CZ301378B6 - Lécivo pro lécení hepatocelulárního karcinomu - Google Patents
Lécivo pro lécení hepatocelulárního karcinomu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301378B6 CZ301378B6 CZ20020739A CZ2002739A CZ301378B6 CZ 301378 B6 CZ301378 B6 CZ 301378B6 CZ 20020739 A CZ20020739 A CZ 20020739A CZ 2002739 A CZ2002739 A CZ 2002739A CZ 301378 B6 CZ301378 B6 CZ 301378B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- docetaxel
- cells
- paclitaxel
- pmol
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 title abstract description 26
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 title abstract description 21
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 72
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 40
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 40
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- -1 docetaxel hydrates Chemical class 0.000 description 7
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N docetaxel trihydrate Chemical compound O.O.O.O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 4
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 3
- 230000037059 G2/M phase arrest Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229950010692 docetaxel trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound FN1C=CC(=O)NC1=O SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=N[NH+]=NN1 QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010027761 Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000011588 combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- JYXPWUYLZPYOAH-UHFFFAOYSA-N methylhydrazine Chemical class CN=N JYXPWUYLZPYOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Predkládané rešení je založeno na zjištení, že docetaxel je v koncentracích až do 1 .mi.mol znatelne úcinnejší proti bunkám hepatocelulárního karcinomu než paclitaxel. Proto predkládané rešení pojednává také o použití docetaxelu, nebo jeho hydrátu, k príprave léciva pro použití k lécení hepatocelulárního karcinomu.
Description
Léčivo pro léčení hepatocelulárního karcinomu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká léčiva pro léčení hepatocelulárního karcinomu.
Dosavadní stav techniky
Hepatocelulární karcinom (HCC) je v jihovýchodní Asii a v afrických zemích jedna z nejobvyklejších rakovin, V Taiwanu je hepatocelulární karcinom vůdčí příčinou úmrtí u mužských pacientů trpících rakovinou. Míra přežití pacientů s hepatocelulámím karcinomem je velmi nízká. Toto je způsobeno především nedostatkem účinné léčby. U ozařování a chemoterapie nebylo až dosud t5 prokázáno, že jsou uspokojivé; nejúčinnéjší léčbou pro hepatocelulární karcinom je léčba chirurgická. Chirurgická léčba je však vhodná pouze pro pacienty s malým resekovatelným nádorem.
Nedávno se obnovil zájem o antimitotická léčiva, jako je paclitaxel. Paclitaxel byl původně izolován z kůry tisu, Protinádorový účinek paclitaxelu je známý od roku 1971. Paclitaxel inhibuje dělení nádorových buněk pomocí svého působení na mikrotubulámí aparát. Analýzy in vitro s použitím nádorových buněk ukázaly, že paclitaxel zastavuje buňky hlavně v G2/M fázi buněčného cyklu (SchiffPB a Horwikz SB> Proč. Nati Acad Sci 77, 1561-1565, 1980). Nedávné studie ukázaly, že paclitaxel je účinný proti rozličným zhoubným nádorovým buňkám, jako jsou buňky mozkových nádorů, rakoviny žaludku a prostaty, rakoviny prsu, melanomu a rakoviny vaječníků.
Nicméně, paclitaxel není účinný proti hepatocelulární mu karcinomu. V British Journal of Cancer, 78 (1), 34-39, 1998 je popsána fáze II klinické studie paclitaxelu na pacientech s hepatocelulámím karcinomem. Závěrem tohoto článku je, že paclitaxel nemá znatelné protinádorové účinky u pacientů s hepatocelulámím karcinomem.
Jak je vysvětleno výše, bylo zjištěno, že cytotoxický účinek paclitaxelu je závislý na buněčném cyklu, a že k zastaveni buněčného cyklu dochází hlavně v G2/M fázi. Nyní však bylo zjištěno, že u docetaxelu lze dosáhnout cytotoxicity u buněk hepatocelulárního karcinomu nezávislé na buněčném cyklu. Toto ukazuje, že cytotoxického účinku docetaxelu na buňky hepatocelulárního karcinomu je dosaženo pomocí jiného mechanismu než u paclitaxelu. Dále je in vitro účinnost docetaxelu na buňky hepatocelulárního karcinomu je znatelně vyšší než účinnost paclitaxelu v koncentracích až do 1 gmol. Vzhledem k vysoce cytotoxické povaze taxoidů, ukazuje zvýšená účinnost při nízké koncentraci, že docetaxel, narozdíl od paclitaxelu, lze použít v praxi ke klinic40 kému léčení hepatocelulárního karcinomu.
US 5 670 536 popisuje farmaceutickou kompozici docetaxelu umožňující dosáhnout vysoké koncentrace účinné látky a vhodnou pro injekční podání, avšak nenaznačuje vhodné použití pro léčení hepatocelulárního karcinomu.
Podstata vynálezu
Proto předkládaný vynález pojednává o použití docetaxelu, nebo jeho hydrátu, k přípravě léčiva pro použití k léčení hepatocelulámiho karcinomu.
Předkládaný vynález se dále týká také způsobu léčení pacienta trpícího hepatocelulámím karcinomem, který zahrnuje podávání účinného množství docetaxelu, nebo jeho hydrátu, uvedenému pacientovi. Předkládaný vynález také pojednává o způsobu zlepšováni stavu pacienta trpícího
-1 CZ 301378 B6 hepatocelulámím karcinomem, který zahrnuje podávání účinného množství docetaxelu, nebo jeho hydrátu, uvedenému pacientovi.
Docetaxel je známá sloučenina. Její vzorec vypadá následovně:
| t-Bu | znamená terc.butyl |
| Bz | znamená benzoyl |
| Ac | znamená acetyl |
ío Způsoby přípravy docetaxelu jsou popsány v EP-A 253738 a EP-A 336841.
Docetaxel lze použít například v bezvodé formě nebo jako hydrát. V rámci tohoto vynálezu zmínka o docetaxelu zahrnuje též jeho hydráty.
Hydráty docetaxelu lze připravit rozpuštěním bezvodého docetaxelu v organickém rozpouštědle, jak jsou aceton, ethanol, acetonitril, nebo Ν,Ν-dimethylformamid, a rekrystalizací hydrátu docetaxelu přidáním takto získaného roztoku k vodě. Hydrátem docetaxelu je typicky dihydrát, trihydrát nebo tetrahydrát. Zejména o trihydrátu bylo zjištěno, že je obzvláště stabilní, a proto je trihydrát docetaxelu výhodný, Trihydrát docetaxelu lze připravit pomocí postupů popsaných v EP-A 770070.
Docetaxel je neočekávaně účinný proti hepatocelulámím karcinomům. Zejména jej lze použít k léčení karcinomů z jatemích buněk, fibrolamelámích variant a smíšených hepatocelulámích cholangiokarcinomů.
Podle předkládaného vynálezu lze docetaxel podávat libovolnou z obvyklých cest známých pro podávání docetaxelu. Proto jej lze podávat například parenterálně. Typicky je podáván intravenózně, výhodně prostřednictvím íntravenózní infúze.
jo Podle předkládaného vynálezuje docetaxel připravený k podávání ve formě farmaceuticky přijatelné kompozice obsahující docetaxel a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Mezi vhodné nosiče a ředidla patří netoxická rozpouštědla a suspenzní prostředky, například sterilní vodný prostředek. Výhodně jsou tyto kompozice ve formě vodných roztoků nebo suspenzí, například roztoků vhodných k injekčnímu nebo infúznímu podávání, které mohou obsahovat emulgátory, barviva, konzervační prostředky nebo stabilizátory.
Mezi farmaceutické kompozice vhodné k parenterálnímu podávání patří sterilní vodné nebo jiné než vodné roztoky nebo suspenze. Vhodné sterilní, jiné než vodné roztoky a suspenze zahrnují roztoky a suspenze v přírodních rostlinných olejích, jako jsou olivový olej, sezamový olej nebo vazelínový olej nebo injikovatelné organické estery, jako je ethyl-oleát. Vhodné sterilní vodné roztoky zahrnují roztoky docetaxelu ve vodě. Typicky se pH sterilních vodných roztoků vhodných k parenterálnímu podávání vhodně upravuje. Dále jsou tyto sterilní vodné roztoky obecně upravovány na isotonické, například pomocí dostatečného množství chloridu sodného nebo glukózy. Je obzvláště výhodné, když máji roztoky vhodné k infúznímu podávání podobné pH jako pH krve a když jsou připraveny jako isotonické.
-2CZ 301378 B6
Sterilizaci lze provést pomocí zahřátí nebo libovolným jiným způsobem, který nemá škodlivé účinky na kompozici.
Farmaceutické kompozice obsahující docetaxel vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu mohou dáte obsahovat surfaktant. Výhodnými surfaktanty jsou polysorbáty, estery polyoxyethylenglykolu a estery-ethery polyethylenglykolu a ricinových olejů. Příklady vhodných surfaktantů, a farmaceutických kompozic obsahujících surfaktanty, lze nalézt v AU-A 666859.
to Docetaxel lze také k použití podle předkládaného vynálezu připravit jako lyofylizovanou kompozici. Tyto lyofylizované kompozice mají dobrou fyzikální a chemickou stabilitu, a lze je proto skladovat po dlouhou dobu. Lyofylizované kompozice obsahující docetaxel lze připravit lyofylizací vodného roztoku docetaxelu standardními postupy. Dále mohou obsahovat bobtnavá činidla, jako je laktóza. Také mohou obsahovat činidla upravující tonicitu, jako jsou cukry a polymery.
Mezi příklady vhodných činidel upravujících tonicitu patří glukóza, dextróza a mannitol a polymery, například polyvinylpyrrolidon.
Lyofylizované kompozice lze před použitím opětovně rozpustit v libovolném slučitelném a farmaceuticky přijatelném injikovatelném prostředku. Lyofylizát lze výhodně obnovit pomocí dvakrát destilované vody injekčního stupně čistoty, v objemu, který odpovídá počátečnímu objemu roztoku určeného k lyofylizaci.
Farmaceutická kompozice obsahující docetaxel, vhodná k použití podle předkládaného vynálezu obsahuje typicky alespoň 0,01 % hmotn. terapeuticky účinného produktu. Obecně obsahuje farmaceutická kompozice od 0,01 do 1000 mg, výhodně od 0,1 do 500 mg, terapeuticky účinného produktu.
Roztok vhodný k intravenózní injekci výhodně obsahuje od 38 do 42, výhodněji okolo 40 mg/ml účinného produktu. Typicky jsou tyto roztoky poskytovány v ampulkách obsahujících 20 nebo
80 mg účinného produktu.
Roztok vhodný pro infúzi výhodně obsahuje od 0,1 do 11, výhodně od 0,1 do 10, výhodněji od 0,3 do 0,9 mg/ml účinného produktu,
Terapeutická léčba pomoci docetaxelu podle předkládaného vynálezu může být prováděna současně s dalšími terapeutickými léčbami, které zahrnují léčby jinými antineoplastickýmí léčivy, monoklonálními protilátkami, imunoterapií nebo radioterapii nebo léčby modifikátory biologické odezvy. Mezi vhodné modifikátory biologické odezvy patří lymfokiny a cytokiny, jako jsou interleukiny, interferony, (α, β nebo δ) a TNF. Další chemoterapeutická činidla, která jsou použi40 telná k léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferací, zahrnují alkylační činidla, jako jsou mechlorethamin, cyklofosfamíd, melfalan a chlorambucil, alkyl-sulfonáty, jako je busulfan, nitrosomočoviny, jako jsou carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny, jako je dacarbazín, antimetabolity, jako jsou analoga kyseliny listové, například methotrexát, pyrimidinová analoga, jako jsou fluoruracil a cytarabin, purinová analoga, jako jsou merkaptopurin a thioguanin, přírodní produkty, například vinca alkaloidy, jako jsou vinbiastin, vincristin a vindesin, epipodophyliotoxiny, jako jsou etoposid a teniposid, antibiotika, jako jsou dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy, jako je L-asparagináza, rozličná činidla, jako jsou koordinační komplexy platiny, například cisplatina, substituované močoviny, jako je hydroxymočovina, methylhydrazinové deriváty, jako je procarbazin, adreno50 kortikální supresanty, jako jsou hydrazin a aminoglutethimid, hormony a antagonisté jako jsou adrenokortikosteroidy, jako je prednison, progestiny, jako jsou hydroxyprogesteron-caproát, methoxyprogesteron-acetát a meges-trol-acetát, estrogeny, jako jsou diethylstilbestrol a ethynylestradiol, antiestrogeny, jako je tamoxifen, a androgeny, jako jsou testosteron-propionát a fluoxymesteron.
-3CZ 301378 B6
Výhodná je současná léčba cyklofosfarnidem, 5-fluoruracilem, etoposidem, vinorelbinem nebo methotrxátem, neboť lze dosáhnout synergického účinku mezi těmito sloučeninami a docetaxelem. Další účinnou látkou proti hepatocelu lamímu karcinomu je 2-methoxyestradiol, o němž se zjistilo, že byl u myši dobře snášen po dobu jednoho měsíce denní léčby (Klauber a kol., Cancer
Research, 57, 81-86, 1997). Proto je také výhodná současná léčba 2-methoxyestradiolem, zejména pokud je žádoucí chronická léčba.
Podle předkládaného vynálezu se docetaxel podává v dávce, která dovoluje léčení hepatoceluJarního karcinomu. Dávka se liší v závislosti na cestě podávání a fyzikálních vlastnostech pacienta, io Mezi vhodné dávky patří dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčbu poruch způsobených abnormální buněčnou proliferaci. Docetaxel lze podávat tak často, jak je nutné k dosažení požadovaného terapeutického účinku.
Typická dávka docetaxelu k léčení lidí se pohybuje od 50 do 150, výhodně od 60 do 100, výhod15 něj i okolo 100 mg docetaxelu na ιττ povrchu kůže pacienta. Pokud se docetaxel podává infůzně, pohybuje se rychlost infúze typicky od 1 do 200, výhodně okolo lOOmg/nr docetaxelu za hodinu.
Výše uvedené dávky lze opakovat podle potřeby. Typicky se opakují denně nebo týdně. Výhodně se opakují každé tři týdny. Docetaxel lze například podávat v dávce okolo 100 mg/m3 prostřednictvím intravenózní infúze po dobu 1 hodiny každé tři týdny.
Následující příklad provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Látky a metody
Pokud není uvedeno jinak, jsou použitými metodami standardní biochemické postupy. Všechny použité buněčné linie jsou komerčně dostupné.
Buněčné kultury
V pokusech podrobně popsaných níže byly použity lidské hepatomové buněčné linie Hep3B (ATCC označení HB 8064), HepG2 (ATCC označení HB 8065) a HA22T/VGH, a myši hepatomové buněčné linie Hepa 1-6. Tyto buňky byly kultivovány v Dulbeccem modifikovaném Eaglově médiu (GIBCO, BRL), obsahujícím 10% fetální telecí sérum (Hyclone), 0,01 mg/ml gentamycinu a 0,1 mmol neesenciální aminokyseliny. Buňky byly kultivovány v CO? inkubátoru při 37 °C, s 5 % COi a 95 % filtrovaného vzduchu.
Působení léčiv
V rámci pokusu podrobně popsaného níže byly výše uvedené hepatomové buňky podrobeny různým koncentracím pacíitaxelu (0,001 až 10 pmol) a docetaxelu (0,001 až 10 pmol) na 24 hodin a 72 hodin. Paclitaxel byl rozpuštěn v dimethylsulfoxidu (DMSO) a docetaxel byl rozpuštěn v ethanolu v podobě zásobních roztoků. Konečná koncentrace vehikula Činila méně než 0,1 %.
Studie životaschopnosti buněk: MTT analýza
Buňky byly kultivovány na 96ti jamkové desce pro buněčnou kultivaci (COSTAR) v hustotě činící 4x104 buněk/ml. Po působení léčiv po dobu 24 hodin nebo 72 hodin bylo médium odstraněno a nahrazeno odpovídajícím objemem (100 μΙ) čerstvého media obsahujícího MTT (0,456 mg/ml; 3-[4,5-dimethylthiazoI-2-yl]-2,5-difenyl-tetrazoliumbromid) a následovně
-4CZ 301378 B6 inkubováno po dobu 1,5 hodiny při 37 °C. Poté bylo odstraněno čerstvé médium a bylo přidáno 100 μΙ DMSO. Životaschopnost buněk byla stanovena pomocí kolorimetrického srovnávání odečítáním hodnot optické denzity (OD) z mikrodeskového čtecího zařízení (SPECTRA MAX 250) při absorpční vlnové délce činící 570 nm.
Výsledky jsou znázorněny na obrázku 1, na kterém plné kruhy představují data následující po léčbě po dobu 24 hodin a prázdné kruhy představují data následující po léčbě po dobu 72 hodin. Data jsou průměry ± standardní odchylka průměru ze zdvojených vzorků tří nezávislých pokusů.
i o Propidiumiodidová (PI) vylučovací analýza
Buňky byly kultivovány na 5 cm2 miskách (CORNING) a podrobeny paclitaxelu a docetaxelu, jak je popsáno výše. Poté byl přidán propidiumiodid (10 pg/ml) a buňky byly inkubovány po dobu 15 minut při 37 °C. Poté bylo ještě před sebráním spojených buněk odstraněno médium, is Pak byly odebrány jak suspendované tak i spojené buňky a poté byly resuspendovány 500 μΐ fosfátem pufrovaného roztoku chloridu sodného (PBS) pro průtokovou cytometrickou analýzu, jak je popsáno níže. Zbytkové signály byly odstraněny pomoci FSC-SSC.
Průtoková cytometrická analýza obsahu DNA
Lytický pufr (0,5 % Triton X-100, 0,2 pg/ml Na2EDTA.2H2O, a 1 % bovinního sérového albuminu v PBS) byl přidán k buněčným peletám, které byly poté ponechány na ledu na 15 minut. Poté byl ke směsi přidán 100% methanol předchlazený na -20 °C, která byla poté odstřeďována při 300 x g po dobu 5 minut. Supematant byl odstraněn a buněčné pelety byly promyty pomocí PBS. Promyté pelety byly poté barveny roztokem barvicím DNA (50 pg/ml propidiumiodídu, a 5 kunitz/ml RNázy A) po dobu 30 minut při 4 °C v temnu. Obsah DNA v každé z buněk byl stanoven pomocí průtokového cytometru Becton Dickinson FACSCcilibur, jak je popsáno níže.
Průtoková cytometrie
Buňky (10000) byly analyzovány pomocí průtokového cytometru Becton Dickinson FACSCalibur použitím argonového-ionového laseru (15 mW) s dopadajícím paprskem 488 nm. Pro PI vylučovací analýzu byla shromažďována červená fluorescence pomocí 585 nm filtru a zbytkové buněčné signály byly odstraněny pomocí FSC-SSC. Data byla získána a analyzována použitím softwaru FACS/CELLQuest na počítači Power Macintosh 7600/120. Apoptotické buňky a buňky ve specifických fázích cyklu byly stanoveny pomocí softwaru ModFit LT.
Výsledky průtokové cytometrie jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2 a na obrázku 2. Tabulka 1 uvádí hodnoty permeability buněčné membrány hepatomových buněk, následující po působení paclitaxelu a docetaxelu. Tabulka 2 uvádí procentuální podíly apoptotických (sub-GO/Gl) buněk zjištěné po působení paclitaxelu a docetaxelu. Obrázek 2 zobrazuje histogramy DNA analýzy popisující účinek paclitaxelu a docetaxelu na progresi buněčného cyklu.
-5CZ 301378 B6
Tabulka 1
Permeabilita buněčné membrány hepatomových buněk po působení paclitaxelu a docetaxelu
| Paclitaxel (ajdoI ) | Docetaxel (/imol) | |||||
| 0.01 | 0.1 | 1 | 0.01 | 0.1 | 1 | |
| Hep G2 | ||||||
| 24 h | 93.63+1.1 | 85.71+6.8 | 66.7117.2 | 94.86+1.3 | 85.49+1.2 | 81.2413.2 |
| 72 h | 56.58128.7 | 43.79111.7 | 13.27+4.3 | 61.06+9.6 | 40.0319.0 | 27.4218.8 |
| Hep 3B | ||||||
| 24 h | 77.35111.7 | 63.50+4.0 | 52.2814 1 | 93.80±10.7 | 57.4116.8 | 57.3914.3 |
| 72 h | 57.0017.9 | 8.0912.3 | 1.9010.3 | 36.81+14.7 | 36.25+13.5 | 20.25114.4 |
| HA22T/VGH | ||||||
| 24h | 94.08118.6 | 40.0317.8 | 34.24+8.3 | 98,6619.0 | 38.71111.2 | 40.7915.0 |
| 72 h | 92.58121.3 | 93.38132.5 | 49.32+8.3 | 55.4415.6 | 21.2410.4 | 22.0313.1 |
| Hepa 1-6 | ||||||
| 24 h | 93.1713.8 | 67.20+4.4 | 62.6517.6 | 94.4511.9 | 83.35+7.2 | 81.8818.7 |
| 72 h | 62.9515.6 | 27.7911.3 | 15.5111.0 | 77.1811.4 | 43.94+3.4 | 38.9014.2 |
Data jsou průměry ± standardní odchylka průměru ze zdvojených vzorků alespoň tří nezávislých pokusů. Buňky byly podrobeny působení léčiv po dobu 24 až 72 hodin, a permeabilita membrány byla měřena pomocí průtokové cytometrické analýzy propidiové exkluze u životaschopných buněk. Data představují procentuální podíl buněk s neporušenou buněčnou membránou vztažený ke kontrole.
io Tabulka 2
Paclitaxelem a Docetaxelem indukovaná apoptóza
| Paclitaxel (πτποί) | Docetaxel (r | nmol) 1 | ||||
| 0.01 | 0.1 | 1 | 0,01 | 0.1 | ||
| Hep G2 24 h 72 h Hep 3B 24 h 72 tt HA22T/ 24 b | 38.37 | 47.01 | 45.24 42.45 59.14 64.12 41.75 | 38.77 42.44 58.67 81.66 18.61 | 28.33 56.66 65.74 79.33 22.94 | |
| VGH 72 h | 0 | 0 | 56.64 | 58.61 | 60.98 | |
| Hepa 1-6 24 h 72 h | 24.02 | 55.64 N/A | 64.38 N/A | 52.81 31.25 | 50.76 53.95 | 53.80 62.49 |
N/A znamená nezjištěno
Údaje představují procentuální podíl apoptotických (sub-GO/Gl) buněk, jak bylo stanoveno průtok vou cytometrií.
Elektroforetická analýza fragmentace DNA
-6CZ 301378 B6
Odhad fragmentace DNA byl proveden podle metody popsané v Herrmcmn a kol., Nucleic Acids Res., 22, 5506-5507,1994.
Stručně byly buňky HEP G2 (2x107) podrobeny po dobu 72 hodin působení paclitaxelu a doceta5 xelu, jak je popsáno výše a poté odstřeďovány. Takto získané buněčné pelety byly resuspendovány lytickým pufrem NP-^0 (1 % NP-40 ve 20 mmol EDTA, 50 mmol Tris-HCl, pH 7,5). Po proběhnutí lýzy buněk během několika málo sekund byly shromážděny supematanty (5 minut při 1600 g). Extrakce byla opakována se stejným lytickým pufrem. Poté byly k supematantům přidány SDS (konečná koncentrace 1 %) a RNáza (konečná koncentrace 2,5 pg/μΐ) a vše inkubo10 váno po dobu 2 hodin při 56 °C, což bylo následováno trávením pomocí proteinázy K. (2,5 pg/pl) po dobu 2 hodin při 37 °C. Poté byly směsi přidány k 10M ammoniumacetátu, a to před precipitací pomocí 100% ethanolu po dobu 30 minut při -20 °C. DNA byla shromážděna pomocí odstřeďování (10 minut při 12000 g), následovaného v elektroforézou na 1,5% agarosovém gelu.
Výsledky jsou zobrazeny na obrázku 3. Na obrázku 3 znamená M markér obsahující 100 párů bází. Dráha 1 ukazuje mediovou kontrolu. Dráhy 2 a 3 ukazují průměr skupin podrobených působení paclitaxelu (0,1 a 1 pmol). Dráhy 4 a 5 ukazují průměr skupin podrobených působení docetaxelu (0,1 a 1 pmol).
Výsledky
Studie životaschopnosti buněk
Obrázek 1 ukazuje na dávce závislý účinek paclitaxelu a docetaxelu na životaschopnost buněk u hepatomových buněčných linií (Hep G2, Hep 3B, HA22T/VGH a Hepa 1-6). Jak je patrno z obrázku 1, docetaxel dosáhl v téměř každém případě poklesu životaschopnosti při 0,01 a
0,1 pmol.
U buněk Hep G2 vykazovala životaschopnost buněk po působení paclitaxelu nebo docetaxelu klesající trend. Životaschopnost buněk Hep G2 činila 61,81 a 39,45 % kontroly u skupin podrobených působení paclitaxelu (10 pmol) po dobu 24 resp. 72 hodin. U buněk Hep G2 podrobených působení docetaxelu byl pozorován maximální pokles životaschopnosti u 1 pmol docetaxelu, u
10 pmol docetaxelu nebyl již zaznamenán další pokles životaschopnosti. Životaschopnost činila
65,03 a 48,99 % u buněk podrobených působeni 1 gmol docetaxelu po dobu 24 resp. 72 hodin.
U buněk Hep 3B stojí za zmínku to, že znatelný pokles životaschopnosti (37,06%) byl pozorován po působení 1 pmol docetaxelu po dobu 72 hodin.
U buněk Hepa 1-6 podrobených působení docetaxelu byla pozorována maximální cytotoxicita (65,34 a 30,71 %) u skupin podrobených působení 1 pmol docetaxelu po dobu 24 resp. 72 hodin. Propidiumiodidová vylučovací analýza
Tabulka 1 ukazuje, že permeabilita membrány buněk Hep G2 a buněk Hep 3B, následující po působení paclitaxelu a docetaxelu, byla závislá na dávce a času.
U buněk HA22T/VGH byl pozorován menší vzestup permeability membrány po působení paclitaxelu (0,01 až 1 pmol) po dobu 72 hodin, ve srovnání se skupinami podrobenými působení docetaxelu. Za zmínku stojí, že pouze u 55,44 % buněk byly membrány po působení 0,01 μιηοΙ docetaxelu po dobu 72 hodin neporušené, zatímco po působení stejné dávky paclitaxelu byly membrány neporušené u 92,58 % buněk.
Analýza buněčného cyklu
Obrázek 2 ukazuje, že výsledkem působeni 1 pmol paclitaxelu na buňky Hep G2 po dobu 24 hodin je zřejmé zastavení ve fázi G2/M. Podobné DNA histogramy byly pozorovány po 72 hodinové expozici.
-7CZ 301378 B6
Jak ukazuje tabulka 2, byly apoptotické buňky (sub-GO/Gl) pozorovány po působení 0,001 pmol, 0,01 gmol, 0,1 pmol a 1 pmol docetaxelu po dobu 24 hodin s procentuálními podíly apoptotických buněk činícími 31,02, 45,24, 38,77 resp. 28,33 %. Po 72 hodinách působení docetaxelu (0,001-1 pmol) činily procentuální podíly 21,92, 42,45, 42,44 resp. 56, 66 %.
Výsledkem působení 0,1 pmol nebo 1 pmol paclitaxelu po dobu 24 hodin byla u buněk Hep 3B zástava ve fázi G2/M a výsledkem inkubace s 0,1 pmol nebo l pmol paclitaxelu po dobu 72 hodin bylo zvýšeni procentuálních podílů buněk v sub-GO/Gl na 38,37 % resp. 47,01. Naproti tomu působení 0,01 pmol, 0,1 pmol nebo 1 pmol docetaxelu na buňky Hep 3B po dobu 24 hodin io nebo 72 hodin vedlo k vysokým podílům populací sub-GO/Gl, a to ve výši 59,14, 58,69 a 65,74 % po 24 hodinách a 64,12, 81,66 a 79,33 % po 72 hodinách.
U buněk HA22T/VGH byly zvyšující se koncentrace paclitaxelu (0,001 pmol až 1 pmol) v souladu se zvýšenými procentuálními podíly buněk ve fázi G2/M po 24 hodinách. Po 72 hodi15 nách působeni 0,1 pmol nebo l pmol paclitaxelu nebyla u skupin těchto buněk pozorována znatelná populace sub-GO/Gl. Oproti tomu je zřetelné, že u buněk HA22T/VGH podrobených působení 0,01 pmol docetaxelu po dobu 24 hodin je výsledkem vyšší procentuální podíl subGO/Gl (41,75 %) než u skupin podrobených působení 0,1 pmol (18,61 %) nebo 1 pmol (22,94%) docetaxelu, V případě, že byly buňky podrobeny působení docetaxelu po dobu
72 hodin, byly zjištěny znatelné procentuální podíly sub-GO/Gl u buněk HA22T/VGH podrobených působení 0,01 pmol (56,64 %), 0,1 pmol (58,61 %) a 1 pmol (60,98 %) docetaxelu.
U buněk Hepa 1-6 vedlo působení paclitaxelu (0,01, 0,1 nebo 1 pmol) po dobu 24 hodin ke zvýšené tvorbě populací sub-GO/Gl (24,02, 55,64 resp. 64,38 %) přičemž zástava ve fázi G2/M byla pozorována u skupin podrobených působení 0,1 pmol a 1 pmol paclitaxelu. Pokud byly buňky Hepa 1-6 podrobeny působení 0,1 pmol a 1 pmol paclitaxelu po dobu 72 hodin, byla většina buněk mrtvá a nebyl zřejmý stupeň buněčného cyklu. Působení docetaxelu (0,01, 0,1 a 1 pmol) na buňky Hepa 1-6 vedlo k tvorbě buněk sub-GO/Gl (52,81, 50,76 a 53,8 % po 24 hodinách resp. 31,25, 53,95 a 62,49 % po 72 hodinách).
Analýza fragmentace DNA
Obrázek 3 ukazuje, že působeni paclitaxelu (0,1 a 1 pmol) a docetaxelu (0,1 a 1 gmol) indukuje u buněk Hep G2 fragmentaci DNA.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití kompozice obsahující jako účinnou složku docetaxel nebo jeho hydrát pro přípravu léčiva k léčení hepatocelulamího karcinomu.45
- 2. Použití podle nároku 1, při němž je uvedeným hydrátem trihydrát.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž je léčivo určeno k parenterálnímu podání.
- 4. Použití podle nároku 3, při němž je léčivo vhodné k podávání pomoct infúze a obsahuje od50 0,1 do 11 mg/ml účinné látky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9920548.6A GB9920548D0 (en) | 1999-08-31 | 1999-08-31 | Treatment of hepatocellular carcinoma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002739A3 CZ2002739A3 (cs) | 2002-06-12 |
| CZ301378B6 true CZ301378B6 (cs) | 2010-02-03 |
Family
ID=10860081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020739A CZ301378B6 (cs) | 1999-08-31 | 2000-08-29 | Lécivo pro lécení hepatocelulárního karcinomu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030158249A1 (cs) |
| EP (1) | EP1214061B1 (cs) |
| JP (1) | JP4866522B2 (cs) |
| KR (1) | KR100670416B1 (cs) |
| CN (1) | CN1174748C (cs) |
| AT (1) | ATE269700T1 (cs) |
| AU (1) | AU777583B2 (cs) |
| BG (1) | BG65913B1 (cs) |
| BR (1) | BR0013625A (cs) |
| CA (1) | CA2382294C (cs) |
| CZ (1) | CZ301378B6 (cs) |
| DE (1) | DE60011794T2 (cs) |
| DK (1) | DK1214061T3 (cs) |
| EA (1) | EA004804B1 (cs) |
| EE (1) | EE05124B1 (cs) |
| ES (1) | ES2218223T3 (cs) |
| GB (1) | GB9920548D0 (cs) |
| HK (1) | HK1048944B (cs) |
| HR (1) | HRP20020171A2 (cs) |
| HU (1) | HU228861B1 (cs) |
| IL (2) | IL147489A0 (cs) |
| ME (1) | MEP7809A (cs) |
| MX (1) | MXPA02002041A (cs) |
| NO (1) | NO328527B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ517604A (cs) |
| PL (1) | PL212612B1 (cs) |
| PT (1) | PT1214061E (cs) |
| RS (1) | RS50148B (cs) |
| SI (1) | SI1214061T1 (cs) |
| SK (1) | SK286378B6 (cs) |
| TW (1) | TW589180B (cs) |
| UA (1) | UA72927C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001015675A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201408B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1268619C (zh) * | 2003-05-08 | 2006-08-09 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 多烯紫杉醇三水化合物的制备方法 |
| EP1694660B1 (en) * | 2003-12-12 | 2009-04-08 | Quiral Quimica Do Brasil | Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions |
| US7449196B2 (en) * | 2004-07-09 | 2008-11-11 | Robert Sabin | Anti tumor compositions and methods of use |
| US8034765B2 (en) * | 2005-08-31 | 2011-10-11 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability |
| BRPI0615265A8 (pt) | 2005-08-31 | 2018-03-06 | Abraxis Bioscience Llc | composições compreendendo agentes farmacêuticos pouco hidrossoluíveis e agentes antimicrobianos |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US20080081051A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Robert Sabin | Method of manufacturing anti-tumor and anti-viral compositions |
| CA2683712A1 (en) * | 2007-04-20 | 2009-01-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions |
| FR2917088B1 (fr) * | 2007-06-08 | 2009-09-04 | Aventis Pharma Sa | Dissolution directe du docetaxel dans un solvant dans le polysorbate 80 |
| US8541360B2 (en) * | 2008-11-19 | 2013-09-24 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers |
| CN104784121A (zh) | 2010-03-26 | 2015-07-22 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗肝细胞癌的方法 |
| JP5824511B2 (ja) * | 2010-05-03 | 2015-11-25 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | 非水タキサンプロエマルジョン配合物ならびにそれを調製および使用する方法 |
| US8842114B1 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-23 | Nvidia Corporation | System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| CA2976912A1 (en) * | 2015-02-17 | 2016-08-25 | Mallinckrodt Llc | Modified docetaxel liposome formulations and uses thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5670536A (en) * | 1994-04-25 | 1997-09-23 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Pharmaceutical composition based on taxoids |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US5543154A (en) * | 1991-12-27 | 1996-08-06 | Merck & Co., Inc. | Controlled release nifedipine delivery device |
| JP3254219B2 (ja) * | 1993-01-19 | 2002-02-04 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法 |
| US5801029A (en) * | 1993-02-16 | 1998-09-01 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Cytopathic viruses for therapy and prophylaxis of neoplasia |
| US5436243A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Research Triangle Institute Duke University | Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance |
| FR2722191B1 (fr) * | 1994-07-08 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle |
| US5968972A (en) | 1995-10-26 | 1999-10-19 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for increasing the oral bioactivity of pharmaceutical agents |
| US6245805B1 (en) * | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| FR2742751B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6503893B2 (en) * | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| BR9713661A (pt) * | 1996-12-30 | 2000-10-24 | Battelle Memorial Institute | Formulação e método para o tratamento de neoplasmas por inalação |
| ES2435944T3 (es) * | 1997-06-27 | 2013-12-26 | Abraxis Bioscience, Llc | Nuevas formulaciones de agentes farmacológicos, métodos para su preparación y métodos para su uso |
| AU1146099A (en) * | 1997-09-18 | 1999-04-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceuticalagents |
| WO1999022728A1 (en) * | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity |
| UA73092C2 (uk) * | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| CN1398189A (zh) * | 1998-12-23 | 2003-02-19 | G.D.西尔公司 | 用于治疗肿瘤形成的放疗与cox－2抑制剂的联合治疗 |
| GB9909925D0 (en) * | 1999-04-29 | 1999-06-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising anthracycline derivatives |
| CA2633268A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
-
1999
- 1999-08-31 GB GBGB9920548.6A patent/GB9920548D0/en not_active Ceased
- 1999-09-22 TW TW088115041A patent/TW589180B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-29 UA UA2002021546A patent/UA72927C2/uk unknown
- 2000-08-29 WO PCT/EP2000/008782 patent/WO2001015675A2/en not_active Ceased
- 2000-08-29 IL IL14748900A patent/IL147489A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-29 EA EA200200313A patent/EA004804B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 SI SI200030478T patent/SI1214061T1/xx unknown
- 2000-08-29 JP JP2001519889A patent/JP4866522B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 HU HU0203197A patent/HU228861B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 NZ NZ517604A patent/NZ517604A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 BR BR0013625-5A patent/BR0013625A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-29 HR HR20020171A patent/HRP20020171A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-29 HK HK03101197.6A patent/HK1048944B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 RS YUP-114/02A patent/RS50148B/sr unknown
- 2000-08-29 PL PL353198A patent/PL212612B1/pl unknown
- 2000-08-29 EE EEP200200087A patent/EE05124B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 KR KR1020027002446A patent/KR100670416B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 CN CNB008114501A patent/CN1174748C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 CA CA002382294A patent/CA2382294C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 CZ CZ20020739A patent/CZ301378B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 EP EP00964144A patent/EP1214061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 ME MEP-78/09A patent/MEP7809A/xx unknown
- 2000-08-29 PT PT00964144T patent/PT1214061E/pt unknown
- 2000-08-29 ES ES00964144T patent/ES2218223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 MX MXPA02002041A patent/MXPA02002041A/es active IP Right Grant
- 2000-08-29 AU AU75168/00A patent/AU777583B2/en not_active Ceased
- 2000-08-29 AT AT00964144T patent/ATE269700T1/de active
- 2000-08-29 SK SK271-2002A patent/SK286378B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 DK DK00964144T patent/DK1214061T3/da active
- 2000-08-29 DE DE60011794T patent/DE60011794T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-06 IL IL147489A patent/IL147489A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 ZA ZA200201408A patent/ZA200201408B/xx unknown
- 2002-02-20 NO NO20020829A patent/NO328527B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 US US10/083,565 patent/US20030158249A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-28 BG BG106460A patent/BG65913B1/bg unknown
-
2007
- 2007-06-12 US US11/761,512 patent/US20080045584A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5670536A (en) * | 1994-04-25 | 1997-09-23 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Pharmaceutical composition based on taxoids |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080045584A1 (en) | Use of Docetaxel for Treating Hepatocellular Carcinoma | |
| KR102255753B1 (ko) | 뮤신 관련 질환의 치료 | |
| US20060079510A1 (en) | Use of PARP-1 inhibitors for protecting tumorcidal lymphocytes from apoptosis | |
| EP0967987B1 (en) | Compositions for treating tumors containing shark cartilage extracts and anti-neoplastic agents | |
| KR101398076B1 (ko) | 포스파티딜콜린을 유효성분으로 포함하는 항암제의 독성 감소용 조성물 | |
| CN106999525A (zh) | 用于治疗间皮瘤的菜蓟滴定提取物 | |
| RU2487883C2 (ru) | Аналоги азацитидина и их применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150829 |