CZ2007110A3 - Zpusob prípravy 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-1H-indolu - Google Patents

Zpusob prípravy 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-1H-indolu Download PDF

Info

Publication number
CZ2007110A3
CZ2007110A3 CZ20070110A CZ2007110A CZ2007110A3 CZ 2007110 A3 CZ2007110 A3 CZ 2007110A3 CZ 20070110 A CZ20070110 A CZ 20070110A CZ 2007110 A CZ2007110 A CZ 2007110A CZ 2007110 A3 CZ2007110 A3 CZ 2007110A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
benzyloxyphenyl
benzyloxypropiophenone
methyl
indole
Prior art date
Application number
CZ20070110A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302094B6 (cs
Inventor
Jirman@Josef
Richter@Jindrich
Original Assignee
Zentiva, A. S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US12/526,650 priority Critical patent/US20100087661A1/en
Application filed by Zentiva, A. S filed Critical Zentiva, A. S
Priority to CZ20070110A priority patent/CZ302094B6/cs
Priority to EP08706720A priority patent/EP2118058B9/en
Priority to UAA200909370A priority patent/UA99725C2/ru
Priority to PCT/CZ2008/000016 priority patent/WO2008098527A1/en
Priority to EA200901088A priority patent/EA016419B1/ru
Priority to PL08706720T priority patent/PL2118058T3/pl
Priority to AT08706720T priority patent/ATE512134T1/de
Publication of CZ2007110A3 publication Critical patent/CZ2007110A3/cs
Publication of CZ302094B6 publication Critical patent/CZ302094B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-1H-indolu vzorce 1 reakcí 2-brom-4´-benzyloxypropiofenonu a hydrochloridu 4-benzyloxyanilinu, pri nemž se dosahuje vysoké cistoty produktu izolací meziproduktu N-(4-benzyloxyfenyl)-.alfa.-amino-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10 v pevném stavu. Postup je možno použít pro prípravu bazedoxifenu vzorce 2.

Description

Způsob přípravy 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-17/-indoIu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-111· indolu vzorce 1.
(1) který se používá pro výrobu 2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-3methykl//-indol-5-olu (bazedoxifenu) vzorce 2.
Bazedoxifen je agonistou estrogenu, používá se při hormonové substituční terapii při prevenci úbytku kostní tkáně, náhradě estrogenú a prevenci srdečních a cévních onemocněních u postmenopauzálních žen.
Dosavadní stav techniky
V literatuře byly nalezeny dva analogické postupy pro přípravu bazedoxifenu - viz. Schéma 1. Postupy se liší v chránící skupině (PG - methyl, benzyl), ve způsobu přípravy a připojení řetězce na dusík indolového hctcrocyklu a ve způsobu odstranění chránící skupiny.
(2)
Schéma 1
5-Methoxy-2-(4~methoxyfenyl)-3-methyl-l//-indol vzorce 3a se připravuje Bischlcrovou metodou (J.Med.Chem. 1984, 27, 1439-1447; WO 9603375) z2-brom-4'mcthoxypropiofenonu vzorce 5 a /j-anisidinu vzorce 6 vo-xylenu v přítomnosti N,Ndimcthylanilinu. 2-Brom-4'-mcthoxypropiofenon vzorce 5 se získá bromací 4-methoxypropiofcnonu vzorce 4 bromem v kyselině octové (WO 9603375), viz schéma 2.
Schéma 2
Celkový výtěžek dvoustupňové syntézyje 22 %.
5-Benzyloxy-2-(4-bcnzyIoxyfenyl)-3~methyl-l//-indol vzorce 1 se připravuje také Bischlcrovou metodou z 2-brom-4'-benzyloxypropioícnonu vzorce 8 a hydrochloridu 4-benzyloxyanilinu vzorce 9 v Ν,Ν-dimethylfbrmamidu (EP 0802183). 2-Brom-4'benzyloxypropiofenon vzorce S se získá bromací 4-benzyloxypropiofcnonu vzorce 7 bromem v kyselině octové. Celkový výtěžek dvoustupňové syntézy (viz schéma 3) je 47 %.
ΟΒπ
Schéma 3
V patentové přihlášce WO 9919293 je zmíněno provedení druhého stupně v toluenu s Ν,Ν-diisopropylelhylaminem za refluxu, ale bez dalšího upřesnění v příkladech či odkazu na literaturu.
Při ověřovacích syntézách bylo zjištěno, že výše uvedenými postupy přípravy nelze získat sloučeninu vzorce 1 o dostatečně vysokém výtěžku a zejména o dostatečné čistotě.
Při reprodukci postupu podle patentu EP 802183 (schéma 4) bylo zjištěno, že při této syntéze dochází ke vzniku velkého množství nežádoucích látek.
Schéma 4
Izolace takto připravené sloučeniny vzorce 1 je značně komplikovaná a její čištění značně snižuje výtěžek syntézy.
Při provedení reakce podle patentové přihlášky WO 9919293, která popisuje přípravu sloučeniny vzorce 1 v prostředí toluenu a N,N-di isopropylethyl aminu za současného odstraňování vody azeotropickou destilací, bylo zjištěno, že reakční doba je v řádu desítek hodin. Během této doby vzniká již podstatné množství vedlejších látek, které snižují výtěžek i kvalitu produktu.
Z tohoto důvodů byl hledán efektivnější způsob syntézy, jehož výsledkem je nový způsob přípravy 5-benzyloxy’2-(4~bcnzyloxyfenyl)-3-methyl-l//-indolu vzorce 1, který je předmětem tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu přípravy 5-bcnzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l//indolu vzorce 1, který je založen na izolaci meziproduktu /V-(4-benzyloxyfenyl)-a-amino-4benzyloxypropiofenonu vzorce 10.
Uvedený meziprodukt sc výhodně získává reakcí 4-benzyloxyanilinu nebo jeho soli s látkou vzorce 11
kde EG je odstupující skupina, například Cl, Br, I, alkylsufonyl nebo arylsulfonyl.
Způsob přípravy zahrnuje
a) reakci 2-bromo-4'-benzyloxypropiofenonu vzorce 8 s hydrochloridem /7-benzyloxyanilínu vzorce 9, přičemž se reakce provádí v prostředí organického rozpouštědla ze skupiny Cl až C4 alkoholů, toluenu, acetonu, methyltetrahydrofuranu a za přítomnosti anorganické nebo organické báze ze skupiny uhličitan sodný, uhličitan draselný, D1PEA a triethylamin.
b) izolaci /V-(4-bcnzyloxyíenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10 v pevném stavu
c) cyklizaci V-(4-benzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10 jeho reakcí s hydrochloridem 7?-benzyloxyanilinu vzorce 9 v prostředí vhodného organického rozpouštědla ze skupiny Cl až C4 alkoholů, toluenu, acetonu, methyltetrahydrofuranu za vzniku 5-bcnzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l//-indolu vzorce 1 v pevném stavu
Schéma 6
Bylo zjištěno, že syntézu 5-bcnzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-lH-indolu vzorce 1 je výhodné provádět 2-stupňově s izolací meziproduktu vzorce 10 podle schématu 7.
OBn
(10)
Schéma 7
V prvním stupni se nechají reagovat výchozí sloučeniny 8 a 9 v prostředí organického rozpouštědla ze skupiny Cl až C4 alkohol, toluen, ketony, methyltetrahydro furan s výhodou pak ethanol a anorganické nebo organické báze ze skupiny uhličitan sodný, triethylamin, DIPEA s výhodou pak triethylamin za teploty refluxu po dobu 4-6 hodin. Takto vznikne po několika hodinách suspenze meziproduktu 10 a případně anorganických solí (odpovídající použité bázi). Meziprodukt 10 se izoluje filtrací. Výtěžek produktu je 81 až 100 %.
Produkt lze rekrystalizovat rozpuštěním ze směsi polárního a nepolárního rozpouštědla (ethylacctát-cthanol, toluen-methanol, THF-mcthanol).
Ve druhem stupni se jV-(4-benzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenon vzorce 10 suspenduje spolu s hydrochloridem ;>benzyloxyanilinu vzorce 9 (mol. poměr 1:20 až 1:1 s výhodou 1:5 vzhledem k sloučenině vzorce 10) v organickém rozpouštědle ze skupiny ClC4 alkoholů, toluenu, acetonu a methyltetrahydrofuranu, s výhodou cthanolu, a směs je zahřívána v tlakové nádobě pod inertní atmosférou na 100 až 120 °C. Po několika hodinách (4 až 5) je reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu. Vykrystalizovaný produkt 5bcnzyloxy-2-(4-benzy!oxyfenyl)-3“methyl-l//-indol vzorce 1 je odfiltrován, promyt cthanolem a případně překrystalizován ze směsi polárního a nepolárního rozpouštědla (cthylacetát-ethanol, toluen-methanol, THF-mcthanol). Výtěžek reakce je 75 až 80 %.
Výhodou je, že z matečných louhů lze získat po zahuštění a rozmíchání záhustku v ethylacetátu výchozí anilín vzorce 9 zpět s téměř 100% výtěžkem.
Tento originální postup je založený na přípravě a izolaci nové látky, meziproduktu V-(4bcnzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10. Hlavní výhodou postupu jc vyšší výtěžek (60 až 75 %) oproti publikovaným postupům (35 až 53 %), snadná izolace meziproduktu V-(4-benzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10 i cílového produktu 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l//-indolu vzorce 1 filtrací přímo z reakční směsi bez použití dalších chemikálií a hlavně dosažení vysoké kvality již u surového produktu (11PLC 98 až 100 %). Výhodou je i to, že výchozí benzyloxyanilin hydrochlorid vzorce 9, použitý na cyk li začni reakci, se nespotřebovává a lze jej z matečných louhů po izolaci 5-benzyloxy-2-(4-benzyIoxyfenyl)-3-methyl-l //-indolu vzorce 1 získat v kvantitativním výtěžku.
Přehled obrázků
Obrázek 1 představuje RTG difraktogram M(4-benzyloxyfenyl)-a-amino-4benzyloxypropiofenonu vzorce 10 (podmínky RTG analýzy: difraktometr X'Pert PRO PANalytical, záření CuKa (1 1,542 A) v rozsahu 4 - 40° 2Θ s krokem 0,008).
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení.
Příprava A-(4-bcnzyloxyfenyl)-a-amíno-4-benzyloxypropiotenonu (10)
1) a-Brom-4-benzyloxypropiofenon (20 g; 62,7 mmol), 4-benzyloxyanilin (16 g; 67,9 mmol) a triethylamin (19 ml; 136,4 mmol) byly suspendovány ve 250 ml toluenu a směs byla refluxována 5 hodin. Pak byla reakční směs přefiltrována a zahuštěna na cca 1/3 objemu. Do záhustku byl přidán ethanol (80 ml) a smčs byla ochlazena na 5 °C. Filtrací bylo získáno 19,2 g (71 %) šedého produktu A44-benzyloxyfenyl)-a-arnino-4-benzyloxypropiofenonu (10) s teplotou tání 124,5-126 °C.
2) a-Brom-4-benzyloxypropiofcnon (26 g; 81,5 mmol), 4-benzyloxyanilin (23 g; 97,8 mmol) a uhličitan sodný (20,7 g; 196 mmol) byly suspendovány v 300 ml cthanolu a směs byla refluxována 5 hodin. Během uvedené doby se vylučuje produkt. Po ochlazení reakční směsi byla odfiltrována směs solí (NaBr, NaCl, uhličitan sodný) a vykrystalovaného produktu. Odfiltrovaná směs látek byla rozpuštěna ve směsi toluen-voda. Po oddělení vodné fáze byla organická fáze zahuštěna. K záhustku byl přidán ethanol. Vyloučený lehce nažloutlý krystalický produkt byl odfiltrován a promyt ethanolem. Bylo získáno 30,2 g (85 %) N-(4benzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenonu (10). Teplota tání 126,0-127,1 °C.
3) a-Brom-4-benzyloxypropiofenon (16,1 g; 50,5 mmol), 4-bcnzyloxyanilin (14,2 g; 60,1 mmol) a tnethylamin (16,1 ml; 115,6 mmol) byly suspendovány ve 130 ml ethanolu a směs byla refluxována 5 hodin. Pak byla reakční směs ochlazena za míchání během 1 hodiny na laboratorní teplotu. Odfiltrovaný produkt byl promyt ethanolem a usušen. Bylo získáno 21,9 g (99,5 %) M(4-benzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenonu (10). Teplota tání 122,6125,4 °C.
Surový produkt V-(4-benzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenonu (10) (15,4 g) byl rozpuštěn v toluenu (40 ml) zahřátím na 60 °C. Roztok byl přefiltrován a do filtrátu byl přidán ethanol (40 ml). Po ochlazení na 10 až 15 °C bylo získáno 13,8 g (89,6 %) bílého produktu s teplotou tání 126.1-127,1 °C. 'H-NMR (DMSO) δ 8,10 (d, 2H); 7,3-7,5 (m, 12H); 7,19 (d, 2H); 7,06 (d, 2H); 5,5 (q, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 1,48 (d, 3H).
RTG difraktogram získaného produktu je uveden na obrázku 1, hodnoty charakteristických úhlů difrakce 2Θ: 6,71; 19,00, 19,13; 23,49; 23,63.
Příprava 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l//-indolu (1)
OBn
O
1) Výchozí V-(4-bcnzyloxyfcnyl)-u-amino-4-benzyloxypropiofenon (22) (30,4 g; 69,7 mmol) a 4-benzyloxyanilin hydrochlorid (3,3 g; 13,9 mmol) byl suspendován v cthanolu (380 ml) a směs byla v tlakové nádobě a pod inertní atmosférou zahřáta na 110-115 °C. Po 5 hodinách byl ohřev odpojen a reakční směs byla míchána přes noc. Vykrystalizovaný bílý produkt byl odfiltrován a promyt ethanolem. Bylo získáno 23,3 g (79 %) 5-benzyloxy-2-(4bcnzyloxyfenyl)-3-methyl-l/7-indolu (3b) s teplotou tání 152,4-153,4 °C. ’H-NMR (DMSO) δ 10,65 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,50 (d, 411); 7,30-7,45 (m, 611); 7,21(d, 1H); 7,10 (d, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,91 (dd, 1H); 5,16 (s, 2H); 5,11 (s, 2H); 2,33 (s, 3H). MS elm/z419.
2) Výchozí N-(4-benzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenon (22) (30,4 g; 69,7 mmol) a 4-bcnzyloxyanilin hydrochlorid (3,3 g; 13,9 mmol) byl suspendován v propan-2-olu (380 ml) a směs byla v tlakové nádobě a pod inertní atmosférou zahřáta na 110-115 °C. Po 5 hodinách byl ohřev odpojen a reakční směs byla míchána přes noc. Vykrystalizovaný béžový produkt byl odfiltrován a promyt malým množstvím propan-2-olu. Bylo získáno 24,2 g (82 %) 5'-bcnzyloxy-2-(4bcnzyloxyfenyl)-3-methyl-l//-indolu (3b) s teplotou tání 152,0-153,2 °C.
Matečné louhy po filtraci byly zahuštěny a záhustek byl rozmíchán v ethylacetátu (30 ml). Vyloučená krystalická látka byla odfiltrována. Bylo získáno 3,3 g béžového 4-bcnzyloxyanilin hydrochloridu.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1, Způsob přípravy 5-bcnzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l//-indolu vzorce 1
    (1) vyznačující sc tím, žc zahrnuje izolaci meziproduktu jV-(4-benzyloxyfcnyl)-a-amino4-bcnzyloxypropiofcnonu vzorce 10 v pevném stavu.
  2. 2. Způsob přípravy 5“benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l//-indolu vzorce 1
    podle nároku 1, vyznačující sc reakcí 4-bcnzyloxyanilinu nebo jeho soli a látky vzorce
    kde TG je odstupující skupina například Cl, Br, I, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 a 2 vyznačující se tím, že sc reakce 2-bromo-4'benzyloxypropiofenonu vzorce 8 s hydrochloridem p-benzyloxyanílinu
    vzorce 9 provádí v prostředí organického rozpouštědla a za přítomnosti anorganické nebo organické báze.
  4. 4. Způsob podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provede v prostředí organického rozpouštědla ze skupiny Cl až C4 alkoholů, toluenu, acetonu, methyltetrahydrofuranu a za přítomnosti anorganické nebo organické báze ze skupiny uhličitan sodný, uhličitan draselný, tricthylamin, diisopropylethylamin.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlo ethanol a báze triethylamin.
  6. 6. Způsob podle nároku 3 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provede za refluxu.
  7. 7. Způsob podle nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že sc meziprodukt N-(4benzyloxytcnyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofcnon dále čistí krystalizací z organického rozpouštědla zvoleného ze skupiny kapalných Cl až Cl5 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíků, nebo jejich oxidačních či dusíkatých derivátů popřípadě jejich směsí.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se pro krystalizací meziproduktu použije směs polárního a nepolárního rozpouštědla jako je směs ethylacetát-cthanol, toluen-methanol, THF-methanol.
  9. 9. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačující sc tím, že se 5-benzyloxy-2-(4benzyloxyfenyl)-3-mcthyl-lH-indol vzorce 1 připraví cyklizací 7V-(4-benzyloxyfenyl)a-amino-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10, připraveného způsobem podle nároků 3 až 8, účinkem hydrochloridu /7-bcnzyloxyanilínu vzorce 9 v prostředí organického rozpouštědla ze skupiny Cl
    až C4 alkoholů, toluenu, acetonu a mcthyltetrahydrofuranu.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se použije hydrochlorid pbenzyloxyanilinu vzorce 9 v molámím poměru 1:20 až 1:1, s výhodou 1:5, vzhledem k sloučenině vzorce 10.
  11. 11. Způsob podle nároku 9 až 10, vyznačující se tím, že se reakce provádí v tlakové nádobě pod inertní atmosférou při zvýšené teplotě 100 až 120 °C.
  12. 12. Způsob podle nároku 9 až 11, vyznačující se tím, že se použije organické rozpouštědlo ze skupiny Cl-C4 alkoholů, s výhodou ethanol.
  13. 13. Krystalický A44-benzyloxyfenyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenon vzorce 10.
  14. 14. Produkt podle nároku 13, vyznačující se hodnotami charakteristických úhlů difrakcc
    20 v práškovém RTG difraktogramu (XRPD): 6,71; 19,00, 19,13; 23,49; 23,63.
  15. 15. Použití /V-(4-benzyloxyfcnyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10 pro přípravu 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l//-indolu vzorce 1.
  16. 16. Použití N-(4-benzyloxyfcnyl)-a-amino-4-benzyloxypropiofenonu vzorce 10 pro přípravu 2-(4-hydroxyfenyl)- C[4’(2-azcpan-1 -yl-ethoxy)benzyl]-3-methyl-1 H-indol5-olu (bazedoxifenu) vzorce 2.
CZ20070110A 2007-02-12 2007-02-12 N-(4-Benzyloxyfenyl)-alfa-amino-4-benzyloxypropiofenon, zpusob jeho prípravy a jeho použití CZ302094B6 (cs)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/526,650 US20100087661A1 (en) 2007-02-12 2007-02-11 Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole
CZ20070110A CZ302094B6 (cs) 2007-02-12 2007-02-12 N-(4-Benzyloxyfenyl)-alfa-amino-4-benzyloxypropiofenon, zpusob jeho prípravy a jeho použití
EP08706720A EP2118058B9 (en) 2007-02-12 2008-02-11 Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole
UAA200909370A UA99725C2 (ru) 2007-02-12 2008-02-11 Способ получения 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1н-индола
PCT/CZ2008/000016 WO2008098527A1 (en) 2007-02-12 2008-02-11 Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole
EA200901088A EA016419B1 (ru) 2007-02-12 2008-02-11 Способ получения 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1н-индола
PL08706720T PL2118058T3 (pl) 2007-02-12 2008-02-11 Sposób wytwarzania 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksyfenylo)-3-metylo-1H-indolu
AT08706720T ATE512134T1 (de) 2007-02-12 2008-02-11 Verfahren zur herstellung von 5-benzyloxy-2-(4- benzyloxyphenyl)-3-methyl-1h-indol

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20070110A CZ302094B6 (cs) 2007-02-12 2007-02-12 N-(4-Benzyloxyfenyl)-alfa-amino-4-benzyloxypropiofenon, zpusob jeho prípravy a jeho použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2007110A3 true CZ2007110A3 (cs) 2009-03-04
CZ302094B6 CZ302094B6 (cs) 2010-10-06

Family

ID=39588190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070110A CZ302094B6 (cs) 2007-02-12 2007-02-12 N-(4-Benzyloxyfenyl)-alfa-amino-4-benzyloxypropiofenon, zpusob jeho prípravy a jeho použití

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100087661A1 (cs)
EP (1) EP2118058B9 (cs)
AT (1) ATE512134T1 (cs)
CZ (1) CZ302094B6 (cs)
EA (1) EA016419B1 (cs)
PL (1) PL2118058T3 (cs)
UA (1) UA99725C2 (cs)
WO (1) WO2008098527A1 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8431739B2 (en) 2010-06-14 2013-04-30 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of gabapentin
US7968732B1 (en) 2010-09-07 2011-06-28 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1H-indole
CN104098499B (zh) * 2013-04-08 2016-05-04 上海医药工业研究院 5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基-1h-吲哚的制备方法
IT201800006562A1 (it) * 2018-06-21 2019-12-21 Procedimento e intermedi utili per la preparazione di indoli

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK281737B6 (sk) * 1996-04-19 2001-07-10 American Home Products Corporation 2-fenylindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
PT1025077E (pt) * 1997-10-15 2007-05-31 Wyeth Corp Novas ariloxi-alquil-dialquilaminas

Also Published As

Publication number Publication date
EA200901088A1 (ru) 2010-02-26
EP2118058B9 (en) 2012-03-28
EA016419B1 (ru) 2012-04-30
EP2118058B1 (en) 2011-06-08
PL2118058T3 (pl) 2011-10-31
WO2008098527A1 (en) 2008-08-21
CZ302094B6 (cs) 2010-10-06
UA99725C2 (ru) 2012-09-25
US20100087661A1 (en) 2010-04-08
EP2118058A1 (en) 2009-11-18
ATE512134T1 (de) 2011-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4386723B2 (ja) 新規方法
JPH089610B2 (ja) 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法
CZ302424B6 (cs) Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote
TWI756418B (zh) 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之製備
CA2696237A1 (fr) Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
CZ356198A3 (cs) Způsob přípravy karvedilolu a jeho enantiomery
CA2816559C (en) Processes for the preparation of 3-((pyrrol-2-yl)methylene)-2-pyrrolones using 2-silyloxy-pyrroles
EP2118058B9 (en) Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole
US6706890B2 (en) Method for producing oxindoles
EP1075473B1 (en) Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas
WO1998029394A1 (en) Process for the preparation of carbamoyllated imidazole derivatives
CZ2003530A3 (cs) Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt
HU193399B (en) Process for producing pyrrolidone derivatives
JP4770826B2 (ja) ２−オキシインドール誘導体の製造法
US6420568B1 (en) Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas
CZ172796A3 (en) 3-substituted 1-arylindole derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
JP2002540192A (ja) アザ複素環化合物と二酸化炭素からの複素環カルバマート類の製造方法
US20050059708A1 (en) Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
EP2264027A1 (en) Process for the preparation of N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
JP4075357B2 (ja) ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール及びその製造法
US4977274A (en) 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
JPH09143127A (ja) ニトロトルエン誘導体およびその製造方法
CS248717B2 (en) Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene
JP2005289896A (ja) ２−オキシインドール誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150212