CZ302807B6 - Substituovaný 1-aminoalkyllaktam, zpusob jeho prípravy a použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents

Substituovaný 1-aminoalkyllaktam, zpusob jeho prípravy a použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ302807B6
CZ302807B6 CZ20024200A CZ20024200A CZ302807B6 CZ 302807 B6 CZ302807 B6 CZ 302807B6 CZ 20024200 A CZ20024200 A CZ 20024200A CZ 20024200 A CZ20024200 A CZ 20024200A CZ 302807 B6 CZ302807 B6 CZ 302807B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
butyl
alkyl
methylethyl
ethyl
propylamino
Prior art date
Application number
CZ20024200A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20024200A3 (cs
Inventor
Alois Dvorak@Charles
Emerson Fisher@Lawrence
Lynn Green@Keena
New Harris@Raplh III
Maag@Hans
Prince@Anthony
Bruce Repke@David
Stephen Stabler@Russell
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20024200A3 publication Critical patent/CZ20024200A3/cs
Publication of CZ302807B6 publication Critical patent/CZ302807B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/22—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Substituovaný 1-aminoalkyllaktam obecného vzorce I, ve kterém jeden z X, Y nebo Z je nezávisle -S-, -O-, CH.sub.2.n. nebo >N-R.sup.6 .n.a ostatní jsou -CH.sub.2.n.-; m je celé císlo od 0 do 3 vcetne; n je celé císlo od 1 do 6 vcetne; R.sup.4 .n.je (C.sub.1-6.n.)alkyl; R.sup.5.n. je (C.sub.1-6.n.)-alkyl, (C.sub.1-6.n.)-alkenyl, (C.sub.1-6.n.)-alkynyl nebo cykloalkyl; a R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3 .n.jsou vodík nebo specifikované substituenty a zpusob jeho prípravy. Slouceniny obecného vzorce I predstavují antagonisty muskarinových M2/M3 receptoru, které lze použít pro výrobu léciva pro lécení nebo prevenci chorobného stavu, který je mírnen podáváním M2/M3 muskarinového antagonisty, jako jsou poruchy hladkého svalstva, zahrnující nemoci genitourinárního nebo gastrointestinálního traktu, nebo respiracních stavu.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká substituovaného 1-aminoalkyllaktamu dále uvedeného obecného vzorce I, který je selektivním antagonistou MS/M3 muskarinového receptoru. Vynález se dále také týká způsobu přípravy tohoto laktamu a jeho použití pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci chorobného stavu, který je mírněn podáváním M2/M3 muskarinového antagonisty, jako jsou poruchy hladkého svalstva, zahrnující nemoci genitourínámího nebo gastrointestinálního traktu, nebo respiračního traktu. Také se týká farmaceutické kompozice s jeho obsahem.
Dosavadní stav techniky
Acetylcholin (Ach) je základním přenašečem parasympatického nervového systému. Fyziologické působení Ach je zprostředkováno aktivací bud’ nikotinových, nebo muskarinových receptoru. Obě tyto třídy receptoru jsou heterogenní; například rodina muskarinových receptoru zahrnuje
2ϋ pět subtypů (Mb M2, Mj, M4 a M5), každý kódovaný distinktivními geny a vykazující jedinečnou farmakologii a distribuci.
Téměř všechna tkáň hladkého svalstva vykazuje oba muskarinové M2 a M3 receptory, z nichž oba mají funkční roli. M2 receptory převyšují M3 receptory co do počtu v poměru průměrně 4 ku
1. Obecně M3 receptory zprostředkují přímé kontrakt ilní účinky acetylcholinu v naprosté většině tkání hladkého svalstva. M2 receptory, na druhou stranu, způsobují kontrakci hladkého svalstva nepřímo inhibováním sympaticky (j3 -adrenorcceptor) zprostředkované relaxace.
Sloučeniny, které působí jako antagonisty muskarinových receptoru, jsou používány pro léčení jo těžkých chorobných stavů spojených s nesprávnou funkcí hladkého svalstva. Donedávna byla většina z těchto sloučenin neselektivní pro radu subtypů muskarinových receptoru, což vedlo k nežádoucím anticholinergickým vedlejším účinkům, jako je sucho v ústech, zácpa, zastřené vidění nebo tachykardie. Nej běžnějšími vedlejšími účinky je sucho v ústech, které je důsledkem blokády muskarinového receptoru ve slinné žláze. Bylo prokázáno, že nedávno prozkoumané M2 nebo M3 specifické antagonisty mají snížené vedlejší účinky. Důkazy nasvědčují tomu, že souběžná blokáda M2 a M3 receptoru by mohla být terapeuticky účinná při léčení chorobných stavů spojených s onemocněním hladkého svalstva.
Více informací o subtypech muskarinových receptoru a jejich antagonistů lze získat z následující literatury. Některé subtypy muskarinových receptoru v hladkém svalu jsou popsány vEhlert a kol., Life Sciences 1997, 61, 1729 až 1740. Hedge a kol., Life Sciences 1999, 64, 419 až 428, popisuje subtypy muskarinových receptoru modulujících kontraktilitu hladkého svalstva v močovém měchýři. Eglen a kol., Trends. Pharmacol. Sci. 1994, 15, 114 až 119, a Eglen a kol., Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531 až 565, popisují některé subtypy muskarinových receptoru a funkci hladkého svalu. Klinické studie selektivních muskarinových antagonistů jsou popsány v Nilvebrant a kol. Live Sciences 1997, 60, 1129 až 1136, Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053 až 1060; Osayu a kol, Drug Res. 1994, 44, 1242 až 1249, a Homma a kol., Neurology and Urodynamics 1997, 345 až 346. Selektivní modulace subtypů muskarinových receptoru je uvedena v Englan and Hedge, Emerging Drugs 1998, 3, 67 až 79. Eglen a kol., Curr. Opin.
Chem. Biol. 1999, 3, 426 až 432, popisuje ligandy muskarinových receptoru a jejich terapeutický potenciál. Konkrétní klasifikace muskarinových acetylcholinových receptorů je popsána vCaulfield a kol., Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279 až 290.
V následující literatuře jsou popsány sloučeniny příbuzné ke sloučeninám obecného vzorce I.
Patent US 5 693 630 patřící Astra Aktiebolag popisuje určité fenylethyl- a fenylpropylaminy pro
- 1 CZ 302807 B6 léčení psychiatrických chorob. Patenty US 5 382 595, US 5 177 089, US 5 047 417 aUS5 607953 patřící Eisai Co., Ltd., popisují určité deriváty kyseliny butenové a propenové. Některé N-(4—amino-2-butynylj-N-alkyl-karboxamidy vhodné jako stimulanty depresorů centrální nervové soustavy jsou popsány vUS3 354 178 a US 4 065 471 patřících Sterling Drug lne. Patenty US 4 087 541 a US 4 038 407 patřící Boehringer Ingelheim GmbH se týkají některých 2(aralkylaminoalkyl)ftalimidů vhodných pro zpomalování srdeční Činnosti. Patent US 4 490 369 patřící Dr. Karl Thomae GmbH popisuje některé deriváty benzazepinu a jejich použití jako bradykardiak. Patent US 3 054 794 patřící US Vitamin & Pharmaceutical Co. popisuje způsob přípravy 3—(aminoalkyl)—oxazotidin-2,4—dionů. Některé benzenové deriváty pro léčení ischemických chorob jsou popsány v US 5 998 452 patřícím Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha. Benzothiazepinové vasodilatory mající aralkylovou substituci jsou popsány v US 4 729 994 patřícím Mc.Nílab lne. FR 2 302 733 patřící Dr. Karl Thomae GmbH popisuje určité arylalkoylaminy a EP 259 793 patřící Dr. Karel Thomae GmbH popisuje některé nafty love deriváty. WO 9943657 patřící F. Hoffmann - LaRoche AG popisuje určité 2~arylethyl-(piperidin—4-ylmethyl)aminové deriváty jako antagonisty muskarinových receptorů. Určité l-ethyl-3-(2-dialkylaminoethyl)hexahydropyrimidin-2-ony jsou popsány v Singh a kol., Indián Journal of Chemistry 1976, 14, 528 až 631. Glozman a kol., Khim-Farm.Zh. 1996, 30(4), 11 až 14, popisuje určité substituované 1 —(dialky lam inoalkyl}-4—feny lpyrrolidin-2—ony.
Všechny publikace, patenty, patentové přihlášky, které jsou citovány výše nebo níže jsou tímto odkazem začleněny celým svým obsahem.
Úkolem vynálezu bylo nalézt nové M2/M3 selektivní antagonisty, které by byly vhodné pro léčení chorobných stavů spojených s nesprávnou funkcí hladkého svalstva. Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I splňují tyto požadavky.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je substituovaný 1-aminoalkyIIaktam obecného vzorce I
kde
R1, R2 a R3 jednotlivě představují vodík, halogen, (C |6)—alky (skupinu, skupinu vzorce -OR, -SR', -NR R , -SOR', -SO2R, -COOR', -OCOR', -OCONR R , -OSO2R',
OSO2NR'R; -NR'SO2R, -NR COR , -SO2NR'R , -SO2(CH2),_3CONR'R', -CONRR, kyanoskupinu, halogen-(Ci_6)-alky(skupinu nebo nitroskupinu; nebo R1 a R\ pokud sousedí, dohromady s uhlíky, na které jsou vázány mohou vytvořit 5- až 7— členný aromatický, nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě se zabudovaným jedním nebo dvěma kruhovými heteroatomy zvolenými z N, S(O)0-2 nebo O, a popřípadě substituovaný (C[.6)-alkylskupinou, halogenem, kyanoskupinou nebo (C|6)-alkoxyskupinou;
R a R jednotlivé představuji vodík, (C j—o) alky'í skup inu, (Cj_f,)—alkyl skupí nu substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými z hydroxylskupiny, (C]^)-alkoxyskupiny, aminoskupiny, karboxyskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a thiolové skupiny, (Co-3)-alkyl- (Cj -alkoxyskupinu, aryl skup i nu, heterocykly Iskupinu, heteroaiylskupinu, ary Í-<C, _3)-aIky Iskupinu, heteroaryl-<C;)-alky lskupinu. heterocykly 1- 2 CZ 302807 B6 (Ci.ij-alkyiskupinu, cykioaíkyÍ-(Ci^)-aÍkyÍskupinu, cykioalkylskupinu, nebo RaR” d atomem Budíku na kterv idmi vázánv mohou tflké tvořit 5— až 7—člennv “ r “ *' ' — — --------, -j - - . . - - - j kruh, popřípadě se zabudovaným jedním dalším kruhovým heteroatomem zvoleným z N, O nebo S(0)o_2;
R4 představuje (C16)-alkyl skup inu;
R5 představuje (C]_6)-alkylskupinu, (C2^)-aIkenyl skup inu, (C2_6)-alkynylskupinu nebo cykioalkylskupinu;
jeden z X, Y nebo Z je nezávisle -S-, -O-, -CH2- nebo >N-R6 a zbývající znamenají -CH2~;
R6 představuje vodík, (Ct_ó)-alkyl skup inu, halogen-(Ci_6)-alkylskupinu, aryl-(Ci_^>alkylskupinu, heteroaryHCi-^alkylskupinu nebo skupinu vzorce -(Ci^j-CRRR', —COOR', -SO2R', -C(O)R', -S02-(CH2)o_3“NR'R'-CONR'R,
-C(O)OCH2OC(O)R; -C(O)O-CH2-S-C(O)R' nebo -PO(OR')2, kde RaR” mají výše uvedený význam;
m je celé číslo od 0 do 3 včetně;
n je celé číslo od 1 do 6 včetně;
přičemž, pokud není uvedeno jinak, pojem „cykloalkyl“ znamená jednomocný nasycený karbocyklický zbytek sestávající zjednoho nebo více kruhů a obsahující tri až osm atomů uhlíku v každém kruhu, který může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, (ίΊ_ό)~ alkylskupiny, (C^ý-alkoxyskupiny, halogen-(Ci_6)-alkoxyskupiny, (Cj_6)-alkylthÍoskupiny, halogenu, halogen-(Ci_<>)~alky lskupiny, hydroxy-(Ci ^)-alkylskupiny, nitroskupiny, (C^)30 a 1 koxykarbony 1 skupiny, aminoskupiny, (Ci_6>-alkylaminoskupiny, (C]_6)-alkylsulfony lskupiny, aryIsulfonylskupiny, (Ci^)-alkylaminosulfonylskupiny, arylaminosulfonylskupiny, (C|_6)-alkylsulfonylamínoskupiny, ary Isulfonyl aminoskupiny, (C\_ňý-alkylaminokarbony (skupiny, arylaminokarbonylskupiny, (C]-6)-aIkylkarbonylaminoskupiny a arylkarbonylaminoskupiny;
pojem „aryl“ znamená jednomocný aromatický karbocyklický zbytek sestávající zjednoho samostatného kruhu, nebo jednoho nebo více kondenzovaných kruhů, z nichž alespoň jeden kruh je aromatické povahy, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, (Ci^)-alky lskupiny, (C^j-alkoxyskupiny, halogen-(Ci6)—alkoxy skupiny, (Ci_é)-alkylthioskupiny, halogenu, halogen-(C|.6)-alky lskupiny, hydroxy-(Ci-6)-aIkvlskupiny, nitroskupiny, (Ci_6)-alkoxykarbony lskupiny, (C,^)-alkyl-(Ci^ýalkoxy karbony lskupiny, aminoskupiny, (Ci^ý-alkylaminoskupiny, (Ci^)-alky Isulfonyl skupiny, arylsulfonylskupiny, (Ci_6)-alkylaminosulfonylskupiny, arylaminosulfonylskupiny, (C, _6)-alkylsulfonylaminoskupiny, aiylsulfonylaminoskupiny, (Ci^ý-alkylaminokarbonylskupiny, arylaminokarbonytskupiny, (Ct_ó)-alkylkarbonylaminoskupiny a arylkarbonylaminoskupiny; nebo alternativně mohou být dva sousedící atomy v ary lovem kruhu substituovány methylendioxyskupinou nebo ethylendioxyskupinou;
pojem „heterocyklyl“ znamená jednomocný nasycený cyklický zbytek, sestávající zjednoho nebo více kruhů, kde každý kruh obsahuje tři až osm kruhových atomů, přičemž v tomto zbytku je zabudován jeden nebo více kruhových heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku, nebo S(O)0.2, a zbytky mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, kyanoskupiny, (C,_6)-alky lskupiny. (C; _6)-al koxy skupiny. halogen-(Ci ¢)-alkoxy skupiny, (Ci-éj-alkylthioskupiny, halogenu, halogen-(C]-6}-~alkylskupiny, hydroxy(C^ý-alkylskupiny, nitroskupiny, (C1 ^ý-alkoxy karbony lskupiny, aminoskupiny, (Cj-e)55 alky (aminoskupiny, (C]_6)-atkylsuIfony lskupiny, arylsulfonylskupiny, (Ct^)~alkylamino-3 CZ 302807 B6 sulfonyl skupiny, aiylaminosulfonylskupiny, (Ci^)-alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, (Cj^)-aikylaminokarbonylskupiny, arylaminokarbonylskupiny, (C, 6)-alkyl· karbonylaminoskupiny a aryl karbony! aminoskupiny;
pojem „heteroaryl“ znamená jednomocný aromatický cyklický zbytek mající jeden nebo více kruhů se čtyřmi až osmi atomy v kruhu, přičemž v tomto zbytku je zabudován jeden nebo více kruhových heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku, nebo síry, a zbytky mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, (C|„6)-alkylskupiny, (C]_«}-alkoxy skupiny, hal ogen-(Ci^)-alkoxy skup iny, (Ci^)- alkylthioskupiny, halogenu, halogen-(C|^j-alkvlskupiny, hydroxy-(C].6>-alkyIskupiny, nitroskupiny, (C ]6)-a Ikoxy karbony] skup iny, aminoskupiny, (Ci^)-alkylaminoskupiny, (C]6>-alkyl sul fonylskupiny, arylsulfonyl skupiny, (C i _ů)-alky lam inosulfonyl skupiny, aiylaminosulfonylskupiny, (C)^)-alkylsulfonylammoskupiny, aiylsulfonyl aminoskupiny, (Ci^ý-alkylaminokarbonylskupiny, arylaminokarbonylskupiny, (Ct^)-alkylkarbonyiaminoskupiny a arylkarbonylaminoskupiny;
nebo jejich jednotlivé izomery, racemické nebo neracemické směsi izomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Do rozsahu vynálezu spadají deriváty vzorce I, jejich jednotlivé izomery, racemické nebo neracemické směsi izomerů, ajejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich solváty. Do rozsahu vynálezu spadají i farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I, nebo jejího jednotlivého izomerů, racemických nebo neracemických směsí izomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů, ve směsi s alespoň jedním vhodným nosičem. Ve výhodném provedení jsou farmaceutické kompozice vhodné pro podávání subjektu, který trpí chorobným stavem, který je mírněn léčením s antagonistou mus kari nového M2/M3 receptoru.
Z jiného hlediska se předložený vynález týká použití těchto sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení subjektu, majícího chorobný stav, který je mírněn léčením antagonistou muskarinového M2/M3 receptoru. Ve výhodném provedení má subjekt nemoc, která zahrnuje poruchy hladkého svalu: přednostně choroby genito-urinámího traktu, choroby respiračních cest, choroby gastrointestinálního traktu, ještě výhodněji choroby genito-urinámího traktu, jako je hyperaktivní měchýř nebo hyperaktivní detruzor ajejich symptomy, jako jsou symptomaticky se projevující změny, jako je nutkavost, častost, snížená kapacita měchýře, příhody inkontinence, a podobné; úrody namicky se projevující změny jako změny v kapacitě měchýře, prahu pro močení, kontrakce nestabilního měchýře, svěračová křečovitost a podobné; a symptomy obvykle manifestované v hyperreflexi detruzoru (neurogenní měchýř), ve stavech jako je obstrukce vývodu, nedostatečnost vývodu, pánevní přecitlivělost, nebo idiopatické stavy, jako nestability detruzoru a podobné.
V jiném výhodném provedení nemoci zahrnují choroby dýchacích cest, jako je alergie a astma.
V jiném výhodném provedení zahrnuje chorobný stav gastrointestinální poruchy.
Z dalšího hlediska je předmětem vynálezu také se vynález týká způsobu přípravy substituovaného I-aminoalkyllaktamu obecného vzorce I
R fr z (I) kde obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se .4.
kde obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
kde obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce l;
nebo se
b) i) arylkovová sloučenina obecného vzorce IV R\x-s^ ΛΛ (IV), kde M je kov nebo magnesiumhalogenid a ostatní obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
(Vil kde R je alkyl, aryí nebo ary laiky 1, a Ra a Rb jsou alkyl nebo alkoxy, nebo Ra a Rb společně s dusíkem, na nějž jsou navázány, tvoří kruh, za získání sloučeniny obecného vzorce VI
kde obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, potom se ii) sloučenina obecného vzorce VI podrobí redukci, cyklizaci a dále reakci se sloučeninou obecného vzorce R5L, kde L je odstupující skupina a R5 má význam uvedený u obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce VII
-5CZ 302807 B6
(VII), kde obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, potom iii) sloučenina obecného vzorce VII redukuje a podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce 11 (II), kde obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I; nebo se c) i) redukuje sloučenina obecného vzorce VI
kde obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, a vzniklý produkt se cyklizuje, poté se i i) produkt získaný ze stupně c) i) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII (VIII), kde L je odstupující skupina a ostatní obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce 25 I, a poté se iii) vzniklý produkt redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
(IX), kde obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, a poté se
-6CZ 302807 B6 «Λ sloučenina obecného vzorce IX alkyluje vhodným aldehydem nebo sloučenino*! obecného vzorce R5L, kde L je odstupující skupina a R5 má význam uvedený u obecného vzorce I.
Pokud nebude uvedeno jinak, následující termíny, použité v této přihlášce, zahrnující popis a nároky, mají významy uvedené dále. Je třeba uvést, že jak je použito v popisu a připojených nárocích, zahrnují významy jednotná i množná čísla, pokud není uvedeno jinak.
„Nižší alkyl“ znamená jednovazný lineární nebo větvený nasycený uhlovodíkový radikál, mající to od jednoho do šesti atomů uhlíku včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady nižších alkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, sekbutyl, terc-butyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobné.
„Substituovaný nižší aikyl“znamená nižší alkyl jak je zde definován, zahrnující jeden až tři sub15 stituenty, přednostně jeden substituent, jako je hydroxyl, alkoxy, amino, amido, karboxyl, acyl, halogen, kyano, nitro, thiol. Tyto skupiny mohou být navázány na kterýkoliv uhlíkový atom zčásti nižšího alkylu. Příklady substituovaných nižších alkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, 2-methoxy ethyl, 2-hydroxy ethyl, d i methy lam inokarbony lmethyl, 4-hydroxy-2,2dimethylbutyl, trifluormethyl, trifluorbutyl a podobné.
„Alky len“ označuje dvoj vazný lineární nebo větvený nasycený uhlovodíkový radikál, mající od jednoho do šesti atomů uhlíku včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady alkylenových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methylen, ethylen, propylen, 2-methylpropylen, butylen, 2ethylbutylen, a podobné.
„Alkenyl“ znamená jednovazný lineární nebo větvený nenasycený uhlovodíkový radikál, obsahující dvojnou vazbu a mající od dvou do šesti atomů uhlíku včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady alkenylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, ethenyl, allyl, 1-propeny 1, 2butenyl a podobné.
„Alkynyl“ znamená jednovazný lineární nebo větvený nenasycený uhlovodíkový radikál, obsahující trojnou vazbu a mající od dvou do šesti atomů uhlíku včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady nižších alkynylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, ethynyl, I-propynyl, 2butynyl, propargyl a podobné.
„Alkoxy“ znamená radikál ~O-R, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady alkoxy radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methoxy, ethoxy, isopropoxy a podobně, „Aryl“ označuje jednovazný aromatický karbocyklický radikál sestávající z jednoho samostatné40 ho kruhu, nebo jednoho nebo více kondenzovaných kruhů, v nichž alespoň jeden kruhu je aromatické povahy, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně jedním nebo dvěma, substituenty zvolenými z hydroxy, kyano, nižšího alkylu, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, aikylthio, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkyiu, nitro, alkoxykarbonylu, nižšího alkyl alkoxy karbony lu, amino, alkylamino, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylaminosulfonylu, arylaminosulfonylu, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, pokud není uvedeno jinak. Alternativně mohou být dva sousedící atomy v arylovém kruhu substituovány methylendioxyskupinou nebo ethylendioxyskupinou. Příklady arylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, fenyl, naftyl, bifenyl, andanyl, antrachinolyl, terc-butyl fenyl, 1,3-benzodioxolyl a podobné.
„Arylalkyl“ (nebo „aralkyl“) označuje radikál R'R-, kde R'je arylový radikál jak je zde definován, a R je alkylový radikál, jak je zde definován. Příklady arylalkyfových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylethyl, 3-fenylpropyl a podobné.
-7CZ 302807 B6 „Cykloalkyl“ znamená jednovazný nasycený karbocyklický radikál sestávající z jednoho nebo více kruhů, přednostně jednoho nebo dvou kruhů, ze tří až osmi uhlíků v kruhu, který může být popřípadě substituován jedním nebo více, přednostně jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými z hydroxy, kyano, nižšího alkylu, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, alkylthio, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, nitro, alkoxykarbonylu, amino, alkylamino, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, aíkylaminosulfonylu, arylaminosulfonylu, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aIkylkarbonylamino, aryIkarbonylamino, pokud není uvedeno jinak. Příklady cykloalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, cyklopropyl, cyklobutyl, 3-ethylcyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyi, a podobné.
„Cykloalkylalkyl“ znamená radikál R'R-, kde R je cykloalkylový radikál jak je zde definován, a R je alkytový radikál jak je zde definován. Příklady cykloalkylalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, cyklopropyl methyl, cyklohexyl methyl, cyklopentyl ethyl, a podobné.
„Heteroaryl“ znamená jednovazný aromatický cyklický radikál mající jeden nebo více druhů, přednostně jeden až tři kruhy, s čtyřmi až osmi atomy v kruhu, se zabudováním jednoho nebo více heteroatomů, přednostně jednoho nebo dvou, v kruhu (vybraných z dusíku, kyslíku, nebo síry), které mohou být volitelně substituovány jedním nebo více, přednostně jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými z hydroxy, kyano, nižšího alkylu, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, alkylthio, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, nitro, alkoxykarbonylu, amino, alkylamino, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, aíkylaminosulfonylu, arylaminosulfonylu, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aikylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, a Ikylkarbony lam i no, arylkarbonylamino, pokud není uvedeno jinak. Příklady heteroarylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, thienyl, furanyl, pyridinyI, chinolinyl, isochinolinyl, benzofuryl, benzothiofenyl, benzothiopyranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, indazolyl, indoly], isoindolyl, chinolinyl, isochinolinyl, naftyridinyl, benzensulfonylthiofenyl, a podobné.
„Heteroaryl alkyl“ (nebo „heteroaralkyl“) znamená radikál vzorce R'R-, kde R' je heteroarylový radikál jak je zde definován, a R je alkylenový radikál jak je zde definován. Příklady heteroarylalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, 2 - imidazolylmethyl, 3-pyrrolylethyl a podobné.
„Heterocyklyl“ znamená jednovazný nasycený cyklický radikál, sestávající z jednoho nebo více kruhů, přednostně jednoho nebo dvou kruhů, se třemi až osmi atomy v kruhu, se zabudováním jednoho nebo více heteroatomů v kruhu (vybraných z dusíku, kyslíku, nebo S(0)o 2), které mohou být volitelně substituovány jedním nebo více, přednostně jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými z hydroxy, oxo, kyano, nižšího alkylu, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, alkylthio, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, nitro, alkoxykarbonylu, amino, alkylamino, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, aíkylaminosulfonylu, arylaminosulfonylu, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aikylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, pokud není uvedeno jinak. Příklady heterocyklických radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolídinyl, tetrahydropyranyl, thiomorfolinyl, chinuclidinyl a podobné.
„Heterocykloalkyl“ (nebo „heterocyklylalkyl“) znamená radikál vzorce R'R-, kde R'je heterocyklický radikál jak je zde definován, a R je alkylenový radikál jak je zde definován. Příklady heterocykloalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, 1-piperazinylmethyl, 2-morfolinomethyl a podobné.
„Halogen“ znamená radikál z fluoru, bromu, chloru a/nebo jodu.
„Halogenalkyl“ znamená radikál nižšího alkylu, jak je zde definován, substituovaný na kterékoliv pozici jedním nebo více atomy halogenu, jak je zde definován. Příklady halogenalkylových radi-8CZ 302807 B6 kalů zahrnují, ale neomezují se na ně, 1,2-difluorpropyL >1 Π O O zl o —ll UIUVII11VU1J i, tiiviiivivuiji «Λ ^/vwvunv.
1,2-dichlorpropyí, trifluormethyí.
„Hydroxyalkyl“ znamená radikál nižšího alkylu, jak je zde definován, substituovaný jednou nebo 5 více hydroxyskupinami. Příklady hydroxyalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na né, hydroxymethy 1, 2-hydroxy ethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 3hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxypropyl, l-(hydroxymethyl)-2-hydroxymethyl,
2,3-dihydroxybutyl, 3,4-dihydroxybutyl, a 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl a podobné.
ío „Alkylthio“ znamená radikál -SR, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady alkylthioradikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methylthio, butylthio, a podobné.
„Alkylamino“ znamená radikál -NR'R , kde R' je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován, a R je vodík nebo nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady aikylaminových radikálů zahrnují, ate neomezují se na ně, methylamino, (l-methylpropyl)amino, dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, hydroxyethyl-ethylatnino. methoxyethyl-ethylamino a podobné.
„Acyloxy“ znamená radikál -OC(O)R, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady acyloxyradikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, acetoxy, propionyloxy a podobné.
„Aikoxykarbonyl“ nebo „alkylester“ znamená radikál -C(O)-O-R, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady alkoxykarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methoxykarbony 1, ethoxykarbonyl, sek-butoxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, a podobné.
„Aryloxykarbonyl“ nebo „ary lester“ znamená radikál -C(O)-O-R, kde R je arylový radikál, jak je zde definován. Příklady aryloxykarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylester, naťtylester, a podobné.
„Arylalkoxykarbonyl“ nebo „ary laiky lester“ znamená radikál -C(O)-O-RR', kde R je radikál nižšího alkylu a R' je arylový radikál, jak je zde definován. Příklady aryloxykarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, benzylester, feny lethy lester a podobné.
„Alkylkarbonyl“ (nebo „acyl“) znamená radikál R-C(O)~, kde Rje radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady alkylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, acetyl, propionyl, n-butyryl, sek-butyryl, t-butyryl, iso-propionyl a podobné.
„Ary 1 karbony l“ znamená radikál R~C(O)-, kde Rje arylový radikál, jak je zde definován. Příklady aryIkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, benzoyl, naftoyl a podobné.
„A rylalkyl karbony 1“ (nebo „aralkylkarbonyl“) znamená radikál R^C(O)-. kde R je aralkylový radikál, jak je zde definován. Příklady aralkylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylacetyl a podobné.
„Heteroarylkarbonyl“ znamená radikál R-C(O)-, kde Rje heteroarylový radikál, jak je zde definován. Příklady heteroaryl karbony lových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, pyridtnoyl, 3-methylisoxazolyl, isoxazolyl, thienoyl, furoyl a podobné.
„Heterocyklylkarbonyl“ (nebo „heterocyklokarbonyl“) znamená radikál R-C(O>-, kde R je heterocyklyíový radikál, jak je zde definován. Příklady heterocyklylkarbony lových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, piperazinoyi, morfolinyl, pyrrolidindinoyl a podobné.
„Cykloalkylkarbonyl“ znamená radikál R-C(O)-, kde R je cykloalkylový radikál, jak je zde definován. Příklady cykloalkylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, cyklo55 butynoyl, cyklopentanoyl, cyktohexanoyl a podobné.
-9CZ 302807 B6 „Alkylaminokarbonyl“ znamená radikál -C(O)NR'R , kde R je nižší alkyl, jak je zde definován, a R je vodík nebo nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alky lam inokarbonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, terc-butylaminokarbonyl, n-butyiaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, a podobné.
„Arylaminokarbonyl“ znamená radikál -C(O)NR'R, kde R' je aryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo aryl, jak je zde definován. Příklady arylaminokarbonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylaminokarbonyl, methoxy feny (aminokarbonyl, difenylaminokarbonyl, dimethoxyfenylaminokarbonyl, a podobné.
„Heteroarylaminokarbonyl“ znamená radikál -C(O)NR'R, kde R je heteroaryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo heteroaryl, jak je zde definován. Příklady heteroaryl aminokarbonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, pyridinylaminokarbonyl, thienylaminokarbonyl, furanylaminokarbonyl, a podobné.
„Alkylkarbonylamino“ znamená radikál -NC(O)R', kde R je nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylkarbonylamino zahrnují, ale neomezují se na ně, methylkarbony lamino, isopropylkarbonylamino, t-butylkarbonylamino a podobné.
„Arylkarbony lamino“ znamená radikál -NC(O)R, kde R' je jak je definován zde. Příklady arylkarbonylamtno zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylkarbonylamino, anisoylkarbonylamino a podobné.
„Alkylkarbamoyl“ znamená radikál -OC(O)NR'R, kde R' je nižší alkyl, jak je zde definován, a R je vodík nebo nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylkarbamoylu zahrnují, ale neomezují se na ně, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, a podobné.
„Arylkarbamoyl“ znamená radikál -OC(O)NR'R, kde R' je aryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo aryl, jak je zde definován. Příklady arylkarbamoylu zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl, a podobné.
„Arylalkylkarbamoyl“ znamená radikál -OC(O)NHR'R, kde R' je nižší alkyl, jak je zde definován, a R je aiyl, jak je zde definován. Příklady aryl alkylkarbamoylu zahrnují, ale neomezují se na ně, benzylkarbamoyl, fenylethylkarbamoyl a podobné.
„Alkylaminosulfonyl“ znamená radikál -S(O)2NR'R, kde R' je nižší alkyl, jak je zde definován, a R je vodík nebo nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkyl aminosulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, methylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl a podobné.
„Aryiaminosulfonyl“ znamená radikál -S(O)2NRR, kde R' je aryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo aryl, jak je zde definován. Příklady arylaminosulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylaminosuffonyl, methoxyfenylaminosulfonyl a podobné.
„Heteroarylaminosulfonyl“ znamená radikál -S(O)2NRR , kde R' je heteroaryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo heteroaryl, jak je zde definován. Příklady heteroarylaminosulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, thienylaminosuifonyl, piperidinylaminosulfonyl, furanyiaminosulfonyl, imidazolylaminosulfonyl a podobné.
„Alkylsulfonylamino“ znamená radikál —NS(O)2R, kde R' je nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylsulfonylamino zahrnují, ale neomezuji se na nč, methy Isulfonylamino, propyísulfonylamino a podobné.
- 10CZ 302807 B6 „Arylsulfonylamino“ znamená radikál -NS(O)2R', kde R' je aryl, jak je zde definován. Příklady aryl sul feny lamino zahrnuj:, ale neomezují se na ne, feny! sulfony lamino, nafty Isulfonyí «mino a podobné.
„Alkylsulfonyl“ znamená radikál -S(O)2R, kde R je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylsulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, methylsulfonyl, tri fluormethyl suífonyl, propylsuífonyl a podobné.
„Arylsulfonyl“ znamená radikál -S(O)2R, kde R je aryl, jak je zde definován. Příklady arylio sulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylsulfonyl, toluensulfonyl, nitrofenyl suífonyl, methoxyfenylsulfonyl, 3,4,5-trimethoxyfenylsulfonyl, a podobné, „Heteroarylsulfonyl“ znamená radikál -S(O)2R, kde R je heteroaryí, jak je zde definován. Příklady heteroarylsulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, thienylsulfonyl, furanylsulfonyl, imidazolylsuífonyl, N-methylimidazolyl suífonyl a podobné.
„Heterocyklylsulfonyl“ znamená radikál -S(O)2R, kde R je heterocyklyl, jak je zde definován. Příklady heterocyklylsulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, piperidinylsulfonyl, piperazinylsulfonyl a podobné.
„Alkylsulfonyloxy“ znamená radikál -OS(O)2R, kde R je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkyl sulfony loxy zahrnují, ale neomezují se na ně, methylsulfonyloxy, tri fluormethyl sulfony loxy, propyl sulfony loxy, a podobné.
„Volitelný“ nebo „volitelně, případně“ znamená, že následně popisovaná událost nebo okolnost může, ale nemusí nastat, a že popis zahrnuje případy, kde se událost nebo okolností vyskytnou a případy, kde tomu tak není. Například „volitelná vazba“ znamená, že vazba může nebo nemusí být přítomna, a že popis zahrnuje jednoduchou, dvojnou nebo trojnou vazbu.
„Odstupující skupina“ označuje skupinu, ve významu běžně spojeném se syntézami v organické chemii, např. atom nebo skupinu přemístitelnou za alkylačních podmínek. Příklady odstupujících skupin zahrnují, ale neomezují se na ně, halogen, alkan- nebo atyl sulfony loxy, jako je methansulfonyíoxy, ethansulfonyloxy, thiomethyl, benzensulfonyloxy, tosyloxy a thienyloxy, dihalogenfosfinoyloxy, volitelně substituovaný benzyloxy, isopropyloxy, acyloxy a podobné.
„Chrániči skupina“ označuje skupinu, která selektivně blokuje jedno reaktivní místo ve sloučenině svíce funkčnostmi tak, že reakce se může provádět selektivně na jiném nechráněném reaktivním místě, prostředky běžně spojenými s chemií syntéz. Některé postupy podle tohoto vynálezu spadají do chránících skupin, které blokují reaktivní kyslíkové atomy přítomné v reaktantech. Přijatelné chránící skupiny pro alkoholové nebo fenolové hydroxy 1 ové skupiny, které mohou být odstraněny postupně a selektivně, zahrnují skupiny chráněné jako acetáty, halogenalkylkarbonáty, benzy lethery, alkyl sily lethery, heterocyklylethery, a methyl- nebo alkyletheiy, a podobné. Chránící nebo blokující skupiny pro karboxylové skupiny jsou podobné jako skupiny popsané pro hydroxylové skupiny, přednostně terc-butyl- benzyl- nebo methylestery.
Příklady chránících skupin je možno nalézt v T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley, 2. vyd. 1991) a Harrison a kol., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1 až 8 (J. Wiley a synové 1971-1996).
„Amino-chránicí skupina“ označuje chránící skupinu, která se vztahuje k těm organickým skupi50 nám, uvažovaným pro chránění atomu dusíku, proti nežádoucím reakcím během syntézových postupů a zahrnuje, ale není na ně omezena, benzyl, benzyloxy karbony 1, (Karbobenzyloxy, CBZ), p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyI (BOC), trifluoracetyl a podobné. Je výhodné použít jako amino-chránicí skupinu buď BOC, nebo CBZ, vzhledem kjejich relativně snadné odstraňitelnosti, například slabými kyselinami v případě
- 11 CZ 302807 B6
BOC, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu; nebo katalytickou hydrogenací v případě CBZ.
„Hydroxy-chránicí skupina“ označuje chránící skupinu, která chrání hydroxy skup inu, která by byla jinak modifikována určitými chemickými reakcemi. Vhodné hy droxy -ch rán icí skupiny zahrnují skupiny tvořící ether, který může být snadno odstraněn po ukončení všech reakčních kroků, jako jsou benzylová nebo tritylová skupina volitelně substituované na jejích fenylovém kruhu. Další vhodné hydroxy-chránicí skupiny zahrnují alkyl-etherové skupiny, tetrahydropyranyl, silyl, trialkylsilyletherové skupiny aallylovou skupinu.
„Deprotekce“ nebo „zbavení chránící skupiny“ označuje postup, kterým je chránící skupina odstraněna po ukončení selektivní reakce. Určité chránící skupiny mohou být oproti ostatním preferovány pro jejich dostupnost nebo relativní snadnost odstranění. Deprotekční činidla pro chráněné hydroxylové nebo karboxylové skupiny zahrnují uhličitany draselné nebo sodné, hydroxid lithný v alkoholových roztocích, zinek v methanolu, kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, katalyzátory paladia nebo bromid boritý, a podobné.
„Izomerace“ se vztahuje ke sloučeninám, které mají stejný molekulový vzorec ale liší se ve svých vlastnostech nebo sekvenci vazeb svých atomů nebo v uspořádání svých atomů v prostoru. Izo20 mery, které se liší uspořádáním svých atomů v prostoru, jsou označovány „stereoizomery“. Stereoizomery, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy, jsou označovány „diastereoizomery“, a stereoizomery, které jsou nepřekrývatelnými zrcadlovými obrazy jsou označovány „enantiomery“, nebo někdy optické izomery. Uhlíkový atom vázaný se čtyřmi nestejnými substituenty je označován jako „chirální centrum“.
„Chirální izomer“ označuje sloučeninu s jedním chirálním centrem. Má dvě enantiomemí formy opačné chirality a může existovat jako samostatný enantiomer nebo jako směs enantiomerů. Směs obsahující stejná množství jednotlivých enantiomemích forem opačných chiralit se označuje „racemická směs“. Sloučenina, která má více než jedno chirální centrum, má 2n_l enan30 tiomemích dvojic, kde n je počet chirálních center. Sloučeniny s více než jedním chirálním centrem mohou existovat buď jako samostatný diastereomer, nebo jako směs diastereomerů, označovaná jako „diastereomemí směs“. Když je přítomno jedno chirální centrum, lze stereo izomer charakterizovat absolutní konfigurací (R nebo S) tohoto chirátního centra. Absolutní konfigurace označuje uspořádání substituentů připojených na chirální centrum v prostoru. Substituenty, navá35 zané na zvažované chirální centrum, jsou řazeny v souladu se Sequence Rule o autorů Cahn, Ingold a Prelog. (Cahn a kol., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn a kol., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 78, 413; Cahn a Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londýn), 612; Cahn a kol., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Editc., 1964, 41, 116).
„Geometrické izomery“ označují diastereomery, jejichž existence závisí na bráněné rotaci kolem dvojných vazeb. Tyto konfigurace jsou odlišné ve svých názvech prefixy cis a trans, nebo Z a E, což indikuje, že skupiny jsou na stejné nebo opačné straně dvojné vazby v molekule podle CahnIngold-Prelogových pravidel.
„Atropní izomery“ označují izomery, jejichž existence závisí na omezené rotaci způsobené bráněním v rotaci velkými skupinami kolem středové vazby.
„V podstatě čistý“ znamená, že je přítomno alespoň asi 80 procent, výhodněji alespoň asi 90 procent, a nevýhodněji alespoň 95 procent požadovaného enantiomerů nebo stereoizomeru.
„Farmaceuticky přijatelný“ označuje to, co je vhodné pro přípravu farmaceutické kompozice, co je obecně bezpečné, netoxické, a ani biologicky ani jiným způsobem není nežádoucí, a zahrnuje to, co je přijatelné pro veterinární stejně jako humánní farmaceutické využití.
- 12 CZ 302807 B6 „Farmaceuticky přijatelné soli“ sloučeniny označují soli, které jsou farmaceuticky přijatelné, jak je zde definováno, a které vykazují požadovanou farmakologickou účinnost materské sloučeniny. Tyto soli zahrnují:
(1) adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod.; nebo vytvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, benzensulfonová kyselina, benzoová kyselina, kafrosulfonová kyselina, citrónová kyselina, ethansulfonová kyselina, fumarová kyselina, glukoheptanová kyselina, glukonová kyseliny, gtutamová kyselo lina, glykolová kyselina, hydroxynafitylové kyselina, 2-hydroxyethansuIfonová kyselina, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina mukonová, kyselina 2-naftalensuífonová, kyselina propionová, kyselina salicylová, kyselina jantarová, kyselina dibenzoyl-L-vinná, kyselina vinná, kyselina p-toluensulfonová, trimethyloctová kyselina, trifluoroctová kyselina, a podobné; nebo (2) soli vytvořené, když acidický proton přítomný v materské sloučenině je buď nahrazen kovovým iontem, např. iontem alkalického kovu, iontem kovu alkalické zeminy, nebo hlinitým iontem; nebo koordináty s organickými nebo anorganickými bázemi. Přijatelné organické báze zahrnují diethanolamin, ethanolamin, N-methylglukamin, triethanolamin, trimethamin a podobné. Přijatelné anorganické báze zahrnují hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý, hydroxid draselný, uhličitan sodný a hydroxid sodný.
Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou soli vytvořené z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny dibenzoyl-L-vinné a kyseliny fosforečné.
Mělo by být zřejmé, že všechny odkazy na farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adiční formy s rozpouštědly (solváty) nebo krystalické formy (polymorfy), jak jsou zde definované, stejných adičních solí s kyselinou.
„Krystalické formy“ (nebo polymorfy) označují krystalické struktury, v nichž mohou sloučeniny krystalizovat v různých krystalových soustavách, kdy všechny mají stejné složení prvků. Rozličné krystalové formy mají obvykle různé rentgenové difřakční vzorce, infračervené spektrum, teploty tání, tvrdost, tvar krystalů, optické a elektrické vlastnosti, stabilitu a rozpustnosti. Rekrystalizace rozpouštědla, rychlost krystalizace, teplota skladování a jiné faktory mohou zapříčinit, že jedna z krystalických forem je dominantní.
„Solváty“ označují adiční formy s rozpouštědly, které obsahují buď stech io metrická, nebo ne stech i ometrická množství rozpouštědla. Některé sloučeniny mají v krystalicky pevném stavu tendenci zachytávat v pevném molámím poměru molekuly rozpouštědla a takto tvořit solváty.
Pokud je rozpouštědlem voda, pak je vytvořeným soívátem hydrát. Pokud je rozpouštědlem alkohol, pak je vytvořeným soívátem alkoholát. Hydráty jsou tvořeny spojením jedné nebo více molekul vody s jednou ze substancí, v nichž voda zůstává v molekulárním stavu H?O, a tato kombinace je schopná tvořit jeden nebo více hydrátů.
„Subjektem“ či „pacientem“ se označují savci nebo nesavci. Savci jsou míněni jako kterýkoliv člen z třídy Savců, zahrnující, ale neomezující se jen na ně, lidi, nehumánní primáty jako jsou šimpanzi a jiné druhy opů a opic; hospodářská zvířata, jako je dobytek, koně, ovce, kozy a prasata; domestikovaná zvířata jako jsou králíci, psi a kočky; laboratorní zvířata včetně krys, myší a morčat; a podobné. Příklady nesavců zahrnují, ale neomezují se na ně, ptáky a podobné.
„Terapeuticky účinné množství“ označuje množství sloučeniny, které, když je podáváno subjektu pro léčení chorobného stavu, je postačující pro zajištění léčivého účinku na tento chorobný stav. „Terapeuticky účinné množství“ se bude měnit v závislosti na sloučenině, na chorobném stavu, který se má léčiv, závažnosti nebo léčené nemoci, věku a relativním zdraví subjektu, cestě a for55 mě podávání, úsudku lékaře či veterináře a dalších faktorech.
- 13 CZ 302807 Β6 „Farmakologický účinek“, jak se zde používá, zahrnuje účinky vyvolané v subjektu, které dosáhnou požadovaný účel při terapii. V jednom výhodném provedení farmakologický účinek znamená, že primárním indikacím léčeného subjektu je předcházeno, nebojsou mírněny nebo redukovány. Například by farmakologický účinek mohl být takový, že výsledkem je zabránění, zmírnění nebo redukování primárních indikací u léčeného subjektu. V jiném výhodném provedení farmakologický účinek znamená, že choroby nebo symptomy primárních indikací léčeného subjektu jsou předcházeny, mírněny nebo redukovány. Například by farmakologický účinek mohl být takový, že výsledkem je zabránění nebo redukování primárních indikací u léčeného subjektu. „Chorobný stav“ označuje jakoukoliv nemoc, stav, symptom nebo indikaci.
„Léčení“ chorobného stavu zahrnuje:
(1) prevenci chorobného stavu, tedy zajištění, že se klinické symptomy chorobného stavu nevyvinou u subjektu, který může být vystaven stavu nebo náchylný k chorobnému stavu, ale doposud neprodělal nebo nevykazuje symptomy chorobného stavu.
(2) Inhibici chorobného stavu, tedy zabrzdění rozvoje nemocného stavu nebo jeho klinických symptomů, nebo (3) Ulehčení chorobného stavu, tedy zajištění dočasné nebo permanentní regrese chorobného stavu nebo jeho klinických symptomů.
„Antagonista“ označuje molekulu jako je sloučenina, léčivo, enzymový inhibitor nebo hormon, který omezuje nebo brání působení jiné molekuly na receptorovém místě.
„Poruchy močového traktu“ nebo „uropatie“ používané zaměnitelné se „symptomy močového traktu“ označují patologické změny v močovém traktu. Symptomy močového traktu zahrnují hyperaktivní měchýř (také známý jako hyperaktivita detruzoru), obstrukce vývodu, nedostatečnost vývodu, pánevní přecitlivělost.
„Hyperaktivní měchýř“ nebo „hyperaktivita detruzoru“ zahrnuje, ale neomezuje se na ně, změny symptomaticky se projevující jako nutkání, častost, snížená kapacita měchýře, příhody inkontinence a podobné; změny úrodynamicky se projevující jako změny v kapacitě měchýře, prahu močení, kontrakce nestabilního měchýře, svěraČová spasticita a podobné; a symptomy obvykle se projevující v hyperreflexii detruzoru (neurogenní měchýř), ve stavech, jako je obstrukce vývodu, nedostatečnost vývodu, pánevní přecitlivělost, nebo idiopatických stavech, jako je nestabilita detruzoru a podobné.
„Obstrukce vývodu“ zahrnuje, ale neomezuje se na ně, benigní prostatickou hypertrofii (BPH), uretrální zúžení, tumory a podobné. Obvykle se projevují symptomaticky jako obstruktivní (nízká průtoková rychlost, obtíže při zahájení močení a podobné), nebo iritativní (urgence, suprapubická bolest a podobné).
„Nedostatečnost vývodu“ zahrnuje, ale neomezuje se na ně, uretrální hypermobilitu, vnitřní svěračovou nedostatečnost, nebo smíšenou inkontinenci. Obvykle se projevuje symptomaticky jako stresová inkontinence.
„Pánevní přecitlivělost“ zahrnuje, ale neomezuje se na ně, bolest v pánvi, intersticiální (buněčnou) cystitidu, prostatodynii, prostatitidu, vulvadynii, urctritidu, orchidalgíi a podobné. Projevuje se symptomaticky jako bolest, zánět nebo nepohodlí týkající se pánevní oblasti, a obvykle zahrnuje symptomy hyperaktivního měchýře.
- 14 CZ 302807 B6
Noutcíiklauira:
Označování a číslování sloučenin podle vynálezu je ilustrováno dále:
R*
Obecně, nomenklatura použitá v této přihlášce je založena na AUTONOM™, počítačovém systému Beilsteinova Institutu pro generování ÍUPAC systematické nomenklatury. Například ío sloučenina vzorce I, kde R1 je ethansulfonyl, R2 a R3 jsou H, R4 je methyl, R5 je ethyl, n je 3, m je
2, a X, Y a Z jsou CH2, se jmenuje:
1·<2-{[2-(4-ethansulfonylfěnyl)-l-methylethyl]ethylamino}butyl)-azepan-2-on.
is Obdobně sloučenina vzorce I, kde R* je chlor, R2 a R3 jsou H, R4 je methyl, R5 je propyl, n je 2, m je 1, Xje N a Y a Z jsou CH2, se jmenuje:
l-[3-{[2-(4-chlorfenyl)-l-methylethyl]propylaniino}propyl]-tetrahydropyrimÍdin-2-on.
zo Obdobně sloučenina vzorce I, kde R' je methansulfonyl R2 a R3 jsou H, R4 je methyl, R5 je ethyl, n je 3, m je 2, a X a Z jsou CH2, Y je N-methansulfonyl se jmenuje:
l-(4-{ethyl-[2-(4-methansiilfonylťenyl)-l-methylethyl}amino}butyl)]-4-methansulfcinyl [ 1,4]diazepan-2-on.
Mezi sloučeninami podle předloženého vynálezu, uvedenými v Podstatě vynálezu, jsou některé sloučeniny vzorce I, nebo jejich jednotlivé izomery, racemické nebo nen-racemické směsi izomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo sol váty zvláště výhodné.
R1, R2 a R3 jsou nezávisle v každém výskytu výhodně vodík, halogen, (Ci .6)-alkyl, alkoxy, alkylsuífonyl nebo aíkylsulfonyloxy, a ještě výhodněji vodík, methoxy, methylsulfonyl nebo methylsulfonyloxy.
Další výhodná skupina zahrnuje sloučeniny, kde R1 a R2, pokud sousedí, vzaty dohromady s kru35 hem, na nějž jsou navázány, tvoří 5- nebo 6-č!enný monocyklický nasycený nebo nenasycený kruh volitelně obsahující 0, 1, nebo 2 heteroatomy v kruhu, nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku nebo síry; výhodněji R1 a R2, pokud sousedí, vzaty dohromady s kruhem, na nějž jsou navázány, tvoří naftalen, indol, 2,3-dihydrobenzofuran, 2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioxin, chroman, benzo[l,3]dioxol, benzo[ 1,3]oxathiolyl, benzo[l,3]oxathioldioxid, a dokonce ještě výhodněji 2,340 dihydrobenzo[l ,4]-dioxin.
R4 je nezávisle v každém výskytu přednostně (C]_6)-alkyl, a výhodněji methyl.
R5 je nezávisle v každém výskytu přednostně (C^j-alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkynyl, výhodněji ethyl, propyl, isopropyl, atlyl nebo propargyl, a dokonce ještě výhodněji ethyl nebo propyl.
m je výhodně 0 až 3; výhodněji 1 až 2; a dokonce ještě výhodněji 2; a n je přednostně 1 až 6; výhodněji 1 až 3; a dokonce ještě výhodněji 3.
- 15CZ 302807 Β6
Jedno z X, Y nebo Z je nezávisle v každém výskytu přednostně ~S~, -O-, -CH2- nebo >N-R6, výhodněji -CH2- nebo >N-R6, a dokonce ještě výhodněji >N-H.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde R4 je methyl. Ve výhodnějším provedení R4 je methyl a m je 0.
V jiném výhodném provedení R4 je methyl a m je 1. Příkladem takové sloučeniny je l—(2— {ethyl-[2-(4—methoxyfenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-piperidin-2-on. Ve výhodnějším provedení R4 je methyl, m je 1 a Y je >N-R6.
Následující příklady takových sloučenin:
l-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-inethylethyl]propylamino}butyl)“píperazin-2-on;
*~(4-{[(S)-2~(4-methansu]fonylfenyl)-l-methylethyl]propyl-amino}butyl)-4-methylpiperazin-2-on; nebo
N-methvM-((S)-2-j[4-(2'OXOpiperazin-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-benzensulfonamid.
V jiném výhodném provedení R4 je methyl a m je 2, výhodněji R4 je methyl, mje2anje3. Příklady takových sloučenin jsou:
!-(4-{ethyl-[2-(4-methansuIfonylfenyl)~l-methylethyl]amino}butyl)-azepan-2-on;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propyIamino}butyl)-[l,4]oxazepan-3-on;
nebo
3,1,1 -trifluormethansulfonová kyselina, 4-(2-{ethyl-[4-( 2-oxo-azepan-l-y l)butyl] amino }pro py 1 )-feny 1 ester.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde R4 je methyl, m je 2 a jedno z X, Y nebo Z je >NR6 a další jsou -CH2~. Dokonce ještě výhodněji R4 je methyl, m je 2 a X je >N-R6. V jiném výhodném provedení R4 je methyl, m je 2 a Y je >N-R6. V jiném výhodném provedení R4 je methyl, m je 2 a Z je >N-R6.
Dokonce ještě výhodnější sloučeniny jsou vzorce I, kde R4 je methyl, m je 2 a Y je >N-R6. Následující příklady takových sloučenin jsou:
!-{4-{[(S)-2-<4-methansulfonylfenyl}-l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l,4]-diazepan-2on;
l-(4-{ethyl-[(S)-l-methyl-2-(4-trifluonnethyÍfenyl)-1 -ethyl]amino}butyI)-[ 1,4]—diazepan-2on; nebo
1—(4—{|(S)2<4-methansulfony lfenyl)-l -methyl ethyl Jpropy lamino} butyl}-4-methyl-[l,4]diazepan-2-on.
Zvláště výhodné jsou také sloučeniny vzorce 1, kde R4je methyl, m je 2 a Z je >N Ró.
Následují příklady takových sloučenin:
4-<4—J allyl [2-<4methansu 1 fony Iťenv l)-l-methylethyl]aminoj butyl)-[ l,41~diazepan-5-on;
- 16CZ 302807 B6 t Λ -r V-r f Í2 (4 tsrc-butvlfsnvl^—1—m^l^^^tlii/nnrrtnvlamínn’) htitvlV-Γ1 41—dia7f*ním—S—niv l L“ V T l*‘w ''“V ***·ν ·/ * ··—»·ν-----J ‘ it“ -rv —....... —j -/ k - í j .....- -r - -
4-<4-{[2%4-methansulfonylfenyl>-l-methy!ethyI]propylamino}biityl)-5-oxo-[ 1,4]-diazepan5 1-karboxylová kyselina, ethylester;
4-(4-{ [(S}-2-(4-methansulfony 1 feny l)-l -methy lethyl]propy lam ino) buty l)-[ 1,4]-diazepan-5on;
io propan-2-sulfonova kyselina, 4—((S)—2—{[4—(7—oxo-[l,4]-diazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-fenylester; nebo
4_(4_{ [(S)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1 -methy lethv l]propy lamino) buty l-[ 1,4]diazepan-5—on.
V jiném výhodném provedení R4 je methyl a jeden z X, Y nebo Z je -O- nebo -S-.
Další výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou vytvořeny z chlorovodíkové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctové kyseliny, dibenzoyl-L-vinné kyseliny, sodné, nebo fosforečné kyseliny, ještě výhodnější solí vytvořený z kyseliny chlorovodíkové, 2,2,2-trifluoroctové kyseliny nebo fosforečné kyseliny, nebo dokonce ještě výhodněji solí vytvořených z kyseliny chlorovodíkové.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny postupy znázorněnými v ilustračním reakčním schématu syntézy, znázorněném a popsaném dále.
Výchozí materiály a reagens použité při přípravě těchto sloučenin jsou obecně buď dostupné z komerčních zdrojů, jako je Aldrich Chemical Co., nebojsou připraveny metodami známými ze so stavu techniky odborníkům v oblasti techniky, podle postupů uvedených v odkazech jako je
Fieser and Fíeser (1991) Rectgents for Organic Synthesis; Wiley and Sons: New York, Volumes 1 až 15; Rodd (1989) Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, Volumes 1 až 5 and Supplementals; a (1991) Organic Reactions, Wiley and Sons: New York. Volumes 1 až 40. Následující reakční schémata syntéz jsou pouze ilustrativní pro některé postupy, podle nichž lze některé sloučeniny podle předloženého vynálezu připravit, a odborník v oblastí techniky může provést a navrhnout různé modifikace těchto reakčních schémat syntéz s odkazem na popis obsažený v této přihlášce.
Výchozí materiály a meziprodukty z reakčních schémat mohou být izolovány a purifikovány, pokud je to požadováno, použitím běžných technik, včetně, ale bez omezení se na ně, filtrace, destilace, kiystalizace, chromatografie a podobných. Tyto materiály mohou být charakterizovány použitím běžných prostředků, včetně fyzikálních konstant a spektrálních dat.
Pokud nebude upřesněno jinak, zde popsané reakce přednostně probíhají při atmosférickém tlaku v teplotním rozmezí od asi -78 do asi 150 °C, výhodněji od asi 0 do asi 125 °C, a nejvýhodněji a běžně kolem teploty místnosti (nebo okolí), např. kolem 20 °C.
Obecně mohou být sloučeniny vzorce I připraveny postupy popsanými v následujících reakčních schématech.
- 17CZ 302807 B6
Schéma A
Schéma A obecně popisuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I, kde X, Y, Z, R1, R2 *, R'\ R4, R5, s m a n jsou definovány výše.
Sloučenina vzorce 1 může být obecně připravena kuplováním karboxaldehydu I s feny laiky Ιίο aminem 2 za podmínek redukční aminace. Vhodné redukční podmínky zahrnují triacetoxyhydroboritan sodný, kyanohydroboritan sodný, isopropoxid titaničitý a kyanohydroboritan sodný, vodík a kovové katalyzátory a látky přenášející vodík, jako je cyklohexan, kyselina mravenčí a její soli, zinek a kyselina chlorovodíková, kyselina mravenčí, nebo boran-d i methyl sulfid následovaný zpracováním s kyselinou mravenčí. Vhodná inertní organická rozpouštědla pro reakci zahrnují dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, alkoholy nebo ethylacetát a podobné. Přednostně reakce probíhá za bazických podmínek s triacetoxyhydroboritanem sodným v 1,2dichlorethanu.
Postupy redukční aminace jsou popsány v chemické literatuře. Například J. Org. Chem. 1996, 61,
3 8 49 a Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977, popisují metody využívající triacetoxyhydroboritan sodný jako reagens pro redukční aminaci aldehydů se širokou řadou aminů. Například J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897 a Org. Synth. Coll. 1988, 6, 499 popisují metody využívání kyanohydroboritan u sodného jako reagens pro redukční aminaci karbony lových sloučenin.
Běžné výchozí materiály ze Schématu A jsou komerčně dostupné nebojsou známé nebo mohou být snadno syntetizované odborníkem v dané oblasti techniky. Například výchozí karboxaldehyd i může být snadno syntetizován odborníkem v dané oblasti techniky. Například může být výchozí karboxaldehyd 1 snadno syntetizován, jak je znázorněno následujícími reakčním i schématy OX(2)a(3).
Schéma (1)
Alkylace (CHk^Y 7* (chL^y
NaH * (a) (b)
HjC=Cř^3Hí)nL oxidace/
Štěpeni 0 (1)
Karboxaldehyd I, kde X, Z, Y, m a n jsou definovány výše může být připraven reakcí amidoskupiny sloučeniny a s alkylačním činidlem vzorce L(CH2)nCH=CH2, kde L je odstupující skupina jako je halogen nebo methansulfonyloxy, přednostně chlor, za bazických podmínek za získání sloučeniny b. Alky lační reakce je následována oxidací/štěpením terminál ní alkenové
- 18CZ 302807 B6 skupiny b na aídehydovou skupinu za získání karboxaidenydu i- Různá oxidační činidla použitá v cxidaci/štěpen * alkenů na aldehydy Nov popsána v chemické literatuře. Například J. Org. Chem. 1956, 21, 478 popisuje využití oxidu osmičelého a (meta)jodistanu sodného; Syn. Comm. 1982, 12, 1063 popisuje metody využití manganistanu draselného a (meta)jodistanu sodného; J. Org. ChemA9S7^ 52, 3698 popisuje metody využití manganistanu draselného a silikagelu; Chem. Rev. 1958, 58, 925 popisuje metody využití ozonu; J. Org Chem. 1986, 51, 3213 popisuje metody využití manganistanu draselného samotného; J. Org. Chem. 1987, 52, 2875 popisuje metody využití (meta)jodistanu sodného a katalytického ruthenia. Přednostně se reakce provádí s oxidem osmičelým a(meta)jodistanem sodným nebo ozonem.
Schéma (2) hA (CHk^V
Alky láce (»WRO (chK^-y (a)
RO (c)
Acetal.hydrolýza ° (chL^-y (1)
Alternativně, může být karboxaldehyd I, kde X, Z, Y, m a n jsou definovány výše, připraven reakcí volné aminoskupiny sloučeniny a s alkylačním činidlem vzorce L(CH2)nC(OR)2, kde Rje (C,.6>-alkyl a L je odstupující skupina jako je halogen, přednostně brom, za získání sloučeniny c. Alky lační reakce je následována hydrolýzou acetalové skupiny sloučeniny c za kyselých podmínek za získání karboxaldehydu L
Schéma (3) (CH^
NHj
Acylace
RO (d)
Vnitřní
N-alkylace rY<^A no (f)
RO acetalová hydrolýza (?)
(])
- 19CZ 302807 B6
Alternativně karboxaldehyd I, kde X, Z, Y, m a n jsou definovány výše může být připraven zpracováním aminoacetalu d, kde R je (Ci_í,)-alky 1 s vhodným acylačním činidlem vzorce L(CH2)nCOL', nebo L(CH2)nOCOLr, nebo L(CH2)nN-C=o, kde v každém případě L' je odstupující skupina jako je halogen, přednostně chlor, za získání sloučeniny e. Acylační reakce je následována vnitřní N-alkylací sloučeniny c a následnou hydrolýzou acetalové skupiny sloučeniny f za získání karboxaldehydu I.
Například může být výchozí feny laiky lamin 2 také snadno syntetizován, jak je znázorněno následujícími reakčními schématy (4), (5) a (6).
Schéma (4)
Feny laiky lamin 2, kde R1, R2, R3, R4, R5 jsou definovány výše může být připraven reakcí benzaldehydu g s nitroalkanem za Knoevenagel- nebo Henry-reakčních podmínek za získání sloučeniny h, následované redukcí nitroskupiny na aminoskupinu a redukcí alkenové vazby sloučeniny h za získání sloučeniny i. Feny laiky lamin 2 může být získán následnou reakcí volné aminoskupiny sloučeniny ] s aldehydem RCHO za redukčních aminačních podmínek, nebo s acylačním činidlem RCOL s následnou redukcí, (R je (Ci_6)~alkylová skupina, přičemž CH2R je R3), nebo s alky lačním činidlem R3L, kde L je odstupující skupiny jako je halogen.
Schéma (5)
Alternativně fenylalkylamin 2, kde Rl, R2, R3, R4, R5 jsou definovány v podstatě vynálezu, může být připraven reakcí brombenzenu i s kovovým hořčíkem a alkenylhalogenidem za získání sloučeniny k, s následnou ozonolýzou sloučeniny kza získání sloučeniny i. Fenylalkylamin 2 může být získán následným zpracováním sloučeniny i s primárním aminem vzorce R5NH2 za redukčních aminačních podmínek. Různé metody syntézy feny laiky lam inu 2 jsou popsány v chemické literatuře, např. v J. Med Chem. 1973, 6, 480 až 483; J. Med. Chem., 1986, 29, 2009 až 2015; aj. Med. Chem., 1991,34, 1662-1669,
-20CZ 302807 B6
Alternativně feny laiky lamin 2, kde Rl, R2, R3, R4, R5 jsou definovány výše, může být připraven reakcí sloučeniny obecné struktury n, kde R je alkyl, aryl nebo alkylaryl, výhodněji R je benzyl a Ra a Rb jsou alkyl nebo alkoxy, nebo Ra a Rb společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří kruh, výhodněji Ra a Rb tvoří morfolinový kruh; s arylovým-kovovým reagens, výhodněji ío s Grignardovým činidlem obecné struktury m za získání esteru karbamové kyseliny obecného vzorce o, kde R je alkyl, aryl nebo alkylaryl, výhodněji R je benzyl. Redukce se slabým redukčním činidlem jako je hydroboritan sodný nebo lithný nebo boran, přednostně s hydroboritanem sodným s následným zpracováním s bází jako je hydroxid draselný nebo terc-butoxid draselný poskytne oxazolin-2-on p. Oxazolidinon p může být alkylován s alkylem substituovaným s od15 stupující skupinou, přednostně s alkylhalogenidem, za získání N-alkyloxazolidinonu g. Štěpení oxazolidinonového kruhu sloučenin p nebo g hydrolýzou může být dosaženo například se solí mravenčanu, přednostně s formiátem amonným, a palladiem na uhlíku za získání odpovídajících chirálních amfetaminů vzorce 2 nebo vzorce 2a.
-21 CZ 302807 B6
Schéma B
Schéma B konkrétně popisuje metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X, Y a Z jsou každý -CHr-, a R1, R2, R\ R4, R5, m a n jsou definovány výše.
Sloučenina vzorce IA může být připravena zpracováním, jak je popsáno ve schématu B. Přednostně může být sloučenina vzorce IA připravena reakcí karboxaldehydu I s fenylalkytaminem 2 za redukčních aminačních podmínek, jak je popsáno ve schématu B.
Příkladné přípravy sloučenin vzorce ÍA jsou uvedeny v příkladu 1.
Schéma C
Schéma C konkrétně popisuje metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X je >N-R6, -O- nebo -S-; Y a Z jsou každý -CH2- a R1, R2, R\ R4, R5, m a n jsou definovány výše.
Sloučenina vzorce IB může být připravena zpracováním, jak je popsáno ve schématu C. Přednostně může být sloučenina vzorce 1B připravena reakcí karboxaldehydu lb s fenylalkylaminem 2 za redukčních aminačních podmínek, jak je popsáno ve schématu C.
Příkladné přípravy sloučenin vzorce IB jsou uvedeny v příkladu 2.
Schéma D
Schéma D konkrétně popisuje metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X a Z jsou každý -CHr-; Y je >N-R6, -O- nebo -S-; a R1, R2, R3, R4, R5, R6, m a n jsou definovány výše.
- 22 CZ 302807 B6 ° (=hLx-<XS) (lc)
(2)
NHR» redukční aminace
<O(S)
Sloučenina vzorce ICa, ICb, nebo ICc může být připravena zpracováním, jak je popsáno ve schématu D.
Přednostně sloučenina vzorce ICa, kde Y je -O- nebo -S- může být připravena reakcí karboxaldehydu jc s fenylalkylaminem 2 za redukčních aminačních podmínek, jak je popsáno ve schématu D.
io Alternativně může být sloučenina vzorce ICc, kde Y je >N-R6, také připravena kuplováním karboxaldehydu ld s chráněným dusíkem, kde P je vhodná chránící skupina dusíku, s fenylalkylaminem 2 za redukčních aminačních podmínek, jak jsou popsány ve schématu A. Tato reakce je následována odstraněním skupiny chránící dusík ze sloučeniny 3 za kyselých podmínek za získání sloučeniny vzorce ICb, kde Y je >NH. Sloučenina vzorce ICb potom může dále reago15 vat s příslušným alky lačním činidlem, acy lačním činidlem nebo sulfonačním činidlem postupy známými ze stavu techniky odborníkům, za získání sloučeniny vzorce ICc, kde R6 je jiné než H.
Příkladné přípravy sloučenin vzorce ICa, ICb nebo ICc jsou uvedeny 3, 4 a 5.
-23CZ 302807 B6
Schéma E
Schéma E konkrétně popisuje metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X a Y jsou každý 5 -CH2-; Z je >M—Rf\ -O- nebo -S-; a R1, R2, R‘\ R4, R5, R6, m a n jsou definovány výše.
Sloučenina vzorce IDa, IDb nebo IDe může být připravena postupem jak je popsaný ve schéma10 tu E.
Přednostně sloučenina vzorce IDa, kde Z je -O- nebo -S- může být připravena reakcí karboxaldehydu le za redukčních aminačních podmínek, jak je popsáno ve schématu E.
Alternativně může být sloučenina vzorce IDe, kde Z je >N-R6 připravena kuplováním karboxaldehydu J_f s chráněnou aminoskupinou, kde P je vhodná chrániči skupina dusíku, s fenylalkylaminem 2 za redukčních aminačních podmínek, jak jsou popsány ve schématu E. Alternativně může být sloučenina 4 připravena kuplováním z karboxaldehydu lf s chráněnou aminoskupinou s fenylalkylaminem 2a, s následnou redukční alkylací.
-24CZ 302807 B6
Odstranění dusík chránící skupiny «ilniirpritny 4 za kyselých podmínek noskvtne sloučeninu vzorce IDb, kde Z je >NH. Sloučenina vzorce IDb potom může případně dále reagovat s příslušným alky lačním činidlem, acy lačním činidlem nebo sulfony lačním činidlem postupy známými ze stavu techniky odborníkům, za získání sloučeniny vzorce IDe, kde R6 je jiné než H.
Příkladné přípravy sloučenin vzorce IDa, IDb nebo IDe jsou uvedeny v příkladech 6, 7 a 8.
i o Schéma F
Schéma F konkrétně popisuje alternativní metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m a n jsou definovány výše.
Sloučenina vzorce I může být připravena zpracováním, jak je popsáno ve schématu F. Alternativně může být sloučenina vzorce I připravena alky lácí vhodně substituovaného oxazolidinonu p, se sloučeninou obecného vzorce r, kde L je odstupující skupina, přednostně halogenid, za získání N-al kýlo váného oxazolidinonu 5. Když X, Y nebo Z jsou N, budou sekundární aminoskupiny sloučeniny r chráněny postupy známými odborníkům ze stavu techniky, jak je popsáno výše. Tato reakce je následována štěpením oxazolidinonového kruhu za hydrogenolytických podmínek, například se solí mravenčanu za přítomnosti hydroxidu paladnatého, za získání meziproduktu aminu 6. Alkytace řetězce sekundárního aminu vzorce 6 s příslušným aldehydem za redukčních aminačních podmínek, jak jsou popsány ve schématu F, nebo s příslušným alkylhalogenidem, poskytne požadovaný produkt vzorce I. Pokud X, Y nebo Z jsou N, může být skupina chránící dusík odstraněna za kyselých podmínek.
Příkladné přípravy sloučeniny vzorce I postupem podle schématu F jsou uvedeny v příkladu 9.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou antagonisty muskarinového receptorů. Sloučeniny, které působí jako antagonisty muskarinových receptorů, se používají při léčení řady chorobných stavů spojených s nesprávnou funkcí hladkého svalu. Donedávna byla většina z těchto sloučenin neselektivní pro různé subtypy muskarinových receptorů, což vedlo k nežádoucím anti-cholinergic35 kým vedlejším účinkům, jako je sucho v ústech, zácpa, zastřené vidění nebo tachykardie. Nejběžnějšími vedlejšími účinky je sucho v ústech, které je důsledkem blokády muskarinového receptoru ve slinné žláze. Bylo prokázáno, že nedávno vyvinuté M2 nebo M3 specifické antagonisty mají snížené vedlejší účinky. Důkazy nasvědčují tomu, že souběžná blokáda M2 a M3 receptorů by mohla být terapeuticky účinná při léčení chorobných stavů spojených s onemocněními hladké-25CZ 302807 B6 ho svalstva, jako jsou nemoci genito-urinárního traktu, nemoci dýchacích cest, nemoci gastrointestinálního traktu a nemoci hladkého svalstva.
Poruchy genito-urinárního traktu, které jsou léčitelné pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu, zahrnují hyperaktivní měchýř nebo hyperaktivitu detruzoru a jeho symptomy, jak jsou symptomaticky se projevující změny jako nutkání, častost, snížená kapacita měchýře, příhody inkontinence a podobné; změny urodynamicky se projevující jako změny v kapacitě měchýře, prahu močení, kontrakce nestabilního měchýře, svěračová spasticita a podobné; a symptomy obvykle se projevující v hyperrefiexii detruzoru (neurogenní měchýř), ve stavech, jako je obstrukce vývodu, nedostatečnost vývodu, pánevní přecitlivělost, nebo v idiopatických stavech, jakoje nestabilita detruzoru a podobné.
Poruchy gastrointestinálního traktu, které jsou léčitelné sloučeninami podle předloženého vynálezu, zahrnují konkrétně dráždivý střevní syndrom, divertikulámí chorobu, achalazii, choroby spojené s gastrointestinální hypermotilitou, a průjem. Choroby dýchacích cest léčitelné sloučeninami podle předloženého vynálezu zahrnují konkrétně chronické obstrukční plicní onemocnění, astma a plicní fibrózu.
Tato a další léčebná využití jsou popsána například v Goodman & Gilman, (1996), The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vyd., Mc.Graw-Hill, New York, Chapter 26, 601 až 616; a Coleman, R. A., (1994), Pharmacological Reviews, 46, 205 až 229.
Afinita testovaných sloučenin k muskarinovému receptoru může být stanovena in vivo testem vazebnosti receptoru, který využívá buněčný membránový přípravek z buněk ovaria čínského křečka exprimující rekombinantní lidské muskarinové receptory (M]-M5), a je podrobněji popsán v příkladu 17.
Vlastnosti muskarinové ho antagonisty testovaných sloučenin mohou být stanoveny in vivo testem, který stanoví inhibiční účinek proti muskarinovému receptoru zprostředkovaný sekrecí slin u anestetikovaných krys, a je podrobněji popsán v modelu Oxotremorin/Pilocarpin - indukované tvorby slin (OIS/PIS) u antestetikovaných krys, příklad 18.
Vlastnosti muskarinového antagonisty testovaných sloučenin mohou být stanoveny in vivo testem, který stanoví inhibiční účinek proti muskarinovému receptoru zprostředkovaný kontrakcí měchýře u anestetikovaných krys, a je podrobněji popsán v testu inhibice kontrakcí vyvolaných objemem, příklad 19.
Vlastnosti muskarinového antagonisty testovaných sloučenin mohou být stanoveny in vivo testem, který stanoví inhibiční účinek proti muskarinovému receptoru zprostředkovaný kontrakcí měchýře a sekrecí slin u anestetikovaných psů, a je podrobněji popsán v příkladu 20.
Předložený vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu, nebo jednotlivý izomer, racemickou nebo racemickou směs izomerů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jejich solvát, společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, a volitelně dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými přísadami.
Obecně bude sloučenina podle předloženého vynálezu podávána v terapeuticky účinném množství kterým kol iv akceptorovým typem podávání látek, které slouží podobným využitím. Vhodná rozmezí dávek jsou typicky 1 až 500 mg denně, přednostně 1 až 100 mg denně, a nej výhodněji 1 až 30 mg denně, v závislosti na řadě faktorů, jako je závažnost léčené nemoci, věk a relativní zdraví subjektu, nntence použité sloučeniny, cesta a forma podání, indikace směřující k typu podání, a preference a zkušenosti lékaře. Odborník v dané oblasti léčení takových nemocí bude schopen, bez experimentování a v souladu s osobními znalostmi a popisem v této přihlášce, určit terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu pro danou nemoc.
-26CZ 302807 B6
Obecně budou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány jako farmaceutické prostředky, zahrnující ty vhodné pro orální (včetně bukálního a subíinguáiníbo), rektální, nasální. tnnícké.
pulmonámí, vaginální nebo parenterální (včetně íntramuskulámího, intraarteriálního, intratekálního. subkutánního a intravenózního) podání nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací. Preferovaným způsobem podávání je obecně orální užívání v běžném denním dávkovém režimu, který může být upraven podle stupně postižení.
Sloučenina nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu, společně s jedním nebo více běžnými adjuvans, nosiči nebo ředidly, může být vnesena do formy farmaceutických kompozicí a jednotíc kových dávek. Farmaceutické kompozice a jednotkové dávkové formy mohou být složeny z běžných složek v běžných proporcích, s nebo bez dalších aktivních sloučenin nebo základů, a jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakékoliv vhodné účinné množství aktivní složky zajišťující uvažované rozmezí použité denní dávky. Farmaceutické kompozice mohou být použity jako pevné látky, jako tablety nebo plněné kapsle, polopevné látky, prášky, prostředky s postupným i? uvolňováním, nebo jako tekutiny, jako jsou roztoky, suspenze, emulze, elixíry, nebo plněné kapsle pro orální použití; nebo ve formě čípků pro rektální nebo vaginální podávání; nebo ve formě sterilních injikovatelných roztoků pro parenterální použití. Prostředky obsahující kolem jednoho (1) miligramu účinné látky nebo, siřeji, asi 0,01 až asi sto (100) miligramů na tabletu jsou vhodnými zástupci jednotkových dávkových forem.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány v široké škále dávkových forem pro orální podávání. Farmaceutické kompozice a dávkové formy mohou obsahovat sloučeninu nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jako aktivní složku. Farmaceuticky přijatelné nosiče mohou být bud’ pevné, nebo kapalné. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, pilule, kapsle, sáčky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být jedna nebo více látek, které mohou rovněž působit jako ředidla, ochucovadla, solubilizátory, mazadla, suspendační činidla, pojivá, konzervační látky, látky pro dezintegraci tablet nebo zapouzdřovací materiál. V prášcích je nosičem obvykle jemně rozptýlená pevná látka, která je směsí s jemně rozdělenou aktivní složkou. V tabletách je aktivní sloučenina obvykle smísena s nosičem majícím nezbytnou vazebnou kapacitu ve vhodných poměrech a slisována do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety přednostně obsahují od asi jednoho (1) do asi sedmdesáti (70) procent aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče zahrnují, ale neomezují se na ně, uhličitan hořecnatý, stearát horečnatý, talek, cukr, laktózu, pektín, škrob, želatinu tragakant, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, nízko tající vosk, kakaové máslo a podob35 né. Termín „přípravek“ je uvažován, že zahrnuje složeňí/formuláce aktivní sloučeniny se zapouzdřovacím materiálem, jako nosičem, za získání kapsle, v níž je aktivní sloučenina, s nebo bez nosiče, obklopena nosičem, který je ve spojení s ní. Obdobně jsou zahrnuty sáčky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilule, sáčky a pastilky mohou být jako pevné formy pro orální podávání.
Další formy vhodné pro orální podávání zahrnují tekuté formy přípravků zahrnujících emulze, sirupy, elixíry, vodné roztoky, vodné suspenze, nebo pevné formy přípravků, které se uvažují, že budou krátce před použitím přeměněny na tekutou formu přípravků. Emulze mohou být připraveny v roztocích, například vodných propylen-glykolových roztocích, nebo mohou obsahovat emulgační činidla, např. jako je lecitin, sorbitan monooleát nebo arabskou gumu. Vodné roztoky mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel, stabilizátorů a zahušťujících složek. Vodné suspenze mohou být připraveny dispergováním jemně rozptýlené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a další velmi dobře známá suspendační činidla. Pevné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze, a mohou obsa50 hovat, spolu s aktivní složkou, barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufiy, umělá a přírodní sladidla, disperganty, zahušťovadla, solubilizační látky a podobné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání (tj. injekcemi, například jako jednorázové injekce nebo kontinuální infuze) a mohou být prezentová55 ny v jednotkové dávkové formě v ampulích, předem plněných injekčních stříkačkách, maloobje-27 CZ 302807 B6 mových infuzích nebo vícedávkových kontejnerech s přidaným konzervačním prostředkem. Kompozice mohou mít formu suspenzí, roztoků, nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích, například jako roztoky ve vodném polyethylenglykolu. Příklady olejových nebo nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují propylenglykoi, polyethylenglykol, rostlinné oleje (jako olivový olej) a injikovatelné organické estery (jako ethyloleát) a mohou obsahovat látky pro formování, jako jsou konzervační, zvlhčujíct, emulgační nebo suspendační, stabilizující a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní látka v práškové formě, získané aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku pro konstituci před použitím s vhodným vehikulem, jako je sterilní, pyrogenu prostá voda.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány pro topické podávání do epidermis jako masti, krémy nebo lotiony, nebo jako transdermální náplasti. Masti a krémy mohou být například tvořeny svodnou nebo olejovou bází s přídavkem vhodného zahušťujícího a/nebo gelujícího činidla. Lotiony mohou být formulovány s vodnou nebo olejovou bází a obecně budou také obsahovat jedno nebo více emulgačních činidel, stabilizačních činidel, dispergačních činidel, suspendačních činidel, zahušťujících látek nebo barvicích činidel. Prostředky vhodné pro topické podávání v ústech zahrnují pastilky obsahující účinné látky na ochucené bázi, obvykle cukru a arabské gumy nebo tragakantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a klovatina; a ústní voda obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány pro podávání jako čípky. Nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo je nejprve tavena a aktivní složka je homogenně dispergována, například mícháním. Roztavená homogenní směs je potom nalita do forem běžné velikosti, ponechána ochladit a ztuhnout.
Sloučeniny z předloženého vynálezu mohou být formulovány pro nasální podávání. Roztoky nebo suspenze jsou aplikovány přímo do nosní dutiny běžnými prostředky, například kapátkem, pipetou nebo sprejem. Prostředky mohou být poskytnuty v jedno- nebo vícedávkové formě. V případě kapátka nebo pipety může být druhé formy dosaženo pacientem podáváním příslušného předem stanoveného objemu suspenze nebo roztoku. V případě spreje toho může být dosaženo například pomocí dávkovač ího rozprašovacího spreje.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány pro aerosolové podávání, zvláště do dýchacího traktu a včetně intranasálního podávání. Sloučenina bude mít obecně malou velikost částic. Například řádově pět (5) mikronů nebo méně. Taková velikost částic může být získána prostředky známými ze stavu techniky, např, mikronizací. Aktivní složka je poskytnuta ve slisovaném balení s vhodným propelantem, jako je chlorfluoruhlovodík (CFC), například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, nebo oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol také běžně obsahuje povrchově aktivní látku, jako je lecitin. Dávka léčiva může být kontrolována dávkovači tryskou. Alternativně může být aktivní složka poskytnuta ve formě suchého prášku, například práškové směsi sloučeniny ve vhodné práškové bázi, jako je iaktóza, škrob, škrobové deriváty jako je hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidin (PVP). Práškový nosič vytvoří v nosní dutině gel. Prášková kompozice může být prezentována v jednotkové dávkové formě například v kapslích nebo náplních z např. želatiny nebo v Mistrových baleních, z nichž může být prášek podáván pomocí inhalátoru.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány v transdermálních nebo subkutánních podávačích prostředcích léčiv. Tyto podávání systémy jsou výhodné, když je nezbytné postupné uvolňování sloučeniny a když je povolnost pacienta vůči léčebnému režimu kritická. Sloučeniny v transdermálních nndávacích systémech jsou často navázány na pevnou podložku přilnavou na kůži. Předmětné sloučeniny mohou být kombinovány s urychlovačem penetrace, jakoje Azone (l-dodecylazacykloheptan-2-on).
-28CZ 302807 B6
Podávači systémy s postupným uvolňováním jsou vloženy subkutánně do subaermáiní vrstvy chirurgicky nebo injekcí. Subdermáíní implantáty zapouzdří sloučeninu v membráně rozpustné v tucích, jako je silikonový kaučuk nebo biodegradovatelný polymer, jako polyoctová kyselina.
Farmaceutické přípravky jsou přednostně v jednotkových dávkových formách. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství aktivní sloučeniny. Jednotkovou dávkovou formou může být zabalený přípravek, balení obsahující jednotlivé množství přípravku, jako jsou balené tablety, kapsle a prášky v nádobkách či ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž kapsle, tableta, sáček nebo pastilka sama o sobě, nebo to to může být příslušný počet kterýchkoliv z těchto balených forem.
Další vhodné farmaceutické nosiče a jejich složení jsou popsána v Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995, vyd. E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. vyd., Easton, Pennsylvania. Reprezentativní farmaceutická složení obsahující sloučeninu podle předloženého ts vynálezu jsou popsána v příkladech 10 až 16.
Následující přípravy a příklady jsou uvedeny proto, aby umožnily odborníkovi v dané oblastí techniky jasněji pochopit a provést předložený vynález. Nemají být považovány za omezující rozsah vynálezu, ale pouze jako ilustrativní a příkladné.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1 (příprava sloučeniny vzorce 1)
4— (2- Oxoazocan-1 -yl>- butyraldehyd
Do míchané suspenze hydridů sodného (0,9 g, 37,5 mmol) v dimethyl formám idu (50 ml) byl přidán azocan-2-on (3,83 g, 30 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 minut a potom byl pomalu přidán 5-brom-lpenten (5,03 g, 33,7 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 minut, a potom při 80 °C po 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a do zůstatku byla přidána voda. Směs byla extrahována ethylacetátem, organická fáze byla promyta vodou, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 1-pent—4enylazocan-2-onu (5,53 g) jako oleje.
Oxid osmičelý (17 mg, 0,07 mmol) byl přidán do l-pent-4-enylazocan-2-onu (5,52 g, 28,3 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (100 ml) a vody (50 mi) za chlazení ve vodní lázni o teplotě okolí. Směs byla míchána po 5 minut a byl přidán pevný jodístan sodný (15,11 g, 70,65 mmol) po částech po dobu 15 minut. Reakční směs byla míchána po 3 hodiny a filtrována.
Filtrát byl koncentrován, nasyceným pevným chloridem sodným a extrahován methylene hloridem. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována. Purifikace chromatografií na silikagelu, promýváním a chloroformem, poskytla 4-(2-oxoazocan-l-yl)-butyraldehyd (4,72 g).
Obdobně, podle postupu popsaného výše, ale případně s nahrazením azocan-2-onu jinými vhod45 nými sloučeninami vzorce a a případně nahrazením 5-brom-l-pentenu jinými vhodnými alkylačními činidly vzorce L(CH2)nCH-CH2, kde L je odstupující skupina jako je halogen, a využitím modifikací známých odborníků v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce I:
4-(5-oxo-[ 1,4]oxazepan^4—y lj-butvraldehvd; a
5- oxo-4-{4-oxobutyl)-[ 1,4]diazepan-1-karboxylová kysel iny, terc-buty lester.
-29CZ 302807 B6
Příprava 2 (alternativní příprava sloučeniny vzorce I)
5-oxo-4~(4-oxobutyt)-( 1,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, terc-butyíester
Do suspenze 60% hydridu sodného v minerálním oleji (0,2 g, 5 mmol) v N.N-dimethylťorinamidu (6 ml) byl přidán terc-buty(ester 5-oxo-[l,41diazepan-l-karboxylové kyseliny (1,0 g, 4,67 mmol). Reakční směs byla ohřívána na 50 °C po 5 min. a potom při teplotě místnosti po 15 minut. Do výsledného roztoku byl přidán 4-brombutyraldehyd dimethylacetal (0,99 g, 8 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 16 hodin, potom bylo rozpouštědlo odstraněno a zůstatek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze byla promyta vodou, sušena (síran hořeěnatý) a koncentrována. Zůstatek byl rozpuštěn v diethyletheru a suspenze byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Purifikace chromatografii na silikagelu, při promývání 2% methanolem v chloroformu, poskytla 4-{4,4-dimethoxybutyl)-5-oxo-[ 1,4E]diazepan-l-karboxylovou kyselinu, terc-buty]ester (0,8 g) jako těžký sirup. NMR: (chloroform-J) δ (ppm) 1,49, s (9H); 2,64 m, 3H; s (3H); 4,37, m, (1H).
Roztok 4-(4,4-dimethoxybutyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxy love kyseliny, terč—butylcstcru, (3 g, 9,08 mmol) v ledové kyselině octové obsahující 0,5 ml vody (10 ml) byl míchán při teplotě místnosti po 24 hodin. Roztok byl koncentrován při 35 °C za sníženého tlaku a zůstatek byl rozdělen mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a diethylether. Organická fáze byla sušena (síran horečnatý), koncentrována a zůstatek rekrystalizoval z diethyletheru/hexanu za získání 5-oxo—4-(4-oxobutyl)-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc-butylesteru (0,85 g), t.t. 86 až 87 °C.
Příprava 3 (alternativní příprava sloučeniny vzorce I) (2-oxo-piperidin-1 -yl)-acetaldehyd
Do míchané směsi aminoacetaldehydu dimethylacetalu (0,74g, 7 mmol) v ethylacetátu (20 ml) a2M uhličitanu sodném (20 ml) byl přidán 5-chlorovalerylchlorid (1,55 g, 10 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 1 hodinu. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována ethylacetátem. Spojená organická fáze byla promyta 1% chlorovodíkovou kyselinou a vodou, sušena (síran horečnatý) a koncentrována. Olejový zůstatek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu a byl přidán hydrid sodný (60% voleji) (0,3 g, 7,5 mmol). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po 1,5 hodiny a filtrována. Filtrát byl koncentrován za získání l-(2,2-dimethoxyethyl)~ piperidin-2-onu (1,06 g) jako bledě žlutého oleje.
Směs I-(2,2-dimethoxyethyl)-pÍperidin-2-onu (1,06 g, 5,67 mmol) v 5% vodném tetrahydrofuranu (20 ml) byla zahřívána pod refluxem po 1 hodinu. Směs byla sušena s bezvodým síranem horečnatým, filtrována a koncentrována za získání (2-oxopiperidin-l-yl)-acetaldehydu (0,69 g) jako bledě žlutého oleje.
4-(2—oxo-[ 1,3]oxazocan-3-yl)-butyraldehyd
Do ledově chladného roztoku 1,93M fosgenu v toluenu (31 ml, 60 mmol) byl přidán po kapkách roztok 5-chIor-l-pentanolu (4,9 g, 40 mmol) a N,N-diethylaniIinu (5,97 g, 40 mmol) v toluenu (40 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 4 hodiny. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Zůstatek byl odebrán do ethylacetátu, filtrován a roztok byl přidán po kapkách do ledově chladného roztoku 4-aminobutyraldehydu diethylacetalu (7,09 g, 44 mmol) a triethylaminu (4,45 g, 44 mmo!) v ethylacetátu (60 ml). Reakční směs byla míchána při tcplotč místnosti po 15 hodin, filtrována a koncentrována. Purifikace chromatografii na silikagelu, promývání s 10% ethylacetátem v hexanu poskytlo 5-chloropenty tester kyseliny (4,4-diethoxybutyl)karbamové (11,4 g)jako oleje.
-30CZ 302807 B6
Do roztoku 5-chloropentyíesteru kyseliny (4,4-diethoxybutyÍ)karbamové (i i,4 g, 44 mmoi) roznuŠtěného v N Í1 ΠΠ m1\ hv4 nřÍdán hvdrid crtdnv íl 01 σ 47 3 mmnll zhavený oleje. Reakční směs byla míchána po 15 hodin při teplotě místnosti a potom při 70 °C po hodiny. Směs byla zředěna vodou, byl přidán nasycený vodný chlorid sodný a extrahováno s ethyletherem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována.
Purifíkace chromatografíí na silikagelu poskytla (3-(4,4-diethoxybutyl)-[l,3]oxazocan-2—on (2,03 g) jako viskózní olej.
Směs 3-(4,4-diethoxybutyl)-[l,3]oxazocan-2-onu (2 g, 7,3 mmol) a 1,5 g iontovýměnné io pryskyřice Dowex 50W2-200 ve 3% vodném tetrahydrofuranu (30 ml) byla zahřívána pod refluxem po 24 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován a rozpuštěn v dichlormethanu.
Roztok byl sušen se síranem hořeěnatým a koncentrován za získání 4-(2-oxo-[l,3]oxazocan—3yl)-butyraldehydu jako viskózního oleje, který tuhnul.
3-(2-oxotetrahydropyrimidin-1 -yl)-propionaldehyd
Do míchaného ledově chladného roztoku 3-aminopropionaldehydu diethylacetalu (5,88 g, mmol) v diethyletheru (35 ml) byl přidán po kapkách 3~chlorpropyl isokyanát (4,78 g, mmol). Reakční směs byla míchána pri teplotě místnosti po 4 hodiny. Směs byla koncentro20 vána a rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (40 ml). Do tohoto roztoku byl přidán hydrid sodný zbavený oleje (0,96 g, 40 mmol). Reakční směs byla míchána při 70 °C po 18 hodin, koncentrována, dána do ethyletheru (40 ml) a filtrována. Filtrát byl koncentrován a purifíkován chromatografíí na silikagelu promýváním s hexan em-ethylacetátem-methano lem (10:9,7:0,3) za získání l--(3.3 -diethoxypropyl> tetrahydropyrimid!n-2-onu (9,05 g)jako oleje.
Směs l-(3,3-díethoxypropyl)-tetrahydropyrimidin-2-onu (1 g, 4,35 mmol) a l.Og iontovýměnné pryskyřice Dowex 50W2-200 ve 3% vodném tetrahydrofuranu (30 ml) byla zahřívána pod refíuxem po 24 hodin. Směs byla filtrována, filtrát byl koncentrován a zůstatek opět rozpuštěn v dichlormethanu (30 mi), sušen se síranem hořeěnatým a koncentrován za získání 3-(2-oxo30 tetrahydropyrimidin-l-yl> propionaldehvdu (0,46 g).
Příprava 4 (příprava sloučeniny vzorce 2) (Rl a R3 = H, R2 t.butyl, R4 = methyl, R5 = ethyl) (S)-2-(4-terc-buty lfenyl)-1 -methylethyl]-ethy lamin
Krok 1:
(S)-2-(4-terc-butylfenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]-karbamová kyselina, benzylester (o)
Do suspenze 0,85g(34,6 mmol) hořeěnatých třísek ve 25 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 5 ml roztoku 5 g (28,8 mmol) 1-brom—4—terc-butylbenzenu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Jeden krystal jódu a 1,2-dibromethan (0,3 ml) byly přidány a směs byla zahřívána k refluxu do zahájení reak45 ce. Zůstatek l-brom-4-tec-butylbenzenového roztoku byl potom přidán po kapkách a reakční směs byla míchána pri teplotě místnosti po 1 hodinu. Zbývající hořčík byl ponechán, aby se usadil a supematant byl přidán po částech do ochlazené, předem připravené směsi 8 g (27,4 mmol) benzylesteru ((S)-l-methyl-2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)-karbamové kyseliny n ve 30 ml tetrahydrofuranu a 30 ml (60 mmol) 2M isopropy(magnesium chloridu v diethyletheru. Reakční směs byla míchána pri teplotě místnosti po ló hodin. Potom byla směs přidána do velmi dobře míchané směsi 100 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a drceného ledu. Směs byla extrahována dvěma 50ml díly ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 25 ml nasyceného chloridu sodného, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za sníženého tlaku. [(S)-2-(4-terc-butylfenyl)-lmethyl-2-oxoethyl]-karbamová kyselina, benzylester (o) byl izolován jako pevná látka, 9,2 g,
t.t. 156 až 158 °C.
-31 CZ 302807 B6
Krok 2:
(4S,5S)-5-(4-terc-butylfenyl)-4--methyloxazolidin-2-on (p)
Do roztoku 9 g (26,5 mmol) f(S)-2-(4-terc-butylfenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]-karbamove kyseliny, benzylesteru (o) ve 40 ml toluenu a 10 ml 2-propanolu byl přidán po kapkách roztok 0,7 g (18,42 mmol) tetrahydroboritanu sodného ve 2 ml vody obsahujících 1 kapku 50% hydroxidu sodného. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta 25 ml 10% hydroxidu sodného. 2-Propanol byl odstraněn za sníženého tlaku a zbývající toluenový roztok byl zahříván pod refluxem po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zůstatek rekrystalizoval z diethyletheru/hexanu za získání (4S,5S)-5-(4-terc butylfcnyl) 4-methyloxazolidin-2-Onu (p), 3 g, t.t. 199 až 200 °C. Obdobně podle postupů popsaných výše byly připraveny následující sloučeniny:
(S)-5-(4-Benzyloxyfenyl)-4-methytoxazolidin-2-on, t.t. 138 až 139 °C;
(S>4 methyl-5-(4-trinuormcthylfenyl) 4 -methyloxazolidin-2-on, t.t. 158 až 159 °C, diethylether/hexan;
(S)-5-{2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-6-yl)-4-methyloxazolidin-2-on, M+H-235; a (S)—4-methyl-5-(4-methylsulfanylfenyl)-oxazo]idin-2-on, t.t. 112 až 114 °C.
Krok 3:
(4$,5S}- 5-44-terc-biJtylfcnyl)-4 rncthyl--3 --ethyl-oxazolidin-2-on (q)
Do roztoku 1 g (4,3 mmol) (4S,5S)-5-(4-terc-butylfěnyl}-4-methyloxazolidin-2-onu (p) v 10 ml Λ/A-dimethylformamidu bylo přidáno 5,2 ml (5,2 mmol) 1M terc-butoxidu draselného tetrahydrofuranu. Do vytvořeného gelu byly přidány 4 ml (4,7 mmol) jodethanu. Reakční směs byla zahřívána při 70 °C po 1 hodinu. Byla přidána ledová voda (25 ml) a směs byla extrahována 30 ml ethylacetátu. Organická fáze byla promyta dvěma 10 ml podíly vody, sušeny (síran hořečnatý) a koncentrována za sníženého tlaku. Byl izolován (4S,5 S)-5-(4-terc-butylfeny 1)-4methyI-3-ethyloxazolidin-2-on (q) jako krystalická pevná látka z ethylacetátu/hexanu, 1,06 g. M+H=26l.
Obdobně podle postupu popsaného výše byla připravena následující sloučenina: (S)-5-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-yl)-4-methyl-3-propyl-oxazolidin-2-on;
M+H=277.
Krok 4:
(S)-2-(4-terc-butylfenyl)-l-methylethyl]-ethylamin
Směs 1 g (3,83 mmol) (4S,5S)-5-(4-terc-butylfenyl)-4-methyl-3-ethyloxazoÍidin-2-Onu, 2g (31,74 mmol) formiátu amonného a 0,1 g 10% palladia na uhlíku ve 20 ml methanolu byla zahřívána pod refluxem po 2 hodiny. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a zůstatek byl rozdělen mezi 10 ml nasyceného uhličitanu sodného a 40 ml ethylacetátu. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za sníženého tlaku. (S)-2-(4-tercbutylfenyl)-l-methylethyl]-ethylamin byl izolován jako hydrochloridová sůl z diethyletheru, 0,93 g, t.t. 169,4 až 171,0 °C.
-32CZ 302807 B6
Příprava 5 (příprava sloučeniny v/nrrp 7) (R1, R3 a R5 = H, R4 = methyl, R2 = t.butyl) (S)-2-(4-terc-butylfenyl)-l-methylethylamin
Směs 1 g (4,3 mmol) (4S,5S)-5-(4-terc-butylfenyl)-4-methyloxazolidin-2-onu (p) (viz příprava 4, krok 2), 2 g (31,74 mmol) formiátu amonného a 0,1 g 10% palladia na uhlíku ve 25 ml ío methanolu byla zahřívána k refluxu po 2 hodiny. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zůstatek byl rozdělen mezi 10% uhličitan sodný a 25 ml ethylacetátu.
Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu byla izolována jako hydrochloridová sůl z diethyletheru, 0,93 g (95%). t.t. 259,5 až 261,3 °C.
!5
Příklad 1 (příprava sloučeniny vzorce IA, jak je popsána ve schématu B) l-(2-{Ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methyiethyl]amino}ethyl)-azepan-2-on
Směs [2—(4—methoxy fenyl)—1-methy lethyl] ethy laminu (0,53 g, 2,75 mmol), (2—oxoazepan-1yl)acetaldehydu (0,5 g, 3,2 mmol) a triacetoxyhydroboritanu sodného (0,88 g, 4,1 mmol) v 1,2dichlorethanu (15 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 60 hodin. Směs byla koncentrována a zůstatek byl rozdělen mezi diethylether (50 ml) a nasycený vodný hydrogenuhliětian sodný (25 ml). Organický roztok byl extrahován 5% chlorovodíkovou kyselinou (20 ml) a vodná acidicao ká fáze byla promyta diethyletherem a pH bylo upraveno na 12 pomocí 25% hydroxidu sodného. Směs byla extrahována dichlormethanem a organická fáze byla sušena (síran sodný) a koncentrována za získání l-(2~{ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-azepan-2-onu JJ (0,84 g) jako viskózního oleje, který byl konvertován na dibenzoyl-L-vinnanovou sůl. Anal.:
Vypočt. Pro C^H^NzOk,: C, 66,07; H, 6,71; N, 4,06%; nalezeno C, 64,69; H, 6,45; N, 3,90 %.
Obdobně, podle postupu popsaného výše v příkladu 1, ale případně s nahrazením (2-oxoazepanl-yl)acetaldehydu jinými vhodnými sloučeninami vzorce la, popřípadě nahrazením [2—(4— methoxyfenyl)-l-methylethyl]-ethylaminu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a využitím modifikací známých pro odborníka vdané oblasti techniky byly připraveny další sloučeniny vzorce I, kde X, Y a Z jsou každý -CH2-:
l-(2-{ethyl-[2-(4-methoxyfenyí) l methylethyl]amino}ethylý pyrrolidin-2-on, dibenzoyl-Lvinanová sůl, 12, Anal.: Vypočt. pro C, 65,24; H, 6,39; N, 4,32%; nalezeno C,
64,75; H, 6,08; N, 3,97 %.
l-(4-{[2-(4-bromo-2,5-dÍmethoxyfenyl)-l-methylethyl]ethyÍamino}butyl>“piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 13, t.t. 97 až 98 °C, M+H -455:
-33CZ 302807 Bó l-(2-{ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]amÍno}ethyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-Lvinanová sůl, 14, Anal.: Vypočt. pro C37H44N2O10: C, 65,67; H, 6,55; N, 4,14%; nalezeno C,
64,86; H, 6,23; N, 3,92 %.
1(3-; ethy 1-|2—(4—niethoxyfenyl)-l methylethyIjamino} propyl)—piperidin-2-on. dibenzoyl-Lvinanová sůl, 15, Anal.: vypočt. pro C38H40N2O10.0,5 H2O: C, 65,22; H, 6,77; N, 4,00%; nalezeno C, 65,37; H, 6,48; N, 3,94 %.
1-(2--([2-(4- methoxyfeny 1)--1 -methylethyl]propylamino}ethyl)“piperidin-2—on, dibenzoyl-Lvinanová sůl, J_6, Anal.: Vypočt, pro C38H40N2O10 - 0,5 H2O: C, 66,07; H, 6,71; N, 4,06%; nalezeno C, 65,10; H, 6,29; N, 3,71 %
-(2- {ethy 1—[ 2—( 4—fl uorfeny 1)~ 1 -m ethy 1 ethy 1 ]am i no} ethy 1 )-p i peri d i n-2-on, d i benzoy 1-Lv i n anová sůl, 17, t.t. 95 až 96 °C, M+H=307;
l-(2-{[2-(4-chlorofenyl)-l-methylethyl]ethylamino}ethy|)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 18, M+H-323;
l-(2-{ethyl-[2-(4_trifluoromethoxyfenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 19, Anal.: vypočt. pro C37H41F3N2O10: C, 60,82; H, 5,66; N, 3,83%; nalezeno: C, 60,70; H, 5,46; N, 3,56 %;
l-(4—{ethyl—[2—(4—methoxyfenyl)—1—methylethyl]amino}butyl)-piperidin-2—on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 20, Anal.: vypočt. pro C39H48N2O10: C, 66,46; H, 6,84; N, 3,97%; nalezeno: C, 66,29; H, 6,69; N, 4,04 %;
I(2-{ethyl-[2--(4-isobutoxyfenyl)-l-methylethyl]amino’ethyl)-piperidin-2-on.
dibenzoyl-L-vinanová sůl, 21, Anal,: vypočt, pro C40H50N2O10: C, 66,84; H, 7,01; N, 3,90%; nalezeno: C, 66,03; H, 6,76; N, 3,74 %;
I-(2-{[2-(3-fenoxyfenyl)-l-methy lethy l]propy lamino} ethy l)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 22, Anal.: vypočt. pro C43H48F3N2O10: C, 68,60; H, 6,43; N, 3,72%; nalezeno: C, 67,56; H, 6,23; N, 3,48 %;
1—<2—{isobutyl—[2—(4—methoxy fenyl )-l -methyl ethyl] am i no) ethyl )-pi per idin-2-on, dibenzoylL-vinanová sůl, 23, M+H=347;
l-{2-[2-naftalen-2-yl)-l-methy 1 ethy l]propy lamino} ethy l)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 24, Anal.: vypočt. pro C4]H46N2O9: C, 69,28; H, 6,52; N, 3,94%; nalezeno C, 67,58; H, 6,16; N, 3,48%, l(2{[2(6-methoxynaftalen2-yl)-l-methylethyi]propylamino}el.hyl)—piperidin-2—on, hydrochloridová sůl, 25, Anal.: vypočteno pro C24H35CIN2O9. 0,4 H2O: C, 67,63; H, 8,47; N, 6,69%; nalezeno C, 67,42; H, 8,30; N, 6,63 %.
H2-{ [2<4^ch lorťenyi)-1 -methy lethy l]propy lamí no} ethy l)-piperid i n-2-on, dibenzoyl-Lvinanová sůl, 26, M+H-377;
1—(4-{[2-(4—chlorofeny 1)-1-methy lethy l]propylamino} butyl)-piperÍdin-2—on, dibenzoyl-Lvinanová sůl, 27, M+H=365;
4-(2-{ethyl-[2-(2-oxopiperidin~l-yl)ethyl]amino}propyl)-fenylester diethylkarbamové kyseliny, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 28. M+H-404;
-34 CZ 302807 B6
4-(2-{ethyi-[2-(2-oxopiperiáin-i-yi)ethyí]amino} propyi)-fenytester dimethylkarbamové kyseliny7 dihenznyl—I vinanová sůl. 29. M+H—321:
4-(2-{ethyl-[2-{2-oxopiperidin-l-yl)ethyl]amino}ethyl)-fenylester propan-2-sulionové kyse5 liny, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 30, M+H-411;
l-(2-{ethyl-[2-(4—hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino)ethyl)-piperidin-2~on, dibenzoyl-Lvinanová sůl, 31, M+H=305;
ío 4-(2-{ethyl-[2-(2-oxopiperidin-l-yl)ethyl]amino}propyl)~fenylester isopropyl karbaní o vé kyseliny, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 32, M+H=390;
l-(4-{[2-(3-trifluormethyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 33, M+H=399;
l-(6-{ethyl[2-(4—methoxyfenyl)-l-methylethyl]amino}hexyl}-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 34, M+H=375;
l-(4-{[2-(3—chIorofenyl)-l-methylethyI]propylamino)butyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl—L— vinanová sůl, 35, Anal.: vypočteno pro C39H47CIN2O9.O.8 H2O: C, 63,35; H, 6,65; N, 3,79%;
nalezeno C, 63,64; H, 6,65; N, 3,79;
1- (4-{[2-(3-ťluorťenyl)-l-methylethyl]propylamino)butyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 36, M+H=349;
l-(4-{[2-(4-bromofenyl)-l-methylethyl]ethylamino)butyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-Lvinanová sůl, 37, M+H=395;
l-(5-{ethyl[2-(4-methoxyfenyl)-l“methylethyl]amino}pentyl)-piperidin-2-on, hydrochlorido3o vá sůl, 38, M+H=361;
l-{4-[2-naftalen-2-yl)-l-methy lethyljpropy lamino) buty l)~piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 39, Anal.: vypočt. pro C25H37CIN2O . 0,8 H2O: C, 69,60; H, 9,02; N, 6,49; nalezeno C, 69,69; H, 8,80; N, 6,70;
l-(4~{[2-(4-terc-butylfenyl)-l-methylethyi]propylamino)butyl)-piperidin~2-on, hydrochloridová sůl, 40, M+H-387;
1-(4-{[2-<2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-yl)-l-methylethyl]propyIamino)butyl)-piperidin-240 on, hydrochloridová sůl, 41, M+H=389;
l-(4-{isopropyl-[2-(3-trifluormethylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyí)-ptperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 42. M+H=377;
l-(4-{[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 43, M+H=373;
l-(4-{[l-(4-chlorobenzyl)propyl]propy lamino) buty l)-piperidin~2-on, hydrochloridová sůl, 44, M+H=379;
l-(4-{[l-(3—methoxy—4-methylbenzyl)propyl]propylamino)butyl)~piperidin~2-on, hydrochloridová sůl, 45, M+H=389;
N-[3-(2-{[4-(2-oxopiperidÍn~l-yl)butyI]propylamino}propyl)fenyl]-methansulfonamtd, hydrochloridová sůl, 46, M+H=424;
-35CZ 302807 B6 l-{4-[(2-l-benzopyran-6-y 1-1 -methylethyl)propylamino]butyl}-pÍperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 47, M+H-387;
l-{4-[(2-benzo[l,3]dioxol-5-y 1-1-methy lethyl)ethylamino]butyl}-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 48, M+H=361;
—(4—{[2—(3·-ch loro-4-íluorfěnyl)-l -methy lethyl)propylamino]butyl}-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 49, M+H-383;
—(4—{[2-(4-methylsulfanylfenyl)-l-methylethyl)propylamino]butyl }-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 50, M+H=377;
1-(4-{isopropy l-[2-<4-methansulťony Ifeny 1)—1-methy lethyl]amino}butyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 51, M+H=409;
l-(4— {[2-(lH-indol-5-yl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 52, M+H=370;
l-(4-{[2—(2.3—dihydrobenzof 1,4 |dioxin-6—yl)-l-methylethyl Jisopropy lamino} butyl)piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 53, M+H=389;
l-(4-{ [2-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)- l-methylethyl]propylamino]butyl) pipertdin-2-on, hydrochloridová sůl, 54; vypočt. pro C25H41 CÍNECH; C 68,70; H, 9,45; N, 6,41%; Nalezeno C, 63,93; H, 9,16; N, 6,34 %;
(4{ [2 -(4-methansulfony Ifeny 1)-1 -methy lethyl]propy lamino} butyl)-piperidin-2 -on, hydrochloridová sůl, 55; vypočt. pro C^^HrCIN^O^S; C 55,97; H, 8,54; N, 5,93%; Nalezeno C, 55,83; H. 8,21; N, 6,70;
l(4-{ethyl-[2—(4-triťluormethylsulťony Ifeny l)-l-methvlethy IJamino} butyl)-piperidin-2-0n,
2,2,2-trifluoroctová sůl, 56, M+H=449;
1- {4-{[2-(4-tere-buty Ifeny 1)-1-methy lethyl]ethy lamino }butyl)-piperidin-2—on, hydrochloridová sůl, 57; Anal. vypočt pro C24H41C1N2O . 0,65 H2O; C, 68,51; H, 10,13; N, 6,66%; Nalezeno C, 68,48; H, 9,92; N, 6,85 %;
(4-{[4~(2~oxoazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-fenylester kyseliny propan-2-sulfonové, fosfátová sůl, 58; Anal. vypočt. pro C25H45N2O8PS . 1,75 H2O; C, 47,05; H, 7,46; N, 4,39%; Nalezeno C, 46,96; H, 7.35; N, 4,40 %;
4-(2-{[4-(2-oxoazepan-1 -yl)butyl]propylamino}propy 1)-fenyIester 4-methansulfony 1-benzensulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 59, M+H=579;
4-(2-{[4-(2-oxoazepan-l-y l)buty 1] propy lam i no} propy l)-fenylester benzensulfonové kyseliny,
2,2,2-trifluoroctová sůl, 60, M+H=510;
4(2-{ [4-{2—oxoa7epan-l-yl)buty l]propy lamino} propy i)-fenylester 5-benzen sulfony 1-thiofen2- sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 61, M+H=647;
4-(2-{[4-(?-nyna7epan-l-yl)butyl]propy!aniinn}nronyl)-fenylester butan-1-sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 62, M *11-481;
4-(2-{[4-(2-oxoazepan-I-yl)butylJpropylamino}propyl)-fenylester 4—chlorbenzensulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 63, M+H=535;
-36CZ 302807 B6
4—Γ4—T9—nvna7enan—1 —vUhutvIlnronvlaminoi nronvl V-fenvIester 3.4-dimethoxvbenzen* v” i L ' ’ — - r · * / ji i * j l i / «, x „ sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 64, M+H=561;
4-(2-{[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-fenylester ethansulfonové kyseliny,
2,2,2-trifluoroctová sůl, 65, M+H=453;
4-(2-{[Φ-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-fenylester dimethyl sul famové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 66, M+H=468;
4-(2-{[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-fenylester methansulfonové kyseliny,
2,2,2-trifluoroctová sůl, 67, M+H=469;
4-(2-{[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-fenylester 4-methoxy benzen sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 68, M+H=531;
4—(2—{[4—(2-oxoazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-feny[ester naftalen-1-sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 69, M+H=551;
4-(2-{[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyi)~fenyIester naftalen-2-sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 70, \ΉΗ-551;
4-(2-{[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]propylamino)propyl)-fenylester 4-nitrobenzensulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 71, M+H=546;
4-(2-{[4-(2-oxoazepan-l-y|)butyl]propy1amino}propyl)-fenylester propan-1-sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 72, M+H=467;
4-(2-{[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]propylamÍno}propyl)-fenyIester thiofen-l-sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 73, M+H=507;
4-<2-{[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-fenyÍester feny í methansulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 74, M+H=515;
4—(2—{[4—(2-oxoazepan-l-yI)butyl]propylamino}propyl)-fenylester 4—trifluoromethoxybenzensulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 75, M+H=585;
4-(2-{[4-(2-oxoazepan-1 -yl)butyl]propylamino} propy l)-feny lester 4-kyanobenzen sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 76, M+H=526:
4-(2-{[4_(2-oxoazepan-l-y[)butyl]propylamino}propyl)-fenylester 1,1,1-trifluoromethansulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 77, M+H=493;
4-(2-{[4—(2-oxoazepan-l-yl)ethyl]propylamino}propyl)-fenyfester propan-2-sulfonové kyseliny, fosfátová sůl, 78; Anal. vypočt. pro C23H4iN2O8PS: C, 51,48; H, 7,70; N, 5,22%; Nalezeno C, 45.23; H, 7,12; N, 9,45%;
4—methansulfonyl-N-[3-(2-{ [2-oxoazepan-l-y l)ethyl]propylam ino} propy l)-fenyl]-benzamid, hydrochloridová sůl, 79; Anal. vypočt. pro C28H40N3O4S.0,7 H2O: C, 59,76; H, 7,41; N, 7,47%; Nalezeno C, 59,71; H, 7,20; N, 7,44 %;
4-methyl-N-[3-(2-{[2-(2-oxoazepan-l-yl)ethyl] propy lam ino} propy l)-fenylj-benzamid, hydrochloridová sůl, 80, Anal. vypočt. pro C-sKwClN jÉS.O,? H2O: C, 67,44; H, 8,37; N, 8,43%; Nalezeno C, 67,32; H, 8,18; N, 8,43 %;
-37CZ 302807 B6 (2-íetliy!-[2(4-nwthansulíonylfenyl) 1 methylethyl]amino}butyl)-azepan-2-0n, hydrochloridová sůl, 81, t.t. 78 až 79 °C, M+H - 409;
l-(4-( [2-(4-ethansulfony lfcnyl)-l-methy lethy l]amino} buty l)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 82, M+H -423;
l-(4-(ethyl-(2-<4-isopropansulfonylťenyl)-l-methYlethyl]amino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 83, M+H = 437;
4—terč—butyl—N—[3—(2—{[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl] propy lamino} propyl)fenyl]benzamid, 84, Anal.: vypočt. pro C33H49N3O2: C, 76,26; H, 9,50; N, 8,08%; Nalezeno C, 76,32; H, 9,39; N, 8,19%;
—(4—{[2—(3—benzensulfonylfenyl)-! — methy lethyl]ethy lamino} butyl )-azepan—2—on, hydrochloridová sůl, 85, M+H = 471;
—(4—{[2—(3,3—di methy 1-12-dioxo—2.3—dihydro-1 H-l-benzo[6]thiofen-5-yl)-l-methylethyl]isopropy lamino) butyl )-azepan--2on, hydrochloridová sůl, 86, Anal.: vypočt. pro C26H43CIN2O3S: C, 62,56; H, 8,68; N, 5,61 %; Nalezeno C, 58,09; H, 8,16; N, 5,26 %;
l-(4—([2~-(4-benzensulfonylfenyl)-l-methylethyl]ethylamÍno}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 87, M+H - 471;
l-( 4-(ethy 1-(2-( 4-(2-methylpropan-l-sulfonyl)fenyl)-l-methy lethyl]amino} buty l)-azepan-2on, hydrochloridová sůl, 88, M+H — 451;
benzo[l,3]dioxol-5-karboxylová kyselina [2 methansulfbnyl-5{2{[4-(2-oxo-azepan-l-vl)butyl]propylamino}propyl)fenyl]amid, hydrochloridová sůl, 89, Anal. vypočt. pro C3|H44CIN3O6S-1,9H2O: C, 56,72; H, 7,34; N, 6,40%; Nalezeno C, 56,79; H, 6,98; N, 6,40 %;
1- (4-( [2-(3,3-dioxo-2,3-dihydrobenzo[l,3]oxathiol-5-yl)-l-methy lethyl]ethy lamino} buty 1)azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 90, M+H = 423;
-(d— ([2-{2,3dihydrobenzo[ 1,3]oxathiol-5-y 1)-1 -methy lethyljisopropy lamino} buty l)-azepan2- on, hydrochloridová sůl, 91, M+H = 405;
l-(4—(ethyl-[2-(3-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 92, M+H - 409;
H4-{ [2-(3,3-dioxO“2,3-dÍhydrobenzo[ 1,3] oxathiol-5-yl>~ 1-methy lethyl]ísopropy lamino}butyl)-azepan—2-on, hydrochloridová sůl, 93, M+H = 437;
1-(4-( isopropyl-[2-(4-methansulfonylfenyÍ)-]-methylethyl]amino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 94, M+H = 423;
1-(4-(( l-ethylpropyl)-[2-(4“methansuifonylfenyl)-l-methylethyI]amino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 95, M+H = 451;
1-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methy lethyl]propy lamino} buty l)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 96, M+H = 423;
—(2—{eth y 1-(4-( 2-oxoaze pan-+-y I )buty 1 ]am i no} propy I )-N, N-d i methy 1- benzens u 1 fonam id, hydrochloridová sůl, 97, M+H = 438;
-38CZ 302807 B6 !-(3-{[2-(4-methansullbnyIf'eny 1)-1-methy lethyljpropy lam ino)propyí)-azepan-2-on, ηηcwl Qfi \Λ-Ι-ΐ-Τ — žlfiQ· lij Ul WH 4VI, * ** UWí, t f <. 4 » W η
1- [4-(ethyl-{2-[4-(4-methylpiperazin~l-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl}amino)butyl]-azepan2- on, hydrochloridová sůl, 99, M+H ~ 493;
l~(2-{ethyl-[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]amino}propyl)-N-methylbenzensulfonamid, hydrochloridová sůl, 100, M+H = 424;
l-{4~[ethyl-(l-methyl-2-fenylethyl)amino]butyl}-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 101, M+H = 331;
-(4-{ [ 2-(3-chloro-4-methan sul fonyl feny 1)-1-methy lethyl]ethy lamino) butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 102, Anal. vypočt. pro C22H36CI2N2O3S . 1,4H2O: C, 52,35; H, 7,75; N, 5,55%; Nalezeno C, 52,34; H, 7,36, N, 5,65 %;
4-(2-{eth\l-[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]amino}propyl)-benzensulfonamid, hydrochloridová sůl, 103, M+H = 410;
Ndimethvlethyl—4-(2-{ethyl-[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]amino}propyl)-benzensulfonamid, hydrochloridová sůl, 104, M+H = 466;
1—(4-{ethyl-[2-<4-trifluormethansulfonylfenyl)— l-methyIfenyl]amino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 105, M+H = 463;
1 -(4-{ethyl-[2-(4-trifluormethylsulfonylfenyl)-1 -methy lfenyl]amino}butvl)-azepan--2-on, hydrochloridová sůl, 106, M+H = 431;
l-(4-{ethyl-[2-<4-nitrofenyl)-í-methylfenyl]amino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 107, Anal. vypočt. pro C2iH43C1N3O3.0,7 H2O: C, 59,41; H, 8,40; N, 9,90%; Nalezeno C, 59,48;
H, 8,21; N, 9,92%;
I, 1,1-trifluoromethansulfonová kyselina 4-(2-{ethyl-[4-{2-oxoazepan-l-yl)butyl]amino}propyl)-fenylester, hydrochloridová sůl, 108, M+H = 479;
N -[4-(2-{ethvl-[4-(2-oxoazepan-l-yl)buty 1]amino}propyl)fenyl]-1,1,1-trifluormethansulfonamid, sodná sůl, 109, Anal. vypočt. pro C22H34F3N3NaO3S: C, 55,33; H, 7,18; N, 8,80 %; Nalezeno C, 51,96; H, 6,73, N, 8,62 %;
1-(3-{ethyl-[2-(4-trifIuormethyl sul fonyl feny 1)-1-methy lethy 1] amino }propyl)-azepan-2-on,
2,2,2-trifluoroctová sůl, U0, M+H = 449;
l-(2~{ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyI)-l~methylfenyl]amino}ethyí)-azepan-2-on,
2,2,2-trifluoroctová sůl, 111, M+H = 435;
-[4-(ethy l-{2-[4-(thiazol-2-suIfonyl)fenyl]-l -methylethyl) amino)butyl]-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 112, Anal. vypočt. pro C24H36C1N3O3S2. 1H2O: C, 54,17; H, 7,20; N, 7,90%; Nalezeno C, 54,09; H, 6,91, N, 7,86 %;
4-(2-{ethyl-[4-(2~oxoazepan-l-yl)butyl]amino}propyl)-N-isopropylbenzensulfonamid, 2,2,2trifluoroctová sůl, 113, M+H = 425;
4-(2-{ethyl-[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]ammo}propyl)_N-(2~hydroxyethyl) benzensulfonamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 114, M+H = 454;
-39CZ 302807 B6
4-(2-' ethvl-[4--(2-O.\oazcpan-l-yl)biJtyl ]aininoJpropyl)--N(2methoxyethyl)bcnzensulťonamid, 2,2,2-trifluoroctová sul, 115, M+H = 468;
l-[4-(ethyl-{2-[4-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl}butylJazepan-2-on, 2,2,2-tris fluoroctová sůl, 116, M+H - 480;
4(2-{ethy 1—[4—(2~oxoazepan-l-yl )bu tyl Jam i no} propyl )-N-( 2,2,2—tr i fluorethyl)-benzen sulfonamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 117, M+H = 492;
io 1—[4—{ethyl—[2—(4—terc-butylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 118, Anal. vypočt. pro C25H43C1N2O . 0,45H?O: C, 69,64; H, 8,53; N, 5,55%; Nalezeno C, 57,12; H, 8,41, N, 5,61 %; nebo l-|4-*ethyl-{2—(4-methansulfony 1 fenyl )-l-methy lethyl Jam i no} butvl)—azocan-2-on, hyd rolí chloridová sůl, 119, Anal. vypočt. pro C23H39C1N2O3S . 2H2O: C, 55,75; H, 8,14; N, 5,65%;
Nalezeno C, 55,67; H, 8,52, N, 5,43 %.
Příklad 2 (příprava sloučeniny vzorce 1B, jak je popsáno ve schématu C) l-(4-{Ethyl-[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-[l,3Joxazinan-2-on
Do suspenze ethyl-[(S)-2-(4-methylsulfanylfenyl)-l-methylethylJ-aminu hydrochloridu (0,25 g, 1 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) byl přidán triethy lamin (0,2 ml, 1,5 mmol). Do této směsi byl přidán 4-(2-oxo-[ 1,3Joxazinan-3-yl)butyraldehyd (0,18 g, 1,05 mmol) a triacetoxy30 hydroboritan sodný (0,32 g, 1,5 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin, koncentrována a zůstatek byl rozdělen mezi 5% hydroxid sodný (5 ml) a diethylether (20 ml). Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 3-(4-{ethyl[(S)-2-(4-methylsulfanylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl}-[l,3]-oxazinan-2-onu (0,33 g) jako viskózního oleje.
Do ledově chladného roztoku 3-(4-{ethyl-[(S)-2-(4-methylsulfanylfenyl)-l-methylethylJamino}butyl)-[l,3j-oxazinan-2-onu (0,33 g, 0,9 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán roztok peroxymonosulfátu draselného (Oxone®) (1,22 g, 1,698 mmol) ve vodě (10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Potom byl přidán roztok 1,5M uhličitanu sodného (10 ml) a směs byla extrahována diethyletherem (20 ml). Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována. Purifikace zůstatku chromatografií na silikagelu s 10% ethylacetátem v chloroformu poskytla 3~(4-{ethyl-[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyljamino} butyl)-[ 1,3] oxazinan-2-on. 122, (0,17 g) jako bezbarvý olej, Anal. vypočt. pro C2oH_nCIN204S: C, 55,48; H, 7,68; N, 6,47%; Nalezeno C, 52,32; H, 7,42, N, 5,97 %.
Obdobně pudle postupu popsaného výše v příkladu 2, ale popřípadě s náhradou 4—(2—oxo— [l,3]oxazinan-3-yl)butyraldehydu jinými vhodnými sloučeninami vzorce J_b a popřípadě s náhradou ethyl-[(S)-2-(4-methylsuÍfanylfenyl)-l—methylethyljaminu hydrochloridu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce I, kde X je -O- nebo -S-:
-40 CZ 302807 B6
3—<4—{ethyl—[2—(4—tneíhansulfony Ifeny 1)—!—methy lethyllarninojhiitylWI.3]—ox a zena n—2—on.
hydrochloridová sůl, 123, Anal.: Vypočt. pro C21H35CIN2O4S: C, 60,78; H, 8,50; N, 6,75%; Nalezeno C, 52,82; H, 7,82, N, 5,84 %;
3-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)“l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l ,3]-oxazepan~2-on, hydrochloridová sůl, 124, Anal.: Vypočt. pro C22H37ClN2O4S.0,85H2O; C, 55,47; H, 8,19; N, 5,88%; Nalezeno C, 55,42; H, 7,94, N, 5,75 %;
3-(4-{ i sopropy l-[2-( 4-methansu 1 tony Heny 1)-1-methyl ethyl] amino} butyl)-[ 1,3]-oxazepan-2_ on, hydrochloridová sůl, 125, Anal.: Vypočt. pro C22H37C1N2O4.1,5H2O: C, 54,14; H, 8,26; N, 5,74%; Nalezeno C, 54,12; H, 7,94, N, 5,64 %;
3—(4-{ethy l-[2-(4-trifluormethansuIfony Ifeny ltylrnethylethyl jam ino} blity l)-[ 1.3 J-oxazepan2- on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 126. M+HM65;
3- (4-{ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-[l,3]-oxazinan2- on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 127, M+H=451;
3- [4-(ethy 1-{2-[4-( propan-2-su Ifony lmethyl)feny i ]-l-methy lethyl} amino) buty I]-[ 1,3]oxazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 128, Anal.: Vypočt. pro C24H4iClN2O4S.0,85H2O: C, 57,15; H, 8,53; N, 5,55%; Nalezeno C, 57,12; H, 8,41, N, 5,61 %;
-[4- {ethy 1—[2—(4—methansu 1 fony Ifeny 1)-1 -methy 1 ethy l ] atn i no} buty 1)-[ 1,3 ]-oxazocan-2-on, hydrochloridová sůl, 129, Anal.: Vypočt. pro C22H37ClN2O4S.0,95H2O: C, 55,26; H, 8,20; N, 5,86%; Nalezeno C, 55,26; H, 7,92, N, 5,99 %;
3-[4-{ethyl-[2-(4—trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyi]amino}butyl)-[l,3]-oxazocan2- on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 130, M+H-479; nebo
3— f 4— {ethy l-[2-(4-methansu Ifony 1 feny I)-1 -m ethy 1 ethy l ] am ino} buty l)-[ 1,3 ]-thi azi n an-2-on, hydrochloridová sůl, 131, M+H=413;
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 2, ale popřípadě s náhradou 4-(2-oxo-[l,3]oxazinan-3-yl)butyraldehydu jinými vhodnými sloučeninami vzorce lb a popřípadě s náhradou ethyl-[(S)-2-(4-methylsulfanylfenyl)-l-methylethyl]aminu hydrochloridu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce IB, kde X je >N-R6:
l-[4-{ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)“l-methylethy]]amino}butyl)-tetrahydropyrimidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 134, Anal.: Vypočt. pro C38H47N30!o: C, 64,67; H, 6,71; N, 5,95%; Nalezeno C, 62,96; H, 6,28, N, 5,76%;
1- [4-{ethyl-[2-(4—methoxyfenyl)-Í-methylethyí]amino}butyl]-3-methyltetrahydropyrimidin2- on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 135, Anal.: Vypočt. pro Cj^^C^o-O^FLO: C, 63,64; H, 6,96; N, 5,71%; Nalezeno C, 63,66; H, 6,61, N, 5,62 %;
-[4- {[2-(3 -tr ifl uormethy 1 feny 1)~ 1 -methy 1 ethy 1 ] am ino) buty 1]-1 -methy ltetrahy dropy ri m id i n2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 136. Anal.: Vypočt. pro CjoILsF-.NÁty C, 62,25; H, 6,27; N, 5,44%; Nalezeno C, 60,64; H, 6,05, N, 4,81%;
l-[4-{[2-(3-trifluormethylfenyl)-l_methylethyI]propylamino}butyl]-tetrahydropyrimidin-2on, hydrochloridová sůl, 137, Anal.: Vypočt. pro C2iH33CIF3N3O9.0,8 H2O: C, 56,00; H, 7,74; N, 9,33%; Nalezeno C, 56,00; H, 7,45, N, 9,11%;
-41 CZ 302807 B6
3-[4-{ [2-neftalen-2-yl-l-methylethyl] propy lamino} buty l]-l-methyltetrahydropyrimidin-2on, bydrochloridová sůl, 138, Anal.: Vypočt. pro C25H3#CIN3O.1,4 H2O: C, 65,67; H, 8,99;
N, 9,19%; Nalezeno C, 65,64; H, 8,99, N, 9,19 %;
> I -[3-{[2-(4-chlorfenyl)-l-methylethyl]propy lamino} propyl]—tetrahydropyrimidin-2-on, hydrochloridová sůl, 139, Anal.: Vypočt. pro CiqHsiCLNiO.IJó H2O: C, 55,78; H, 8,20; N, 10,79%; Nalezeno C. 55,81: H, 7,93, N. 10,25%:
l~(4-{ethyl-[(S)-2-(4-methansulfonyl fenyl)-1 -methylethyl]amino} butyl)-tetrahydropyrimiio din-2-on. hydrochloridová sůl, 140, M+H=396;
-(4- {ethyl-[2-(4~met hansu Ifonyl fenyl )-l-methyle thyl] amino} butyl )-3-methyl[ 1,3 ]~d i azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 141, M+H=424;
1 —(4— {[2-(4-methansulfony Ifeny l)-l -methy iethyl]propy lamino} buty l)-[ 1,3]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 142, M+H-424;
— [4—({2—[4—(th iazol-2-sulfony l)feny!]-l -methylethyl} propy lam ino)bu ty l]-tetrahy dropy rimidin-2-on, hydrochloridová sůl, 143, Anal.: vypočt. pro C23H35CIN4OS2: C, 53,63; H, 6,85; N,
1 0,88%; Nalezeno C, 48,86; H, 6,42, N, 9,84 %; nebo l-[4-(ethyl-{2-[4-(thiazol-2-sulfonyl)fenyll-l-methy!ethyl}amino)butyl]-tetrahydropyrimidin-2-on, hydrochloridová sůl, 144, Anal.: vypočt. pro C22H33CIN4O3S2: C, 52,73; H, 6,64; N, 11,18%; Nalezeno C, 48,74; H, 6,31, N, 10,33 %.
Příklad 3 (příprava sloučeniny vzorce ICa, jak je popsána ve schématu D)
4—[4—Ethyl—{(S)—2—[4—(thiazol-2-sulfonyl)fenyl]-l -methylethyl }amino)butyl]-[ 1,4]— oxazepan-3-on
Směs ethyl-{(S)-l-methyl-2-[4-(thiazol-2-sulfonyl)fenyl]ethyl}aminu (0,326 g, 1,02 mmol),
4-{3-oxo-[l ,4]--oxazepan-4yl)-butyraldehydu (0,22 g, 1,2 mmol), a triacetoxyhydroboritanu sodného (0,3 g, 1,4 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zůstatek byl rozdělen mezi 5% kyselinu chlorovodíkovou a diethylether. Vodná fáze byla převedena na pH 12 pomocí 25% hydroxidu sodného a směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla sušena (síran horečnatý) a koncentrována za získání 4-(4-{ethyl-2-[4-thiazol-2-sulfonylfenyl)-1-methyIethyl]amino}butyl)-[l,4]-oxazepan-3-onu, 145, jako oleje. Anal. Vypočt. pro (Σ^Η^ΟΝβΟ^. 1H2O: C, 51,72; H, 6,79; N, 7,87%; nalezeno C, 51,71; H, 6,49; N, 7,82 %.
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 3, ale popřípadě s náhradou 4—(3—oxo—[1,4]oxazepan—4-yl)butyraldehydu jinými vhodnými sloučeninami vzorce lc a popřípadě s náhradou ethyl-{(S)-l-methyl-2-[4—(thiazol-2-sulfonyl)fenyl]ethyl}aminu jinými vhodnými sloučenina-42CZ 302807 B6 mi vzorce 2, a využitím moditikací známých pro odborníka v dané obiasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce íca, kde Y je —O— nebo — S—:
4—(4—{ [2—(4-methansulfonyífeny 1)-1 -methylethy ljpropy lamino) butyl)-[ 1,4]-oxazepan—3-on, hydrochloridová sůl, 146, Anal.: vypoČt. pro C22H37CIN2O4S. 1,5H2O: C, 54,14; H, 8,26; N, 5,74%; nalezeno C, 54,19; H, 8,26; N, 5,85 %; nebo
4-(4-{ethyl-[2—(4-trifluormethansulfonylfenyl)-l-methy1ethyI]amÍno}butyl)-[l,4]—oxazepan—
3-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 147, M+H=465.
Příklad 4 (příprava sloučeniny vzorce ICb, jakje popsána ve schématu D) l-(4— {[(S)—2-(4-Met hansu lfonyl fenyl Yl-methy lethyl]-propy lamino} butyl)-[ 1,4]-diazepan—2— on
Směs propyI-[(S)-2-(4-methansulfonytfenyl)-l-methylethyl]aminu hydrochloridu (0,50 g, 1,7 mmol), 3—oxo—4—(4—oxobutyl)-[ 1,4]—diazepan-1—karboxylové kyseliny, terc-butylesteru (0,5 g, 1,76 mmol), triethylaminu (0,24 g, 1,7 mmol) a triacetoxyhydroboritanu sodného (0,54 g, 2,6 mmol) v i ,2-dichlorethanu (20 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 17 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zůstatek byl rozdělen mezi ethylaeetát (30 ml) a 5% uhličitan sodný (20 ml). Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 4-(4-{[(S)-2— (4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-3-oxo-[l,4]-diazepan-l~karboxylove kyseliny, terc-butylesteru, (0,86 g) jako sirupu. NMR (chloroform-tf) δ (ppm): 0,82, t, 3H; 0,94, d, 3H; 1,46, s, 9H; 3,05, s, 3H; 7,36, d, 2H; 7,83, d, 2H.
Směs 4-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-3-oxo-[l,4]diazepan-1—karboxylové kyseliny, terc-butylesteru (0,9 g, 1,75 mmol) a 3N chlorovodíkové kyseliny (4 ml) byla zahřáta na 50 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 minut a pH byla upraveno na 10 s nasyceným uhličitanem sodným. Směs byla extrahována ethylacetátem (30 ml) a organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována. Zůstatek byl rozpuštěn v ethyletheru (10 ml) a byla přidána 1M chlorovodík v diethyletheru (2 ml). Sraženina byla spojena promyta diethyletherem a hexanem, a sušena ve vakuu za získání l-(4—{[(S)2-(4—methansulfonyl fenyl)-1-methylethyl 1 propy lamino }butyl)-[l,4]-diazepan-2-onu, dihydrochloridové soli (0,49 g), 149, M+H=424.
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 4, ale popřípadě s náhradou 3-oxo-4-(4oxobutyl)-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc-butylesteru jinými vhodnými sloučeninami vzorce Id a popřípadě s náhradou propyl-[(S)-2-(4—methansulfonylfenyl)- 1-methylethyl]aminu hydrochloridu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce ICb, kde Y je >NH:
-43CZ 302807 B6 l-(4-{ethyl-[2-(trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-(l ,4]-diazepan-2on, dihydrochloridová sůl, 151, M+H-464;
f-(4~{ethyl-[2-(4-trifluormethansulfcnylfenyl)-l-methyIethyl]ammo}butyl)-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 152, M+H=450;
N-niethyl-4-(2-{[4-{2-oxo-piperazin-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-benzensulfonamid, hydrochloridová sůl, 153, M+H=425;
ío l-(4-{[2-(4~methansulf0nylfenyl)-I-methylethyf]propylamino}butyl)-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 154, M+H=410;
!~(4-{[2-(4-thÍazol-2-sulfonylfenyl)-l-methylethyl]propyIamino}butyl)-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 155, Anal.: vypočt. pro C25H35CIN4O3S2. 1,5H2O: C, 48,81; H, 6,66;
N, 9,49%; nalezeno C, 48,69; H, 6,54; N, 9,64 %;
1—(4—{[2-(4-thiazo l-2-sulfonylfenyl)-l-niethy lethyl]propy lamino} buty l)-[l,4]-diazepan—2on, hydrochloridová sůl, 156. Anal.: vypočt. pro C24H36C1N4O3S2. 0,75 H2O: C, 49,78; H, 6,88; N, 9,67%; nalezeno C, 49,74; H, 6,75; N, 9,69 %;
N-methy 1-4-(2-{ (4-(2-oxo-[l,4]d iazepan-l-y l)buty 1] propy lamino } propy l)-benzensulfonamid, dihydrochloridová sůl, 157, M+H=439;
l-[4~(ethyl-{2-[4—(4-methoxyben zensulfonyl )fenyl]-1-methylethyl }am i no )butyl]-( 1,4] diaze25 pan-2-on, 158, M+H=502;
4-(4-( {2-(3-( benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl}propylamino)butyl]-[l,4]diazepan-2-on, 159, M+H=53Q;
1-{4-{ethy l-(2-(4-triťluormethy Ifenyl)-i-methylethyl]amino}butyl)-(1.4J^diazepan-2-on, dihydrochloridová sůl, hemihydrát, 160, Anal.: vypočt. pro C21H33CIF3N3O. 0,5H2O: C, 52,39; H, 7,33; N, 8,73%; nalezeno C, 52,44; H, 7,32; N, 8,58 %; nebo
1-(4-{[2-(4-terc-butylfenyl)-l-methyIethyl] propy lamino} buty 1)piperazin-2-on, hydrochlori35 dová sůl, 161, M+H=:374.
Příklad 5 (příprava sloučeniny vzorce lCc, jak je popsána ve schématu D) l-(4-{[(S)-2~(4-Methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4—methyl-[l,4]diazepan-2-on
Do roztoku 1 —(4—{(<S)—2—(4-methansulfony Ifenyl)- 1-methylethyl] propy lamino} buty 1)-1,4diazepan-2-onu (0,08 g, 0,19 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán triethylamin
-44 CZ 302807 B6 (3 kapky), následně triacetoxyhydroboritan sodný (0,06 g, 0,3 mmol) a 37% íbrnialdehyd (0,1 ml, 1,2 mmol). Reakční směs hvla míchána při teplotě místnosti po 16 hodin. Reakční směs byla koncentrována a zůstatek byl rozdělen mezi 5% uhličitan sodný a chloroform. Organická fáze byla sušena (síran horečnatý) a koncentrována za získání 1—(4—{[S)-2-(4-methansulfonyI5 fenyl)-l~methylethyl]propylamino}butyl)-4-methyl-[l,4]-diazepan-2-Onu, který byl izolován jako díhydrochloridová sůl z diethyletheru (hygroskopický), (0,07 g), 166, M+H=438.
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 5, ale popřípadě s náhradou l-(4-{[(S)—2(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-l,4-diazepan-2-onu jinými volnýio mi amino-sloučeninami vzorce ICb, a volitelně náhradou formaldehydu jinými vhodnými acylačními, alkylačními nebo sulfonačními látkami, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce ICc, kde Y je >N-R6:
4-(4—{ethy l—[2—{4—methansulfonylfenylý- 1-methylethyl ] amino} butyl)-3-oxopiperazin-l~ karboxylová kyselina, terc-buty lester 167, M+H=496;
l(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}buty4)-4- methansulfonylpiperazín-2-on, hydrochloridová sůl, 168. M+H=474;
l-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4—(morfolin—l-karbonyl)-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 169, M+H=509;
1—(4~{ethyl—[2—(4—methansulfonylfenyl)-l-methylethyI]amíno}butyl)-4-methansulfonyl-[I,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 170, M+H=488;
l-(4—{ethyl-[2~(4-methansulfonylfenyl)~1-methylethyl]amino}butyl)-^-methansulfonyMethyl-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetátová sůl, 171, M+H=438;
l-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propy lamino} butyl)-4-acetyl-[l,4]diazepan30 2-on, 172, M+H=466;
l-(4— {[2-<4-methan$ulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylammo}butyl)~4-propionyl-[l ,4]diazepan-2-on, 173, M+H=480;
l-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l~methylethyl]propylamino} butyl)-4-pentanoyl-[ 1,4]diazepan-2-on, 174, M+H=508;
l-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-(3-cyklopentylpropanoyt-[l,4]diazepan-2-on, 175, M+H=548;
]-(4-{[2-( 4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyi]propy lamino} butyl)-4-(thiofcn-2-karbonyl[ l ,4jdiazepan-2-on, 176, M+H=534;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-3-oxo-[l,4]díazepan-l45 karboxylová kyselina, methylester, 177, M+H=482;
1-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-benzensulfonyl-[l,4]diazepan-2-on, 178, M+H-564;
l-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l~methylethyl]propylamino}butyl)~4-(thiofen-2-sulfonyl)[ 1,4]diazepan-2-on, 179, M+H=570;
4-(4- {[2-(4-meth ansu lfony 1 feny I)-1 -methy lethy ljpropylamino} butyl)-3-oxo-[ 1,4]diazepan-1karboxylová kyselina, isopopylamid, 180, M+H=509;
-45CZ 302807 B6
4-(4-] [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-3—oxo-[l,4]diazepan-lkarboxylová kyselina, butylamid, 181, M+H=523;
I -(4-] [2-(4-methansuIfonyIfenyl)-1 -methy lethyl] propy lamino} buty l)-4-benzoyl-[ 1,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 182, M+H=528;
1-(4-112-(4-methansu Ifony Ifeny I)-1 - methy lethyl ] propy lam i no} buty l)-4-feny lacety l-[ 1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 183, M+H=542;
-(4-] [2- (4- rnethansuIfony Ifeny I )-l-methy lethyl] propy lamino} buty l)-4-(3-feny Ipropionyl)[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 184, M+H=556;
l-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-(pyridin“3-karbony!)-[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 185, M+H=529;
l(4-][2-(4-methansu liony ifeny l)-l-methylethyl]propy lamino}butyl)-4-(isoxazol-5-karbonyl)-[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 186, M+H=519;
l-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-(furan-2-karbonyl}[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 187, M+H=518;
144- {[2-(4-methansu Ifony Ifeny l)-I -methy lethyl] propy lam i no} buty I )-4-( propan-+-su Ifony l>[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 188, M+H=530;
1(4-4 [2-(4-methansulfonyl fenyl)-1-methy lethyljpropylamino} butyl)-4-( 1-methy 1-1HimidazoM-sulfonyl)-[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 1 89, M+H=568;
4-(4-{[2-(4~methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-3-oxo-[l,4]-diazepan1-karboxylová kyselina, methylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 190, M+H=481;
4-{[2-(4-methansulfonyl feny 1)-1-methy lethyl]propy lamino} buty l)-3-oxo-[ 1,4]-diazepan1-karboxylová kyselina, ethylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 191, M+H=495;
4-(4- {[2-{4-methansulfony Ifeny l)-l -methy lethyl]propy lamino} buty l)-3-oxo-[l,4]-diazepanl-karboxylová kyselina, fenylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 192, M+H=543;
l-(4-l[2-(4-methansulfonylfenyl)-1-methylethyl]propylamino}butyl)-4~methansulfonyl[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 193, M+H=502;
1- (4-{[2-(4-thiazol-2-sulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4—methy Ipiperazin2- on, hydrochloridová sůl, 194. Anal.: vypočt. pro C25H37CIN4O3S2. 1,8 H2O: C, 48,20; H, 7,01; N, 9,37 %; nalezeno C, 48,25; H, 6,64; N, 9,41%;
l-(4-{ethyl-[2-(4-lhiazol-2-sulfonylfenyl)-l-methylethyl]amÍno} butyI)-4-(pyridin-3sulfonyl)-pÍperazin-2—on, hydrochloridová sůl, 195, Anal.: vypočt. pro C^H^ClNsOsS^. 1,25 H2O; C, 46,25; H, 5,68; N, 9,99 %; nalezeno C, 46,26; H, 5,68; N, 9,99 %;
—(4— {ethy 1—[2—(4—th iazo 1-2-s u i fo ny l fe ny l)-1 -methy lethy 1 ] am i no} b uty 1 }-4-( py r i d i n-3sulfonyl)-[],4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 196, Anal.: vypočt. pro C28H38C1N5O5S2. 1,5 H2O: C, 47,26; H, 5,82; N, 9,84 %; nalezeno C, 47,26; H, 5,65; N, 9,81%;
-(4- {ethy l-[2-(4-trifluormethansulfony Ifeny 1)—1—methy lethy l]amino}bu ty 1)—4—(pyridin—3— sulfonyl)-piperazÍn-2-on, hydrochloridová sůl, monohydrát, 197, M+H=511;
-46CZ 302807 Bó l-(4-{ethyl_[244-trifluormethansuífonyířenyí)-Í-methyÍeťnyÍ]amino}butyi)-4-meťnyi-piperazin 2 on, hydrochloridová sůl, 198, M-*-H=464;
1-/4-{ethyl-[2~(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-(pyridin-3-sulfonyl)? [l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 199, M+H=551;
l-(4-{ethyl-[2-(4—methansulfonyl)-l-methylethyl]amino}butyl)~4~(pyridin-3-sulfonyl)~ piperazin-2-on, hydrochloridová sůl monohydrát, 200, M+H=537;
io l-(4—{ethyl-[2-(4-triťluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-(pyridin-3suifonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 201., M+H=605;
1-(4/ethv l-[2-(4-methansulfonylťenyl)-l-methylethy ljamino) buty D-4-trifluormethansulfonyl-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 202, Anal.: vypočt. pro C72H35CIF3N4O5S.
i? 0,75 H2O: C, 44,66; H, 6,22; N, 7,10%; nalezeno C, 44,66; H, 6,08; N, 6,96 %;
(4-{cthv l-[2-(4_methansulfonylťenyl)-l-methy lethy lj amino) buty l)-4-thiazol-2-ylmethyl[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 203, Anal.: vypočt. pro C25H39CIN4O3S2. 0,85 H2O: C, 47,56; H, 6,82; N, 8,87%; nalezeno C, 47,58; H, 6,77; N, 9,12 %;
<4-{ethy I—[2—(4—trifluormethansulfonylfeny 1)-1 methylethy [Jam ino) buty l)-4_thiazo 1-2ylmethyl-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 204, M+H=561;
—(4— {ethy I—[2—(3—tri fl uormethy 1 feny 1)-1 -methy lethy 1] am ino} buty 1)-4-( py ri d i n-3-su 1 fony 1)25 piperazin-2 -on. hydrochloridová sůl, 205, M+H=:527;
~(4~ {ethy l-[2-/4-trifluormethansu Ifonylfenyl)-1 -methy lethy l]am ino} butyl}-4-/ 1 -methy 1~ lH-imidazol—4-sulfonyl)-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 206, M+H=594;
1-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfbnylfenyl)-l-methy lethy ljamino} buty 1)-4-/2,2.2-trifluoracetyl)[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 207, Anal.: vypočt. pro C23H37CIF3N3O4S. 1,05 H2O: C, 49,25; H, 6,67; N, 7,49%; nalezeno C, 48,90; H, 6,27; N, 7,47 %;
l-(4-{ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-/ 1-methyl35 lH-imídazol—4—sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 208, M+H=608;
-<4—{ethy l-[2—(4—trifluormethylfenyl)-l -methy lethyl]amino} buty 1)-4/1 -methyl-1Him idazo 1-4—sul fony l)-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 209, M+H=530;
l-/4-{ethyl-[2-/4-methansulfonylfenyl)-4 -methy lethy ljamino} buty 1)-4-/2,2,2—tri fluorethy I)[l,4]diazepan-2-on, dihydrochloridová sůl, 210, Anal: vypočt. pro 1,20 H2O: C, 47,13; H, 6,95; N, 7,17%; nalezeno C, 47,17; H, 6,59; N, 7,22 %;
1/4—{[2-(4-methansul fony lfenyl)-l -methy lethyl]propy lamino) buty 1 )-4-/2-di methy lamino45 ethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, dihydrochloridová sůl, 211, M+H=559;
!-(4-{ethyl_[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyI]amino}butyl)-4-(lH-imidazol4-ylmethyI)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 212, M+H=544;
l-(4-{ ethy l-[2-(4~methansulfonylfenyl)~l-methy lethy l]propy lamino) buty l)-4-methylpiperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 213, M+H=424;
/4- {[2-(4-terc-butylfenyl)-1 -methy lethy l]ethy lamino) butyl)~4-/1 -methy 1-1 H-imida/oM-sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 214, M+H=523;
-47CZ 302807 B6
1--(4-{cthyl-[2-(4-tri tl uormclhansul ťonv 1 fenyl)-1 -methylcthylj amino }buty 1)-4-{2-niethvl
H-Ímidazol-4—sulfonyl)-[l,4]diazepan-2“On, hydrochloridová sůl, 215. M+H=608;
l-(4-{[2-(4-terc-butylfenyl)-l-methylethy|]ethylamino}butyl)-4-(2-methyl-lH-imidazol-4sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 216, M+H=532;
(4- }[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl}propy lamino }butyl>4-(2-imÍdazo 1-1ylethansulfonyl)-[l,4]diazepan-20n, hydrochloridová sůl, 217, M+H=582;
M4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propy lamino} buty 1)-4-(3methoxybenzoyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 218, M+H=664;
l-(4-({2-[3-(benzo[l,3jdioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l—methylethyl]propylamino}butyl)-4— (furan-2-karbonyl)-[l,4]dÍazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 219. M+H=624;
1-(4-( {2-[3-(benzo[l,3]dÍoxol-5-sulfonyl)fenyl]-1-Tnethylethyl]propylamino}butyl)-4— (thiofen-2-karbonyl)-[l,4]dÍazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 220, M+H-640;
1-(4-( {2-[3-(t*enzo[l,31dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propy lamino} buty 1)-4-(3nitrobenzoyl)—[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 221, M+H=679;
—(4-< {2—[3—(benzo[ 1,3 ]dioxol-5-sul fonyl)fenyl]-l -methyl ethyljpropy lamino} buty l)-4(pyridin-3-karbonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 222, M+H=635;
-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol~5-suÍfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propy lamino} butyl}-4(pyridin—4-karbonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 223, M+H=635;
I-(4-( {2-[3-{benzo[1,3 ]dioxol-5-suifonyl)feny!]-l-methylethyl]propy lamino} buty l)-4(isoxazol-5-karbonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 224, M+H-625;
l44-R{2-[3-(benzo[l,3]dioxol~5-suifonyl)fenyl]-l-methylethyl]propy lamino} buty l)-4benzoy!-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 225, M+H=634;
l-(4—({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propy1amino}butyl)-4-(4methoxybenzoyl)-[ 1,4]diazepan-2~on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 226, +H=664;
l-{4—({2-[3-( benzo[ 1,3 ]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]~l-methyIethyl]propy lamino} buty 1)-4-(2chlorpyridin-4-karbonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 227, M+H-670;
1-(4-( {2-[3-(benzo[l,3 ]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propy lamino} buty 1)-4-(3,4dimethoxybenzoyl)-[l.4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 228, M-H=694:
-(4-( {2-[3-(benzo[ 1,3]dioxol-5-suifonyl)fenyl]-l~methylethyl]propylamino} butyl)-4-(5methylisoxazol-3-karbonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 229, M+H=639;
-(4-( {2-[3-(benzo[ 1,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propy lamino} butyl)-4(thiofen-2-sulfonyl)-[l,4]dÍazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 230, M+H=676;
4-[4-({2-[3-(benzo[ 1,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl}propylamino)butyl]-3-oxo[14]diazepan-l-sulfonová kyselina, dimethylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 231, M+H=637;
l-(4-({2-[3-( benzo[l,3]dioxo l-5-sulfony!)fenyl]-l-methylethyl]propy lamino} buty l)-4benzensulfonyl-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 232, M+H=670;
-48 CZ 302807 B6
1-<4-( {2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyí]-l-tnethylethyl]propy lamino} buty 1)-4methansirifonyl-NAJdiazenan^-on. 2,2,2-trifluoroctová sůl. 233. M+H=608;
l-(4-{{2-[3-(benzo[l,3]dÍoxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propy lamino} buty 1)-4-(3nitrobenzensulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 234, M+H=715;
1-(4-( {2-[3-(benzo[l,3]dioxol-~5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propy lamino} buty 1)-4-(1ínethv l-1 H-imidazol-4-sul fony l)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 235, M+H=674;
4-(4-( {2-[3-(benzo[ 1,3]dioxol-5-sulfony l)feny 1]-1 -methy 1 ethyl ]propy lamino} buty l>-3-oxo[I.4]diazepan-l-karboxylová kyselina (2~methoxyfenyl)-amid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 236, M+H=679;
4-(4-({2-[3-(benzo[1.3]dioxoÍ-5-sulfonyI)fenyl]-l-methylethy]]propylamino}butyl)-3-oxo[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina (3-methoxyfenyl)-amid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 237, M+H-679;
4(4-({2-[3 benzo [1,3] d ioxot-5-su 1 fony l)feny 1 ]-1 -methy lethy 1] propy 1 am i n o} b uty t)-3-oxo[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina (4-methoxyfenyl)~amid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 238, M+H=679;
4-(4-( {2-[3-(benzo[l, 3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propy lamino} buty l)~3-oxo[1.4] diazepan-l-karboxylová kyselina methylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 239, M+H=587;
4-(4-({2-[3-(benzo[l,3]dioxoi-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propylamino}butyl)-3-oxo[1.4] diazepan—1 -karboxylová kyselina (3,4,5-trimethoxyfenyl)-amid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 240, M+H=739;
-[4-(ethyl~{2-[4-(4-methoxybenzensulfonyl)fenyl]~ 1-methylethyl} amino)butyl]-4-(pyridin3-karbonyl)-[l,4]dtazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 244, M+H=607;
l—[4—(ethyl—{2—[4—(4—methoxybenzensulfonyl)fenyl]-l-methylethyl}amino)butyl]-4—benzoyl[ 1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 242, M+H=606;
1-[4-(ethy!-{2-[4--(4-rnethoxybenzensulfonyl)ťenyl]-l-methy lethyl}amino)butyl]—4-( 1methyl-1 H-imidazol—4-sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 243, M+H=646;
1-[4-{ethy l-[2-(4-trifluormethyl feny l)-l-methy lethyl]amino}b uty l]-4-(2-methy1-lHimidazol—4—sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, dihydrochloridová sůl, 244, Anal.: vypočt. pro C25H37CIF3N,O3S. 1,0 H2O: C, 47,32; H, 6,35; N, 11,04%; nalezeno C, 47,24; H, 6,11; N, 11,21%;
l-(4-{[2-(4“chlorfenyl)-l-methylethyl]ethylamino}butyl-4-(l-methyl-lH-imidazoMsulfonyl)-[l,4]díazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 245, M+H=510;
l-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino} butyl)—4-chlormethansulfonyl~ [1.4] diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 246, M+H=536;
1—<4—{[2—(4—methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]ethylanruno}butyl)-4-(2-dimethy laminoethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 247, M+H=545;
-(4- {ethy I- [2-(4-methansul fony 1 feny 1)-1 -methy I ethy l] am i n o} buty I )-4-( 2-py rro 1 idin-1 -y 1ethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 248, M+H=571;
-49CZ 302807 B6
1(4-} ethy|-[2-(4-melhansL)líony Heny l)-l-mcthylethyl]amino)butyl)-4-(2pyrrol-l-ylethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-0n, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 249, M+H-567;
H4-{ethyl-[2-(4-methansulfonyl fenyl)-1-methylethyljamino} butyl>4-(2-piperazin-1-ylethansulfonyl)-[l,4Jdiazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 250, M+H-586;
-(4-{ethyH2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)™4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 251, Μ-Ή-600;
' -(4“ {[2-(4methansulfony lfenyl)-1 -methy lethyljethy lamino} buty 1)-4-( 2rnethy lam inoethansulfonyl)-[l,4Jdíazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 252, M+H=531;
i-(4-{[2-(4“methansulfonylfenyl)-l -methy lethyl jethy lamino} butyl)-4-(2-diethylamÍnoethansu I fony l)-[ 1,4 ]diazepan-2-on. 2,2,2-trifluoroctová sůl, 253, M+H=573;
l-(4-{[2-(4-inethansulfony lfenyl)-1 -methy lethyljethy lamino} butyl)-4-(2-isopropylaminoethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 254, M+H=559;
!-(4-{[2-(4-methansulfonylfeny])-1-methyÍethyl]ethylamÍno}butyl)-4-(2-benzylaminoethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 255, M+H=607;
H4_{[2-(4-inethansulfonylfenyl)~l-methylethyl]ethylamino}butyl)-4-(2-benzylmethylaminoethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 256, M+H=621;
-(4-{ethyl[2-(4-methansulfonylfenyl}-l -methy lethyl Jamino }butyl)-4-[2-(2-methoxyethylamino)-ethansulfonyl-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 257, M+H=575;
{2-(4-(4- {ethyl-[2-( 4-methansulfony lfenyl)-! -methylethy ljamino} butyl)-3-oxo-[ l,4]diazepan-l-sulfonyi]ethylamino}-octová kyselina, methylester, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 258, M+H -589;
—<4—{[2-(4-met h an su 1 fony 1 feny 1)-1 -methy 1 ethy 1 ] ethy 1 am i no} buty I)—4—(2-am inoethansulfonyl]-[l,4]diazepan~2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 259, M H1-517;
I -(4- {ethy l-[2-{4-methansulfony lfenyl)-1 -methy lethy I Jamino} buty l)~4-(2-dimethy lam i nosulfonyl)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 260, M+H=531;
1(4-! ethy l-[ 2-( 4—methansu Ifonyl feny 1)-1-methy lethyl Jam i no} buty l)-4-(2-diethylaminoethansulfonyl)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 261, M+H=559;
1-(4-{ethy l-[2-<4-methansulfonylfenyl)-1-methy lethy ljamino} buty l}-4-(2-isopropy lam inoethansulfonyl)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 262, M+H=545;
l-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonyIfenyl)-l-methy lethyl Jamino} butyl)-4-(2-pyrroIidÍn-lylethansulfonyl)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 263, M+H=557;
!-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-(2-benzylaminoethansulfonyl)-piperazÍn-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 264, M+H-593;
1(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyi}l-methy lethyl jamino} butyl) 4-(2-benzylmethy iaminocthansulfony!) pipcrazin-2-on, 2,2,2-trifluorocícvá sůl, 265, M tH=607;
1-(4-{ethyl-[2-(4-methansul fony lfenyl)-1 -methy lethy ljamino} buty I)—4—[2 (2-hydroxyethyiamino)ethansulfonyl]-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 266, M+H=547;
-50CZ 302807 B6
I-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)^l-l2-(2-methoxyethyÍaminojcthansulfonyl] piperazin 2 on, 2,2,2-trifluoroctová sů!, 267, M+H=561;
{2-[4-(4-{ethyl-[2-{4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-3-oxopiperazin-l sulfonyl]ethylamino}-octová kyselina, methylester, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 268, M+H=575;
l-(4-(ethyl-[2^(4-methansulfonylfenyI)-l-methylethyl]amino}butyt)-4-(2-piperazin-l-ylethansulfonyl)~piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 269, M+H=572;
ío l-(4-{ethyl~[2-(4~methansuífonylfenyl)--l-methylethyl]amino}butyl)-4~[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethansulfonyl]-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 270, M+H=586; nebo l-(4-(ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4—(2-aminoethansulfonyl)-piperazin-2—on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 271, M+H=503;
Příklad 6 (příprava sloučeniny vzorce Ida jak je popsána ve schématu E)
4-(4-( [(S)-(4-Methansulfony Ifeny l)~l-methylethyl]propylamino} buty 1)—[ 1,4]oxazepan-5-on
Do směsi [(S)-2 -<4-methansulfonylfenyl>' l-methylethyl]-propylaminu (0,2 g, 0,78 mmol) a 4— (5-oxo~[l,4]oxazepan-4-yl}-butyraldehydu (0,22 g, 1,2 mmol) v 1,2-dichlorethanu (8 ml) byl přidán triacetoxyhydroboritan sodný (0,25 g, 1,17 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin. Směs byla zředěna díchlormethanem a promyta 5% hydroxidem sodným. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 4-(4-( [(S)-{4-methan30 sulfonylfenyl}~l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l,4]oxazepan~5-onu, který byl izolován jako hygroskopická hydrochloridová sůl v diethyletheru, (0,23 g), 273; Anal.: Vypočt. pro C25H37CIN2O4S. 1,4 H2O: C, 54,34; H, 8,25; N, 5,76; nalezenoC, 54,32; H, 8,03; N, 5,98 %.
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 6, ale popřípadě s náhradou 4-(oxo-[ 1,4]35 oxazepan-4-yl)-butyraldehydu jinými vhodnými sloučeninami vzorce le a popřípadě s náhradou [(S)-2-(4-methansuffonylfenyf)-l-methylethyI]-propylaminu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a s využitím modifikací známých odborníkům v dané oblasti techniky byly připraveny další sloučeniny vzorce IDa, kde Z je -O- nebo —S-:
4-íerc-butyl-N-[3-(2-{[4-(5~oxo-[l, 4]oxazepan^l_yl>-butyl]propy lamino }propyl)fenyljbenzamid, 274, Anal.: Vypočt. pro C32H47N3O3: C, 73,67; H, 9,08; N, 8,05%; nalezeno C, 73,74; H, 8,99; N, 8,23 % nebo
4-(4- {ethy 1—[2—(4—tr i fluormeth an su 1 fony 1 feny t)~ 1 -methy lethy 1 ] am ino} buty l)-[ 1,4]-oxazepan45 5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 275, M+HM65.
-51 CZ 302807 B6
Příklad 7 (příprava sloučeniny vzorce 1 Db jak je popsána ve schématu E)
4-(4-{[(S)-2—(4-Methansulťónylfenyl)-l-methylethyl]propy lamino} butyl)~[l,4]-diazepan-5on
Směs [(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-propylaminu hydrochloridu (1,05 g, 7,03 mmol), tríethylaminu (0,098 ml, 7 mmol), 5-oxo-4-(4--oxobutyl)-[l,4]diazepan-l—karboxylové kyseliny, terc-butylesteru (2,0 g, 7,03 mmol), a triacetoxyhydroboritanu sodného (2,23 g, 10,5 mmol) v 1,2-dichlorethanu (40 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Směs byla koncentrována, zůstatek byl rozdělen mezi diethylether a nasycený uhličitan sodný. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 4-(4-{[(S)-2-(4methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propy lamino} butyl)-5-oxo-[I,4]diazepan-1-karboxylové kyseliny, terc-butylesteru (3,6 g) jako těžkého sirupu. M+H=524. Hydrochloridová sůl byla rekrystalizována z aceton u/d i ethy letheru, t.t. 156 až 158 °C.
Do 4-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-propylamino}butyl)-5-oxo-[l,4]dÍazepan-1-karboxylové kyseliny, terc-butylesteru (3,7 g, 7,06 mmol) byla přidána 6N kyselina chlorovodíková (7 ml). Reakční směs byla ohřívána na 50 °C po 1 min, potom byla míchána při teplotě místnosti po 30 min. Reakční směs byla upravena na pH 10 nasyceným uhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 4—(4-{[(S)-2-(4-methans ulfonyl feny l)-l-methyl ethyl ]~propy lamino} butyl )-[l,4]diazepan-5-onu jako dihydrochloridové soli (hygroskopické) z d i ethy letheru, (2,86 g), 277. M+H=424.
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 7, ale popřípadě s náhradou 5-oxo—4—(4oxobutyl)—[l,4]diazepan-l -karboxylové kyseliny, /erc-butyl esteru jinými vhodnými sloučeninami vzorce J_f a popřípadě s náhradou [(S)-2-(4—methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-propylaminu hydrochloridu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a s využitím modifikací známých odborníkům v dané oblasti techniky byly připraveny další sloučeniny vzorce IDb, kde Z je >NH:
4—(4— {ethy l-[2-(4-methan sul fonyl feny l)-l -methyl ethyl] amino} butyl)-[ 1,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 278, M+H=410;
4— (4—{ethyl—[2—(4—trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-[l,4]-diazepan5- on, hydrochloridová sůl, 279, M+H-464;
4-(4-{[2-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4] dioxin-6-yl)-1-methyl ethyl] ethy lam í no} butyl)-[ 1,4]-diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 280, M+H-390;
4-(4-( [2-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-6-y l)-l-methylethyl]propy lamino} butyl)-[ 1,4]—diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 281, M+H=404;
- 52 CZ 302807 B6
4-(4-{[2~(4-fór<?-butylfeny l)-1-rnethylethyl]propylamino) buty l)_[l,4]diazepan-5-on, hydro/ino4-(4-{[2(3-tritluormethylfenyl)-l-methylethyl] propv lamino} butyl)-[ 1,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 283, M+H=414;
4-(4~{[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]propyIamino}butyl)~[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 284, M+H=376;
4-(4-{[2-(4-/erc-butylfenyl)-1 -methy I ethyl] ethyl amino) butyl)-[ 1,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 285, M+H-388;
4-(4-{[2-(4-ZeA-c-butylfenyl)-l-methylethyl]isopropylamino}butyl)-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 286, M+H=402;
4-(4-{[2-(4-propansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 287, Anal.: Vypočt. pro C24 H42C IN30.3-0,75 H2O: C, 53,57; H, 8,34; N, 7,81%; nalezeno C, 53,55; H, 8,19; N, 7,91%;
4-[4-{[2-(4~propan-2-sulfonyl)feny[]-l~methy lethy l}propy lamino)butyl]-[l,4]-diazepan-5on, hydrochloridová sůl, 288, Anal.: Vypočt. pro C25H44C1NiO3.0,95H2O: C, 54,03; H, 8,51; N, 7,56%; nalezeno C, 54,05; H, 8,36; N, 7,55 %;
4-[4—{[2-(4-ethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 289, Anal.: Vypočt. pro C23H4oClN303S: C, 54,11; H, 8,09; N, 8,23%; nalezeno C, 50,88; H, 7,85; N, 7,67 %;
4-{4-{[2-(4-naftalen-2-yl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l ,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 290, M+H=396;
4-[4-{[2-(4-thiazol-2-suIfonvl feny 1)-1-methy lethy 1] propy lam i no} buty l)-[l,4]-diazepan-5on, hydrochloridová sůl, 291, Anal.: Vypočt. pro C25H37C1N4O3S2. 1,35 H2O: C, 48,86; H, 6,77; N, 9,91%; nalezeno C, 48,89; H, 6,71; N, 9,40 %;
4-(4-{a1lyl-[2-(4-methansulfbnylfenyl)-l-methylethyl]propylammo}butyl)-[l,4]-diazepan-5on, hydrochloridová sůl, 292, Anal.: Vypočt. pro C22H37CIN3O3-0,8H2O; C, 51,92; H, 7,65; N, 8,26%; nalezeno C, 51,82; H, 7,48; N, 8,27 %;
4-(4-{[2~(4-Ísobutoxyfenyl)-l-methylethyl]isopropylamino}butyí)-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 293, M+H-418;
4-[4-{[2-[4-(2-methylpropan-2-sulfonyl)fenyl>-l-methylethyl} propy lamino)-butyl]-[ 1,4]diazepan-5-οη, hydrochloridová sůl, 294, M+H=452;
4-(4-{ethyl-[2~{4-methansulfonylfenyl)-l~inethyIethyi]amino}butyl)-[l,4]~diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 295, M+H=41O;
4-(4-([2-(4-aminofenyl)-l-methylethyl]ethylaminoJbutyl)—[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 296, M+H=347;
4-(4-{ethyl~[2-(4-nitrofenyl}-l-methylethyl]amino}butyl)-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 297, M+H=377;
4—(4— {[2-(4-hydroxy feny l)-l-methy lethy l]propyl amino} buty l)-[ 1,4 ]-diazepan-5-on. hydrochloridová sůl, 298, M+H-362;
-53CZ 302807 B6 |4-(etliyl-p--[4-(thiazol 2 -sulfoiiyl)feriyl]-l-methylethyl }amino)butyl]-f 1,4j-diazepan 5 on, hydrochloridová sůl, 299, Anal.: vypočt. pro C25H35CIN4O3S2. l,80H2O: C, 47,30; H, 6,83;
N, 9,59%; nalezeno C, 47,31; H, 6,43; N, 9,45 %;
4-(2-{ethyl~[4—(7-oxo-[ 1,4]diazepan-l -y l)-butyljam ino} propyl)-benzoová kyselina, methylesteru, hydrochloridová sůl. 300. Anal.: vypočt. pro CitH^CINiCH.O.SOHiO: C. 55,41; H, 8,16; N, 8,81%; nalezeno C, 55,38; H, 8,04; N, 8^87%;
/V-[4-(2-{ ethy 1—[7—(7-oxo-[ 1,4Jdiazepan-l -y l)buty I Jam ino} propyl )fenyl]-methansulfonamid, hydrochloridová sůl, 301, M+H=425;
/V ethyl—4—(2-{ethy]-[4-(7-oxo-[ l,4Jdiazepan-l-yl)butyl]amino}propyl)benzamid, 302. Anal.: vypočt. pro CzjH^CIN^: C, 58,10; H, 8,48; N, 11,78%; nalezeno C, 52,73; H, 8,10; N, 10,80%;
4— [4—( ethy l-{2-[4-(pyrrolid i n-1 -karbony l)fenyl]-l-methylethyl}amÍno)butyl]-[l,4]-diazepan5- on, hydrochloridová sůl, 303, Anal.: vypočt. pro €24141ΟΝ40: C, 59,87; H, 8,44; N, 11,17%; nalezeno C, 50,76; H, 7,95; N, 9,52 %;
4- [4-( ethy l-{2-[4—(2-oxo-pipcridin-l-yl)íenyl |-l-methylethyl}amino)buty])-[ 1,4 jdiazepan5- on, hydrochloridová sůl, 304, M+IH429:
4—[4—({2—[4—(1 H-imídazol-2-sulfonyÍ)fenylJ-l-methylethyl}amino)butylJ-[l,4]-diazepan-5on, hydrochloridová sůl, 305, Anal,: vypočt. pro CbdhoClNsCbS.OJH^O: C, 49,68; H, 7,10; N, 11,59%; nalezeno C, 49,63; H, 7,00; N, 11,62 %;
íV1íV-dimethyl2f4 2-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)benzensulfonyljacetamid, 306, Anal.: vypočt. pro C25H43C1N4O4S: C, 52,90; H, 7,81; N, 9,87%; nalezeno C, 50,43; H, 7,56; N, 9,38 %;
4—[4—< {2—[4—(th iazol-2-yloxy )fenyl]-l -methyl ethyl} propyl amin o)butylJ-[ 1,4 J-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 307, M+H=445;
propan-2-sulfonová kyselina 4—(2-{[4—(7-oxo-[l,4Jdiazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)fenylester, hydrochloridová sůl, 308, M+H=468;
4—[4—({2-(4-(1, l-dioxoisothiazolidin-2-yl)fenylJ-l-methylethyl}ethylamino)butyl]-[I,4Jdiazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 309, M+H-451; nebo
4- (4- {[2-(4-methansul fonyl fenyl)-1 -methyl ethyl J-prop-2-yny lamino} buty l>-[ 1,4]-diazepan5- on, hydrochloridová sůl, 310, Anal.: vypočt. pro C^E^Cl^ChS: C, 53,65; H, 7,16; N, 8,53%; nalezeno C, 49,57; H, 6,83; N, 7,84 %;
Příklad 8 (příprava sloučeniny vzorce IDe jak je popsána ve schématu E)
4—(4—{Ethyl—[2—(4-methansulfony Ifenyl)-! -methylethyljamino} butyl)- l-(isoxazol-5karbonyl) [!,4J diazepan 5 on
- 54CZ 302807 B6
Do směsi 4—(4-{[(S)-2-{4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamÍno}butyl~[l,4]diazepan-5-on dichloridu (0,15 g, 3 mmol) v toluenu (5 ml) a nasyceného uhličitanu sodného (2 ml) byl přidán isoxazol-5-karbonylchlorid (0,04 g, 0,31 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasycených chloridem sodným, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 4-(4—{ ethy l-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methy lethyl]amino}butyl)-l-i soxazol—5karbonyl)-[l,4]diazepan-5-onu jako hygroskopické hydrochloridové soli (0,14 g) vethylacetátu/diethyletheru, 316, M+H=5O5.
Obdobně byly, podle postupu popsaného v příkladu 8, ale volitelně s náhradou 4—(4—{[(S)—2—(4— methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl-[l,4]diazepan-5-on dihydrochloridu jinou sloučeninou vzorce IDb svolným aminem, a popřípadě snáhradou isoxazol-5-karbonylchloridu s jinými vhodnými acylačními, alky lačním i nebo sulfonačními činidly, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky, připraveny další sloučeniny vzorce I, kde Zje>N-R6:
4-(4-~{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-l-benzyl-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 317, M+H=500;
(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-l-methansulfonyl-“ [l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 318, M+H=488;
amid 4-(4-{ethyl-[2-(4-mcthansuifonylfcnyl)- 1-methylethylJamino} butylj-S-oxo f 1,4]diazepan~l-karboxylové kyseliny, hydrochloridová sůl, 319, M+H=453;
dimethylamid 4~{ ethy l-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methy lethyl]amino}butyl)-5-oxo-[ 1,4]diazepan-1-karboxylové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 320, M+H=481;
ethylester 4-(4—{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-5-oxo~[I,4]diazepan-1-karboxylové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 321, M+H=482;
4-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonyifenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-l-(2-methoxyacetyl)[l,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 322, M+H=482;
4-{4~{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)~l~propionyl-[l,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 323, M+H=466;
4-(4- {ethy l-[2-(4-methansulfony 1 fenyl)-1 -methy 1 ethy l]amino}butyl)-l -(furan-2-karbony 1 )[t,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 324, M+H=504;
4-(4-{ ethy l-[2-(4-methansulfonyl feny l)-l-methy lethyl] amino} butyl)-l-isobutyryl-[ 1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 325, M+H=480;
-55CZ 302807 Β6
4-(4- {ethy l-[2-(4- methan sulfony l fenyl)-1- methy lethyl]amino} butyl)-1- benzoyl-[ 1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 326, M+H=514;
4-( 4-{ethy l-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methy lethy l]amino} butyl)-1-eyklobutankarbony l[1.4] diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 327, M+H-492:
4< 4-> ethy I—[2—(4—methans ulfonyl fenyl }~1 -methy lethy 1 ]amino} butyl )-1-( morfo li n-4-karbonyl)“[l,4]diazepan-5—on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 328, M+H=523;
4-(4- {ethy l-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l -methy lethy l]amino}buty 1)-1-( pyridin-3-karbony 1)—[ 1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 329, M+H=515;
4-( 4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methy lethy l]amino} butyl)-l-cyklohexankarbonyl[1.4] diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 330, M+H=520;
4-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-5-oxo-{l,4]diazepan-lsulfonová kyselina, dimethylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 331, M+H=526;
4-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyI]ammo}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-lkarboxylová kyselina, terc-butylamíd, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 332, M+H=509;
4-(4-{ ethy l-[2-(4-methansul fony lfenyfH-methy lethy l]amino} buty l)-5-oxo-[l,4]diazepan-lkarboxylová kyselina, fenylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 333, M+H=529;
4-(4~{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-5-oxo-[1,4]diazepan-lkarboxylová kyselina, (2-methoxyfenyl)amÍd, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 334, Μ~Η7559;
4- (4-{ ethy l-[2-(4-methansiilfonylfenyl)-1-methy lethy l]amino} butyl )-1-ethy I-[l,4]diazepan5- on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 335, M+H-438;
l-(4-{[2-(4-methansuifonyIfenyI)-l~methyIethyl]propyÍamino}butyl)-4—isoxazol-5-karbonyl)—[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 336, M+H=519;
4-(4~{ [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methy lethy Ijpropylamino} buty 1)-1-methy t-[l,4]diazepan-5-on, hydroch loridová sůl, 337, M+H=438;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l -methy lethy Ijpropylamino} butyl)-1 -<2-amino-3-methy 1butyryl)-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 338, M+H-523;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-l-(2-dimethy laminoethansulfonyl)-[l,4]diazepan—5-on, hydrochloridová sůl, 339, M+H=559;
4-(4-{[2(4-methan$ulfony]fenvl)--l -methylethyl]propylamino}butyl)-5^oxo“[l,4]diazepan-lkarboxylová kyselina, fenylester, hydrochloridová sůl, 340. Anal. vypočteno pro C29H42CIN3O5S: C, 60,04; H, 7,30; N, 7,24; Nalezeno: C, 58,80; H, 7,84; N, 6,57 %;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyi)-l-nnethytethyl]propylamino}butyÍ)-5-oxo-[l,4]diazepan-lkarboxylová kyselina, terc-butylester, hydrochloridová sůl, 341, t.t. 156 až 158 °C;
4-(4- {[2-(4-m eth an su 1 fony 1 feny 1)-1 -m ethy lethy I ] propy lam i n o} buty 1 )-5-oxo-[ 1,4] d iazepan-1 yl) fosfonová kyselina, díethylester, hydrochloridová sůl, 342, M+H_560;
4-(4— {[2—(4—methansulfony1fenyl)-l-methylethyI]propylamino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-lkarboxylová kyselina, ethylester, hydrochloridová sůl, 343, t.t. 135 až 137 °C;
- 56 CZ 302807 Β6 fenylester kyseliny 2-[2-(4-{[2-(4-meťhansuÍfonyÍfenyÍ)-Í-methyiethyi]propylamino}butyi)5_r>yn—Γ1 41dÍa7Pnan—1 —IfarhnnylY-nctnvfi hydrnchlnndnvá sůl. 344.
4-(4-{[2-(4-methan s ul fony 1 fe ny 1)-1-m ethy lethy 1 ] propy 1 amino} buty 1)-1-( 2-hydroxy benzoyl )[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 345, M+H=465;
4—(4-{[2-(4-methansuI fony lfenyl)-1-methy lethy 1] propy lamino} buty l)-5-oxo-[ 1,4] diaze pan-1karboxylové kyselina, propylester, hydrochloridová sůl, 346, t.t. 152 až 154 °C;
4-(4-{ [2-(4-methansuífony lfenyl)- 1-methy lethy IJpropy lamino} butyl)-5-oxo-[ 1,4]diazepan—1 karboxylové kyselina, isobutylester, hydrochloridová sůl, 347, Anal. vypočteno pro C27H46C1N3O5S. 1,80H2O: C, 57,89; H, 8,28; N, 7,50; Nalezeno: C, 57,59; H, 8,20; N, 7,39 %;
4-(4-{ [2-{4-methansulfonylfenyl)~l-methy lethy IJpropy lamino) butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-lkarboxylové kyselina, 2,2-dimethylpropylester, hydrochloridová sůl, 348, M+H=538;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propy lamino} butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-lkarboxylové kyselina, butylester, hydrochloridová sůl, 349, M+H-524;
4-(4-{ [2-(4—methansulfony lfenyl)- 1-methy lethyljpropy lamino} buty l)-5-oxo-[ 1,4]diazepan-lkarbaldehyd, hydrochloridová sůl, 350, M+H= 452;
4- (4-{ [2-(4~methan sulfonyl fenyl)- 1-methy lethyljpropy lamino} buty l)-5-oxo-[ 1,4] diazepan-1 karboxylové kyselina, i so propylester, hydrochloridová sůl, 351, t.t. 142 až 143 °C;
1- acetyMk-{4-{[2“(4-methansulfonylfenyl)-l-niethylethyl]propylamino}butyl)-[1.4]diazepan5- on, hydrochloridová sůl, 352, M+H=466;
2- [4-(4-{[2-(4-methan sul fony lfenyl)-1-methy lethy IJpropy lam i no} buty l)-5—oxo-[ 1,4] d i azepan-l-karbonyl)~benzylester kyseliny octové, hydrochloridová sůl, 353, M+H=600;
4-(4_{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l~methylethyl]propylamino}butyl)-l-(4-trifluormethylbenzyI)-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 354, M+H=582;
4_[4~(4_ {[2-(4—methan sulfony 1 feny 1)-1 -methy lethyl] propy lam in o} buty l)-5-oxo-[ 1,4]d iazepan-l-yl-methyl]-fenylester kyseliny octové, hydrochloridová sůl, 355, M+H-572;
4-(4—{[2-(4-methansulfony lfenyl)-1-methy lethyljpropy lamino} buty 1)-1 -[2-(3-trifluormethylfenyl)ethyl]-[l,4]diazepan-5—on, hydrochloridová sůl, 356, M+H=596;
l-[2-(4—chlorfenyl)ethyl]-4—(4-{[2-<4-methansul fony lfenyl)-1-methy lethyl] propy lamino}butyl)-[l,4]diazepan~5~on, hydrochloridová sůl, 357, M+H=562;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-l-(2-methoxyacetyl)[1,4]diazepan-5-on, 358. M+H=496;
l-(2-isopropoxyacetyl)-4-(4-{[2~(4~methansulfonylfenyl)-l-methylethyt]propy lamino}butyl)-[l,4]diazepan-5-on, 359, M+H=524;
4-(4~{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methy lethyljpropy lamino} butyl)-5~oxo-[l,4]diazepan-lkarboxylové kyselina, benzoylsulfanylmethylester, 360, M+H=618;
4-(4-{[2-(4~methansulfonylfenyl)-l-methylethy!]propy lamino} butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-lkarboxylové kyselina, acetoxymethylester, 361, t.t. 143 až 144 °C;
-57CZ 302807 B6 (4- [12—(4 inethansulí'onylíenyl) l -inethylethy|]propylamino}butyl)-5-oxo| 14Jdiazepan-lkarboxylová kyselina, 2,2-d i methyl--propionyloxymethy lesteru, 362, t.t. 129 až 130 °C;
4—(4—{12-44-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-5-oxo--[ 141diazepan-lkarboxylová kyselina, 5-methyl-2-oxo-[ 1,3 ]dioxol-4—ylmethylester, 363, M+l 1=580;
4-(4-{[244-methansulfonyl fenyl)-l-methylethyl)propy lamino} buty l)-5-oxo-[l,4]diazepan-lkarboxylová kyselina, acetylsulfanylmethylester, 364, t.t. 142 až 144 °C.
Příklad 9 (Alternativní příprava sloučenin vzorce 1, jak je popsána ve schématu F)
4-(4-{[(S)~2-(4-Methansulfony Ifeny lf-1-methylethyllpropy lamino} butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-1-karboxylová kyselina, terc-butyl ester
Krok 1:
4-{4-[5-(4-methansulfonylfenyl)-4-methyl-2-oxooxazolÍdin-3-yl]butyl}-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, terc-butylester
Do chladné směsi 2,5 g 5-(4-methansulfony Ifeny l)-4-methyl-oxazolidin-2-onu a 7,5 ml Nmethylpyrrolidinu bylo pomalu přidáno 5 g 25% terc-amylátu draselného v roztoku toluenu. Směs byla míchána, potom ochlazena a bylo přidáno 4,5 g 4-(4-jodbutyl)-5-oxo-[l,4]diazepan1-karboxylové kyseliny, terc-butyl esteru. Směs byla míchána za podmínek okolí po dobu 6 hodin. Byla přidána voda a směs byla míchána. Vysrážený produkt byl spojen a sušen za získá30 ní asi 3,5 g 4- {4-[5 -(4m ethan sulfonyl fenyl )-4-methvl-2—oxooxazo lidi n-3-yl] butyl }~5~oxo~ [1.4] -diazepan-l-karboxylové kyseliny, tercbutylesteru.
Krok 2:
4-{4-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethylamino]butyi}-5-oxo-[] ,4]diazepan~l-karboxylová kyselina, terc-butylester
Směs 10 g 4-{4-[5-(4-methansulfonylfenyl)—4-methyl-2-oxooxazolidin-3-yl]butyl }-5-oxo[1.4] diazepan— 1-karboxylové kyseliny, terc-butylesteru, 1 g 20% hydroxidu palladia na uhlíku,
10 ml vody a 90 ml isopropanolu bylo mícháno a zahříváno na 50 až 60 °C. Roztok 3,5 g mravenčanu draselného v 5 ml vody bylo pomalu přidáváno. Směs je míchána po 3 hodiny a potom je ochlazena a filtrována. Filtrát je stři pován za získání asi 9 g 4—{4—[2-(4—methansulfonylfenyl)-l-methylethylaminojbutyl ’-5-oxo-[l 4]diazepan-·]-karboxylové kyseliny, terc-butylesteru.
- 58 CZ 302807 B6
Ί· l\i vn .
4-(4-{ [(S )-2-( 4-Methansulfony Ifeny 1)-1 -methy lethyl] propy lam ino)-5-oxo-[ 1,4]diazepan-l~ karboxylová kyselina, terc-butylester
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,55 g) a tetrahydrofuranu (40 ml) byla míchána a za chlazení pro udržení teploty pod teplotou okolí byla pomalu přidávána směs kyseliny octové (2,62 g) a tetrahydrofuranu (10 ml). Směs byla míchána po několik hodin. Byl připraven roztok 4-{4-[2io (4-methansulfonylfenyl)-l-methylethylamino]butyl}-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc-butylesteru, (7,0 g) a propionaldehydu (0,85 g) v tetrahydrofuranu (25 ml). Roztok byl pomalu přidáván za míchání do směsi tetrahydroboritanu. Směs byla míchána po několik hodin, následovalo pomalé přidávání 25% roztoku hydroxidu sodného (14 g). Homí organická vrstva byla destilována pod vakuem. Zůstatek byl opět rozpuštěn v toluenu a promyt vodou.
Organická vrstva byla destilována pod vakuem za získání 7,5 g 4-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-5-oxo-[l,4]-diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc-butylesteru jako oleje.
Příklad 10
Kompozice pro orální podání
Složka % hmotu./hmotn.
Účinná složka 20,0 %
Laktóza 79,5 %
Stearát hořečnatý 0,5 %
Složky jsou umístěny a rozděleny do kapslí obsahujících každá kolem 100 mg; jedna kapsle by se měla blížit celkové denní dávce.
Příklad 11
Kompozice pro orální podání
Složka % hmotn./hmotn.
Účinná složka 20,0 %
Stearát horečnatý 0,5 %
Kroskarmelóza sodná 2,0 %
Laktóza 76,5 %
PVP (polyvinylpyrrolidin) 1,0%
Složky jsou spojeny a granulovány použitím rozpouštědla, jako je methanol. Formulace je potom sušena a formována do tablet (obsahujících každá kolem 20 mg účinné látky) na vhodném tabletovacím zařízení.
-59CZ 302807 B6
Příklad 12
Kompozice pro orální podání
Složka Obsah
Účinná látka 1,0 g
Kyselina fumarová 0,5 g
Chlorid sodný 2,0 g
Methylparaben 0,15 g
Propylparaben 0,05 g
Granulovaný cukr 25,5 g
Sorbitol (70% roztok) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Ochucovadlo 0,035 ml
Barviva 0,5 mg
Destilovaná voda q.s.do 100 ml
Složky jsou smíseny a tvoří suspenzi pro orální podání.
ío Příklad 13
Parenterální formulace (IV)
Složka % hmotn./hmotn.
Účinná složka 0,25 g
Chlorid sodný q.s. aby byl roztok isotonický
Voda pro injekce 100 ml
Účinná složka je rozpuštěna v části vody pro injekce. Potom je přidáno za míchání postačující množství chloridu sodného, aby byl roztok isotonický. Roztok je upraven na hmotnost zbytkem injekční vody, filtrován přes membránový filtr 0,2 mikronů a zabalen za sterilních podmínek.
Příklad 14
Složení čípků
Složka % hmotn./hmotn.
Účinná složka 1,0 %
Polyethylenglykol 1000 74,5 %
Polyethylenglykol 4000 24,5 %
-60CZ 302807 B6
Složky jsou společné roztaveny a míšeny v parní lázni, a nality do forem s obsahem 2,5 g celkové hmntnncti
Příklad 15
Topická formulace
Složka Gramy
Účinná složka 0,2-2
Spán 60 2
Tween 60 2
Minerální olej 5
Vazelína 10
Methylparaben 0,15
Propylparaben 0,05
BHA (butylovaný hydroxy-anisol) 0,01
Voda q.s 100
Všechny složky, s výjimkou vody, jsou spojeny a zahřívány na asi 60 °C za míchání. Potom je za intenzivního míchání přidáno dostatečné množství vody při asi 60 °C, aby složky emulgovaly, a potom je přidána voda q.s. asi 100 g
Příklad 16
Složení nosního spreje
Několik vodných suspenzí obsahujících od asi 0,025 až 0,5 procent účinné látky je připraveno jako nosní sprej. Složení volitelně obsahují neúčinné složky, jako je například mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulóza sodná, dextróza a podobné. Pro úpravu pH může být přidána kyselina chlorovodíková. Nosní spreje mohou být podávány prostřednictvím dávkovače nosního spreje, který typicky dávkuje kolem 50 až 100 mikrolitů složení na akci. Typicky jsou v rozvrhu dávkování 2 až 4 stříknutí každých 4 až 12 hodin.
Příklad 17
Studie vazebnosti radioaktivně značeným ligandem
Inhibiční aktivita sloučenina podle tohoto vynálezu in vitro byla stanovena použitím modifikace metody popsané v Hedge, S. S. a kol., Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 1409 až 1418.
Byly použity buněčné membrány z buněk ovaria čínského křečka exprimující rekombinantní lidské muskarinové receptory (Μ,-Μ5). Testování bylo prováděno s radioaktivně značeným ligandem [3H]N-methylskopolaminem (0,4nM, specifická aktivita 84 Ci.mmol'1) ve finálním objemu 0,25 ml Tris-Krebsova pufru. Nespecifická vazebnost byla definována s ΙμΜ atropinem. Testování se provádělo za použití scintilační proximitní testovací technologie. Použitím 10 koncentrací testovaných sloučenin byly vytvořeny křivky kompetice/vytěsnění a ty byly analyzovány iterační
-61 CZ 302807 B6 křivkou vedoucí ke člyř-parameIrové logistické rovnici. Hodnoty plCso (-log hodnoty ID50) byly konvertovány na pKÍ hodnoty použitím Cheng-Prusottovy rovnice.
Účinnosti muskarinových inhibitorů (vyjádřených jako pKi hodnoty) byly u některých příklad5 ných sloučenin podle vynálezu následující:
Sloučenina m2 m3 m5 m2/m3 m2/m5 m2/m5
l-(2-{ethyl-[2-(4-methoxy- phcnyl)-l -methylethyl] amino} ethyi)-pyrrolidin-2-one, dibenzoylL-tartrate salt, J2 7.32 6.95 5.36 2.3 91 9
l-(2-{ethyl-(2-(4-methoxypheiiyÍ)- 1 -methylethyl] amino} ethyl )piperidin-2-one, dibenzoyl-Ltaitrate salt, lá 7.15 6.48 5.1 4.7 112 24
l-l4-[2-naphthalen-2yi)-l- methylethyl3propylamino}butyi)piperidin-2-one, hydrochloride salt, 32 7.75 7.47 5.69 1.9 115 60
l-(4-íl2-(33-dimethyl-23- dihydrobenzofnran-6-yl)-lmethylethyl]propyl-animo}butyl)pipendin-2-one, hydrochloride salt, 34 8.51 8.44 6.24 12 186 151
4-jutrobenzenesuUbnic aeid 4-(2- {[2-(2-oxo-azepan-l-yl)butyl] propyi-amino}propyi)-phenyi ester, 2,2,2-trifluoroxcctate sak, 21 8.19 7.99 6.63 1.6 36 23
1 - (3-{ [2-(4-methancsulfonyl- phenyí)- l-methylethyl]propylamino}propyi)-azepan-2-one, hydrochloride salt, 2Ž 8.92 8.62 7.26 1.99 46 23
1 - (4- (ethyl- [2-(4-methanesulfonyl- phenyl)-l-metbylethyi]ainnio} butyl)-azocan-2-oiie1 hydrochloride salt, US 8.70 8.38 6.86 2.08 68 33
3-(4-{ [2-(4-metfaanesulfonylphenyl)-1 -methyietbyl]propyiamino}butyl)-11 >3 J oxazepan-2-one, hydrochloride sak, 124 8.44 8.09 627 2.23 148 66
1-(4-1 ethyl- [2-(4-methanesulfonylphcnyij-l-methyl-ethyljamino}butyl)-3-methyl- [13]diazepan-2one, hydrochloride salt. 141 7.52 7.50 6.16 1.03 23 22
1- [4-(ethyi-{2-[4-(thiazole-2- snlfonyi)phenyi]-l-methyletfayl}- ajmino)but^}-tetrahydropyrimidin- 2- one, hydrochloride salt, 144 7.69 7.92 5.43 0.58 Ϊ82 309
4-(4-{ [2-(4-methanesulfonyl- phenyi)- 1-methylethyl] propyiaminojbtttjd)-11,4] oxazepan-3-one, hydrochloride salt, 146 8.01 8.04 6.03 0.93 94 101
l-{4-{ [(S)-2-(-4-methanesulfonylphenyi)-l -methylethyl] propyl: amino}butyl)-[l,4]diazepan-2-one, dihydrochloride salt, 149 8.26 8.36 5.87 0.79 245 309
N-methyi -4-(2-{ [4-(2-oxo- piperazin-1 -yi)butyi]propyiamino} propyl) -benzenesulfonamide, hydrochloride salt, 153 7.71 8.32 5.93 0.24 60 245
l-(4-{ ethyl - [2- (4-trifluoromethyl- phenyi)-1 -methylethyl] amino}butyl)-[l,4]-diazepan-2one, dihydro-chloride hemihydrate salt,lé2 8.54 8.46 6.7 i 69 58
-62 CZ 302807 B6
T Sloučenina m2 m3 —n UIJ t 1 Λΐΐχ,/IXLZ __ίι_e IXIX/XU^ 1
4- (4-{[2- (4-terf-butyiphenyl)-1- methylethyl] propytámino|butyl)[l,4jdiazepan-5-one, hydrochloride salt,.282 ... 8.55 8.36 6.65 1.54 80 52
4-(4-1 aUyi-[2-(4-methanesulfonylphenyi)-l-meďiylethyl]aimno}butyl)-í 1,4] diazepan-5-one, hydro+loride sak. 292 8.29 7.59 6.32 5.05 94 19
propane-2-sulfonic acid 4-(2-{ [4(7-oxo-[ 1,4] diazepan-l-yl)butyi] propyí-azninoJpropyD-phenyl ester, hydrochloride salt, 305 7.83 7.52 6.04 2.04 62 30
4-(4-1 [2-(4-methanesulfonjdphenyl)-l’methyíeth^]propyiamino}birtyl)-5-axc>-í l,4]diazepane-l-caiboxylic acid ethyl ester, hydrochloride salt, 343 8.18 7.69 6.63 3.09 35 11
l-(4-{ [(S)-2-(4-methanesnlfonyi- phenyl)- 1-methyiethyl] propyiamino}butyl)-4-metbjd-[ l»4]diazepan-2-ooe, díhydrochloiide salt, 8.29 7.94 5.77 2.23 330 148
1-(4-1 [2-(4-methanesulfonylphenyl)- l-methyiethyi]propyiammo}batyl)-4-(fuian-2carbonyÍ)-[ l,4]diazqmn-2-one, 7.59 7.59 5.88 1.00 51 51
phenyl)-l-metliyiethyl}propyiamino}hutyl}-4-niedi]d-pípáarin2-one, hydrochloride sak. 212 7.82 6.96 5.54 7 191 26
4-(4-{ [(Š)-(4-metfaane*ulfanyF phexiyl)-l-methykthyl] -propyiamiiio}batyl)-( l,4]oxazepan-5-one, , hydrochloride sak, 272 7.82 7.61 5.9 1.63 81 50
4- (4-{[2-(23-dihydrobenzo- [ 1.4]dÍoocm-6-yl)-l-methylethyl]propylanaiiio}but}d)-(l,4]dixzcpan- 5- one, 2^2-trifiaoroatxtate sak, 251 8.05 7.58 592 2.97 135 45
Příklad 18
Model slinění indukovaného oxotremorinem / pilokarpinem (OIS/PIS) u anestetikovaných krys
Samice krys Sprague-Dawley (Charles-Ríver, 200 až 300 g) byly anestetikovány urethanem (1,5 g/kg, sc) a byla provedena tracheotomie. Do jedné femorální vény byla zavedena kanyla pro podávání léku. Po stabilizační periodě o délce 1 hodiny byly krysy předběžně ošetřeny ío methoctraminem (pouze pro OIS), aby se antagonizovala M2 receptorem zprostředkovaná bradykardie. Každému zvířeti byla aplikována intravenózně jedna dávka vehikula nebo referenční sloučeniny. O deset minut později byly do tlam zvířat vloženy předem zvážené bavlněné podložky, a potom byly nadávkovány vehikulem nebo oxotremorinem (0,1 mg/kg, iv)/pilokarpinu (1 mg//kg, iv). Nové bavlněné podložky byly vloženy po 5 minutách po aplikaci oxotremorinu/15 pilokarpinu a sliny byly shromažďovány po dalších 5 minut. Bavlněné podložky (po 5- i 10minutové periodě) byly opětovně zváženy, aby se stanovilo množství uvolněných slin během minutové periody.
Všechny skupiny ošetřované oxotremorinem/milokarpinem byly porovnávány použitím jedno20 směrné analýzy odchylek. Párová srovnání byla prováděna použitím Dunnettova testu. Uspořáda-63CZ 302807 B6 ná data (neparametrická metoda) nebo aktuální hodnoty dat (parametrická metoda) jsou aplikovány v analýze v závislosti na výsledcích Barlettova testu, který testuje homogenitu rozdílností. Byly porovnávány skupiny vehikulum/oxotremorin a vehikulum/pilokarpin se skupinou vehikulum/vehikulum použitím Wilkoxu na testu pořadí-hodnota. Byl získán odhad ID50 pro každou sloučeninu s ohledem na lO -ininutovou celkovou hmotnost sekretu pro každé zvíře. Sigmoidální model je ve formě
Odezva = min + (max - min) / (1 + dávka/ID5o)**N
Kde ID5o je dávka pro dosažení poloviny maximální odezvy, N je parametr zakřivení a max je maximální odezva pro křivku odezvy na dávku. Minimum odezvy (min) bylo stanoveno pri 0 v modelu.
Sloučeniny podle vynálezu byly v tomto testu účinné.
Příklad 19
Inhibice kontrakcí vyvolaných objemem u krys
Inhibiční účinek in vivo sloučenin podle tohoto vynálezu proti mus kari novému receptoru byl stanoven u krys použitím modifikace metody popsané v Hedge, S. S. a kol, Preceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996 (27 až 30. srpna), Abstrakt 126.
Samice krys Sprague-Dawley byly anestetikovány urethanem a vybaveny pro intravenózní podávání léčiva a, v některých případech, pro měření arteriálního tlaku, srdečního tepu a tlaku uvnitř měchýře. Účinek testovaných sloučenin na kontrakce měchýře vyvolané objemem byly stanoveny pro oddělené skupiny zvířat. Reflexní kontrakce měchýře vyvolané objemem byly indukovány plněním měchýře fyziologickým roztokem. Testované sloučeniny byly podávány intravenózně kumulativním způsobem v lOminutových intervalech. Na konci studie byl podán atropin (0,3 mg/kg, iv) jako pozitivní kontrolní vzorek.
Sloučeniny podle vynálezu byly v tomto testu účinné.
Příklad 20
Anti-muskarinová aktivita u anestetikovaných psu
Inhibiční účinek sloučenin podle tohoto vynálezu proti muskarinovému receptoru in vivo byl stanoven u psů použitím modifikace metody popsané v Newgreen, D. T. a kol.., J. Urol 1996, 155 (dopl.5), 1156.
Samice psů beagle (Marshall Farms, North Rose, NY) byly nakrmeny 18 hodin před experimentem, voda jim byla ponechána dle libosti. V den experimentu byli psi anestetikováni a udržováni na pentobarbitaiu (36 mg/kg, iv původně, potom 5 až 10 mg/kg, i v pro udržení). Psům byly také podávány tekutiny intravenózně po zbytek experimentu. Psi byli uměle ventilováno endotracheální sondou Harvardovým respirátorem (model 613). Obě femorální vény a jedna femorální artérie byly opatřeny kanylou pro podávání léku a měření krevního tlaku. Tlak krve byl měřen Gouldovým snímačem (model P23XL) a zaznamenáván na Gouldův registrační přístroj (model 3400). By! proveden podjazykový řez, aby se odhalil levý mandibulámí kanálek, do kterého byla zavedena kaný 1 a pro zachycování slin do předem zvážených zkumavek. Levá slinná žláza byla odhalena submandibulámím řezem. Chorda-jazykový nerv byl izolován a pro jeho stimulaci na něj byla umístěna bipolární elektroda. Byly získány odezvy na testovanou stimulaci ehorda-jazykového nervu pro potvrzení vhodného umístění elektrod.
-64CZ 302807 B6
Po ukončení chirurgického vál··rol·n hyl pn zbytek experiment’· podáván infii/í nhv$nstÍgmín (180 pg/kg/h. iv) (inhibitor cholinesterázy). Po jedné hodině stabilizační periody byly provedeny dvě kontroly stimulací chorda-jazykového nervu při 12 Hz, 10 V, 0,5 ms trvání (Grass S 48).
Chorda-jazykový nerv byl stimulován po 20 sekund resp, 2 minuty, s minimálním intervalem 10 minut mezi každou sadou stimulací. Po získání dvou konzistentních kontrolních odezev byly vehikulum nebo referenční sloučenina dávkovány kumulativním způsobem, 3 minuty před každou stimulací chorda-jazykového nervu. Experimenty, v nichž nemohla být získána konzistentní odezva slinění, nebyly do analýzy zahrnuty. Na konci studie byl podán atropin (1,0 mg/kg, i v) ío jako pozitivní kontrolní vzorek.
Střední krevní tlak artérie byl vypočten jako:
diastolický arteriální tlak + (systolický arteriální tlak - diastolický arteriální tlak)/3. Srdeční tep i? byl odvozen z pulzního tlaku. Sliny byly shromážděny v předem zvážených zkumavkách a váženy po každém sběru, aby se stanovil objem uvolněných slin. Odezvy na inhibici slinné žlázy byly vyjádřeny jako procenta účinku atropinu (1 mg/kg, iv).
Stanovení ED5%
Pro % max inhibice slinění byl stanoven parametr hodnocení použitím nelineárního směsného modelu. Metoda byla implementována použitím PROČ NLÍN na začátku a PROČ MIXED při opakování. Tento postup předpokládá následující sigmoidální model dávky—odezvy:
Max-Min
Odezva = Min + 1 + 10(κ~μ)/σ kde odezva = %max inhibice kontrakce měchýře v píku, x = log l0 dávek léčení a 4 parametry byly: !ogi0EDSo (μ), maximální a minimální odezva (Max a Min), zakřivení (σ). Předpokládané minimum bylo 0 %. Tato metoda předpokládala symetrii sloučeniny pro ko variance struktury. Byla to iterační metoda křivek, která zahrnula závislost mezi mnoha měřeními u stejného zvířete a vyhodnotila požadované parametry a jejich limity spolehlivosti upravením jejich chybných výpočtů započítáním korelací subjektu.
Počáteční srovnání
Aby bylo možné porovnat každou dávku s počátečním (základním) kontrolním vzorkem pro všechny proměnné, prováděly se dvousměmé ANOVA se středními účinky na subjekt a léčení, následované párovým testováním v každé hladině dávky. Pokud nebyl celkový léčebný účinek signifikantní (p-hodnota > 0,05) v ANOVA, byla Bonferroni úprava pro p-hodnoty použita v každé dávce pro p-hodnoty párových t-testů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly v tomto testu účinné.
I když byl předložený vynález popsán s odkazem na výhodná provedení, mělo by být pro odborníka v dané oblasti zřejmé, že je možno uskutečnit různé obměny, a ekvivalenty mohou být nahrazeny bez uniknutí z předmětu a rozsahu vynálezu. Dále je možno provést mnoho modifikací pro úpravu konkrétních situací, materiálu, složení hmoty, postupu, pracovního kroku či kroků, pro účel, předmět a rozsah předloženého vynálezu. Předpokládá se, že všechny tyto modifikace jsou v rozsahu připojených nároků.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Substituovaný 1-aminoalkyllaktam obecného vzorce I ve kterém it)
    Rl, R2 a R3 jednotlivě představují vodík, halogen, (C| 6)-alkylskupinu, skupinu vzorce -OR, -SR', -NR'R, -SOR, -SO2R, -COOR, -OCOR, -OCONRR, -OSO2R', -OSO.NRR ; -NR'SO2R , -NR COR , -SO2NR'R, -SO2(CH2)i_3CONRR”, -CONRR, kyanoskupinu, halogen-JCi /J-alkvlskupinu nebo nitroskupinu; nebo R1
    15 a R2, pokud sousedí, dohromady s uhlíky, na které jsou vázány, mohou vytvořit 5- až
    7-členný aromatický, nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě se zabudovaným jedním nebo dvěma kruhovými heteroatomy zvolenými z N, S(0)o_2 nebo O, a popřípadě substituovaný (C[ 6)-alkyfskupinou, halogenem, kyanoskupinou nebo (Ci-í)-aikoxyskupinou;
    R a R jednotlivě představují vodík, (Ci_c)-alkylskupinu, (C|^,)-alkyl skup inu substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými z hydroxyIskupiny, (Ci_6)-alkoxyskupiny, aminoskupiny, kar boxy skup iny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a thiolové skupiny, (C0-3)-alkyl-(Ct.6)-alkoxyskupinu, arylskupinu, heterocyklylskupinu, hetero25 arylskupinu, aryl-(Ci_3)~alkylskupinu, heteroaryl-(Ci_3)-alkylskupinu, heterocyklyl(Ci 3)-alkylskupinu, cykloalkyl-(Ci_6)-alkylskupinu, cykloalkyl skup i nu, nebo R' a R společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou také tvořit 5- až 7—členný kruh, popřípadě se zabudovaným jedním dalším kruhovým heteroatomem zvoleným z N, O nebo S(0)o_2;
    R4 představuje (Cj„6)-alkylskupinu;
    R5 představuje (Ci 6)-alkylskupinu, (C2^j-alkenylskupinu, (C26)-alkynylskupinu nebo cykloalkytskupínu;
    jeden z X, Y nebo Z je nezávisle -S-, -O-, -CH2- nebo >N-R6 a zbývající znamenají -CH2-;
    R6 představuje vodík, (C|_J~alkylskupinu, halogen {Ci_6>alkylskupinu, aryl-(C|^)alkylskupinu, heteroaryl-(C| 6)-alkylskup inu nebo skupinu vzorce -(Ci_é)-CR'R'R,
    40 -COOR, -SO2R, -C(O)R, -S02-(CH2)o_3-NR'R, -CONRR,
    -C(O)OCH2OC(O)R, -C(0)0-CH2-S-C(0)R nebo -PO(OR')2, kde R' a R mají výše uvedený význam;
    m je celé číslo od 0 do 3 včetně;
    n je celé číslo od 1 do 6 včetně;
    přičemž, pokud není uvedeno j inak,
    -66CZ 302807 B6 pojem „cykloalkyl“ znamená jednomocný nasycený karbocyklický zbytek sestávající z jednoho nokrt víno bnihů o nkcnl·, iiír*í tří 7 7 rtem otrtmi°i uhlíku v ko^Híim kruhu ktrtrv mťi7P Hvt rtrtnřírtarl^
    HVUV * tw IX1UIIUU *-/ 1W4 frt A VL/I4I VHliiifcl·* V * V V * i i j J br substituován jedním nebo více substituenty zvolenými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, (C^)alkyl skupiny, (Ci^j-alkoxy skupiny, halogen JCi^J-alkoxy skupiny, (Ci_6>-alkylthioskupiny,
    5 halogenu, halogen-(C|_6)-aIky Iskupiny, hydroxy-(Ci_6)-alkyIskupiny, nitroskupiny, (C|_6>alkoxykarbonylskupiny, aminoskupiny, (Cl 6)-alkylaminoskupiny, (Ci_6)-alkylsulfonylskupiny, arylsulfonylskupiny, (C]^)-alkylaminosulfony Iskupiny, arylaminosulfonylskupiny, (C]_6)-alkylsul fony lam inoskupiny, aryl sulfony lam inoskupiny, (C,.6)-alkylaminokarbony Iskupiny, arylaminokarbonylskupiny, (Ci^)-alkylkarbony lam inoskupiny a arylkarbonylaminoskupiny;
    pojem „aryl“ znamená jednomocný aromatický karbocyklický zbytek sestávající z jednoho samostatného kruhu, nebo jednoho nebo více kondenzovaných kruhů, z nichž alespoň jeden kruh je aromatické povahy, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, (C|^)-alkylskupiny, (C^j-alkoxyskupiny, halo15 gen-(C]_6)~alkoxy skupin y, (C^6)-aIkylthioskupiny, halogenu, halogen—(CY6)-alky (skupiny, hydroxy-(Ci_6)-alkylskupiny, nitroskupiny, (Ci_ó)-alkoxykarbonylskupmy, (Ci_é)-aIkyl-(Ci_6)alkoxykarbonyl skupiny, aminoskupiny, (C|6)-alky lam inoskupiny, (C1ťS)—al ky 1 sul fony Iskupiny, arylsulfonylskupiny, (Ct_6)-alky lam inosulfony Iskupiny, arylaminosul fony Iskupiny, (C]_6)-alkylsulfony lam ino skupiny, ary lsu i fony lam inoskupiny, (Cs 6)-alky laminokarbony Iskupiny, aryl20 aminokarbonylskupiny, (Ci_ť,)-alkylkarbonylaminoskupiny a arylkarbonylaminoskupiny; nebo alternativně mohou být dva sousedící atomy v arylovém kruhu substituovány methylendioxyskupinou nebo ethylendioxyskupinou;
    pojem „heterocykly 1“ znamená jednomocný nasycený cyklický zbytek, sestávající z jednoho
    25 nebo více kruhů, kde každý kruh obsahuje tři až osm kruhových atomů, přičemž v tomto zbytku je zabudován jeden nebo více kruhových heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku, nebo S(O)0-2, a zbytky mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, kyanoskupiny, (Ci_6)-alkylskupiny, (Ci-ýj-alkoxyskupiny, halogen-(C!-ó}- alkoxyskupiny, (C^j-alkylthioskupiny, halogenu, halogen-(C] c)-alkyIskupiny,
    30 hydroxy-(C16)-alky Iskupiny, nitroskupiny, (Ci_6)-alkoxykarbonylskupiny, aminoskupiny, (Ci^)-alkylaminoskupiny, (C|_6>-alkylsulfonyiskupiny, arylsulfonylskupiny, (Ci 6)-alkylaminosulfonylskupiny, ary lam inosulfony Iskupiny, (Ci_6)-alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, (Ci_6)-alkylaminokarbony Iskupiny, ary laminokarbony Iskupiny, (C,_6)-alkyIkarbonylaminoskupiny a arylkarbonylaminoskupiny;
    pojem „heteroaryl“ znamená jednomocný aromatický cyklický zbytek mající jeden nebo více kruhů se čtyřmi až osmi atomy v kruhu, přičemž v tomto zbytku je zabudován jeden nebo více kruhových heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku, nebo síry, a zbytky mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny,
    40 (C[_6)-aIky Iskupiny, (C^j-alkoxy skupiny, halogen-(Ci_6)_alkoxy skupiny, (C|_^)—alkylthioskupiny, halogenu, halogen-(Ci_6)-alkylskupÍny, hydroxy-(Ct 6)-alkyIskupiny, nitroskupiny, (C[_é)~afkoxykarbonylskupiny, aminoskupiny, (C| 6)-alkylaminoskupiny, (Ci_ó)-alkylsulfonylskupiny, arylsulfonylskupiny, (C| ^)-alky lamí nosu lfony Iskupiny, arylaminosulfonylskupiny, (Ci_é)-alkylsulfonylaminoskupiny, ary lsu 1 fony I aminoskupiny, (Cl6)-alkv laminokarbony 145 skupiny, arylaminokarbonylskupiny, (Ci_6)-alkylkarbonylaminoskupiny a arylkarbonylaminoskupiny;
    nebo jeho jednotlivé izomery, racemické nebo neracemické směsi izomeru, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
  2. 2. l-Aminoalkyllaktam podle nároku l obecného vzorce I, ve kterém
    Rf, R2 a R3 jednotlivě představují vodík, halogen, (Ct_6)-alkyIskupinu, skupinu vzorce -OR',
    55 -SR', -NRR, -SOR', -SO2R, -COOR', OCOR, -OCONR R , -OSO2R,
    -67CZ 302807 B6
    OSO.NR R ; -NR'SO2R, -NR'COR, -SO2NR'R, -SCtyCItyi^CONR/R, CONRR'. kyanoskupinu, halogen-(C| 6)-alkylskupÍnu nebo nitroskupinu; nebo R1 a R2, pokud sousedí, dohromady s uhlíky, na které jsou vázány, mohou vytvořit 5- až 7-členný aromatický, nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě se zabudovaným jedním nebo dvěma kruhovými heteroatomy zvolenými zN, S(0)o_2 nebo O, a popřípadě substituovaný (Ci_6)-alkylskupinou, halogenem, kyanoskupinou nebo (Ci_í,)-alkoxyskupinou;
    R'aR” jednotlivě představují vodík, (C]_<,)—alkyl skup inu, substituovanou (C|_6)-alkylskupinu, arylskupinu, heterocyklylskupinu, heteroarylskupinu, aryl-(Ci_3)-alkylskupinu, heteroaryl-(Ci 2)-alkylskupinu, heterocyklyl-(C)_3>-alkylskupinu, cykloalkyl-(Ci _6)—alkylskupinu, cykloalkylskupinu, nebo R' a R společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou také tvořit 5- až 7-členný kruh, popřípadě se zabudovaným jedním dalším kruhovým heteroatomem zvoleným z N, O nebo S(0)o2:
    R4 představuje (C|_6)-alkylskupinu;
    Rs představuje (C| _6)-alkylskupinu. (C2 <,) alkenylskupinu, (C2-/>)-alkynylskupinu nebo cykloalkylskupinu;
    jeden z X, Y nebo Z je nezávisle -S-, -O-, -CH2- nebo >N~R6 a zbývající znamenají -CH2-;
    R6 představuje vodík, (Ct_6)-aiky(skupinu, halogen^Ci.bj-alkylskupinu, aryl-(C| 6)alkylskupinu, heteroaryl-(C| _6)-alkylskupinu nebo skupinu vzorce -(Ci_6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-<CH2WNR'R, -CONR R , nebo -PO(OR')2, kde R' a R mají výše uvedený význam;
    m je celé číslo od 0 do 3 včetně;
    n je celé číslo od 1 do 6 včetně;
    přičemž pojmy cykloalkyl, aryl, heterocyklyl a heteroaryl mají význam uvedený v nároku 1 nebo jeho jednotlivé izomery, racemické nebo neracemické směsi izomerů, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
  3. 3. I-Aminoalkyllaktam podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém n je 3.
  4. 4. 1-Aminoalkyllaktam podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R4 je methyl.
  5. 5. 1-Aminoalkyllaktam podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém m je 0.
  6. 6. 1-Aminoalkyllaktam podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém m je 1.
  7. 7. 1-Aminoalkyllaktam podle nároku 6 obecného vzorce I, ve kterém Y je >N-RÓ.
  8. 8. 1-Aminoalkyllaktam podle nároku 7, kterým je
    1-(4-{ [2-(4-methansulfony Ifeny l)-l-methy lethyl] propy lamí no} buty l)-piperazin-2-on;
    1- (4-{[(S)-2-(4-methansulfonyIfeny 1) 1 methy! ethyl] propy lamino) butyl) 4 mcthylpiperazin
    2- on;nebo
    N-methy 1-4-(( S)-2-{ [4—(2-oxopiperazin-l-yl)butyl] propy lamino) propy l)-benzensulfonamid.
    -68CZ 302807 B6
  9. 9. l-Aminoalkyllaktam podle nároku 3 nebo 4 obecného vzorce i, ve kterém m je 2.
  10. 10. l-Aminoalkyllaktam podle nároku 9, kterým je s 1-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)~l-methylethyl]amino}butyl)-azepan-2-on;
    4-(4-{[2-{4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyljpropylamino} butyl)-[ 1,4]oxazepan-3~on; nebo κι 4-(2-{ethyl-[4-(2-oxoazepan-l-yl)butyl]amino}propyl)-fenylester 1,1-trifluorrnethansulfonové kyseliny.
  11. 11. l-Aminoalkyllaktam podle nároku 9 obecného vzorce I, ve kterém jeden zX, Y nebo Zje >N-R6 a ostatní jsou -CH2-.
  12. 12. l-Aminoalkyllaktam podle nároku 11 obecného vzorce I, ve kterém Xje >N-RÓ.
  13. 13. l-Aminoalkyllaktam podle nároku 11 obecného vzorce 1, ve kterém Y je >N-R6.
    20
  14. 14. 1-Amínoalkyllaktam podle nároku 13, kterým je
    1—(4—{[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl}-l“methylethyl]propy lamino} buty l)-[1,4]-diaze pan-2on;
    25 l-(4~{ethyl-[(S)-l-methyl~2-(4-trifluonnethylfenyl)-l-ethyl]amino}butyI)-[l,4]-diazepan-2on;nebo
    1-(4~{[(S)-2-(4-methansulfony Ifeny 1)-1-methy lethy l]propy lamino} buty l)-4—methyl-} 1,4]diazepan-2-on.
  15. 15. l-Aminoalkyllaktam podle nároku 11 obecného vzorce 1, ve kterém Zje >N-R6.
  16. 16. l-Aminoalkyllaktam podle nároku 15, kterým je
    35 4-{4—{allyl-[2-(4-methansulfonylfenyÍ)-l-methylethyl]amino}butyl)-[ 1,4]-diazepan-5-on;
    4_(4~{[2-{4-terc-butylfenyl)-l-methylethyI]propytamino}butyl)-5-oxo-[l,4]-diazepan~5-on;
    ethylester 4—(4—{[2—(4—methansulfonylfenyl)-l-methylethyljpropylamino}butyl)-5-oxo-[ 1,4]40 diazepan-l-karboxylové kyseliny;
    4-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonylfenyiy-l-methylethyl]propylamino}butyl)-[],4]-diazepan-5on;
    45 4-((S)-2-{[4-(7-oxo-[l ,4]-diazepan-l-yl)butyl]propytamino}propyl)-fenyIester propan-2sulfonové kyseliny; nebo
    4-(4-{}(S)~2-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-6-yl}-l-methy lethy l]propy lamino} buty 1)-[M]diazepan-5-on.
  17. 17. l-Aminoalkyllaktam podle nároku 3 nebo 4, kde jeden z X, Y nebo Zje -O- nebo -Sa ostatní jsou -CH2-69CZ 302807 B6
  18. 18. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství jednoho nebo více 1—aminoalkyllaktamů podle některého z nároků 1 až 17 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  19. 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18 pro použití pro léčení pacienta postiženého chorobným stavem, který lze mírnit podáváním antagonisty M2/M3 muskarinového receptoru.
  20. 20. Způsob přípravy substituovaného 1-aminoalkyllaktamů obecného vzorce I ve kterém obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se
    15 a) sloučenina obecného vzorce II ve kterém obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou 20 obecného vzorce lil ve kterém obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1;
    nebo se
    b) i) arylkovová sloučenina obecného vzorce IV (IV), ve kterém M je kov nebo magnesiumhalogenid a ostatní obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1. nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
    -70CZ 302807 B6
    R\ ff v ť\NY°'R
    Ft R* O (V), ve kterém R je alkyl, aryl nebo arylalkyl, a Ra a Rb jsou alkyl nebo alkoxy, nebo Ra a Rb společně s dusíkem, na nějž jsou navázány, tvoří kruh, za získání sloučeniny obecného vzorce VI ve kterém obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, potom se i i) sloučenina obecného vzorce VI podrobí redukci, cyktizaci a dále reakci se sloučeninou obecného vzorce R5L, ve kterém L je odstupující skupina a R5 má význam uvedený v nároku 1, za získání sloučeniny obecného vzorce VII (VII), ve kterém obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, potom se iii) sloučenina obecného vzorce VII redukuje a podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce II (U), ve kterém obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1; nebo se c) i) redukuje sloučenina obecného vzorce VI ve kterém obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, a vzniklý produkt se cyklizuje, poté se
    ϋ) produkt ze stupně c) i) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII
    -71 CZ 302807 Β6 ¢0¾.
    (VIII), ve kterém L je odstupující skupina a ostatní obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, a poté se iii) vzniklý produkt redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX (IX), ve kterém obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, a poté se iv) sloučenina obecného vzorce IX alkyluje vhodným aldehydem nebo sloučeninou obecného vzorce R5L, ve kterém L je odstupující skupina a R5 má význam uvedený v nároku 1.
  21. 21. Použití jednoho nebo více substituovaných 1-aminoalkyllaktamů podle některého z nároků l až 17 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci chorobného stavu, který je mírněn podáváním M2/M3 muskarinového antagonisty.
  22. 22. Použití podle nároku 21, kde chorobný stav je spojen s poruchami hladkého svalstva, zahrnující nemocí genítourinámího nebo gastrointestinálního traktu, nebo respiračního traktu.
CZ20024200A 2000-05-25 2001-05-16 Substituovaný 1-aminoalkyllaktam, zpusob jeho prípravy a použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ302807B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20748300P 2000-05-25 2000-05-25
US26757901P 2001-02-09 2001-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024200A3 CZ20024200A3 (cs) 2004-01-14
CZ302807B6 true CZ302807B6 (cs) 2011-11-23

Family

ID=26902273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024200A CZ302807B6 (cs) 2000-05-25 2001-05-16 Substituovaný 1-aminoalkyllaktam, zpusob jeho prípravy a použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6667301B2 (cs)
EP (1) EP1289965B1 (cs)
JP (1) JP4071000B2 (cs)
KR (1) KR100544000B1 (cs)
CN (1) CN1178922C (cs)
AR (1) AR028624A1 (cs)
AT (1) ATE307806T1 (cs)
AU (1) AU782191B2 (cs)
BR (1) BR0111061A (cs)
CA (1) CA2409841C (cs)
CZ (1) CZ302807B6 (cs)
DE (1) DE60114413T2 (cs)
ES (1) ES2251517T3 (cs)
HR (1) HRP20020904A2 (cs)
HU (1) HUP0302010A2 (cs)
IL (1) IL152701A0 (cs)
MA (1) MA26906A1 (cs)
MX (1) MXPA02011418A (cs)
MY (1) MY140835A (cs)
NO (1) NO20025640L (cs)
NZ (1) NZ522411A (cs)
PE (1) PE20011325A1 (cs)
PL (1) PL204753B1 (cs)
RU (1) RU2241702C2 (cs)
TW (1) TWI306095B (cs)
UY (1) UY26729A1 (cs)
WO (1) WO2001090081A1 (cs)
YU (1) YU88902A (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL152701A0 (en) * 2000-05-25 2003-06-24 Hoffmann La Roche Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
CA2449729C (en) 2001-06-11 2009-11-03 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
DE60238709D1 (de) 2001-12-03 2011-02-03 Hoffmann La Roche 4-piperidinylalkylamin-derivate, antagonisten von muscarinrezeptoren
ES2297029T3 (es) 2001-12-03 2008-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aminotetralina como antagonistas de receptores muscarinicos.
AU2002345266B2 (en) 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006522787A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアザビシクロ誘導体
MX2007005306A (es) 2004-11-04 2007-06-11 Xenoport Inc Formas de dosis oral de liberacion sostenida de la prodroga gabapentina.
AU2006265639A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Jenrin Discovery MAO-B inhibitors useful for treating obesity
AU2006305619A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
EP2142519B1 (en) * 2007-04-19 2014-09-24 Dong-A Pharm.Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor including beta-amino group, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same for preventing and treating a diabetes or an obesity
TWI423967B (zh) * 2008-02-21 2014-01-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物
US8008291B2 (en) * 2008-02-29 2011-08-30 Mimetica Pty Ltd 3-aminoalkyl-1,4-diazepan-2-one melanocortin-5 receptor antagonists
US8440653B2 (en) * 2008-02-29 2013-05-14 Mimetica Pty Ltd 3-substituted-1,4-diazepan-2-one melanocortin-5 receptor antagonists
RU2531272C2 (ru) * 2008-05-01 2014-10-20 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1
NZ590495A (en) * 2008-07-25 2012-10-26 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2321285A1 (en) * 2008-07-28 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Diazepan and piperazine derivatives modulators of chemokine receptors
US8757092B2 (en) 2011-03-22 2014-06-24 Eco-Composites Llc Animal bedding and associated method for preparing the same
US9737047B2 (en) 2011-03-22 2017-08-22 Ccd Holdings Llc Method for the treatment, control, minimization, and prevention of bovine mastitis
US9951060B2 (en) * 2014-06-06 2018-04-24 Astellas Pharma Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999043657A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives as muscarinic receptor antagonists

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3054794A (en) 1958-01-17 1962-09-18 Us Vitamin Pharm Corp Process for preparing 3-(aminoalkyl)-oxazolidine-2, 4-diones
US3354178A (en) 1965-04-09 1967-11-21 Sterling Drug Inc Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides
US4065471A (en) 1965-04-09 1977-12-27 Sterling Drug Inc. N-(4-Amino-2-butynyl)imides
US4087541A (en) 1975-03-06 1978-05-02 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-(Aralkylaminoalkyl)phthalimidines
DD123741A5 (cs) 1975-03-06 1977-01-12
AT345806B (de) 1975-03-06 1978-10-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze
US4083407A (en) * 1977-02-07 1978-04-11 The Dow Chemical Company Spacer composition and method of use
US4490369A (en) 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
US4729994A (en) 1986-08-20 1988-03-08 Mcneilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
DE3631013A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5177089A (en) 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
FI892362A7 (fi) 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buteeni- tai propeenihappojohdannainen
US5998452A (en) 1993-06-23 1999-12-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzene derivatives, compositions and methods for treating ischemic diseases
SE9303274D0 (sv) 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab Novel phenylethyl and phenylproplamines
RU2067579C1 (ru) * 1994-10-07 1996-10-10 Пермский фармацевтический институт 3-(2'-нафтоилметилен)-пиперазинон-2 и 1-n-фенил-3-фенацилиденпиперазинон-2, проявляющие противовоспалительную активность
IL152701A0 (en) * 2000-05-25 2003-06-24 Hoffmann La Roche Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999043657A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives as muscarinic receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US7361648B2 (en) 2008-04-22
JP2003534330A (ja) 2003-11-18
WO2001090081A1 (en) 2001-11-29
YU88902A (sh) 2006-01-16
DE60114413D1 (de) 2005-12-01
IL152701A0 (en) 2003-06-24
MY140835A (en) 2010-01-29
ES2251517T3 (es) 2006-05-01
PL361282A1 (en) 2004-10-04
HUP0302010A2 (hu) 2003-09-29
JP4071000B2 (ja) 2008-04-02
CZ20024200A3 (cs) 2004-01-14
HRP20020904A2 (en) 2004-12-31
US6667301B2 (en) 2003-12-23
PL204753B1 (pl) 2010-02-26
TWI306095B (en) 2009-02-11
BR0111061A (pt) 2003-04-15
ATE307806T1 (de) 2005-11-15
KR20030003763A (ko) 2003-01-10
MA26906A1 (fr) 2004-12-20
DE60114413T2 (de) 2006-07-27
US20020004501A1 (en) 2002-01-10
EP1289965A1 (en) 2003-03-12
CA2409841C (en) 2009-04-14
RU2241702C2 (ru) 2004-12-10
US20040087581A1 (en) 2004-05-06
NO20025640D0 (no) 2002-11-22
MXPA02011418A (es) 2003-04-25
UY26729A1 (es) 2001-12-28
CA2409841A1 (en) 2001-11-29
US7094778B2 (en) 2006-08-22
EP1289965B1 (en) 2005-10-26
CN1430610A (zh) 2003-07-16
NZ522411A (en) 2004-05-28
AU1012202A (en) 2001-12-03
CN1178922C (zh) 2004-12-08
PE20011325A1 (es) 2002-01-03
US20060287293A1 (en) 2006-12-21
AU782191B2 (en) 2005-07-07
KR100544000B1 (ko) 2006-01-20
NO20025640L (no) 2003-01-22
AR028624A1 (es) 2003-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302807B6 (cs) Substituovaný 1-aminoalkyllaktam, zpusob jeho prípravy a použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
EP1289964B1 (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
ES2579830T3 (es) Derivados de diaminopirimidina y procedimientos para la preparación de los mismos
CZ292942B6 (cs) Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonylu
AU2001260310A1 (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
KR100602929B1 (ko) 알파-1 아드레날린성 길항제로서 퀴나졸린 유도체
HUP0100760A2 (hu) 2-Aril-etil-(piperidin-4-il-metil)-amin-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160516