CZ302094B6

CZ302094B6 - N-(4-Benzyloxyfenyl)-alfa-amino-4-benzyloxypropiofenon, zpusob jeho prípravy a jeho použití

Info

Publication number: CZ302094B6
Application number: CZ20070110A
Authority: CZ
Inventors: Jirman@Josef; Richter@Jindrich
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2007-02-12
Filing date: 2007-02-12
Publication date: 2010-10-06
Also published as: EA200901088A1; US20100087661A1; WO2008098527A1; ATE512134T1; EA016419B1; EP2118058A1; CZ2007110A3; PL2118058T3; EP2118058B9; UA99725C2; EP2118058B1

Abstract

N-(4-Benzyloxyfenyl)-.alfa.-amino-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10 v pevném stavu, zpusob jeho prípravy spocívající v reakci slouceniny vzorce 11 s p-benzyloxyaminem v prostredí organického rozpouštedla a za prítomnosti anorganické nebo organické báze, a prípadné cištení slouceniny vzorce 10 krystalizací z organického rozpouštedla, a jeho použití jako meziproduktu pri príprave 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-1H-indolu vzorce 1.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká íV-(4-benzyloxyfcnyl>abenzy]oxypropiofcnonu vzorce 10 v pevném stavu

Bn=benzyl jeho přípravy a jeho použití při přípravě 5-benzyloxy 2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methy 1-1//indolu vzorce 1

(1) a při přípravě 2 (4-hydroxyťenyl)-l-[4~(2 azepan-l-yl-ethoxy)benzylJ-3-methy 1-1//- indol5-olu (bazedoxifenu) vzorce 2.

Bazedoxifen je agonistou estragenu, používá se při hormonové substituční terapii při prevenci úbytku kostní tkáně, náhradě estrogenů a prevenci srdečních a cévních onemocněních u postmenopauzálních žen.

-1 CZ 302094 B6

Dosavadní stav techniky

V literatuře byly nalezeny dva analogické postupy pro přípravu bazedoxifenu - viz Schéma I. 5 Postupy se liší v chránící skupině (PG - methyl, benzyl), ve způsobu přípravy a připojení řetězce na dusík indolového heterocyklu a ve způsobu odstranění chránící skupiny.

5-Methoxy-2-(4-methoxyfényl)-3-methv 1-1 //-indol vzorce 3a se připravuje Bischlerovou metodou (J. Med. Chem. 1984, 27, 1439-1447; WO 96/03375) z 2-brom-4'-methoxypropiofcnonu vzorce 5 a /?-anisidinu vzorce 6 v o-xylenu v přítomnosti Ν,Ν-dimethylanilinu. 2-Brom4'-methoxypropiofenon vzorce 5 se získá bromací 4-methoxypropiofenonu vzorce 4 bromem v kyselině octové (WO 96/03375), viz schéma 2.

och₃

Schéma 2

Celkový výtěžek dvoustupňové syntézy je 22 %.

5-Ben7.yloxy-2-(4-benzy loxy feny l)-3-methy 1-1 //-indol vzorce 1 se připravuje také Bischlerovou metodou z 2-brom-4'-benzyloxypropiofenonu vzorce 8 a hydrochloridu 4-benzyloxyanilinu vzorce 9 v Ν,Ν-dimethylformamidu (EP 0 802 183). 2-Brom-4'-benzyloxypropiofenon vzorce 8 se získá bromací 4-benzy loxypropiofenonu vzorce 7 bromem v kyselině octové. Celkový výtěžek dvoustupňové syntézy (viz schéma 3) je 47 %.

ΟΒπ

Schéma 3

Bn=benzyl

V patentové přihlášce WO 99/19293 je zmíněno provedení druhého stupně v toluenu sN,N~ diisopropy lethy laminem za refluxu, ale bez dalšího upřesnění v příkladech či odkazu na literaturu.

Při ověřovacích syntézách bylo zjištěno, že výše uvedenými postupy přípravy nelze získat sloučeninu vzorce 1 o dostatečně vysokém výtěžku a zejména o dostatečné čistotě.

Při reprodukci postupu podle patentu EP 0 802 1 83 (schéma 4) bylo zjištěno, že při této syntéze dochází ke vzniku velkého množství nežádoucích látek.

Schéma 4

DMF=dimethylfcrmarnid

Izolace takto připravené sloučeniny vzorce 1 je značně komplikovaná a její Čištění značně snižuje výtěžek syntézy.

Při provedení reakce podle patentové přihlášky WO 99/19293, která popisuje přípravu sloučeniny vzorce 1 v prostředí toluenu a N,N-d i i sopropy lethy laminu za současného odstraňování vody azeotropickou destilací, bylo zjištěno, že reakční doba je v řádu desítek hodin. Během této doby vzniká již podstatné množství vedlejších látek, které snižují výtěžek i kvalitu produktu.

Z tohoto důvodu byl hledán efektivnější způsob syntézy, jehož výsledkem je nový způsob přípravy 5-benzy loxy-2-(4-benzy loxy feny l)-3-methyl—l/f- indolu vzorce 1, který je předmětem tohoto vynálezu.

-3C7. 302094 B6

Podstata vynálezu

Vynález se týká Ά' (4-benzy loxy fenyl )-a-a mi no—·4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10 v pevném stavu

Bn-benzyl jeho přípravy a použití při přípravě 5-benzyloxy-2—(4-benzyloxyfenyl)-3-inethy 1-1 //—indolu io vzorce 1,

(1) /V-(4-benzyloxyťenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10 v pevném stavu se výhodI5 ně získává reakcí 4-benzy Ioxyani linu nebo jeho soli s látkou vzorce II

kde LG je odstupující skupina, například Cl, Br, I, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl.

Způsob přípravy zahrnuje

a) reakci 2—brom-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 8 s hydrochloridem p-benzyloxyanilinu vzorce 9, přičemž se reakce provádí v prostředí organického rozpouštědla ze skupiny Cl až

C4 alkoholů, toluenu, acetonu, methyl tetrahydrofuranu a za přítomnosti anorganické nebo organické báze ze skupiny uhličitan sodný, uhličitan draselný, DIPEA a triethylamin.

-4CZ 302094 B6

BnO'

Schéma 5

b) izolaci /V44-benzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10 v pevném stavu

c) cyklizaci N-<4-benzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10 jeho reakcí s hydrochloridem p-benzyloxyanilinu vzorce 9 v prostředí vhodného organického rozpouštědla ze skupiny Cl až C4 alkoholů, toluenu, acetonu, methy ltetrahydrofuranu za vzniku 5benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl“l//-indolu vzorce 1 v pevném stavu

Schéma 6

Bylo zjištěno, že syntézu 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfeny1)-3-methyl-lH-indolu vzorce 1 je výhodné provádět 2-stupňově s izolací meziproduktu vzorce 10 podle schématu 7.

Schéma 7

Bn-benzyl

V prvním stupni se nechají reagovat výchozí sloučeniny 8 a 9 v prostředí organického rozpouš20 tědla ze skupiny Cl až C4 alkohol, toluen, ketony, methyltetrahydrofuran s výhodou pak ethanol a anorganické nebo organické báze ze skupiny uhličitan sodný, triethylamin, DIPEA s výhodou

-5CZ 302094 Β6 pak triethylamin za teploty refluxu po dobu 4 až 6 hodin. Takto vznikne po několika hodinách suspenze meziproduktu 10 a případně anorganických solí (odpovídající použité bázi). Meziprodukt 10 se izoluje filtraci. Výtěžek produktu je 81 až 100 %.

Vznik produktu N-( 4-benzy loxy feny l}-a-am i no—4-benzy loxy prop iofenon se může čistit krystalizací z organického rozpouštědla zvoleného ze skupiny kapalných Cl až 05 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíků, nebo jejich oxidačních či dusíkatých derivátů popřípadě jejich směsí. Výhodně lze produkt krystalizovat rozpouštěním ze směsi polárního a nepolárního rozpouštědla, např. jako je směs ethylacetát-ethanol, toluenmethanol, THF-methanol.

Ve druhém stupni se M-(4-benzyloxyfenyl)-a-amino-4~benzyloxypropiofenon vzorce 10 suspenduje spolu s hydrochloridemp-benzyloxyanilinu vzorce 9 (mol. poměr 1:20 až 1:1 s výhodou 1:5 vzhledem k sloučenině vzorce 10) v organickém rozpouštědle ze skupiny C1-C4 alkoholů, toluenu, acetonu a methyltetrahydrofuranu, s výhodou ethanolu, směs je zahřívána v tlakové nádobě pod inertní atmosférou na 100 až 120 °C, Po několika hodinách (4 až 5) je reakční směs ochlazena na teplotu místnosti. Vykrystalizovaný produkt 5-benzvloxy-2-(4—benzy loxy feny 1)3-methyl-I//-indol vzorce 1 je odfiltrován, promyt ethanolem a případně prekiystalizován ze směsi polárního a nepolárního rozpouštědla (ethylacetát-ethanol, toluen-methanol, THF-methanol). Výtěžek reakce je 75 až 80 %.

Výhodou je, že z matečných louhů lze získat po zahuštění a rozmíchání záhustku v ethylacetátu výchozí anilín vzorce 9 zpět s téměř 100% výtěžkem.

Tento originální postup je založený na přípravě a izolaci nové látky, meziproduktu 7V-(4-benzyloxyfenyl)-a—amino—4-benzy loxy propiofenonu vzorce 10. Hlavní výhodou postupu je vyšší výtěžek (60 až 75 %) oproti publikovaným postupům (35 až 53 %), snadná izolace meziproduktu /V-(4-benzyloxyfenyl)-a-amino~4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10 i cílového produktu 5benzyloxy-2—(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l //-indolu vzorce 1 filtrací přímo z reakční směsi bez použití dalších chemikálií a hlavně dosažení vysoké kvality již u surového produktu (HPLC 98 až 100%). Výhodou je i to, že výchozí benzyloxyanilin hydrochlorid vzorce 9, použitý v cyklizační reakci, se nespotřebovává a lze jej z matečných louhů po izolaci 5-benzyloxy-2-(4— benzyloxyfenyl)-3-methyl-l //-indolu vzorce 1 získat v kvantitativním výtěžku.

Přehled obrázků

Obrázek 1 představuje RTG difraktogram ;V-(4-benzyloxyťenyl)—α-am i no-4--benzy loxy propiofenonu vzorce 10 (podmínky RTG analýzy: difraktometr X'Pert PRO PANanalytical, záření CuKa (1 = 1,542 Á) v rozsahu 4 az 40° 2Θ s krokem 0,008).

Příklady provedení vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení.

Příprava 7V-(4-benzyloxyfenyl)-ot-amino—4-benzyloxypropiofenonu (10)

-6CZ 302094 B6

1) a-Brom-4-benzyloxypropiofenon (20 g; 62,7 mmol), 4-benzyloxyanilin (16 g; 67,9 mmol) a triethylamin (19 ml; 136,4 mmol) byly suspendovány ve 250 ml toluenu a směs byla refluxována 5 hodin. Pak byla reakční směs přefiltrována a zahuštěna na cca 1/3 objemu. Do záhustku byl přidán ethanol (80 ml) a směs byla ochlazena na 5 °C. Filtrací bylo získáno 19,2 g (71 %) šedého produktu :V-(4-benzy loxyfenyl)-a-amino-4-benzy loxypropiofenonu 10 s teplotou tání 124,5 až 126 °C.

2) a-Brom-4-benzyloxypropiofenon (26 g; 81,5 mmol), 4-benzyloxyanilin (23 g; 97,8mmol) a uhličitan sodný (20,7 g; 196 mmol) byly suspendovány v 300 ml ethanolu a směs byla refluxována 5 hodin. Během uvedené doby se vylučuje produkt. Po ochlazení reakční směsi byla odfiltrována směs solí (NaBr, NaCl, uhličitan sodný) a vy krystalovaného produktu. Odfiltrovaná směs látek byla rozpuštěna ve směsi toluen-voda. Po oddělení vodné fáze byla organická fáze zahuštěna. K. záhustku byl přidán ethanol. Vyloučený lehce nažloutlý krystalický produkt byl odfiltrován a promyt ethanolem. Bylo získáno 30,2 g (85 %) .V-(4-benzytoxyfenyl)-a-amino—l—benzyloxypropiofenonu (10). Teplota tání 126,0 az 127,1 °C.

3) a-Brom-4-benzyloxypropiofenon (16,1 g; 50,5 mmol), 4-benzyloxyanilin (14,2 g; 60,1 mmol) a triethylamin (16,1 ml; 115,6 mmol) byly suspendovány ve 130 ml ethanolu a směs byla refluxována 5 hodin Pak byla reakční směs ochlazena za míchání během 1 hodiny na teplotu místnosti. Odfiltrovaný produkt byl promyt ethanolem a usušen. Bylo získáno 21,9 g (99,5 %) V-(4-benzyloxyfenyl)-OÍ-amino-4-benzyloxypropiofenonu 10). Teplota tání 122,6 až 125,4 °C.

Surový produkt V-(4-benzyloxyfenyl)-a-amino—4-benzyloxypropiofenonu 10 (15,4 g) byl rozpuštěn v toluenu (40 ml) zahřátím na 60 °C. Roztok byl přefiltrován a do filtrátu byl přidán ethanol (40 ml). Po ochlazení na 10 až 15 °C bylo získáno 13,8 g (89,6 %) bílého produktu s teplotou tání 126,1 až 127,1 °C, 'H-NMR (DMSO) δ 8,10 (d, 2H); 7,3-7,5 (m, 12H), 7,19 (d, 2H); 7,06 (d, 2H); 5,5 (q, IH); 5,24 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 1,48 (d, 3H).

RTG difraktogram získaného produktu je uveden na obrázku 1, hodnoty charakteristických úhlů difrakce 2Θ: 6,71; 19,00, 19,13; 23,49; 23,63.

Příprava 5-benzyloxy-2-(4- benzyloxyfenyl)-3- methy 1-1//- indolu (1)

1) Výchozí 7V-(4-benzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenon 10 (30,4 g; 69,7 mmol) a 4-benzyloxyanilin hydrochlorid (3,3 g; 13,9 mmol) byl suspendován v ethanolu (380 ml) a směs byla v tlakové nádobě a pod inertní atmosférou zahřáta na 110 až 115 °C. Po 5 hodinách byl ohřev odpojen a reakční směs byla míchána přes noc. Vykrystalizovaný bílý produkt byl odfiltrován a promyt ethanolem. Bylo získáno 23,3 g (79 %) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l//-indolu 1 s teplotou tání 152,4 až 153,4 °C. ’Η-NMR (DMSO) Ó 10,65 (s, IH); 7,55 (d, 2H); 7,50 (d, 4H); 7,30-7,45 (m, 6H); 7,21 (d, IH); 7,10 (d, 2H); 7,10 (d, IH); 6,91 (dd, IH); 5,16 (s, 2H); 5,11 (s, 2H); 2,33 (s, 3H). MS el m/z 419.

2) Výchozí V-(4-benzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenon 10 (30,4 g; 69,7 mmol) a 4-benzyloxyanilin hydrochlorid (3,3 g; 13,9 mmol) byl suspendován v propan-2-olu (380 ml)

-7CZ 302094 B6 a směs byla v tlakové nádobě a pod inertní atmosférou zahřáta na 110 až 115 °C. Po 5 hodinách byl ohřev odpojen a reakční směs byla míchána přes noc. Vykrystalizovaný béžový produkt byl odfiltrován a promyt malým množstvím propan-2—olu. Bylo získáno 24,2 g (82 %) 5-benzyloxy-2-(4“benzyloxyfenyl}-3-methyl-l //-indolu 1 s teplotou tání 152,0 až 153,2 °C.

Matečné louhy po filtraci byly zahuštěny a záhustek byl rozmíchán v ethylacetátu (30 ml). Vyloučená krystalická látka byla odfiltrována. Bylo získáno 3,3 g béžového 4-benzyloxyanilin hydrochloridu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1* /V-(4-Benzyloxyfeny])-a-amino-4-benzyloxypropiofenon vzorce 10 v pevném stavu

Bn = benzyl.
2. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 10 podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce 11 kde LG je odstupující skupina například Cl, Br, 1, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, se nechá reagovat s p-benzyloxyaminem, v prostředí organického rozpouštědla a za přítomnosti anorganické nebo organické báze.
3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že reakce 2-brom^l·'benzyloxypropiofenonu s hydrochloridem p-benzyloxyalaninu se provádí v prostředí organického rozpouštědla a za přítomnosti anorganické nebo organické báze.
4. Způsob podle nároků 2a 3, vyznačující se tím, že se reakce provede v prostředí organického rozpouštědla zvoleného ze skupiny Cl až C4 alkoholů, toluenu, acetonu, methyltetrahydrofuranu a za přítomnosti anorganické nebo organické báze zvolené ze skupiny uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin, diisopropylethylamin.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije organické rozpouštědlo ethanol a báze triethylamin.

-8CZ 302094 B6
6. Způsob podle nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provede za refluxu.
7. Způsob podle nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že #-( 4-benzy loxy fenyl )-a5 amino-4-benzyloxypropiofenon se dále čistí krystalizaci z organického rozpouštědla zvoleného ze skupiny kapalných Cl až Cl5 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíků, nebo jejich oxidačních či dusíkatých derivátů popřípadě jejich směsí.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se pro krystalizaci použije směs ío polárního a nepolárního rozpouštědla jako je směs ethylacetát-ethanol, toluen-methanol, THFmethanol.
9. Sloučenina podle nároku 1 v krystalickém stavu a vykazuje hodnoty charakteristických úhlů difrakce 2Θ v práškovém RTG difraktogramu (XRPD): 6,71; 19,00; 19,13; 23,49; 23,63.