CZ302975B6 - Farmaceutický prípravek pro ošetrení akutních potíží pro podání pod jazyk - Google Patents

Farmaceutický prípravek pro ošetrení akutních potíží pro podání pod jazyk Download PDF

Info

Publication number
CZ302975B6
CZ302975B6 CZ20011029A CZ20011029A CZ302975B6 CZ 302975 B6 CZ302975 B6 CZ 302975B6 CZ 20011029 A CZ20011029 A CZ 20011029A CZ 20011029 A CZ20011029 A CZ 20011029A CZ 302975 B6 CZ302975 B6 CZ 302975B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
treatment
acute
pharmaceutical preparation
sublingual administration
carrier particles
Prior art date
Application number
CZ20011029A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011029A3 (cs
Inventor
Petterson@Anders
Noström@Christer
Original Assignee
Diabact Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20412702&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302975(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Diabact Ab filed Critical Diabact Ab
Publication of CZ20011029A3 publication Critical patent/CZ20011029A3/cs
Publication of CZ302975B6 publication Critical patent/CZ302975B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/84—Valerianaceae (Valerian family), e.g. valerian
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Farmaceutický prípravek pro ošetrení akutních potíží pro podání pod jazyk. Prípravek obsahuje v podstate bezvodou smes alespon jednoho farmaceuticky aktivního cinidla ve forme mikrocástic, které je adherováno na povrch cástic nosice, které jsou podstatne vetší než cástice aktivního cinidla nebo cinidel, a je v podstate rozpustné ve vode, ve smesi s cinidlem podporujícím bioadhezi a/nebo mukoadhezi. Vynález se též týká zpusobu prípravy prípravku a jeho použití pro ošetrení akutních potíží.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká rychle fungujících farmaceutických přípravků pro podávání pacientům pod jazyk, způsobu přípravy tohoto přípravku a způsobu ošetření akutních potíží za použití tohoto přípravku. Dále se týká použití těchto přípravků pro výrobu léčiva.
Dosavadní stav techniky
Akutní a/nebo vážné potíže jsou běžnou příčinou ošetření na pohotovosti nebo hospitalizace. Jedna z běžných potíží tohoto typuje akutní nebo prudká bolest. U pacientů s rakovinovým onemocněním se bolest obvykle léčí nesteroidními protizánětlivými činidly (NSAID) a opiáty, a to bud1 samostatně, nebo v kombinaci. Opiáty, které jsou podávány proti bolesti pacientům s rakovinou, jsou obvykle pomalu se uvolňující opiáty (pomalu se uvolňující morfin nebo ketobemidon nebo transdermální fentanyl). Charakteristickým rysem bolestí při rakovinových onemocněních jsou období neadekvátní analgesie (prudká bolest). Většinou je příčinou zvýšená fyzická aktivita pacienta. Léčba prudkých bolestí nepravidelným podáváním zvýšených dávek sedativ s dlouhodobým účinkem však způsobuje nepříznivé vedlejší účinky jako přemíra bezbolestných stavů, nauzca a zácpa.
Další potíže a stavy vyžadující rychle působící ošetření jsou např. plicní edém, gastroezofágový reflux, nespavost a ledvinné kaménky.
Orální, rektální přípravky a přípravky pro podávání pod jazyk, které jsou v současné době dostupné, mají dlouhou dobu prodlení před začátkem působení nebo nestabilní absorpční vlastnosti, které nejsou vhodné pro ošetření akutních potíží.
Stavy akutní operativní/postoperativní nebo traumat ické/posttraumatické bolesti a bolesti způsobené vážným onemocněním (infarkt myokardu, ledvinné kaménky atd.) se obvykle ošetřují opioidními analgetiky podávanými parenterálně (intravenózně nebo intramuskulárně), aby bylo rychle dosaženo analgetického účinku. V takových případech mají orální přípravky s rychlým působením terapeuticky velký význam. I pro ošetření dalších akutních potíží jsou významné přípravky s rychlým působením, které mohou být podávány orálně místo parenterálně nebo rektálně. Mnoho farmaceuticky aktivních přípravků, které by bylo výhodné podávat orálně, není vhodných pro polykání; jsou např. inaktivovány gastrointestinálními lipidy, vinou nízké rozpustnosti ve vodném médiu účinkují pomalu, nebojsou metabolizovány gastrointestinálními enzymy a mají Špatné absorpční schopnosti, jako např. peptidové hormony. Proto je výhodnější, aby byla aktivní složka absorbována mukózní membránou ústní dutiny. V tom případě je nej výhodnějším způsobem podání pod jazyk. Dávka farmaceutického přípravku je umístěna pod jazyk a aktivní složka je absorbována okolními mukózními membránami. Při tomto způsobu podání je však známé nebezpečí, že pacient spolkne dávku při polykání slin.
Pro ošetřeni akutní bolesti lze použít fentanyl, N--(l fcncthyl4-piperidyl) propioaiulid nebo jedna z jeho farmaceuticky přijatelných solí. Tato sloučenina je agonista opiátů a má mnoho farmakodynamických účinků společných s opiáty jako morfinem a meperidinem. Ve srovnání s těmito opiáty vykazuje fentanyl málo hypnotické účinky, málokdy indukuje uvolňování histaminu a potlačení dechu je jen krátkodobé. Fentanyl je komerčně dostupný pro intravenózní, intrabukální a transdermální podání.
Po parenterálním podání fentanylu je analgetický účinek rychlejší a méně opožděný než po morfinu a tneperidinu. Po intravenózním podání je nástup analgetického účinku rychlý - maxima je dosaženo za několik minut. Po transbukálním podání ve formě tabletek je absorpce z tabletky
- 1 CZ 302975 B6 dokončena do 30 minut a maximální koncentrace v plazmě se objevuje asi po 20 minutách, jak popisuje Farrar a kol.: J. Nati. Cancer Inst., 1998, 90(8), 611-616. Analgetický účinek se objevuje po 5 až 15 minutách a maximum koncentrace v plazmě po 20-50 minutách. Protože je v tomto případě významná výhoda v orálním podání, rychlejší nástup analgetického účinku by byl pro pacienta významným přínosem. Navíc jsou značné dávky fentanylu podávaného ve formě tabletek pacientům spolykány, což je nežádoucí a vede k přijímání nadměrných množství léčiva, které mohou způsobit vedlejší účinky.
Popis výkresu
Výkres ukazuje výsledky testu biologické dostupnosti aktivní složky v přípravku podle vynálezu. Diagram ukazuje závislost koncentrace činidla v plazmě na času po podání.
Podstata vynálezu
Vynález se týká bioadhezivních a/nebo mukoadhezivních farmaceutických přípravků pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk obsahujících v podstatě bezvodou uspořádanou směs mikročástic alespoň jednoho farmaceuticky aktivního činidla adherovaného na povrch částic nosiče, přičemž tyto částice jsou větší než tyto mikročástice a jsou rozpustné ve vodě, a činidla podporujícího bioadhezi a/nebo mukoadhezi adherovaného na povrch částic nosiče. Za krátkou dobu po podání pak dojde ke zvýšení farmakologicky aktivních hladin tohoto činidla nebo činidel v plazmě.
Dále je zde popsán je způsob přípravy těchto přípravků pro podání pod jazyk, které obsahují fyziologicky účinnou dávku alespoň jedné farmaceuticky aktivní sloučeniny účinné při ošetření akutních potíží.
Perorální ošetření akutních potíží podle vynálezu zahrnuje podání směsi obsahující farmakologicky účinného množství alespoň jednoho farmaceuticky aktivního činidla pod jazyk. Toto činidlo nebo činidla je podáváno pod jazyk ve směsi se sloučeninou podporující bioadhezi a/nebo mukoadhezi.
Vynález se dále týká farmaceutického přípravku v jedné dávce pro podání pod jazyk obsahujícího farmakologicky účinné množství alespoň jednoho farmaceuticky účinného činidla. Tento přípravek obsahuje též sloučeninu podporující bioadhezi nebo mukoadhezi. Tato sloučenina snižuje nestejnoměmost absorpce léčiva polykáním slin a umožňuje podávání malých dávek činidla nebo činidel. Proto se významně snižuje riziko vedlejších účinků a riziko nepříznivé reakce pacienta na terapii. Je sníženo riziko akumulace léčiva, a farmaceutický přípravek je tak vhodnější pro opakované podávání pacientům trpícím akutními potížemi.
Množství aktivního činidla nebo činidel obsaženého ve farmaceutickém přípravku podle vynálezu závisí očividně na velkém množství faktorů, které posoudí ošetřující lékař. Mezi tyto faktory patří použité činidlo, konkrétní typ potíží, zdravotní stav pacienta atd.
Při použití fentanylu pro ošetření akutní nebo prudké bolesti obsahuje přípravek podle vynálezu 0,05 až 20 hmotn. % fentanylu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí. Výhodněji obsahuje přípravek 0,05 až 5 hmotn. % fentanylu a zvláště výhodně 0,1 až 1 hmotn. %. Obsah fentanylu lze též vyjádřit jako množství v jedné dávce přípravku, např. tablety. V tomto případě obsahuje jedna dávka 0,05 až 20 mg, s výhodou 0,1 až 5 mg fentanylu. Když se fentanyl používá jako sůl, tyto procentuální podíly a množství je nutno odpovídajícím způsobem překalkulovat.
Přípravek pro podávání pod jazyk podle vynálezu obsahuje směs jednoho nebo více bioadhezivních a/nebo mukoadhezivních nosičů potažených spolu s farmaceuticky aktivním činidlem nebo činidly v určité formě.
Přípravek podle vynálezu je s výhodou připraven technologickým postupem zahrnujícím rychlé rozpouštění směsi činidel, který je popsaný v evropském patentu EP 0 324 725, v těchto přípravcích pokrývá léčivo ve vysoce dispergovaném stavu povrch výrazně větších nosičů. Tyto přípravky dobře dezíntegrují ve vodě, a tím dispergují svůj obsah do mikroskopických částic léčiva.
Tato technika z dosavadního stavu techniky spočívající v použití směsi pro rychlé rozpuštění léčívaje zde nicméně uvedena jen jako příklad vhodné techniky pro konvenční terapii perorálním podáváním léčiv, tj. forma dávkování v pevném stavu pro perorální podání. Tímto způsobem dochází k rozpuštění částic léčiva v žaludku, tj. v prostředí s poměrně velkým objemem kapaliny, která rozpouští částice léčiva. Ve všech pramenech dosavadního stavu techniky je testování rozpouštění směsí prováděno ve velkém objemu vody, typicky 1 litr. Použití takových směsí pro podávání pod jazyk, kdy objem kapaliny potřebné pro rozpouštění omezen na několik mililitrů, nebylo zatím uvažováno jako vhodný přístup. Proto se neočekávalo, že by tento způsob dávkování v pevném stavu pro perorální podání přinesl pozitivní a užitečné výsledky. V takové směsi má aktivní činidlo nebo činidla střední velikost částic menší než 10 μπι. Tato velikost je stanovena na hmotnostním základě, jak byl získán přímo prosévací analýzou za sucha, jak je známo odborníkům.
Činidlo podporující bioadhezi a/nebo mukoadhezi je obvykle přidáváno k částicím nosiče podle vynálezu. Činidlo podporující bioadhezi a/nebo mukoadhezi usnadňuje adhezi aktivního činidla/ Činidel k mukózní výstelce úst a má navíc schopnost bobtnat a expandovat v kontaktu s vodou, a tím způsobovat dezintegraci tablety nebo částic nosiče v kontaktu se slinami. Činidlo podporující bioadhezi a/nebo mukoadhezi musí být pak přítomno na povrchu částic nosiče, může být však přítomno i uvnitř těchto částic, jak je popsáno níže.
Výraz „mukoadheze“ popisuje adhezi na mukózní membrány pokryté mukusem, jako jsou např. membrány v ústní dutině, zatímco výraz „bioadheze“ popisuje obecnější adhezi na biologické povrchy, včetně mukózních membrán nepokrytých mukusem. Oba výrazy se většinou v definici překrývají a mohou být zaměňovány, přestože výraz „bioadhezivní“ je poněkud obecnější, v popisu a nárocích této patentové přihlášky slouží oba výrazy témuž účelu ohledně předmětu vynálezu, což vyjadřuje společný výraz „bio/mukoadheze“.
Částice nosiče obsahují s výhodou 0,1 až 20 hmotn. % sloučeniny podporující bio/mukoadhezi z celkové hmotnosti přípravku. V praxi bylo zjištěno, že obsah těchto sloučenin menší než I hmotn. % dává nedostatečný bio/mukoadhezivní účinek. Výhodné rozmezí obsahu sloučenin podporujících bio/mukoadhezi je 1 až 15 hmotn. %.
Sloučeniny podporující bio/mukoadhezi jsou s výhodou polymemí sloučeniny, s výhodou s průměrnou molekulovou hmotností větší než 5000 (hmotnostní průměr). Hladina hydratace mezi fáze sloučeniny podporující bio/mukoadhezi je důležitá pro vznik bio/mukoadhezních sil. Čím rychlejší je proto bobtnání polymeru, tím rychlejší je zahájení bio/mukoadheze. Hydratace bioadhezivních sloučenin umožňuje tyto sloučeniny používat jako činidla podporující absorpci podle vynálezu.
Velikost částic nosiče je s výhodou 50 až 750 μπι a výhodněji 100 až 600 μπι. Ačkoliv lze použít částice o velikostech mimo tento interval, při přípravě farmaceutických přípravků z takových částic se Často vyskytují praktické problémy. Nosiče zahrnují kterékoliv farmaceuticky přijatelné sloučeniny vysoce rozpustné ve vodě, které lze připravit jako částice vhodné pro inkorporaci činidla podporujícího bio/mukoadhezi. Výčet takových sloučenin je znám odborníkům. Vhodnými příklady jsou sacharidy jako sacharosa manitol a laktóza nebo farmaceuticky přijatelné soli jako chlorid sodný nebo fosforečnan vápenatý.
-3 CZ 302975 B6
Podle jednoho zvláště výhodného aspektu vynálezu zahrnuje nosič také činidlo podporující fragmentaci. Činidlem podporujícím fragmentaci je míněn křehký materiál, který je již rozdroben nebo rozbit, když je farmaceutický přípravek, jehož je součástí, formován do tablet. Pokud je tedy činidlo podporující bio/mukoadhezi inkorporováno do nosiče a zároveň je přidáno na povrchu nosiče, mohou být další povrchy tohoto činidla vystaveny hydrataci. Tento efekt je zvláště výrazný, když slouží činidlo podporující bio/mukoadhezi jako dezintegrátor. Zvláště výhodnými fragmentačními Činidly jsou manitol a laktóza.
Další výhodnou charakteristikou podle vynálezu je přídavek farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní látky do přípravku. Zvýšený zvlhčující účinek povrchově aktivní látky zvyšuje hydrataci částic nosiče, která vede k rychlejší iniciaci bio/mukoadheze. Povrchově aktivní látka je ve vysoce dispergované formě aje smíšena s aktivním činidlem nebo činidly. Množství povrchově aktivní látky je 0,5 až 5 hmotn. % hmotnosti přípravku, s výhodou 0,5 až 3 hmotn. %.
Příklady vhodných povrchově aktivních látek zahrnují laurylsulfát, polysorbanty, soli žlučových kyselin a jejich směsi. Jako činidla podporující bio/mukoadhezi lze použít velké množství polymerů známých z dosavadního stavu techniky. Kromě jejich polymemí povahy je velmi důležitá jejich schopnost bobtnat. Je však také důležité, aby byly z větší části nerozpustné ve vodě. Jejich faktor objemové bobtnavosti, když přijdou do styku s vodou nebo slinami, je s výhodou alespoň 10, výhodněji alespoň 20. Příklady takových činidel podporujících bio/mukoadhezi zahrnují deriváty celulózy jako hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxyethylcelulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), methylcelulóza, ethylhydroxyethylcelulóza, karboxy methylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy (NaCMC); deriváty škrobu jako mírně zesítěný škrob; akrylové polymery jako karbomer ajeho deriváty (Polycarbophyl, Carbopol® atd.); polyethylenoxid (PEO); chitosan (polymemí D-glukosamin); přírodní polymery jako želatina, alginát sodný, pektin, skleroglukan, xanthanová pryskyřice, guarová pryskyřice, kopolymer methylvinyletheru a maleinanhydridu, mikrokrystalická celulóza (Avicel®) a kroskarmelosa). Lze použít směsi dvou a více bio/mukoadhezivních polymerů. Pro inkorporaci do nosiče lze použít v podstatě jakékoliv fyziologicky přijatelné činidlo vykazující bio/mukoadhezivní vlastnosti. Tyto vlastnosti se stanovují in vitro, např. podle G. Šala a kol.: Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16: 240, 1989.
Příklady vhodných komerčních zdrojů reprezentativních bio/mukoadhezivních polymerů zahrnují:
Akrylový polymer Carbopoí®- BF Gooldrich Chemical Co., Cleveland, 08, USA;
HPMC - Dow Chemical Co., Midland, Ml, USA;
NEC (Natrosol) - Hercules lne., Wilmington, DE, USA;
HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NaCMC - Hercules lne. Wilmington, DE, USA;
PEO - Aldrich Chemicals, USA;
Alginát sodný - Edward Mandeli Co., Cleveland, OH, USA;
Ac-Di-Sol® (modifikovaná celulózová pryskyřice s vysokou bobtnavosti) — FMC Corp., USA; Actigum - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, France;
Satiaxane - Sanofí Bio Industries, Paris, France;
Gantrez®- ISP, Milan Italy;
Chitosan - Sigma, St. Louis, MS, USA.
-4CZ 302975 B6
V závislosti na typu a podílu použitého činidla podporujícího bioadhezi, se může lišit rychlost a intenzita bio/mukoadheze. Podle jednoho z výhodných aspektů vynálezu jsou výhodné látky s velkou a rychlou schopností bobtnat.
Aby farmaceutický přípravek podle vynálezu dobře fungoval, když je v něm obsaženo činidlo podporující bío/mukoadhezi, musí být toto činidlo umístěno na povrchu částic nosiče. Činidlo podporující bio/mukoadhezi lze přidat k částicím nosiče různými způsoby. Ve výhodném provedení podle vynálezu je činidlo podporující bio/mukoadhezi ve zvláště jemné formě mícháno s hrubým nosičem po dostatečně dlouhou dobu, aby vznikla směs, kde jemné částice existují jako diskrétní primární částice adherované na povrch částic nosiče. Činidlo podporující bio/mukoadhezi je tak přimícháno stejným způsobem jako aktivní sloučenina popsaná v evropském patentu 0 324 725.
V dalším provedení podle vynálezu lze činidlo podporující bio/mukoadhezi kromě jeho periferní orientace na povrchu částic nosiče inkorporovat do částic nosiče i jinými způsoby. Jemně dispergovaný nosič lze např. granulovat spolu sjemně dispergovaným činidlem podporujícím bio/mukoadhezi v kapalině, která nerozpouští toto činidlo a způsobuje jeho bobtnání. V tomto případě jsou nejprve smíšeny suché složky a výsledná směs je pak zvlhčena nerozpouštějící/nebobtnající kapalinou, např. absolutním ethanolem. Výsledná hmota je granulována, např. prohnáním přes filtr. Pak je usušena a jemně rozemleta. Alternativně je vlhká hmota vysušena a pak granulována. Jiný způsob přípravy částic nosiče podle vynálezu je rozpuštění nosiče v rozpouštědle, která nerozpouští činidlo podporující bio/mukoadhezi ani nezpůsobuje jeho bobtnání. Pak se k roztoku přidá činidlo podporující bio/mukoadhezi, rozpouštědlo se odpaří a reziduum se granuluje. Další způsoby jsou známy odborníkům. Bez ohledu na použitý způsob je frakce o vhodné velikosti zm obsahující činidlo podporující bio/mukoadhezi připravena ve finální fázi, např. proháněním směsí přes třídič nebo síto s odpovídající velikostí ok, např. 35 až 170 US mesh (pro částice 500 až 88 pm).
Činidlo podporující bio/mukoadhezi má s výhodou velikost částic 1 až 100 pm. Pokud jsou částice tohoto činidla určeny ke smíchání s Částicemi nosiče za vzniku směsi, leží jejich velikost v levé části intervalu a je s výhodou nižší než 10 pm. Pokud jsou částice tohoto činidla určeny k inkorporaci do částic nosiče, leží jejich velikost v pravé části intervalu.
Vynález je řízen na podávání léčiv, která se používají pro ošetření stavů, kde je žádoucí rychlý a krátkodobý účinek, jako je bolest, nespavost, alergické stavy a plicní edém. Mezi příklady takových léčiv patří morfin (analgetikum), fentanyl (analgetikum), alfentanyl (analgetikum), sufentanyl (analgetikum), buprenorfin (analgetikum), pizotifen (analgetikum), sumatriptan (analgetikum), indomethacin (analgetikum), sulindak (analgetikum), diklofenak (analgetikum), ketorolak (analgetikum), piroxikam (analgetikum), tenoxikam (analgetikum), ibuprofen (analgetikum), naproxen (analgetikum), ketoprofen (analgetikum), butazolidin (analgetikum), fenylbutazon (analgetikum), diazepam (nespavost), oxazepam (nespavost), zopíklon (nespavost), zolpidem (nespavost), propiomazin (nespavost), valeriana (nespavost), levomepromazin (nespavost), cyklizin (alergie), cetirizin (alergie), terfenadin (alergie), akrivastin (alergie), fexofenadin (alergie) a furosemid (diuretikum).
Další léčiva, která mohou s výhodou využívat zvýšenou absorpci a která lze použít pro ošetření stavů vyžadujících rychlý účinek, jsou různé peptidy a enzymy, např. natriuretické peptidy (ANP, ANF, aurikulin) - diuretika, mozkové natriuretické peptidy (diuretika), inhibitory agregace krevních destiček (antikoagulanty), streptokinasa (antikoagulant), heparin (antikoagulant), urokinasa (antikoagulant), inhibitory reninu (hypertenze), insulin (antidiabetika) a peptidy indukující spánek (nespavost).
Další příklady léčiv, kde je třeba se vyvarovat vystavení kyselinám trávicího traktu a kde lze spolknutí aktivního léčiva spolu se slinami minimalizovat bio/mukoadhezivními vlastnostmi přípravků podle vynálezu, zahrnují benzimidazolové deriváty používané jako inhibitory H+, K?
-5 CZ 302975 B6 a ATPasy (redukce kyselin trávicího traktu) jako omeprazol, pantoprazol, perprazol a lansoprazol. Další inhibitory H\ K. a ATPasy zahrnují allylisothiokyanat, trifluorperauid, noliniumbromid, RP 40749 a fenoktimin. Vynález je zvláště vhodný pro podání fentanylu ajeho farmaceuticky přijatelných solí, jako je citrát nebo maleinat, které nejsou snadno rozpustné ve vodě. Částice fentanylu nebo jeho solí mají s výhodou maximální velikost částic 24 μπι, výhodněji maximálně 10 μιη. Fentanyl adheruje k částicím nosiče smíšením přísad za sucha během dostatečně dlouhého časového intervalu. Tento interval se může lišit podle použitého směšovacího zařízení. Odborník snadno určí z experimentů pro danou směs aktivních látek, činidla podporujícího bio/mukoadhezi a nosiče vhodnou dobu míchání za použití daného směšovacího zařízení.
Další výhodný aspekt vynálezu představuje inkorporace dezíntegrační ho činidla do přípravku podle vynálezu. Dezíntegrační činidlo zrychlí disperzi částic nosiče. Příklady dezintegračních činidel podle vynálezu zahrnují zesítěný póly viny Ipyrrolidon, karboxymethyl ováný škrob, přírodní škrob, mikrokrystalickou celulózu, celulózovou pryskyřici a jejich směsi. Výhodný obsah dezintegračních činidel je 1 až 10 hmotn. % přípravku. Jak je vidět, definice dezintegračního činidla a činidla podporujícího bio/mukoadhezi se poněkud překrývají a je výhodné, když obě tyto funkce má jedna látka. Je však nutno uvést, že tyto dvě kategorie excipientů nejsou identické a že existují účinné dezintegrátory bez bio/mukoadhezivních vlastností a naopak.
Směsi připravené podle vynálezu mohou být inkorporovány do různých druhů farmaceutických přípravků pro podání pod jazyk. Bez ohledu na formu přípravku je důležité, že přípravek je z větší částí prostý vody, neboť jeho schopnost podpory bio/mukoadheze vyplývá z jeho prakticky okamžité hydratace při styku s vodou nebo slinami. Předčasná hydratace by drasticky snížila schopnost podpory mukoadheze a vedla by k předčasnému rozpuštění aktivní látky.
Farmaceutický přípravek pro výhodné podání pod jazyk lze získat smíšením výše popsané směsi s běžnými farmaceutickými aditivy a excipienty používanými v dosavadním stavu techniky pro podání pod jazyk. Vhodné způsoby přípravy jsou dobře známy odborníkům; viz např. „Pharmaeeutical Dosage Forms: Tabletes“, svazek 1, 2. vydání nebo Lieberman H. A. a kol.; Eds.; Marcel Dekker, New York and Basel 1989, str. 354 až 356 a dále literatura citovaná v tomto textu. Vhodná aditiva zahrnují další nosiče, ochranné látky, lubrikanty, látky způsobující klouzavost, dezintegrátory, aroma a barviva.
Vynález tak přináší způsob dávkování, který je jednoduchý a nenáročný na provedení, umožňuje rychlé uvolnění aktivní látky, prohlubuje rychlé vstřebávání aktivního činidla nebo činidel mukózní výstelkou dutiny ústní a zvyšuje vstřebávání jinak špatně rozpustných látek jako peptidy. Použití nízké dávky aktivního činidla podporuje krátké působení léčiva a zároveň umožňuje opakované dávkování pacientům s opakovanými akutními potížemi.
Vynález bude dále detailněji ilustrován s odkazem na příklady demonstrující výhodné, ale nikoliv limitující provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - Příprava rychle dezintegrující tablety se schopností podporovat bio/mukoadhezivní vlastností.
Z následujících složek byla připravena dávka 1000 tablet: 81,5 g mannitolu a 2,0 g Ac-Di-Soí® (dezintegrátor a činidlo podporující bio/mukoadhezi) byly smíšeny s 170 ml absolutního ethanolu. Vysušená směs byla prohnána kovovým sítem s velikostí ok 1 mm a výsledná frakce s velikostí částic 250 až 450 μηι byla míchána s 500 mg mikronizovaného fentanylu a 1,0 g jemně rozemletého laurylsulfátu sodného (povrchově aktivní látka) po dobu 50 hodin. Výsledná směs byla dále míchána s 5,0 g Avicelu® PH 101 a 10,0g alginátu sodného (dezintegrátor
-6CZ 302975 B6 a činidlo podporující bio/mukoadhezi) po dobu přes 60 minut. Směs byla zformována do tablet tlakem 200 MPa. Každá tableta měla hmotnost 100 mg a obsahovala 0,5 mg fentanylu.
Rychlost rozpouštění takto připravených tablet byla testována podle USP XXIII („metoda lopat5 kového míchadla“) pri dvou rychlostech míchání: 25 a 100 otáček/min.
Příklad 2 - Příprava rychle dezintegrující tablety se schopností podporovat bio/mukoadhezivní vlastnosti.
Z následujících složek byla připravena dávka 1000 tablet: 91,0 g manitolu (granulámí kvalita s velikostí částic 250 až 450 pm), 1,0 g laurylsulfátu sodného a 500 mg mikronizovaného fentanylu bylo mícháno ve V-mixeru více než 24 hodin. Potom bylo přidáno 5,0 g Avicelu® PH 101 a 2,0 g Ac-Di—Sol® (obě látky zde měly funkci dezintegrátorů a činidel podporujících bio/mukot5 adhezi) a směs byla míchána další 2 hodiny. Nakonec bylo přidáno 0,5 g stearatu sodného a mícháno 2 minuty. Výsledná hmota byla zformována do tablet tlakem 130 MPa. Každá tableta obsahovala 0,5 mg fentanylu.
Rychlost dezintegrace takto připravených tablet byla testována za použití přístroje popsaného 20 v Ph. Eur. (poslední vydání).
Bylo zjištěno, že dezintegrační čas byl menší než 15 s.
Pro srovnání byly připraveny i běžné rychle rozpustné tablety. Suchý manitol s velikostí částic 25 250 až 450 pm byl za sucha smíšen s mikronizovaným fentanylem bez přidání dalších excipíentů.
Doba míchání byla 50 hodin. Výsledná směs byla zformována do tablet tlakem 200 MPa. Každá tableta obsahovala 0,5 mg fentanylu.
Výsledky tohoto pokusu ukázaly, že směs s bio/mukoadhezivními vlastnostmi podle vynálezu 30 (příklad 1) měla rychlost rozpouštění shodnou s běžnými rychle rozpustnými tabletami. Celá tableta se rozpustila do 2 minut. Rychlá dezintegrace tablet podle vynálezu (příklad 2) byla stejná nebo lepší než u běžných rychle rozpustných tablet.
Příklad 3 - Test vstřebávání při podání pod jazyk
Pacientovi trpícímu prudkými bolestmi zapříčiněnými rakovinným onemocněním bylo podáno 400 pg fentanylu ve formě tablety pod jazyk (viz příklad Ϊ). Koncentrace fentanylu v plazmě byla monitorována po dobu 240 minut po podání a výsledky jsou shrnuty v přiloženém výkresu.
Je zřejmé, že vstřebávání fentanylu bylo rychlé a že maximální koncentrace v plazmě bylo dosaženo po 5 minutách. Z výsledků je zřejmé, že podání pod jazyk podle vynálezu umožňuje rychlé vstřebání aktivního Činidla, i když je tímto způsobem pro rozpouštění k dispozici jen velmi malý objem kapaliny.
Příklad 4 - Test podpory bio/mukoadhezivních vlastností
Pro testování podpory bio/mukoadhezivních vlastností přípravku podle vynálezu byl použit způsob umožňující toto testování přímo na hotových dávkách (Sala,G. E. a kol.: Proč. Int. Symp.
Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989). Test byl založen na měření toku vody pro odstranění aktivní látky z membrány králičího střeva. Proužek sliznice králíka byl horizontálně umístěn v cele s vhodnou konstantní teplotou 37 °C. Tkáň byla nejprve promyta předem určenými množstvími vody pomocí peristaltické pumpy. Předem zkomprimované přípravky podle příkladu 1 (5 až 15 mg) byly pak umístěny na tkáň a ponechány 2 minuty, aby se úplně rozpustily. Potom následovala eluce vodou poháněnou peristaltickou pumpou po dobu 10 minut. Vymytý fentanyl
-7CZ 302975 B6 byl jímána jeho množství bylo stanoveno metodou R1A, aby byl určen podíl vymytého fentanylu. Následující testy byly prováděny při zvyšujících se rychlostech eluce. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2; podíly vymytí při vysoké rychlosti toku jsou shrnuty pro:
A. Bio/mukoadhezivní směs podle vynálezu (příklad 1)
B. bio/mukoadhezivní směs podle vynálezu (příklad 2)
C. Běžná rychle dostupná směs bez obsahu činidla podporujícího bio/mukoadhezi to Tabulka 2:
Rychlost toku % vymytého fentanylu
(ml/min) A B C
>15 <50 <50 >95
Příklad 5 - Příprava rychle rozpustných tablet pro podávání furosemidu
Rychle rozpustné tablety s bio/mukoadhezivními vlastnostmi pro podávání pod jazyk byly připraveny podle příkladu 1; každá tableta obsahovala 20 mg furosemidu. Tablety vykazovaly rychlé uvolňování furosemidu a zlepšenou absorpci furosemidu mukózní výstelkou úst ve srovnání s běžnými peroráiními přípravky. Přípravky lze použít pro léčbu plicního edému.
Příklad 6 - Příprava rychle rozpustných tablet pro podávání sinového natřiuretického peptidu (ANP)
Rychle rozpustné tablety s bio/mukoadhezivními vlastnostmi, které navíc zvyšují absorpci velkých molekul při podání pod jazyk byly připraveny podle příkladu 1; každá tableta obsahovala 0,7 mg ANP. Tablety vykazovaly rychlé uvolňování ANP a zlepšenou absorpci ANP mukózní výstelkou úst ve srovnání s běžnými peroráiními přípravky. Přípravky lze použít pro léčbu plicní30 ho edému.
Příklad 7 - Příprava rychle rozpustných tablet pro podávání omeprazolu
Rychle rozpustné tablety s bio/mukoadhezivními vlastnostmi pro podání pod jazyk byly připraveny podle příkladu 1; každá tableta obsahovala 10 mg omeprazolu. Tablety vykazovaly rychlé uvolňování omeprazolu, zlepšenou absorpci omeprazolu mukózní výstelkou úst a snížené ztráty omeprazolu polykáním slin ve srovnání s běžnými peroráiními přípravky. Přípravky lze použít pro léčbu gastroezofágového refluxu.
Příklad 8 - Příprava rychle rozpustných tablet pro podávání diklofenaku
Rychle rozpustné tablety s bio/mukoadhezivními vlastnostmi pro podání pod jazyk byly připrave45 ny podle příkladu 1; každá tableta obsahovala 50 mg diklofenaku. Tablety vykazovaly rychlé uvolňování diklofenaku a zlepšenou absorpci diklofenaku mukózní výstelkou úst ve srovnání s běžnými peroráiními přípravky. Přípravky lze použít pro léčbu bolestivých stavů jako ledvinné kaménky.
-8CZ 302975 B6
Vynález byl ilustrován výše uvedenými příklady a příklady výhodných provedení. Odborníkům je však zřejmé, že rozsah vynálezu není omezen na tyto příklady a provedení a že jsou možné další modifikace a variace, aniž by byla opuštěna vy ná lezec ká myšlenka. Rozsah vynálezu je tedy omezen pouze patentovými nároky.
Průmyslová využitelnost
Vynález se týká rychle fungujících farmaceutických přípravků pro podávání pacientům pod jazyk, které slouží pro ošetření akutních potíží jako prudká nebo akutní bolest, plicní edém, gastroezofágový reflux, nespavost a ledvinné kaménky. Dále se vynález týká způsobu přípravy tohoto přípravku a způsobu ošetření akutních potíží za použití tohoto přípravku.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bioadhezivní a/nebo mukoadhezivní farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk, vyznačující se tím, že obsahuje v podstatě bezvodou uspořádanou směs mikročástic alespoň jednoho farmaceuticky aktivního činidla adherovaného na povrch částic nosiče, přičemž tyto částice nosiče jsou větší než tyto mikročástice a jsou rozpustné ve vodě, a Činidla podporujícího bioadhezí a/nebo mukoadhezí adherovaného na povrch částic nosiče.
  2. 2. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle nároku 1, vyznačující se tím, že mikročástice aktivního činidla nebo činidel mají hmotnost založenou na středním průměru menším než 10 pm.
  3. 3. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že střední průměr síta pro částice nosiče je menší než 750 pm, s výhodou 100 až 600 pm.
  4. 4. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že částice nosiče obsahují materiál, který snadno při komprimaci fragmentuje.
  5. 5. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle některého z nároků 1 až 4, vy z n a ě u j í c í se t í m , že částice nosiče obsahují 0,1 až 25 % hmotnostních činidla podporujícího bio/mukoadhezi z celkové hmotnosti přípravku, s výhodou l až 13 % hmotnostních z celkové hmotnosti přípravku.
  6. 6. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle nároku 5, vyznačující se tím, že činidlo podporující bio/mukoadhezi je vybráno ze skupiny obsahující akrylové polymery, deriváty celulózy, přírodní polymery s bio/mukoadhezivními vlastnostmi ajejich směsi.
  7. 7. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle nároku 6, vyznačující se tím, že činidlo podporující bio/mukoadhezi je vybráno ze skupiny obsahující deriváty celulózy a zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, ethylhydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, a modifikovanou celulózovou pryskyřici, kroskarmelosu, modifikovaný škrob, akrylové polymery zahrnující karbomer a jeho deriváty, polyethylenoxid,
    -9CZ 302975 B6 chitosan, želatinu, alginát sodný, pektin, skleroglukan, xanthanovou pryskyřici, guarovou pryskyřici, kopolymer methyl viny letheru a maleinanhydridu ajejich směsi.
  8. 8. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v jemně dispergované formě a dobře promíšenou s aktivním činidlem nebo činidly.
  9. 9. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle nároku 8, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je přítomna v množství 0,5 až 5 % hmotnostních přípravku, s výhodou 0,5 až 3 % hmotnostních.
  10. 10. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny obsahující lauryl sulfát sodný, polysorbáty, soli žlučových kyselin ajejich směsi.
  11. 11. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle některého z nároků lažlO, vyznačující se tím, že částice nosiče zahrnují ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné cukry a/nebo anorganické soli.
  12. 12. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle nároku 11, vyznačující se tím, že částice nosiče zahrnují alespoň jeden z materiálů vybraných ze skupiny obsahující manitol, laktózu, fosforečnan vápenatý a cukr.
  13. 13. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle některého z nároků lažl 2, vyznačující se tím, že částice nosiče obsahují alespoň jedno farmaceutické dezintegrační činidlo podporující disperzi mikročástic aktivního činidla nebo činidel na podjazykové sliznici.
  14. 14. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle nároku 13, vyznačující se tím, že dezintegrační činidlo je vybráno ze skupiny obsahující zesítěný polyvinylpyrrolidon, karboxymethylovaný škrob, přírodní škrob, mikrokrystalickou celulózu, celulózovou pryskyřici ajejich směsi.
  15. 15. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že dezintegrační činidlo je přítomno v množství 1 až 10 % hmotnostních celkové hmotnosti přípravku.
  16. 16. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle některého z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní činidlo je fentanyl nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  17. 17. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle některého z nároků lažló, vyznačující se tím, že je určen pro ošetření akutních potíží podáním pod jazyk.
  18. 18. Farmaceutický přípravek pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk podle nároku 16, vyznačující se tím, že je určen pro ošetření akutní nebo prudké bolesti podáním fentanylu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pod jazyk.
  19. 19. Použití bezvodé směsi mikročástic alespoň jednoho farmaceuticky aktivního činidla ve formě mikročástic adherovaných na povrch částic nosiče, přičemž částice nosiče jsou podstatně větší než tyto mikročástice a jsou rozpustné ve vodě, a činidla podporujícího bioadhezi a/nebo mukoadhezi adherovaného na povrch částic nosiče,
    - 10CZ 302975 B6 pro přípravu farmaceutického přípravku pro ošetření akutních potíží pro podání pod jazyk.
  20. 20. Použití podle nároku 19, při kterém farmaceuticky aktivní činidlo je fentanyl nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  21. 21. Použití podle nároku 20, kdy farmaceutický prostředek obsahuje v jednotkové dávce 0,05 až 20 mg, s výhodou 0,1 až 5 mg fentanylu.
CZ20011029A 1998-09-24 1999-09-24 Farmaceutický prípravek pro ošetrení akutních potíží pro podání pod jazyk CZ302975B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803240A SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 A pharmaceutical composition having a rapid action

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011029A3 CZ20011029A3 (cs) 2001-08-15
CZ302975B6 true CZ302975B6 (cs) 2012-02-01

Family

ID=20412702

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011029A CZ302975B6 (cs) 1998-09-24 1999-09-24 Farmaceutický prípravek pro ošetrení akutních potíží pro podání pod jazyk
CZ2008-315A CZ2008315A3 (cs) 1998-09-24 1999-09-24 Farmaceutický přípravek pro léčení potíží s nespavostí ve formě pro podání pod jazyk

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2008-315A CZ2008315A3 (cs) 1998-09-24 1999-09-24 Farmaceutický přípravek pro léčení potíží s nespavostí ve formě pro podání pod jazyk

Country Status (29)

Country Link
US (8) US6761910B1 (cs)
EP (5) EP1115383B1 (cs)
JP (1) JP3381220B2 (cs)
KR (1) KR100760536B1 (cs)
CN (1) CN1173694C (cs)
AT (1) ATE365540T1 (cs)
AU (1) AU764346B2 (cs)
BG (1) BG65502B1 (cs)
BR (1) BRPI9913945B8 (cs)
CA (3) CA2345121C (cs)
CY (5) CY1107711T1 (cs)
CZ (2) CZ302975B6 (cs)
DE (1) DE69936393T2 (cs)
DK (5) DK2805716T3 (cs)
EE (3) EE05023B1 (cs)
ES (5) ES2498095T3 (cs)
HU (2) HU230342B1 (cs)
IL (1) IL142135A0 (cs)
LU (1) LU92636I2 (cs)
MX (1) MXPA01003068A (cs)
NO (1) NO332226B1 (cs)
NZ (1) NZ510284A (cs)
PL (2) PL201644B1 (cs)
PT (5) PT2236132E (cs)
RU (1) RU2193879C1 (cs)
SE (1) SE9803240D0 (cs)
SK (1) SK283302B6 (cs)
TR (1) TR200100855T2 (cs)
WO (1) WO2000016750A1 (cs)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
DE60133203T3 (de) 2000-07-31 2012-02-23 Nycomed Danmark Aps Fentanyl Zusammensetzung für nasale Anwendung
AU2002221939A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
US20020106407A1 (en) * 2000-12-11 2002-08-08 Dennis Coleman Method and apparatus for treating breakthrough pain
JP4850346B2 (ja) * 2001-03-15 2012-01-11 救急薬品工業株式会社 粘膜貼付剤
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
MXPA04009385A (es) * 2002-03-26 2005-01-25 Teva Pharma Microparticulas de drogas.
ES2199061B1 (es) * 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
ATE482695T1 (de) 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
CA2512559A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Orexo Ab A rapid-acting pharmaceutical composition
BR0302017B1 (pt) * 2003-06-02 2014-10-29 Ems Sigma Pharma Ltda Composição farmacêutica sublingual a base de um agonista do receptor central de benzodiazepínicos
ITRM20030288A1 (it) * 2003-06-10 2004-12-11 Valerio Cioli Somministrazione sublinguale di antinfiammatori non steroidei (fans)
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
US7858121B2 (en) 2003-12-31 2010-12-28 Cima Labs, Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl
DE602004031771D1 (de) * 2003-12-31 2011-04-21 Cima Labs Inc Brauseformen von opiaten zur oralen anwendung und verfahren zur verabreichung von oxycodon
EP1708686B1 (en) * 2003-12-31 2011-02-16 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
KR20130116378A (ko) * 2004-02-17 2013-10-23 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
US8163114B2 (en) * 2004-04-07 2012-04-24 New Jersey Institute Of Technology Netshape manufacturing processes and compositions
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
US20060127468A1 (en) 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
ES2372499T3 (es) * 2004-05-19 2012-01-20 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Uso de un detergente para la eliminación no quirúrgica de grasa.
GB0423800D0 (en) * 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
WO2006076553A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cima Labs Inc. Bend and peel tablet package
CA2593785A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cima Labs Inc. Non-tearable child resistant blister package
MX2007009635A (es) * 2005-02-10 2007-09-25 Orexo Ab Nuevas composiciones farmaceuticas utiles en la administracion transmucosa de farmacos.
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
US20080193526A1 (en) * 2005-03-28 2008-08-14 Anders Pettersson Pharmaceutical Compositions Useful in the Treatment of Pain
JP2008534562A (ja) * 2005-03-28 2008-08-28 オレクソ・アクチエボラゲット 偏頭痛の治療に有用な新しい製薬組成物
EP1863456A1 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Orexo AB New pharmaceutical compositions useful in the treatment of pain
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
CN101198327B (zh) * 2005-05-25 2012-06-20 特兰斯塞普特制药公司 治疗半夜失眠的固体组合物和方法
US20060276501A1 (en) * 2005-05-25 2006-12-07 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Solid compositions for treating middle-of-the-night insomnia
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
TWI383809B (zh) * 2005-06-29 2013-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd 含有西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之口腔崩解粉末
US20070104763A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Navinta Llc Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US9066847B2 (en) * 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
AU2007208229B2 (en) * 2006-01-25 2009-11-05 Insys Therapeutics Inc. Sublingual fentanyl spray
TW200817047A (en) * 2006-04-03 2008-04-16 Teva Pharma Drug microparticles
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
KR101474871B1 (ko) * 2006-05-23 2014-12-19 오라헬쓰 코포레이션 아카시아 껌 접착제를 갖는 2층 구강 접착 정제
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
ITMI20061117A1 (it) * 2006-06-09 2007-12-10 Michele Bonanomi Una composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di vaccini metodo per la sua preparazione e sui usi
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
TW200824693A (en) 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US8470361B2 (en) 2006-12-04 2013-06-25 Orexo Ab Non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
WO2008070795A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
JP2010513569A (ja) 2006-12-19 2010-04-30 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション アルコール摂取に対するトピラメートおよびオンダンセトロンの併用効果
DE102007010109A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-04 Henkel Ag & Co. Kgaa Wirkstoffträgersysteme
US9326979B2 (en) * 2007-03-02 2016-05-03 Teika Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for transdermal absorption, medicinal composition storing unit and transdermal absorption preparation using the same
EP2247283A2 (en) * 2007-12-06 2010-11-10 Pain Therapeutics, Inc. Micronized opioid compositions, formulations and dosage forms and methods of making same
WO2009075782A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
US8440170B2 (en) * 2008-02-05 2013-05-14 Alpex Pharma Sa Orally disintegrating tablets with speckled appearance
US20090263476A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
EP2111857A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
SE533540C2 (sv) * 2008-12-19 2010-10-19 Neoinvent Medical Engineering Ab Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
JP5702526B2 (ja) 2009-04-30 2015-04-15 Ｅｓファイバービジョンズ株式会社 抗ウイルス性を有する硫酸化セルロースを担持させた繊維集合体
WO2011041414A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
TR201902233T4 (tr) 2009-10-30 2019-03-21 Ix Biopharma Ltd Hızlı çözünen katı dozaj formu.
US12186426B2 (en) 2009-10-30 2025-01-07 Ix Biopharma Ltd. Solid dosage form
WO2011080501A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
HUE035574T2 (en) 2010-07-02 2018-05-28 Univ Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
ITMI20101426A1 (it) * 2010-07-29 2012-01-30 Altergon Sa Composizione contenente condroitin solfato
FR2967066B1 (fr) * 2010-11-04 2013-06-14 Ethypharm Sa Utilisation par voie sublinguale de microgranules non comprimes
US8722636B2 (en) * 2011-01-31 2014-05-13 New Market Pharmaceuticals, LLC Animal treatments
CA2827643C (en) 2011-02-18 2019-05-07 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of submental fat
US8653058B2 (en) 2011-04-05 2014-02-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits
US20140161827A1 (en) 2011-05-09 2014-06-12 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
US20130096173A1 (en) 2011-09-09 2013-04-18 Bankole A. Johnson Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
PH12014500316B1 (en) 2011-09-19 2018-10-03 Orexo Ab New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
TR201815935T4 (tr) 2012-05-02 2018-11-21 Orexo Ab Akut ağrının tedavisi için yeni alfentanil bileşimi.
WO2014085599A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Acura Pharmaceuticals, Inc. Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
CA2905131A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
JP2016535794A (ja) 2013-11-11 2016-11-17 インパックス ラボラトリーズ，インコーポレーテッド 急速崩壊性製剤及びその使用法
US10617686B2 (en) 2014-07-08 2020-04-14 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
WO2016007245A1 (en) 2014-07-08 2016-01-14 Insys Pharma, Inc. Sublingual naloxone spray
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US11058856B2 (en) 2014-12-23 2021-07-13 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
EP3368084A4 (en) * 2015-10-29 2019-07-03 Solubest Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TRANSMUCOSAL RELEASE
US10946020B2 (en) 2016-04-06 2021-03-16 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
US12274794B2 (en) 2016-07-06 2025-04-15 Orient Pharma Co., Ltd. Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
CN107157994A (zh) * 2017-06-09 2017-09-15 董鹏 一种托拉塞米的舌下口服制剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0144243A1 (en) * 1983-12-06 1985-06-12 Reckitt And Colman Products Limited Analgesic compositions
EP0324725A1 (en) * 1988-01-13 1989-07-19 Kabi Pharmacia AB A pharmaceutical composition
WO1990004962A1 (en) * 1988-10-31 1990-05-17 Kabivitrum Ab A pharmaceutical composition for rapid release of the active component comprising an orderred mixture and a surfactant

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4206209A (en) * 1978-11-02 1980-06-03 Kracauer Paul Sublingual aspirin tablet
US4229447A (en) * 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4432975A (en) * 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
GB8522453D0 (en) * 1985-09-11 1985-10-16 Lilly Industries Ltd Chewable capsules
DE3715682A1 (de) * 1987-05-11 1988-11-24 Stefan Dr Lueth Vorrichtung zum herstellen eines zweikomponentengemisches
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US4866046A (en) * 1988-05-31 1989-09-12 Top Laboratories, Inc. Low-dosage sublingual aspirin
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
US5112616A (en) * 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
ATE107176T1 (de) * 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
SE8904298D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Astra Ab New compounds
US5370862A (en) * 1990-06-13 1994-12-06 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina
RU2007729C1 (ru) * 1991-05-05 1994-02-15 Донецкий государственный медицинский институт им.М.Горького Способ дифференциальной диагностики острой почечной недостаточности и функциональной олигурии
US5173486A (en) * 1991-08-26 1992-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ones for multidrug resistance reversing agents
FR2694194B1 (fr) 1992-07-31 1994-11-04 Health Business Dev Gel hydratant, médicament et composition cosmétique le contenant, procédé de préparation dudit gel.
JPH0665103A (ja) 1992-08-13 1994-03-08 ▲寛▼治 ▲高▼田 向精神薬のための速吸収性舌下投与製剤
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
WO1995001782A2 (en) 1993-07-09 1995-01-19 R.P. Scherer Corporation Method for making freeze dried drug dosage forms
GB9401894D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5948389A (en) * 1995-06-07 1999-09-07 El Khoury & Stein, Ltd. Method of enhancing the analgesic efficacy of locally and topically administered opioids and other local anesthetics
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
US5762961A (en) * 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US5747494A (en) * 1996-06-28 1998-05-05 U C B S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of depressive disorders
DE19652268C2 (de) 1996-12-16 2000-06-29 Lohmann Therapie Syst Lts Arzneizubereitung für die Freisetzung von Apomorphin in der Mundhöhle
DE19652188C2 (de) 1996-12-16 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19749724A1 (de) * 1997-11-11 1999-06-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung einer Kombination aus Opioid und alpha-adrenergem Agonisten in Schmerzmitteln
KR100289471B1 (ko) * 1998-01-19 2001-09-17 김충섭 휀타닐계마취제의이식형서방성제제
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6264974B1 (en) * 1998-07-07 2001-07-24 Salvagnini Italia Spa Buccal and sublingual administration of physostigmine
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
WO2001030391A2 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
EP1272181A2 (en) * 2000-04-13 2003-01-08 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
CN1290525A (zh) 2000-10-10 2001-04-11 北京万全阳光医药科技有限公司 冷冻干燥的扎来普隆速溶口服组合物
US20030035839A1 (en) 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
DE60319802T2 (de) 2002-01-10 2008-07-10 Biovail Laboratories International S.R.L. Sedierende nicht-benzodiazepin-formulierungen
CN1418631A (zh) 2002-12-19 2003-05-21 王登之 治疗失眠的佐匹克隆口腔崩解片及其制备方法
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0144243A1 (en) * 1983-12-06 1985-06-12 Reckitt And Colman Products Limited Analgesic compositions
EP0324725A1 (en) * 1988-01-13 1989-07-19 Kabi Pharmacia AB A pharmaceutical composition
WO1990004962A1 (en) * 1988-10-31 1990-05-17 Kabivitrum Ab A pharmaceutical composition for rapid release of the active component comprising an orderred mixture and a surfactant

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FARRAR JT ET AL: ORAL TRANSMUCOSAL FENTANYL CITRATE : RANDOMIZED,DOUBLE-BLINDED,PLACEBOCONTROLLED TRIAL FOR TREATMENT OF BREAK-THROUGH PAIN IN CANCER, MEDLINE, J. NATL. CANCER INST, US, 90/8/15-04-1998,611-616 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69936393D1 (de) 2007-08-09
EP2236133B1 (en) 2014-07-02
SK4022001A3 (en) 2001-11-06
BG105379A (en) 2001-12-29
PL204264B1 (pl) 2009-12-31
EP2805716B1 (en) 2017-09-13
ES2498095T3 (es) 2014-09-24
SK283302B6 (sk) 2003-05-02
BR9913945A (pt) 2001-06-12
MXPA01003068A (es) 2004-09-13
JP2002526439A (ja) 2002-08-20
EP2236132A1 (en) 2010-10-06
IL142135A0 (en) 2002-03-10
DK2236133T3 (da) 2014-07-14
US8454996B2 (en) 2013-06-04
EP2805716A1 (en) 2014-11-26
EP2236133A1 (en) 2010-10-06
ES2289829T3 (es) 2008-02-01
PL347126A1 (en) 2002-03-25
BR9913945B1 (pt) 2017-10-24
EE05023B1 (et) 2008-06-16
HU0800435D0 (en) 2008-09-29
EP1652518A1 (en) 2006-05-03
EP1652518B1 (en) 2013-08-07
DK1652518T3 (da) 2013-10-28
CY1107711T1 (el) 2013-04-18
EP2236132B1 (en) 2014-07-23
NO332226B1 (no) 2012-07-30
CZ20011029A3 (cs) 2001-08-15
KR100760536B1 (ko) 2007-10-04
HK1148457A1 (en) 2011-09-09
US20070031502A1 (en) 2007-02-08
CZ306387B6 (cs) 2016-12-28
DK2805716T3 (en) 2017-10-16
US7910132B2 (en) 2011-03-22
TR200100855T2 (tr) 2001-10-22
NZ510284A (en) 2003-05-30
BG65502B1 (bg) 2008-10-31
JP3381220B2 (ja) 2003-02-24
EE200800028A (et) 2008-08-15
CZ2008315A3 (cs) 2016-12-28
RU2001111025A (ru) 2004-02-20
KR20010075315A (ko) 2001-08-09
US20120315330A1 (en) 2012-12-13
BRPI9913945B8 (pt) 2022-01-25
HK1203144A1 (en) 2015-10-23
PL201644B1 (pl) 2009-04-30
CA2820588C (en) 2015-11-17
US20130195976A1 (en) 2013-08-01
PT2805716T (pt) 2017-12-21
PT1115383E (pt) 2007-07-13
CY1114620T1 (el) 2016-10-05
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24
NO20011473D0 (no) 2001-03-22
HU230468B1 (hu) 2016-07-28
CY1115688T1 (el) 2017-01-25
ATE365540T1 (de) 2007-07-15
EP1115383A1 (en) 2001-07-18
CA2820588A1 (en) 2000-03-30
HK1091722A1 (en) 2007-01-26
CN1326340A (zh) 2001-12-12
HUP0103856A2 (hu) 2002-02-28
EE04927B1 (et) 2007-12-17
EE05555B1 (et) 2012-08-15
WO2000016750A1 (en) 2000-03-30
RU2193879C1 (ru) 2002-12-10
CA2345121A1 (en) 2000-03-30
US8512747B2 (en) 2013-08-20
PT1652518E (pt) 2013-10-01
CA2345121C (en) 2008-06-10
DK2236132T3 (da) 2014-08-04
ES2644770T3 (es) 2017-11-30
LU92636I2 (fr) 2015-03-20
EE200100182A (et) 2002-08-15
HUP0103856A3 (en) 2003-11-28
EE200700030A (et) 2007-08-15
PT2236133E (pt) 2014-07-16
US20120315331A1 (en) 2012-12-13
ES2507579T3 (es) 2014-10-15
HK1148458A1 (en) 2011-09-09
HU230342B1 (hu) 2016-02-29
CN1173694C (zh) 2004-11-03
US20140030336A1 (en) 2014-01-30
US6761910B1 (en) 2004-07-13
EP1115383B1 (en) 2007-06-27
CY1119644T1 (el) 2018-04-04
AU6492799A (en) 2000-04-10
US20080286368A1 (en) 2008-11-20
CY1115685T1 (el) 2017-01-25
CA2629988C (en) 2014-01-07
NO20011473L (no) 2001-05-23
ES2433930T3 (es) 2013-12-13
DE69936393T2 (de) 2008-03-13
CA2629988A1 (en) 2000-03-30
US20040213855A1 (en) 2004-10-28
DK1115383T3 (da) 2007-07-30
PT2236132E (pt) 2014-07-31
AU764346B2 (en) 2003-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2629988C (en) Pharmaceutical composition for the treatment of acute disorders
CZ20011030A3 (cs) Fentanylový prostředek pro léčení akutních bolestí
HK1091722B (en) Pharmaceutical composition for sublingual administration
HK1148458B (en) Pharmaceutical composition comprising fentanyl for the treatment of acute or breakthrough pain by sublingual administration

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190924