preparata, uznapredovanost stanja bolesti i način i vreme davanja).
Optimalne doze koje se daju mogu biti lako određenje od strane ljudi iz struke i rezultovaće potrebom prilagođavanja doze odgovarajućem terapeutskom nivou. Može biti korišećena upotreba ili kao dnevno davanje ili post periodično doziranje. Poželjno, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutska kompozicija se daju oralno ili parenteralno. Poželjnije enantiomer formule (I) ili njegova farmaceutska kompozicija se daju oralno.
U saglasnosti sa prikazanim pronalaskom, jedinjenje formule (I) ili njegova ovde opisana farmaceutska kompozicija mogu biti davani odvojeno u različita vremena u toku terapije ili konkurentno u odvojenoj kombinaciji ili kombinaciji pojedinačnih oblika. Prednost je da jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija mogu biti davani u pojedinačnoj dnevnoj dozi ili ukupnoj dnevnoj dozi, kontinualno ili podeljeno u dve, tri ili Četiri dnevne doze.
Izraz 'subjekat' koji se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio objekat lečenja, posmatranja ili eksperimenta.
Izraz 'terapeutski efikasna količina' koji se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema (poželjno, životinje; poželjnije sisara; najpoželjnije čoveka) koji je viđen od istraživača, veterinara, doktora medicine, ili drugog kliničara, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče.
Ovde korišćen izraz, 'kompozicija' ima nameru da obuhvati proizvod koji se sastoji od navedenih sastojaka u specifičnoj količini, kao i u bilo kom proizvodu koji se dobija, direktno ili indirektno, iz kombinacija navedenih sastojaka u navedenoj količini.
Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija koja se koristi u pronalasku, jedinjenje formule (I) kao aktivni sastojak blisko izmešan sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama pravljenja formulacija, gde nosač može imati razne oblike u širokom opsegu u zavisnosti od željene primene preparata (na pr. oralni ili parenteralni). Pogodni famaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u stanju tehnike. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, objavljenoj od American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Societv of Great Britain.
Postupci dobijanja formulacija farmaceutskih kompozicija su opisani u brojnim publikacijam kao što su Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edicija Liberma et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edicija Avis et al; i Pharmacutical Dosa ge Forms: Disperse Svstems, Volumes 1-2, edicija Lieberman et al; objavio Marcel Drakker, Inc.
Poželjno, farmaceutska kompozicija je jedinični dozni oblik kao što je
tableta, pilula, kapsula, želatinozna kapsula, lozenga, granula, prah, sterilni parenteralni rastvor ili suspenzija, aerosol za odmeravanje ili tečni sprej, kapi, ampule, autoinjekcioni uređaj ili supsozitorije za davanje oralno, intranazalno, sublingvalno, intraokularno, transdermalno, parenteralno, rektalno, vaginalno, inhalacijom ili insulfacijom. Alternativno, kompozicije mogu biti date u obliku pogodnom za davanje jednom nedeljnom ili jednom mesečno ili mogu biti prilagođeni da obezbeđuju pripremanje za intramuskularnu injekciju.
U pripremanju farmaceutske kompozicije koja je čvrsti dozni oblik za oralno davanje, kao što je tableta, pilula, kapsula, kapleta, želatinozna kapsula, lozenga, granula ili prašak (sve uključuju formulacije sa trenutnim oslobađanjem, vremenskim osobađanjem i odloženim oslobađanjem), pogodne nosače i aditive koji uključuju ali nisu ograničeni na razblaživače, sredstva za granulisanje, sredstva za klizanje, sredstva za vezivanje, gliđante, sredstva za raspadanje i slično. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti standarnim tehnikama prevučene šećerom, želatinom, filmom ili etero oblogom.
Za pripremanje čvrstog doznog oblika, osnovni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosačem (na pr. konvencionalnim sastojcima za tabletiranje kao što su razblaživači, sredstva za vezivanje, adhezivi, sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje, sredstva protiv ahezije i glidanta). Zaslađivači i sredstva za korekciju ukusa mogu biti dodata u čvrste đozne oblike za žvakanje da bi se poboljšao ukus oralnog doznog oblika. Pored toga, sredstva za bojenje i prevlačenje mogu biti dodati ili primenjeni u čvrstom doznom obliku za laku identifikaciju leka ili iz estetskih razloga. Ovi nosači su formulisani sa farmaceutski aktivnom supstancom da bi se dobila tačna, odgovarajuća doza farmaceutski aktivne supstance sa profilom terapeutskog oslobađanja.
U pripremanju farmacutske kompozicije koja ima tečni dozni oblik za oralnu, topikalnu i parenteralnu primenu, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija ili ekscipijenata mogu biti korišćeni. Prema tome, za jedinične tečne dozne oblike, kao što su suspenzije (na pr. koloiđi, emulzije i disperzije) i rastvori, pogodni nosači i aditivi uključuju ali nisu ograničeni na farmaceutski prihvatljiva sredstva za kvašenje, sredstva za raspadanje, flokulaciona sredstva, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za kontrolu pH (na pr. pufer), osmotska sredstva, sredstva za bojenje, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za korekciju mirisa, konzervansi (tj. za kontrolu rasta mikroba, itd.) i tečni nosač može biti korišćen. Sve gore navedene komponente neće biti potrebne za svaki tečni dozni oblik. Tečni dozni oblici koje nove kompozicije prikazanog pronalska uključuju za oralno davanje ili injekciju uključuju, ali nisu ograničeni na vodene rastvore, pogodne ukusne sirupe, vodene ili uljane suspenzije i ukusne emulzije sa jestivim uljem kao što je ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutska sredstva.
Biološki eksperimentalni primeri
Aktivnost jedinjenja formule (I) za upotrebu u lečenju neuropatskog bola je procenjena u sledećem eksperimentalnim primerima koji imaju nameru da budu način ilustrovanja ali ne ograničavanja pronalaska.
Korišćen postupak za testiranje antialodiničke aktivnosti jedinjenja formule (I) je bio postupak merenja alodinije po Chung-ovom modelu (Kim S.H and Chung J.M, An Experimental Model for Peripheral Neuripathv produced by Segmental Spinal Nerve Litigation in the Rat,Pain,1992,50,355-363).
Primer 1
Procena antialodinijske aktivnosti ( manualno primenjena Von Frey- eva
ispitivanja)
Životinje
Muški albino Spraue-Dawley pacovi, 200 g, bez patogena su nabavljeni iz Harlan Industries (Indianapolis, IN) i držani na ciklusu 12 h svetio /mrak (svetla upaljena u 06:00 h) u klimatski kontrolisanoj prostoriji sa hranom i pristupom vodiad libitumdo vremena testiranja i povlačenja hrane 18 h pre testiranja.
Hiruški postupak i merenje alodinije
Pacovi su anestezirani inhalacijom anestezije izoflurana. Levi lumbalni spinalni nerv u nivou L5 je čvrsto vezan (4-0 svileni šav) distalno do dorzalnog korena ganglije i pre ulaska u išijatički nerv, kao što opisuju Kim i Chung. Rez je zatvoren i i omogućeno je pacovima da se oporave pod gore opisanim uslovima. Postupak dovodi do mehaničke alodinije leve zadnje šape. Prividna operacija, kada je izvedena, sastojala se od sličnih hiruških postupaka kojima je falio samo krajnje vezivanje spinalnog nerva. Mehanička (taktilna) alodinija je procenjena beleženjem pritiska pri kom šapa na koju se deluje (ipsilateralno od mesta povrede nerva) povlačena od rastućeg stimulansa (von Frey-evi filamenti od 4.0 do 148.1 mN) primenjivani ručno normalno na planarnu površinu šape (između jastučića Šape) kroz rupe na žičanim kavezima za posmatranje. Prag povlačenja šape (PWT-paw withdrawal threshold) je određen sekvencionalnim porastom i smanjenjem jačine stimulansa i analiziranjem podataka povlačenja koristeći Dixon-ov neparametarski test, kao što je opisano kod Chaplan et al. (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J. W., Chung J.M. and Yaksh T.L., Quantitive Assessement of Tactile Allodvnia in the Rat Paw,J. Neurosci Meth,1994,53,55-63). Normalni pacovi, lažno operisani pacovi i pacovi sa podvezanom L5 kontrlateralnom šapom izdržavaju bar 148.1 mN (ekvivalentno 15 g) pritiska bez odgovora. Pacovi sa spinalnim podvezanim nervom odgovaraju na mali pritisak kao 4.0 mN (ekvivalent 0.41 g) na povređenu šapu. Pacovi su uključeni u istraživanje samo ukoliko ne pokazuju motornu disfunkciju( na pr.vučenje noge ili padanje) i njihov PWT je ispod 39.2 mN (ekvivalenatan 4.0 g). PWT je korišćen da izračuna % maksimalnog mogućeg efekta (%MPE) prema fomuli:
Analizirani podaci
Kao što je sažeto dole u tabeli 1, enatniomer formule (Ic) je testiran na antialodinijsku aktivnost na Chung-ovom modelu neuropatskog bola pri dozi od 30 i 100 mg/kg, po, sa odgovorom koji je meren na 0.5, 1, 2 i 4 h posle doziranja. Podaci za 30 mg/kg su u vreme maksimuma efekta, 30 min posle oralnog doziranja, sa n=5 životinja po dozi. Podaci za 100 mg/kg u vreme maksimuma efekta, 30 do 60 minuta posle oralnog doziranja sa n=10 životinja po dozi.
Primer 2
Procena antialodinijske aktivnosti ( elektronska Von Frey- eva ispitivanja)
Životinje
Muški Rj: Wistar (Han) pacovi, (300-380 g), bez patogena, su nabavljeni iz Elevage Janvier, 53940 Le Genest-Saint-Isle, France. Životinje su držane na ciklusu 12 h svetio /mrak (svetla upaljena od 7:00 - 19:00 h) na kontrolisanoj temeraturi okoline 21 ± 1°C i realtivnoj vlažnosti održavanoj na 40-70%. Životinje su imale slobodan prilaz hrani (UAR 113) i vodi iz slavine u toku testa.
Hiruški postupak
Pacovi su anestezirani (natrijum pentobarbital 40 mg/kg i.p.). Podvezivanje je bilo jako oko levog L5 i L6 spinalnog nerva. Pacovi su primili i.m. injekciju 50 000 IU Penicilina (Diamant®) i omogućeno je da se oporave. Ovaj postupak je rezultirao mehaničkom alodinijom leve zadnje šape. Dve nedelje posle operacije, kada je alodinijsko stanje potpuno razvijeno, pacovi su podvrgnuti uzastopnoj taktilnoj stimulaciji obe nepodvezane i podvezane zadnje noge.
Merenje alodinije
Životinje su smeštene na podignut pod od rešetke u kutijama od pleksiglasa (19 x 11.5 x 13 cm). Vrh za elektronsko Von Frey-evo ispitivanje (Bioseb, model 1610) je zatim primenjen sa povećavajućim pritiskom na podvezanu i nepodvezanu zadnju šapu i pritisak potreban da izazove povlačenje šape je automatski zabeležen. Pre primanja tretmana leka sve životinje su podvrgnute taktilnoj stimulaciji i raspodeljene u grupe za tretiranje na osnovu njihovog odgovora na bol. Ovaj postupak je izveden 3 puta za svaku šapu i zatim srednja vrednost primenjene sile na šapu je izračunata da se obezbedi osnovni rezultat po životinji. Podaci su izraženi kao procentna promena (srednja ± SEM) efikasnosti iz kontrole. Statističke analize su urađene korišćenjem nesparenih i sparenih Studentovih testova.
Davanje leka i raspored testiranja
Kao stoje sažeto dole u tabeli 2, enantiomer formule (Ic) je procenjen pri dozama 10, 30 i 100 mg/kg (N=8), davanim p.o. zapremine 5 ml/kg. Morfin (128 mg/kg) je korišćen kao referentna supstanca. Kontrolne životinje su primile p.o. pomoćne suptance. Izvedena je šlepa proba 30, 60 i 90 minuta posle davanja leka.
Podaci analiza
Enantiomer formule (Ic) je nezavisno od doze povećao silu potrebnu da izazove povlačenje šape na podvezanoj šapi kao odgovor na taktilnu stimulaciju pri merenju 60 minuta posle doziranja bez uticaja na nepodvezanu šapu. Ovi efekti su značajni pri sve tri doze (10, 30 i 100 mg/kg) testiranja i javljaju se kao više obeleženi nego oni primećeni sa morfin pozitivnom kontrolom (38% promene na 128 mg/kg morfina) Ovaj značajni anti-alodinijski efekat enantiomera formule (Ic) nije više bio prisutan 90 minuta posle doziranja (ns: p vrednost nije značajna).
Claims (8)
1. Upotreba jedinjenja formule (I) u proizvodnji leka za sprečavanje
ili lečenje neuropatskog bola;
u kojoj
fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
Ri, R.2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i CrC4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju Čine halogen, CrC4 alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).
2. Upotreba prema patentnom zahtevu 1, što pomenuti lek usporava ili odlaže napredovanje neuropatskog bola.
3. Upotreba prema zahtevu 1, što je X hlor.
4. Upotreba prema zahtevu 1, što je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (lb):
5. Upotreba prema zahtevu 4, što jedinjenje formule (lb) je enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od oko 90% ili više.
6. Upotreba prema zahtevu 1, što je jedinjenje formule (I) enantiomer formule (Ic) ili enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (Ic) predominira:
7. Upotreba prema zahtevu 6, što enantiomer formule (Ic) predominira do stupnja od oko 90% ili više.
8. Upotreba prema zahtevu 1, što je nuropatski bol rezultat hroničnog ili oslabljenog stanja izabranog iz grupe koju čine bolna dijabetičarska periferna neuropatija, post herpesna neuralgija, neuralgija trigeminusa, bol posle šloga, bol u vezi sa multiple sklerozom, bol u vezi sa neuropatijama kao Sto su idiopatska ili post traumatična neuropatija i mononeuritis, neuropatski bol u vezi sa Hl V-om, neuropatski bol u vezi sa kancerom, neuropatski bol u vezi sa karpalnim tunelom, bol u vezi sa povredama kičmene moždine, kompleks sindroma regionalnog bola, neuropatski bol u vezi sa fibromijalgijom, lumbalni i cervikalni bol, distrofija simpatičkog refleksa i sindrom fantomskog uda i druga hronična i iscrpljujuća stanja u vezi sa bolnim sindromima.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30563601P | 2001-07-16 | 2001-07-16 | |
| US10/193,600 US20030083372A1 (en) | 2001-07-16 | 2002-07-11 | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
| PCT/US2002/021897 WO2003007934A1 (en) | 2001-07-16 | 2002-07-11 | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS4604A RS4604A (sr) | 2006-12-15 |
| RS50948B true RS50948B (sr) | 2010-08-31 |
Family
ID=26889161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-46/04A RS50948B (sr) | 2001-07-16 | 2002-07-11 | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20030083372A1 (sr) |
| EP (1) | EP1408954B1 (sr) |
| JP (1) | JP4362367B2 (sr) |
| KR (1) | KR20040016994A (sr) |
| CN (1) | CN1259911C (sr) |
| AT (1) | ATE435014T1 (sr) |
| BR (1) | BR0211244A (sr) |
| CA (1) | CA2454049A1 (sr) |
| CY (1) | CY1109429T1 (sr) |
| DE (1) | DE60232796D1 (sr) |
| DK (1) | DK1408954T3 (sr) |
| ES (1) | ES2327721T3 (sr) |
| HU (1) | HUP0401367A2 (sr) |
| IL (1) | IL159847A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA04000554A (sr) |
| NO (1) | NO20040176L (sr) |
| NZ (1) | NZ549752A (sr) |
| PL (1) | PL368164A1 (sr) |
| PT (1) | PT1408954E (sr) |
| RS (1) | RS50948B (sr) |
| RU (1) | RU2303445C2 (sr) |
| WO (1) | WO2003007934A1 (sr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1408954E (pt) * | 2001-07-16 | 2009-07-28 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Compostos carbamatos para utilização na prevenção ou tratamento da dor neuropática |
| EP2797879B1 (en) | 2011-12-27 | 2018-12-26 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compounds for use in alleviating or treating pain and neuropathic pain |
| US10633610B2 (en) | 2016-08-31 | 2020-04-28 | Evonik Operations Gmbh | Comb polymers for improving Noack evaporation loss of engine oil formulations |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US3547917A (en) * | 1966-12-07 | 1970-12-15 | Uniroyal Inc | 2-amino-4-methylthiazole-5-carboxamides |
| IL103614A (en) * | 1991-11-22 | 1998-09-24 | Basf Ag | Carboxamides for controlling botrytis and certain novel such compounds |
| DE4231517A1 (de) * | 1992-09-21 | 1994-03-24 | Basf Ag | Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen |
| DE4231519A1 (de) * | 1992-09-21 | 1994-03-24 | Basf Ag | Cyclohex(en)ylcarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen |
| US5633218A (en) * | 1995-05-24 | 1997-05-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal benzodioxoles and benzodioxanes |
| DE19531813A1 (de) * | 1995-08-30 | 1997-03-06 | Basf Ag | Bisphenylamide |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
| DE19735224A1 (de) * | 1997-08-15 | 1999-02-18 | Basf Ag | Biphenylamide |
| GB0012671D0 (en) * | 2000-05-24 | 2000-07-19 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CZ2003445A3 (cs) | 2000-07-21 | 2004-08-18 | Ortho@Mcneilápharmaceuticalźáinc | Karbamátové sloučeniny pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy |
| DE60238765D1 (de) * | 2001-02-27 | 2011-02-10 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatverbindungen zur behandlung von schmerz |
| CA2439475C (en) | 2001-02-27 | 2010-05-18 | Carlos R. Plata-Salaman | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder |
| CZ302412B6 (cs) | 2001-02-27 | 2011-05-04 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Lécivo pro prevenci nebo lécbu psychotických chorob |
| CN1262272C (zh) | 2001-02-27 | 2006-07-05 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用于预防或治疗运动障碍的氨基甲酸酯化合物 |
| PT1408954E (pt) * | 2001-07-16 | 2009-07-28 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Compostos carbamatos para utilização na prevenção ou tratamento da dor neuropática |
| DE10204391A1 (de) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Bayer Cropscience Ag | Difluormethylthiazolylcarboxanilide |
| DE10204390A1 (de) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Bayer Cropscience Ag | Disubstituierte Thiazolylcarboxanilide |
| DE10215292A1 (de) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Bayer Cropscience Ag | Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide |
| DE10246959A1 (de) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Bayer Cropscience Ag | Thiazolylbiphenylamide |
| DE10347090A1 (de) * | 2003-10-10 | 2005-05-04 | Bayer Cropscience Ag | Synergistische fungizide Wirkstoffkombinationen |
-
2002
- 2002-07-11 PT PT02756434T patent/PT1408954E/pt unknown
- 2002-07-11 NZ NZ549752A patent/NZ549752A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-11 DK DK02756434T patent/DK1408954T3/da active
- 2002-07-11 ES ES02756434T patent/ES2327721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-11 WO PCT/US2002/021897 patent/WO2003007934A1/en not_active Ceased
- 2002-07-11 RS YUP-46/04A patent/RS50948B/sr unknown
- 2002-07-11 PL PL02368164A patent/PL368164A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-11 CN CNB028180194A patent/CN1259911C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-11 DE DE60232796T patent/DE60232796D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-11 MX MXPA04000554A patent/MXPA04000554A/es active IP Right Grant
- 2002-07-11 RU RU2004100966/14A patent/RU2303445C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-11 HU HU0401367A patent/HUP0401367A2/hu unknown
- 2002-07-11 US US10/193,600 patent/US20030083372A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-11 IL IL15984702A patent/IL159847A0/xx unknown
- 2002-07-11 JP JP2003513542A patent/JP4362367B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-11 BR BR0211244-2A patent/BR0211244A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-11 CA CA002454049A patent/CA2454049A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-11 AT AT02756434T patent/ATE435014T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-11 EP EP02756434A patent/EP1408954B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-11 KR KR10-2004-7000649A patent/KR20040016994A/ko not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-15 NO NO20040176A patent/NO20040176L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 US US10/869,406 patent/US7087643B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-24 US US11/120,278 patent/US20050250847A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-05-26 US US11/442,445 patent/US20090105334A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-24 CY CY20091100998T patent/CY1109429T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1555258A (zh) | 2004-12-15 |
| RS4604A (sr) | 2006-12-15 |
| KR20040016994A (ko) | 2004-02-25 |
| US7087643B2 (en) | 2006-08-08 |
| EP1408954B1 (en) | 2009-07-01 |
| HK1063435A1 (en) | 2004-12-31 |
| RU2303445C2 (ru) | 2007-07-27 |
| US20030083372A1 (en) | 2003-05-01 |
| IL159847A0 (en) | 2004-06-20 |
| DK1408954T3 (da) | 2009-10-12 |
| US20040259944A1 (en) | 2004-12-23 |
| WO2003007934A1 (en) | 2003-01-30 |
| US20090105334A1 (en) | 2009-04-23 |
| ATE435014T1 (de) | 2009-07-15 |
| BR0211244A (pt) | 2004-07-27 |
| RU2004100966A (ru) | 2005-03-10 |
| CA2454049A1 (en) | 2003-01-30 |
| JP2005502631A (ja) | 2005-01-27 |
| NO20040176L (no) | 2004-03-12 |
| NZ549752A (en) | 2008-04-30 |
| WO2003007934A8 (en) | 2004-04-29 |
| DE60232796D1 (de) | 2009-08-13 |
| JP4362367B2 (ja) | 2009-11-11 |
| CY1109429T1 (el) | 2014-08-13 |
| EP1408954A1 (en) | 2004-04-21 |
| HUP0401367A2 (hu) | 2004-12-28 |
| CN1259911C (zh) | 2006-06-21 |
| PL368164A1 (en) | 2005-03-21 |
| PT1408954E (pt) | 2009-07-28 |
| ES2327721T3 (es) | 2009-11-03 |
| MXPA04000554A (es) | 2005-02-17 |
| US20050250847A1 (en) | 2005-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50676B (sr) | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja | |
| JP5271473B2 (ja) | 神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 | |
| AU2001273493A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| RS50948B (sr) | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola | |
| RS4504A (sr) | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama | |
| AU2002322442B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| HK1063435B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain | |
| ZA200401155B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain. | |
| AU2002322442A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| HK1063288B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |