PL204264B1 - Bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL204264B1
PL204264B1 PL383971A PL38397199A PL204264B1 PL 204264 B1 PL204264 B1 PL 204264B1 PL 383971 A PL383971 A PL 383971A PL 38397199 A PL38397199 A PL 38397199A PL 204264 B1 PL204264 B1 PL 204264B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
composition according
active agent
cellulose
bio
Prior art date
Application number
PL383971A
Other languages
English (en)
Inventor
Christer Nyström
Anders Pettersson
Original Assignee
Orexo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20412702&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL204264(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orexo Ab filed Critical Orexo Ab
Publication of PL204264B1 publication Critical patent/PL204264B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/84—Valerianaceae (Valerian family), e.g. valerian
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrych zaburzeń.
Ostre i/lub ciężkie zaburzenia są powszechną przyczyną leczenia doraźnego w nagłym przypadku lub hospitalizacji. Jednym spośród najpowszechniejszych zaburzeń tego typu jest ból ostry lub przebijający. U pacjentów cierpiących na raka, ból leczy się zazwyczaj poprzez podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) i opiatów samych lub w kombinacji. Pacjentom z bólem nowotworowym wymagającym opioidu podaje się zazwyczaj opiaty o powolnym uwalnianiu (morfinę lub ketobemidon lub przezskórnie fentanyl o powolnym uwalnianiu). Charakterystyczną cechą bólu nowotworowego są okresy niewystarczającej analgezji (ból przebijający). Najczęściej są one spowodowane zwiększoną aktywnością fizyczną pacjenta. Jednakże, leczenie bólu przebijającego przez podawanie zwiększonych w czasie dawek środków przeciwbólowych o przedłużonym działaniu powoduje niepożądane efekty uboczne, takie jak nadmierne uspokojenie polekowe, nudności i zaparcie.
Inne zaburzenia i stany wymagające szybko działającego leczenia stanowią np. obrzęk płuc, odpływ żołądkowo-przełykowy, bezsenność i kamica nerkowa.
Obecnie dostępne doustne, doodbytnicze lub podjęzykowe preparaty mają względnie długie okresy początkowe lub nieprawidłowe właściwości absorpcji, przez co nie nadają się do zwalczania ostrych zaburzeń.
Warunki ostrego bólu operacyjnego/pooperacyjnego lub urazowego/pourazowego, jak również bólu spowodowanego ciężką chorobą (np. zawał mięśnia sercowego, kamica nerkowa, itp.) zazwyczaj leczy się za pomocą opioidowych środków przeciwbólowych, które podaje się pozajelitowo (dożylnie lub domięśniowo) w celu uzyskania szybkiego początku analgezji. W takich przypadkach, zamienniki podawane doustnie o szybkim działaniu budzą poważne zainteresowanie terapeutyczne. Także w leczeniu innych ostrych zaburzeń, występuje znaczne zainteresowanie otrzymaniem szybko działających kompozycji terapeutycznych, które można podawać doustnie zamiast pozajelitowo lub doodbytniczo.
Jednakże, wiele farmaceutycznie aktywnych środków, które byłyby korzystne do podawania doustnego nie nadaje się do przełykania. Mogą one np. ulegać dezaktywacji przez płyny żołądkowo-jelitowe, wykazywać powolne działanie ze względu na małą rozpuszczalność w środowisku wodnym, lub mogą być bardzo podatne na metabolizm pod wpływem enzymów żołądkowo-jelitowych i wykazywać słabą absorpcję, jak przedstawiono przykładowo dla hormonów peptydowych. Bardziej korzystne jest zatem wprowadzanie aktywnego składnika przez rozpuszczenie w błonach śluzowych jamy ustnej. Tutaj, najkorzystniejszym sposobem podawania jest droga podjęzykowa. W takim podawaniu, jednostkowa postać dawkowania kompozycji farmaceutycznej jest umieszczona pod językiem, a aktywny składnik ulega absorbcji poprzez otaczające błony śluzowe. Jednakże, w przypadku takiej drogi podawania, dobrze znane jest ryzyko, że pacjent połknie lekarstwo przy połykaniu śliny.
Do leczenia ostrego bólu można stosować fentanyl, N-(1-fenetylo-4-piperydylo)-propioanilid, lub jedną spośród jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Ten związek jest agonistą opioidowym i wykazuje wiele farmakodynamicznych efektów opiatów takich jak morfina i meperydyna. Jednakż e, w porównaniu z tymi opiatami, fentanyl wykazuje małą aktywność hipnotyczną, rzadko indukuje uwalnianie histaminy, a niewydolność oddechowa jest bardziej krótkotrwała. Fentanyl jest dostępny w handlu do podawania dożylnego, policzkowego (dośluzówkowa pastylka do ssania) i przezskórnego.
Po pozajelitowym podaniu fentanylu, działanie przeciwbólowe jest szybsze i mniej wydłużone niż w przypadku morfiny i meperydyny. Początek analgezji po podawaniu dożylnym jest szybki. Maksymalną analgezję uzyskuje się w ciągu kilku minut. W następstwie policzkowego podawania stosując pastylkę do ssania, zużycie tej pastylki zazwyczaj zachodzi w ciągu minut, a maksymalne stężenie w osoczu krwi uzyskiwane jest po okoł o 20 minutach, jak opisano np. przez Farrara i in., J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90(8), str. 611-616. Analgezja jest widoczna w ciągu 5-15 minut i osiąga maksimum po około 20-50 minutach. Chociaż stanowi to ulepszenie w stosunku do doustnego podawania w celu absorpcji w przewodzie żołądkowo-jelitowym, szybszy początek analgezji byłby znaczną korzyścią dla pacjenta. Ponadto, znaczna ilość fentanylu podawanego w pastylce do ssania jest połykana przez pacjenta. Nie jest to pożądane i prowadzi do podawania nadmiernej ilości leku, co może wywoływać zwiększenie efektów ubocznych.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej co najmniej jeden farmaceutycznie aktywny środek do leczenia ostrych zaburzeń do podawania doustnePL 204 264 B1 go, w sposób dający zwiększenie farmakologicznie skutecznych ilości w osoczu wymienionego środka lub środków, w krótkim czasie po podaniu.
Przedmiotem wynalazku jest bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrych zaburzeń, charakteryzująca się tym, że zawiera uporządkowaną mieszaninę mikrocząstek co najmniej jednego farmaceutycznie aktywnego środka przylegającego do powierzchni cząstek nośnika, przy czym wymienione cząstki są większe niż wymienione mikrocząstki i są rozpuszczalne w wodzie, oraz środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika.
Korzystnie mikrocząstki wymienionego środka lub środków aktywnych mają średnią średnicę mniejszą niż 10 μm, na bazie masy.
Korzystnie cząstki nośnika mają średnią średnicę sitową mniejszą niż 750 μm, zwłaszcza od 100 do 600 urn.
Korzystnie cząstki nośnika zawierają kruchą substancję, która podczas prasowania łatwo ulega rozdrobnieniu.
Korzystnie cząstki nośnika zawierają od 0,1 do 25% wagowych środka wzmagającego bio/mukoadhezję, korzystnie od 1 do 13% wagowych, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystniej środek wzmagający bio/mukoadhezję wybrany jest z grupy obejmującej polimery akrylowe, pochodne celulozy, naturalne polimery o właściwościach bio/mukoadhezyjnych, i ich mieszaniny.
Najkorzystniej środek wzmagający bio/mukoadhezję wybrany jest z grupy obejmującej pochodne celulozy, w tym hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, metylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę i modyfikowaną gumę celulozową; kroskaramelozę; skrobię modyfikowaną; polimery akrylowe zawierające karbomer i ich pochodne; poli(tlenek etylenu); chitozan; żelatynę; alginian sodu; pektynę; skleroglukan; gumę ksantanową; gumę guar; poli-ko-(eter metylowinylowy-bezwodnik maleinowy); i ich mieszaniny.
Korzystnie kompozycja ponadto zawiera farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny w drobno rozproszonej postaci i dokładnie wymieszany ze środkiem lub środkami aktywnymi.
Korzystniej środek powierzchniowo czynny występuje w ilości od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, korzystnie od 0,5 do 3% wagowych.
Korzystnie środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, polisorbaty, sole kwasu żółciowego i ich mieszaniny.
Korzystnie cząstki nośnika zawierają rozpuszczalny w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalny węglowodan i/lub sól nieorganiczną.
Korzystniej cząstki nośnika zawierają co najmniej jedną spośród substancji takich jak mannitol, laktoza, fosforan wapnia i cukier.
Korzystnie cząstki nośnika zawierają co najmniej jeden farmaceutyczny środek ułatwiający rozpad, wzmagający dyspersję mikrocząstek środka lub środków aktywnych w podjęzykowej błonie śluzowej.
Korzystniej środek ułatwiający rozpad wybrany jest z grupy obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, skrobię karboksymetylową, skrobię naturalną, celulozę mikrokrystaliczną, gumę celulozową, i ich mieszaniny.
Korzystnie środek ułatwiający rozpad występuje w ilości od 1 do 10% wagowych kompozycji.
Korzystnie farmaceutycznie aktywnym środkiem jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie kompozycja jest przeznaczona do leczenia ostrego lub przebijającego bólu poprzez podjęzykowe podawanie fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie kompozycja jest zasadniczo pozbawiona wody.
Korzystniej kompozycja jest pozbawiona wody w stopniu pozwalającym na uniknięcie hydratacji przed podaniem.
Korzystnie środkiem aktywnym jest morfina, alfentanyl, sufentanil, buprenorfina, pizotyfen, sumatryptan, indometacyna, sulindak, diklofenak, ketorolak, piroksykam, tenoksykam, ibuprofen, naproksen, ketoprofen, butazolidyna, fenylobutazon, diazepam, oksazepam, zopiklone, zolpidem, propiomazyna, kozłek, lewomepromazyna, peptyd indukujący sen, cyklizyna, cetyryzyna, terfenadyna, akrywastyna lub feksofenadyna.
Korzystnie zaburzeniem jest ból a środkiem aktywnym jest alfentanyl lub sufentanil.
Korzystnie zaburzeniem jest bezsenność a środkiem aktywnym jest zolpidem.
PL 204 264 B1
Korzystnie zaburzenie wymaga zastosowania środka moczopędnego i środkiem aktywnym jest furosemid, przedsionkowy peptyd sodopędny lub peptyd mózgowy powodujący wydalanie sodu z moczem.
Korzystnie zaburzeniem jest nadkrzepliwość a środkiem aktywnym jest inhibitor agregacji płytek krwi, streptokinaza, heparyna lub urokinaza.
Korzystnie zaburzeniem jest nadciśnienie a środkiem aktywnym jest inhibitor reniny.
Korzystnie zaburzeniem jest cukrzyca a środkiem aktywnym jest insulina.
Korzystnie zaburzenie można leczyć przez zmniejszenie wytwarzania kwasu żołądkowego a ś rodkiem aktywnym jest H+, K+ lub inhibitor ATPazy.
Korzystniej środkiem aktywnym jest omeprazol, pantoprazol, perprazol, lansoprazol, izotiocyjanian alillu, trifluoroperazydek, bromek noliniowy, RP 40749 lub fenoktymina.
Figura na rysunku przedstawia wynik testu biodostępności środka aktywnego w kompozycji według wynalazku. Jest to wykres przedstawiający stężenie środka w osoczu w funkcji czasu po podaniu. Doustne leczenie ostrych zaburzeń, obejmuje podjęzykowe podawanie uporządkowanej mieszaniny zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość co najmniej jednego farmaceutycznie aktywnego środka. Wymieniony środek lub środki podaje się podjęzykowo, w połączeniu ze związkiem wzmagającym bioadhezję i/lub mukoadhezję.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku dostarcza się w pojedynczej dawce do podawania podjęzykowego, zawierającą skuteczną farmakologicznie ilość co najmniej jednego farmaceutycznie aktywnego środka. Wymieniona kompozycja zawiera także związek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję. Kompozycja ta zmniejsza nierównomierną absorpcję leku poprzez połykaną ślinę i umoż liwia podawanie małych ilości wymienionego środka lub środków. Zatem znacznie zmniejsza ryzyko efektów ubocznych i wewnętrznych organizmu pacjenta, jak również różnice w odpowiedzi terapeutycznej pacjentów. Ponieważ ryzyko kumulowania leku jest obniżone, preparat farmaceutyczny nadaje się dzięki temu do powtarzalnego dawkowania pacjentom cierpiącym na ostre zaburzenia.
Ilość środka aktywnego lub środków zawartych w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zależy oczywiście od wielu czynników, które są szacowane przez lekarza prowadzącego. Spośród takich czynników można wymienić zastosowanie specyficznego środka i typ leczonego zaburzenia, stan zdrowia pacjenta, i inne.
Gdy do leczenia ostrego lub przebijającego bólu stosuje się fentanyl, kompozycja według wynalazku powinna zawierać od 0,05 do 20% wagowych fentanylu lub jednej spośród jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Korzystniej, kompozycje zawierają od 0,05 do 5% wagowych fentanylu, a zwłaszcza od 0,1 do 1% wagowego. Zawartoś ci te można także wyrazić jako ilość fentanylu w jednostkowej dawce kompozycji, takiej jak tabletka. W tym przypadku dawka jednostkowa powinna zawierać od 0,05 do 20 mg, a korzystnie 0,1 do 5 mg fentanylu. Gdy stosuje się fentanyl w postaci soli, procenty te i ilości należy odpowiednio przeliczyć.
Zgodnie z korzystnym aspektem wynalazku, kompozycja podjęzykowa zawiera uporządkowaną mieszaninę jednej lub więcej bioadhezyjnych i/lub mukoadhezyjnych substancji nośnika, powlekanych farmaceutycznie aktywnym środkiem lub środkami w postaci drobnych cząstek.
Zaleca się preparowanie kompozycji według wynalazku poprzez zastosowanie technologii preparacji szybko rozpuszczających się kompozycji uporządkowanych mieszanin, opisanej w europejskim opisie patentowym nr EP 0324725. W tych kompozycjach lek w postaci silnie rozdrobnionej pokrywa powierzchnię znacznie większych cząstek nośnika. Takie kompozycje szybko rozpadają się w wodzie, tym samym dyspergując zawarte w nich mikroskopowe cząstki leku.
Jednakże, tę znaną technikę, stosowania uporządkowanej mieszaniny do szybkiego rozpuszczanie leku dotychczas opisano jako nadającą się tylko do konwencjonalnego leczenia doustnego, tj. do stałych postaci dawkowania, które powinno się połykać. W takich preparatach, rozpuszczenie cząstek leku zachodzi w żołądku, tj. w środowisku, gdzie jest stosunkowo duża objętość cieczy, w której mogą się rozpuś cić cząstki leku. W całej dotychczasowej literaturze, testowanie rozpuszczania uporządkowanych mieszanin prowadzono w dużej objętości wody, zwykle w 1 litrze. Możliwość stosowania uporządkowanych mieszanin do podawania podjęzykowego, gdzie objętość dostępnej cieczy jako rozpuszczalnika jest ograniczona do kilku mililitrów, nie była rozpatrywana jako wykonalna. Zatem nie oczekiwano, że niniejsza postać preparatu w postaci dawki stałej i droga podawania da pozytywne i przydatne rezultaty.
W takiej uporządkowanej mieszaninie, aktywny środek lub środki mają średnią wielkość cząstki poniżej 10 μm. Wielkość tę określa się na podstawie masy i uzyskuje bezpośrednio przez, np. analizę sitową na sucho, znaną fachowcom w tej dziedzinie.
PL 204 264 B1
Zgodnie z wynalazkiem, do cząstek nośnika dodaje się ponadto środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję. Środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję powoduje skuteczne przyleganie aktywnego środka lub środków do błony śluzowej jamy ustnej i może on ponadto posiadać właściwości spęczniające i rozszerzające w kontakcie z wodą, a zatem sprawia, że tabletka lub cząstki nośnika rozpadają się po zwilżeniu śliną. Środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję powinien występować na powierzchni cząstek nośnika, lecz może ewentualnie także występować wewnątrz tych cząstek, jak opisano poniżej.
Wyrażenie „mukoadhezja oznacza przyleganie do błon śluzowych, które są pokryte śluzem, takie jak te w jamie ustnej, natomiast wyrażenie „bioadhezja oznacza bardziej ogólnie przyleganie do powierzchni biologicznych, łącznie z błonami śluzowymi, które nie są pokryte śluzem. Wyrażenia te na ogół pokrywają się jako definicje i można je zazwyczaj stosować na wymiennie, chociaż wyrażenie „bioadhezja ma nieco szerszy zakres. W niniejszym opisie i zastrzeżeniach patentowych te dwa wyrażenia służą temu samemu celowi ze względu na przedmioty wynalazku i wyrażono to poprzez zastosowanie potocznego terminu „bio/mukoadhezja.
Cząstki nośnika zawierają odpowiednio od 0,1 do 25% wagowych, w stosunku do całkowitej kompozycji, środka wzmagającego bio/mukoadhezję. W praktyce stwierdzono, że zawartość poniżej 1% wagowego daje niewystarczający efekt bio/mukoadhezji. Korzystny zakres zawartości środka wzmagającego bio/mukoadhezję wynosi od 1 do 15% wagowych.
Korzystne jest, aby środek wzmagający bio/mukoadhezję był substancją polimeryczną, korzystnie substancją o średnim ciężarze cząsteczkowym powyżej 5000 (średnia wagowa). Poziom hydratacji powierzchni międzyfazowej środka wzmagającego przyleganie do śluzówki ma znaczenie dla powstania sił bio/mukoadhezji. Zatem, im szybsze pęcznienie polimeru, tym szybsze zapoczątkowanie bio/mukoadhezji. Hydratacja środków bioadhezyjnych powoduje także, że są one użyteczne jako środki wzmagające absorpcję, zgodnie w wynalazkiem.
Wielkość cząstki nośnika wynosi korzystnie od 50 do 750 μm, a korzystniej od 100 do 600 μm. Chociaż można stosować cząstki o wielkości spoza wskazanego zakresu, doświadczalnie stwierdzono wystąpienie praktycznych trudności przy tworzeniu kompozycji preparatów farmaceutycznych z użyciem cząstek mających taką wielkość. Stosowany nośnik może zawierać dowolną substancję, która jest farmaceutycznie dopuszczalna, jest dobrze rozpuszczalna w wodzie, i którą można preparować do cząstek odpowiednich do wprowadzenia środka wzmagającego bio/mukoadhezję. Pewna liczba takich substancji jest znana fachowcom w tej dziedzinie. Jako odpowiednie przykłady można wymienić węglowodany, takie jak cukier, mannitol i laktoza, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole nieorganiczne, takie jak chlorek sodu lub fosforan wapnia.
Zgodnie z jednym szczególnie korzystnym aspektem wynalazku, nośnik zawiera także środek ułatwiający rozpad. Przez środek ułatwiający rozpad rozumie się kruchą substancją, która łatwo kruszy się lub łamie, gdy kompozycję farmaceutyczną, w której się ona znajduje, tabletkuje się. Jeśli środek wzmagający bio/mukoadhezję wprowadza się zarówno do nośnika, jak również dodaje się go na powierzchnię nośnika, to dalsze powierzchnie środka wzmagającego bio/mukoadhezję można poddać hydratacji. Efekt ten jest szczególnie wyraźny, gdy środek wzmagający bio/mukoadhezję służy także jako środek ułatwiający rozpad. Stwierdzono, że mannitol i laktoza są szczególnie odpowiednimi środkami ułatwiającymi rozpad.
Dodanie do kompozycji farmaceutycznie dopuszczalnego środka powierzchniowo czynnego jest także korzystną cechą wynalazku. Zwiększony efekt zwilżania środka powierzchniowo czynnego zwiększa hydratację cząstek nośnika, co powoduje szybsze zapoczątkowanie bio/mukoadhezji. Środek powierzchniowo czynny powinien być w postaci drobno rozproszonej i dokładnie wymieszany ze środkiem lub środkami aktywnymi. Ilość środka powierzchniowo czynnego powinna wynosić od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, a korzystnie od 0,5 do 3% wagowych.
Jako przykłady odpowiednich środków powierzchniowo czynnych można wymienić laurylosiarczan sodu, polisorbaty, sole kwasu żółciowego i ich mieszaniny.
Jako środki wzmagające bio/mukoadhezję można stosować różne polimery znane w dziedzinie. Oprócz ich własności polimerycznych, ważna jest ich zdolność do pęcznienia. Z drugiej strony ważne jest także, aby były one zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie. Ich objętościowy współczynnik spęczniania, po kontakcie z wodą lub śliną, powinien korzystnie wynosić co najmniej 10, lecz wartość co najmniej 20 jest bardziej korzystna. Przykłady takich środków wzmagających bio/mukoadhezję obejmują pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksyetyloceluloza (HEC), hydroksypropyloceluloza (HPC), metyloceluloza, etylohydroksyetyloceluloza, karboksymetylo6
PL 204 264 B1 celuloza i karboksymetyloceluloza sodowa (NaCMC); pochodne skrobi, takie jak średnio usieciowana skrobia; polimery akrylowe, takie jak karbomer i jego pochodne (Polycarbophyl, Carbopol®, itp.); poli(tlenek etylenu) (PEO); chitozan (poli(D-glukozoamina)); naturalne polimery, takie jak żelatyna, alginian sodu, pektyna; skleroglukan; guma ksantanowa; guma guar; kopolimer eteru metylowinylowego i bezwodnika maleinowego; celuloza mikrokrystaliczna (Avicel®); i kroskarameloza. Można także stosować kombinacje dwóch lub więcej polimerów bio/mukoadhezyjnych. Bardziej ogólnie, w nośniku można z powodzeniem stosować dowolny fizjologicznie dopuszczalny środek wykazujący właściwości bio/mukoadhezyjne. Bio/mukoadhezyjność można oznaczyć in vitro, np. według G. Sala i in.. Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat 16:420,1989.
Pewne odpowiednie źródła handlowe reprezentatywnych polimerów bio/mukoadhezyjnych obejmują:
Carbopol® kopolimer akrylowy - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;
HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE, USA;
HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NaCMC - Hercules Inc., Wilmington, DE, USA;
PEO - Aldrich Chemicals, USA;
Alginian sodu, - Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;
Pektyna - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA;
Ac-Di-Sol® (zmodyfikowana guma celulozowa o dużej zdolności do pęcznienia) - FMC Corp., USA;
Actigum - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francja;
Satiaxane - Sanofi Biolndustries, Paris, Francja;
Gantrez® - ISP, Milan, Włochy;
Chitosan - Sigma, St. Louis, MS, USA;
W zależ noś ci od rodzaju i proporcji uż ytego ś rodka wzmagają cego bio/mukoadhezję , moż na zmieniać szybkość i intensywność bio/mukoadhezji. Według jednego spośród korzystnych aspektów według wynalazku, odpowiednie są substancje o dużej zdolności do szybkiego pęcznienia.
Aby zapewnić prawidłowe działanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, gdy dodaje się do niej środek wzmagający bio/mukoadhezję, środek ten powinien być umiejscowiony na powierzchni cząstek nośnika. Środek wzmagający bio/mukoadhezję można następnie domieszać do cząstek nośnika w różny sposób. W korzystnej postaci, silnie rozdrobniony środek wzmagający bio/mukoadhezję miesza się razem z gruboziarnistym nośnikiem przez czas wystarczający do wytworzenia uporządkowanej mieszaniny, w której drobniejsze cząstki występują jako oddzielne podstawowe cząstki przylegające do powierzchni cząstek nośnika. Tak więc, środek wzmagający bio/mukoadhezję można domieszać w ten sam sposób jak związek aktywny, opisany w europejskim opisie patentowym nr 0324725.
W jeszcze innej postaci realizacji wynalazku, środek wzmagający bio/mukoadhezję może, oprócz jego zewnętrznej orientacji na powierzchni cząstek nośnika, być również włączony w różny sposób do cząstek nośnika. Na przykład, drobno rozproszony nośnik można granulować razem z drobno rozproszonym ś rodkiem bio/mukoadhezyjnym w cieczy, która go nie rozpuszcza i nie powoduje jego pęcznienia. W takim przypadku, najpierw miesza się suche składniki, a następnie uzyskaną mieszaninę zwilża się nierozpuszczającą, niespęczniającą cieczą, taką jak czysty etanol. Powstałą masę poddaje się granulacji, na przykład metodą przetłoczenia poprzez filtr. Następnie osusza się ją i mieli do postaci silnie rozdrobnionej. Alternatywnie wilgotną masę można osuszyć i następnie granulować. Innym sposobem wytwarzania cząstek nośnika jest rozpuszczenie materiału nośnika w rozpuszczalniku, który nie rozpuszcza środka wzmagającego bio/mukoadhezję i nie powoduje jego pęcznienia, a następnie dodanie do roztworu środka wzmagającego bio/mukoadhezję, odparowanie rozpuszczalnika i granulowanie pozostałości. Można zastosować także inne sposoby znane fachowcom w tej dziedzinie. Bez względu na zastosowaną metodę w końcowym etapie wytwarza się najpierw frakcję środka nośnikowego o odpowiedniej wielkości ziaren, zawierającego środek wzmagający bio/mukoadhezję, np. metodą przepuszczania poszczególnej mieszaniny poprzez przesiewacz lub sito o odpowiedniej wielkoś ci oczek, na przykł ad o amerykań skim numerze sita mesh od 35 do 170.
Środek wzmagający bio/mukoadhezję odpowiednio ma wielkość cząstek pomiędzy 1 a 100 μm. Gdy cząstki tego środka mają być mieszane z cząstkami nośnika, w celu wytworzenia uporządkowanej mieszaniny, ich wielkość mieści się w niższej części przedziału wielkości i odpowiednio wynosi
PL 204 264 B1 poniżej 10 μm. Gdy środek wzmagający bio/mukoadhezję ma być wprowadzany do cząstek nośnika, wielkość jego cząstek może mieścić się w górnej części przedziału wielkości.
Niniejszy wynalazek szczególnie nadaje się do podawania leków, które stosuje się do leczenia stanów, takich jak ból, bezsenność, stany alergiczne i obrzęk płuc, gdy pożądany jest szybki i przejściowy efekt. Jako nieograniczające przykłady takich leków można wymienić takie jak morfina (przeciwbólowy), fentanyl (przeciwbólowy), alfentanyl (przeciwbólowy), sufentanyl (przeciwbólowy), buprenorfina (przeciwbólowy), pizotyfen (przeciwbólowy), sumatryptan (przeciwbólowy), indometacyna (przeciwbólowy), sulindak (przeciwbólowy), diklofenak (przeciwbólowy), ketorolak (przeciwbólowy), piroksykam (przeciwbólowy), tenoksykam (przeciwbólowy), ibuprofen (przeciwbólowy), naproksen (przeciwbólowy), ketoprofen (przeciwbólowy), butazolidyna (przeciwbólowy), fenylobutazon (przeciwbólowy), diazepam (bezsenność), oksazepam (bezsenność), zopiklone (bezsenność), zolpidem (bezsenność), propiomazyna (bezsenność), kozłek (bezsenność), lewomepromazyna (bezsenność), cyklizyna (alergia), cetyryzyna (alergia), terfenadyna (alergia), akrywastyna (alergia), feksofenadyna (alergia) i furosemid moczopędny).
Inne leki, dla których korzystna jest wzmożona absorpcja i które można stosować do leczenia stanów, gdy pożądane jest szybkie zapoczątkowanie działania, obejmują, nie ograniczając się do nich, różne peptydy i enzymy, takie jak przedsionkowy peptyd sodopędny (ANP, ANF, aurikulina) (moczopędne), peptydy mózgowe powodujące wydalanie sodu z moczem (moczopędne), inhibitory agregacji płytek krwi (antykoagulanty), streptokinaza (antykoagulant), heparyna (antykoagulant), urokinaza (antykoagulant), inhibitory reniny (nadciśnienie), insulina (przeciwcukrzycowy) i peptyd indukujący sen (bezsenność).
Kolejnymi przykładami leków, które nie mogą mieć kontaktu z kwasem żołądkowym i gdy można zminimalizować połykanie śliny zawierającej aktywny lek z wykorzystaniem bio/mukoadhezyjnych właściwości preparatów według niniejszego wynalazku obejmują, nie ograniczając się do nich, pochodne benzoimidazolu stosowane jako H+, K+ i inhibitory ATPazy (ograniczenie kwasu żołądkowego), takie jak omeprazol, pantoprazol, perprazol i lansoprazol. Inne H+, K+ i inhibitory ATPazy obejmują izotiocyjanian alillu, trifluoroperazydek, bromek noliniowy, RP 40749 i fenoktymina.
Niniejszy wynalazek jest szczególnie odpowiedni do podawania fentanylu i jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, takich jak cytrynian lub maleinian, które nie są łatwo rozpuszczalne w wodzie. Cząstki odpowiednio fentanylu lub jego soli mają maksymalną wielkość około 24 μm, lecz korzystnie nie więcej niż około 10 μm. Za pomocą mieszania na sucho składników przez odpowiednio długi okres czasu powoduje się przyleganie fentanylu do cząstek nośnika. Ten okres czasu może zmieniać się w zależności od użytej aparatury do mieszania. Fachowcy w dziedzinie nie będą mieli trudności z określeniem, metodą eksperymentalną, odpowiedniego czasu mieszania dla danej kombinacji substancji aktywnych, środka wzmagającego bio/mukoadhezję i nośnika, stosując określoną aparaturę do mieszania.
Inny korzystny aspekt wynalazku obejmuje wprowadzenie do kompozycji według wynalazku środka ułatwiającego rozpad. Taki środek będzie przyspieszał dyspersję cząstek nośnika. Przykłady środków ułatwiających rozpad do zastosowania w kompozycji według wynalazku obejmują usieciowany poliwinylopirolidon, skrobię karboksymetylową, skrobię naturalną, celulozę mikrokrystaliczna, gumę celulozową i ich mieszaniny. Korzystna zawartość środka ułatwiającego rozpad wynosi od 1% do 10% kompozycji. Jak widać definicje środka ułatwiającego rozpad i środka wzmagającego bio/mukoadhezję częściowo pokrywają się, i może być korzystne, gdy obie funkcje spełnia ta sama substancja. Jednakże należy zauważyć, że te dwie kategorie zaróbek nie są równoważne i istnieją skutecznie działające środki ułatwiające rozpad, które nie posiadają właściwości bio/mukoadhezyjnych i odwrotnie.
Uporządkowane mieszaniny otrzymane zgodnie z wynalazkiem można wprowadzić do różnego rodzaju preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do podawania podjęzykowego. Niezależnie od postaci nadanej danemu preparatowi, ważne jest, aby preparat był zasadniczo pozbawiony wody, ponieważ jego charakter wzmagający bio/mukoadhezję wynika z jego praktycznie natychmiastowej hydratacji, gdy podda się go kontaktowi z wodą lub śliną. Przedwczesna hydratacja drastycznie zmniejszyłaby właściwości wzmagania mukoadhezji i spowodowałoby przedwczesne rozpuszczenie substancji aktywnej.
Kompozycję farmaceutyczną do korzystnego podjęzykowego sposobu podawania można otrzymać przez kombinację wyżej wymienionej uporządkowanej mieszaniny z konwencjonalnymi farmaceutycznymi dodatkami i zaróbkami stosowanymi w dziedzinie preparatów podjęzykowych. Odpowiednie metody wytwarzania są dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie; patrz, na przykład, Phar8
PL 204 264 B1 maceutical Dosage Forms: Tablets. tom 1, wydanie 2, Lieberman H A i in.; Eds. ; Marcel Dekker, New York i Basel 1989, str. 354-356, i literatura tam cytowana. Odpowiednie dodatki obejmują dodatkowe środki nośnikowe, środki konserwujące, środki smarujące, środki poślizgowe, środki ułatwiające rozpad, substancje smakowo-zapachowe i barwniki.
Zatem, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, dostarcza się postać dawkowania, która jest łatwa i niedroga w produkcji, umożliwia szybkie uwalnianie substancji aktywnej, wzmaga szybką absorpcję składnika aktywnego lub środków poprzez błony śluzowe jamy ustnej, i zwiększa pochłanianie słabo rozpuszczalnych substancji, takich jak peptydy. Wynalazek zapewnia stosowanie niskiej dawki środka aktywnego w celu podtrzymania krótkiego czasu działania, co umożliwia stosowanie schematu wielokrotnego dawkowania pacjentom potrzebującym leczenia nawracających ostrych zaburzeń.
Wynalazek przedstawiono bardziej szczegółowo za pomocą poniższych przykładów ilustrujących korzystne, lecz nie ograniczające, postaci realizacji wynalazku.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie szybko rozpadającej się tabletki o właściwościach wzmagających bio/mukoadhezję
Wytworzono partię 1000 tabletek o następującym składzie: 81,5 g mannitolu i 2,0 g Ac-Di-Sol® (środek ułatwiający rozpad i środek wzmacniający bio/mukoadhezję) zmieszanego z około 170 ml absolutnego etanolu. Osuszoną mieszaninę przepuszczono przez metalowe sito o szerokości 1 mm mesh i uzyskaną frakcję, o wielkości cząstek od około 250 do 450 mikronów, mieszano w czasie 50 godzin z 500 mg rozdrobnionego do mikronowej wielkości fentanylu i z 1,0 g drobno zmielonego laurylosiarczanu sodu (środek powierzchniowo czynny). Do powstałej mieszaniny domieszano w czasie 60 minut 5,0 g Avicel® Ph 101 i 10,0 g alginianu sodu (środek wzmagający bio/mukoadhezję i ułatwiający rozpad). Powstałą mieszaninę tabletkowano przy ciśnieniu 200 MPa, przy czym każda tabletka miała masę 100 mg i zawierała 0,5 mg fentanylu.
Szybkość rozpuszczenia tak wytworzonych tabletek badano zgodnie z Farmakopeją Stanów Zjednoczonych XXIII (Paddle Method) przy dwóch różnych szybkościach mieszania, 25 i 100 obrotów na minutę.
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie szybko rozpadają cych się tabletek o wł a ś ciwoś ciach wzmagają cych bio/mukoadhezję
Przygotowano partię 1000 tabletek z następujących składników: 91,0 g mannitolu (jakość granulacyjna o wielkości 30 cząstek od 250 do 450 μm), 1,0 g laurylosiarczanu sodu i 500 mg rozdrobnionego do mikronowej wielkości fentanylu, mieszanych w mieszalniku trójkątnym przez okres 24 godzin. Następnie domieszano 5,0 g Avicel ® PHI 01 i 2,0 g Ac-Di-Sol® (oba użyto tu jako środek ułatwiający rozpad i jako środek wzmagający bio/mukoadhezję) i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Na koniec, w ciągu 2 minut, domieszano 0,5 g stearynianu magnezu. Uzyskaną masę tabletkowano przy ciśnieniu 130 MPa, przy czym każda tabletka zawierała 0,5 mg fentanylu.
Czas rozpadu badano z użyciem aparatu opisanego w Farmakopei Europejskiej (ostatnie wydanie).
Stwierdzono, że czas rozpadu wynosił poniżej 15 sekund.
Dla porównania przygotowano także konwencjonalne, szybko rozpuszczające się tabletki. Suchy mannitol o wielkości cząstek 250-450 mikronów mieszano na sucho z rozdrobnionym do mikronowej wielkości fentanylem bez dalszego dodawania zaróbek. Czas mieszania wynosił 50 godzin. Uzyskaną mieszaninę tabletkowano przy ciśnieniu 200 MPa, przy czym każda tabletka zawierała 0,5 mg fentanylu.
Wyniki tych badań wykazały, że uporządkowana mieszanina o właściwościach bio/mukoadhezyjnych według wynalazku (przykład 1) ma szybkość rozpuszczenia taką samą jak konwencjonalny preparat w tabletkach do szybkiego rozpuszczania. Cała tabletka rozpuściła się w ciągu 2 minut. Ponadto, szybkość rozpadu dla tabletek z przykładu 2 była równa lub lepsza niż w przypadku konwencjonalnych tabletek.
P r z y k ł a d 3. Ocena absorpcji przy podawaniu podjęzykowym
Pacjentowi cierpiącemu na ból przebijający spowodowany nowotworem podawano 400 μg fentanylu w postaci podjęzykowej 30 tabletki skomponowanej jak opisano w przykładzie 1. Stężenie fentanylu w osoczu monitorowano przez okres 240 minut po podaniu, a wyniki przedstawiono na załączonej figurze. Jak widać, absorpcja fentanylu było szybka, a maksymalną wartość osiągnęła już po 5 minutach. Wskazuje to, że podjęzykowy preparat według wynalazku daje szybką absorpcję składnika aktywnego, nawet pomimo bardzo małej objętości cieczy jaka jest dostępna dla rozpuszczenia w tej drodze podawania.
PL 204 264 B1
P r z y k ł a d 4. Ocena właściwości bio/mukoadhezyjnych
W celu oceny in vitro właściwości bio/mukoadhezyjnych preparatu według wynalazku, zastosowano metodę umożliwiającą ocenę właściwości wzmagania bio/mukoadhezji bezpośrednio na gotowych postaciach dawkowania (Sala, G.E. i in., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989). Ocenę oparto na pomiarach przepływu wody wymaganej do usunięcia substancji aktywnej z błony jelitowej królika. Pasek błony śluzowej królika umieszczono poziomo w odpowiedniej komorze z kontrolowaną temperaturą nastawioną na 37°C. Tkankę przemyto najpierw określoną objętością wody z zastosowaniem pompy perystaltycznej. Wstępnie sprasowane kompozycje według przykładu 1 (5-15 mg) umieszczono następnie na tkance i pozostawiono tam przez okres 2 minut, aby zapewnić właściwe rozpuszczenie. Następnie kontynuowano wymywanie wodą stosując pompę perystaltyczną przez 10 minut. Wypłukany fentanyl zebrano, a jego ilość oznaczono za pomocą testu radioimmunologicznego (RIA) w celu oznaczenia zawartości procentowej usuniętego fentanylu. Następne testy prowadzono stosując wzrastające szybkości przepływu wymywania. Wyniki przedstawiono w tabeli 1; procentowe wartości usunięcia przy wysokiej szybkości przepływu wymieniono dla:
A mieszaniny o właściwościach bio/mukoadhezyjnych według wynalazku (przykład 1);
B mieszaniny o właściwościach bio/mukoadhezyjnych według wynalazku (przykład 2);
C konwencjonalnej mieszaniny do szybkiego rozpuszczania nie zawierającej środka wzmagającego bio/mukoadhezję.
T a b e l a 1
Szybkość przepływu (ml/min) % usuniętego fentanylu
A B C
>15 <50 <50 >95
P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek do podawania furosemidu
Szybko rozpadające się tabletki o właściwościach bio/mukoadhezyjnych, do podawania podjęzykowego, wytworzono według przykładu 1, przy czym każda tabletka zawierała 20 mg furosemidu. Tabletki wykazują szybkie uwalnianie furosemidu i wzmożoną absorpcję furosemidu przez błony śluzowe jamy ustnej w porównaniu z typowymi preparatami doustnymi. Preparat można stosować do leczenia obrzęku płuc.
P r z y k ł a d 6. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek do przedsionkowego podawania peptydu sodopędnego (ANP)
Szybko rozpadające się tabletki o właściwościach bio/mukoadhezyjnych, ponadto wzmagające absorpcję dużych cząsteczek przy podjęzykowym podawaniu, wytworzono według przykładu 1, przy czym każda tabletka zawierała 0,7 mg ANP. Tabletki wykazują szybkie uwalnianie ANP i zwiększoną absorpcję ANP poprzez błony śluzowe jamy ustnej w porównaniu z typowymi preparatami doustnymi. Preparat można stosować do leczenia obrzęku płuc.
P r z y k ł a d 7. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek do podawania omeprazolu
Szybko rozpadające się tabletki o właściwościach bio/mukoadhezyjnych do podawania podjęzykowego wytworzono według przykładu 1, przy czym każda tabletka zawierała 10 mg omeprazolu. Tabletki wykazują szybkie uwalnianie omeprazolu i zwiększoną absorpcję omeprazolu przez błony śluzowe jamy ustnej, jak również zmniejszone połykanie omeprazolu ze śliną, w porównaniu z typowymi preparatami doustnymi. Preparat można stosować do leczenia odpływu żołądkowo-przełykowego.
P r z y k ł a d 8. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek do podawania diklofenaku
Szybko rozpadające się tabletki o właściwościach bio/mukoadhezyjnych do podawania podjęzykowego wytworzono według przykładu 1, przy czym każda tabletka zawierała 50 mg diklofenaku. Tabletki wykazują szybkie uwalnianie diklofenaku i zwiększoną absorpcję diklofenaku przez błony śluzowe jamy ustnej w porównania z typowymi preparatami doustnymi. Preparat można stosować do leczenia stanów bólowych, takich jak kamica nerkowa.

Claims (28)

1. Bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrych zaburzeń, znamienna tym, że zawiera uporządkowaną mieszaninę mikro10
PL 204 264 B1 cząstek co najmniej jednego farmaceutycznie aktywnego środka przylegającego do powierzchni cząstek nośnika, przy czym wymienione cząstki są większe niż wymienione mikrocząstki i są rozpuszczalne w wodzie, oraz środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że mikrocząstki wymienionego środka lub środków aktywnych mają średnią średnicę mniejszą niż 10 μm, na bazie masy.
3. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, że cząstki nośnika mają średnią średnicę sitową mniejszą niż 750 μm, korzystnie od 100 do 600 nm.
4. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają kruchą substancję, która podczas prasowania łatwo ulega rozdrobnieniu.
5. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają od 0,1 do 25% wagowych środka wzmagającego bio/mukoadhezję, korzystnie od 1 do 13% wagowych, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że środek wzmagający bio/mukoadhezję wybrany jest z grupy obejmującej polimery akrylowe, pochodne celulozy, naturalne polimery o właściwościach bio/mukoadhezyjnych, i ich mieszaniny.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że środek wzmagający bio/mukoadhezję wybrany jest z grupy obejmującej pochodne celulozy, w tym hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, metylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę i modyfikowaną gumę celulozową; kroskaramelozę; skrobię modyfikowaną; polimery akrylowe zawierające karbomer i ich pochodne; poli(tlenek etylenu); chitozan; żelatynę; alginian sodu; pektynę; skleroglukan; gumę ksantanową; gumę guar; poli-ko-(eter metylowinylowy-bezwodnik maleinowy); i ich mieszaniny.
8. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-7, znamienna tym, że ponadto zawiera farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny w drobno rozproszonej postaci i dokładnie wymieszany ze środkiem lub środkami aktywnymi.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny występuje w ilości od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, korzystnie od 0,5 do 3% wagowych.
10. Kompozycja według zastrz. 8 albo 9, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, polisorbaty, sole kwasu żółciowego i ich mieszaniny.
11. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-10, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają rozpuszczalny w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalny węglowodan i/lub sól nieorganiczną.
12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają co najmniej jedną spośród substancji takich jak mannitol, laktoza, fosforan wapnia i cukier.
13. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-12, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają co najmniej jeden farmaceutyczny środek ułatwiający rozpad, wzmagający dyspersję mikrocząstek środka lub środków aktywnych w podjęzykowej błonie śluzowej.
14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że środek ułatwiający rozpad wybrany jest z grupy obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, skrobię karboksymetylową, skrobię naturalną, celulozę mikrokrystaliczną, gumę celulozową, i ich mieszaniny.
15. Kompozycja według zastrz. 13 albo 14, znamienna tym, że środek ułatwiający rozpad występuje w ilości od 1 do 10% wagowych kompozycji.
16. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-15, znamienna tym, że farmaceutycznie aktywnym środkiem jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
17. Kompozycja według zastrz. 16, do leczenia ostrego lub przebijającego bólu poprzez podjęzykowe podawanie fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
18. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest zasadniczo pozbawiona wody.
19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jest pozbawiona wody w stopniu pozwalającym na uniknięcie hydratacji przed podaniem.
20. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że środkiem aktywnym jest morfina, alfentanyl, sufentanil, buprenorfina, pizotyfen, sumatryptan, indometacyna, sulindak, diklofenak, ketorolak, piroksykam, tenoksykam, ibuprofen, naproksen, ketoprofen, butazolidyna, fenylobutazon, diazepam, oksazepam, zopiklone, zolpidem, propiomazyna, kozłek, lewomepromazyna, peptyd indukujący sen, cyklizyna, cetyryzyna, terfenadyna, akrywastyna lub feksofenadyna.
PL 204 264 B1
21. Kompozycja według zastrz. 1-20, znamienna tym, że zaburzeniem jest ból a środkiem aktywnym jest alfentanyl lub sufentanil.
22. Kompozycja według zastrz. 1-20, znamienna tym, że zaburzeniem jest bezsenność a ś rodkiem aktywnym jest zolpidem.
23. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że zaburzenie wymaga zastosowania środka moczopędnego i środkiem aktywnym jest furosemid, przedsionkowy peptyd sodopędny lub peptyd mózgowy powodujący wydalanie sodu z moczem.
24. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że zaburzeniem jest nadkrzepliwość a ś rodkiem aktywnym jest inhibitor agregacji pł ytek krwi, streptokinaza, heparyna lub urokinaza.
25. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że zaburzeniem jest nadciśnienie a ś rodkiem aktywnym jest inhibitor reniny.
26. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że zaburzeniem jest cukrzyca a środkiem aktywnym jest insulina.
27. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że zaburzenie można leczyć przez zmniejszenie wytwarzania kwasu żołądkowego a środkiem aktywnym jest H+, K+ lub inhibitor ATPazy.
28. Kompozycja według zastrz. 27, znamienne tym, że środkiem aktywnym jest omeprazol, pantoprazol, perprazol, lansoprazol, izotiocyjanian alillu, trifluoroperazydek, bromek noliniowy, RP 40749 lub fenoktymina.
PL383971A 1998-09-24 1999-09-24 Bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna kompozycja farmaceutyczna PL204264B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803240A SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 A pharmaceutical composition having a rapid action

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL204264B1 true PL204264B1 (pl) 2009-12-31

Family

ID=20412702

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL383971A PL204264B1 (pl) 1998-09-24 1999-09-24 Bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna kompozycja farmaceutyczna
PL347126A PL201644B1 (pl) 1998-09-24 1999-09-24 Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej do leczenia ostrych zaburzeń

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL347126A PL201644B1 (pl) 1998-09-24 1999-09-24 Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej do leczenia ostrych zaburzeń

Country Status (29)

Country Link
US (8) US6761910B1 (pl)
EP (5) EP1652518B1 (pl)
JP (1) JP3381220B2 (pl)
KR (1) KR100760536B1 (pl)
CN (1) CN1173694C (pl)
AT (1) ATE365540T1 (pl)
AU (1) AU764346B2 (pl)
BG (1) BG65502B1 (pl)
BR (1) BRPI9913945B8 (pl)
CA (3) CA2820588C (pl)
CY (5) CY1107711T1 (pl)
CZ (2) CZ302975B6 (pl)
DE (1) DE69936393T2 (pl)
DK (5) DK2236132T3 (pl)
EE (3) EE05555B1 (pl)
ES (5) ES2644770T3 (pl)
HU (2) HU230342B1 (pl)
IL (1) IL142135A0 (pl)
LU (1) LU92636I2 (pl)
MX (1) MXPA01003068A (pl)
NO (1) NO332226B1 (pl)
NZ (1) NZ510284A (pl)
PL (2) PL204264B1 (pl)
PT (5) PT2236132E (pl)
RU (1) RU2193879C1 (pl)
SE (1) SE9803240D0 (pl)
SK (1) SK283302B6 (pl)
TR (1) TR200100855T2 (pl)
WO (1) WO2000016750A1 (pl)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SI1307194T2 (sl) 2000-07-31 2011-07-29 Nycomed Danmark Aps Sestavek fentanila za nazalno dejanje
SI1341528T1 (sl) * 2000-12-07 2012-05-31 Nycomed Gmbh Hitro razpadljiva tableta ki obsega kislinsko labilno aktivno sestavino
US20020106407A1 (en) * 2000-12-11 2002-08-08 Dennis Coleman Method and apparatus for treating breakthrough pain
JP4850346B2 (ja) * 2001-03-15 2012-01-11 救急薬品工業株式会社 粘膜貼付剤
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
IL164152A0 (en) * 2002-03-26 2005-12-18 Teva Pharma Drug microparticles
ES2199061B1 (es) * 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
SI1575569T1 (sl) 2002-12-13 2010-12-31 Durect Corp Oralni sistem dostave zdravila, ki obsega visokoviskozne tekoče nosilne materiale
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
JP2006516616A (ja) * 2003-01-31 2006-07-06 オレクソ・アクチエボラゲット 即効薬剤組成物
BR0302017B1 (pt) * 2003-06-02 2014-10-29 Ems Sigma Pharma Ltda Composição farmacêutica sublingual a base de um agonista do receptor central de benzodiazepínicos
ITRM20030288A1 (it) * 2003-06-10 2004-12-11 Valerio Cioli Somministrazione sublinguale di antinfiammatori non steroidei (fans)
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
AU2004311879B2 (en) 2003-12-31 2010-08-05 Phoenix Labs Unlimited Company Effervescent oral opiate dosage form
US7858121B2 (en) 2003-12-31 2010-12-28 Cima Labs, Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl
CA2548915C (en) * 2003-12-31 2012-10-16 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
KR20140104986A (ko) * 2004-02-17 2014-08-29 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
US8163114B2 (en) * 2004-04-07 2012-04-24 New Jersey Institute Of Technology Netshape manufacturing processes and compositions
US20060127468A1 (en) 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
ES2372499T3 (es) * 2004-05-19 2012-01-20 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Uso de un detergente para la eliminación no quirúrgica de grasa.
GB0423800D0 (en) * 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
MX2007008574A (es) * 2005-01-14 2007-09-07 Cima Labs Inc Empaque para tabletas para flexionar y desprender.
US20060278558A1 (en) * 2005-01-14 2006-12-14 Michelle Nivala Non-tearable child resistant blister package
JP2008530070A (ja) * 2005-02-10 2008-08-07 オレクソ・アクチエボラゲット 薬物の経粘膜投与に有用な新規な医薬組成物
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
EP1863454A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Orexo AB New pharmaceutical compositions useful in the treatment of migraine
WO2006103417A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Orexo Ab New pharmaceutical compositions useful in the treatment of parkinson's disease
CA2599386A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Orexo Ab New pharmaceutical compositions useful in the treatment of pain
CN101198327B (zh) * 2005-05-25 2012-06-20 特兰斯塞普特制药公司 治疗半夜失眠的固体组合物和方法
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
NZ563979A (en) * 2005-05-25 2011-02-25 Transcept Pharmaceuticals Inc Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
TWI383809B (zh) * 2005-06-29 2013-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd 含有西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之口腔崩解粉末
US20070104763A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Navinta Llc Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US9066847B2 (en) 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8202535B2 (en) * 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
DK1976521T3 (en) * 2006-01-25 2015-04-27 Insys Therapeutics Inc Sublingual fentanyl spray
JP2009532489A (ja) * 2006-04-03 2009-09-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 薬剤微粒子
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
JP5410964B2 (ja) * 2006-05-23 2014-02-05 オラヘルス コーポレーション 付着性アカシアゴムを含む二層構造の口腔内付着錠
ITMI20061117A1 (it) * 2006-06-09 2007-12-10 Michele Bonanomi Una composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di vaccini metodo per la sua preparazione e sui usi
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
TW200824693A (en) 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
PL2101740T3 (pl) 2006-12-04 2014-04-30 Orexo Ab Nowa, niepodatna na nadużycie kompozycja farmaceutyczna zawierająca opioidy
US20110077200A1 (en) * 2006-12-06 2011-03-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
MX2009006672A (es) 2006-12-19 2009-10-26 Univ Virginia Efectos combinados de topiramato y ondansetron sobre el consumo de alcohol.
DE102007010109A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-04 Henkel Ag & Co. Kgaa Wirkstoffträgersysteme
BRPI0807290A2 (pt) * 2007-03-02 2016-10-11 Teika Pharmaceutical Co Ltd "composição medicinal para absorção transdérmica, unidade de armazenamento de composição medicinal e prepraração de absorção transdérmica usando a mesma"
EP3326621A1 (en) 2007-12-06 2018-05-30 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
JP2011506342A (ja) * 2007-12-06 2011-03-03 ペイン セラピューティクス インコーポレイテッド 微粉化オピオイド組成物、製剤および剤形、ならびにそれらの製造方法
WO2009098169A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Alpex Pharma Sa Orally disintegrating tablets with speckled appearance
US20090263476A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
EP2111857A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
SE533540C2 (sv) 2008-12-19 2010-10-19 Neoinvent Medical Engineering Ab Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
JP5702526B2 (ja) 2009-04-30 2015-04-15 Ｅｓファイバービジョンズ株式会社 抗ウイルス性を有する硫酸化セルロースを担持させた繊維集合体
US8901113B2 (en) 2009-09-30 2014-12-02 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
ES2712989T3 (es) 2009-10-30 2019-05-17 Ix Biopharma Ltd Forma de dosificación sólida de disolución rápida
US12186426B2 (en) 2009-10-30 2025-01-07 Ix Biopharma Ltd. Solid dosage form
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
SI2801625T1 (en) 2010-07-02 2018-04-30 University Of Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug addiction
ITMI20101426A1 (it) * 2010-07-29 2012-01-30 Altergon Sa Composizione contenente condroitin solfato
FR2967066B1 (fr) * 2010-11-04 2013-06-14 Ethypharm Sa Utilisation par voie sublinguale de microgranules non comprimes
US8722636B2 (en) * 2011-01-31 2014-05-13 New Market Pharmaceuticals, LLC Animal treatments
CA2827643C (en) 2011-02-18 2019-05-07 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of submental fat
US8653058B2 (en) 2011-04-05 2014-02-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits
CA2835203A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
US20130096173A1 (en) 2011-09-09 2013-04-18 Bankole A. Johnson Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
MY185284A (en) 2011-09-19 2021-04-30 Orexo Ab New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
KR20150005695A (ko) 2012-05-02 2015-01-14 오렉쏘 에이비 급성 통증을 치료하기 위한 신규한 알펜타닐 조성물
ES2691982T3 (es) 2012-11-30 2018-11-29 Acura Pharmaceuticals, Inc. Liberación autorregulada de un principio activo farmacéutico
US9572885B2 (en) 2013-03-15 2017-02-21 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
KR20160108828A (ko) 2013-11-11 2016-09-20 임팩스 라보라토리즈, 인코포레이티드 신속하게 붕괴되는 제형 및 사용 방법
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US10617686B2 (en) 2014-07-08 2020-04-14 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
CA2954370A1 (en) 2014-07-08 2016-01-14 Insys Pharma, Inc. Sublingual naloxone spray
WO2016106329A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
EP3368084A4 (en) * 2015-10-29 2019-07-03 Solubest Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TRANSMUCOSAL RELEASE
US10946020B2 (en) 2016-04-06 2021-03-16 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
SG11201811760VA (en) 2016-07-06 2019-01-30 Durect Corp Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
CN107157994A (zh) * 2017-06-09 2017-09-15 董鹏 一种托拉塞米的舌下口服制剂

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4206209A (en) * 1978-11-02 1980-06-03 Kracauer Paul Sublingual aspirin tablet
US4229447A (en) * 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4432975A (en) * 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
GB8522453D0 (en) * 1985-09-11 1985-10-16 Lilly Industries Ltd Chewable capsules
DE3715682A1 (de) * 1987-05-11 1988-11-24 Stefan Dr Lueth Vorrichtung zum herstellen eines zweikomponentengemisches
SE8800080L (sv) 1988-01-13 1989-07-14 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US4866046A (en) * 1988-05-31 1989-09-12 Top Laboratories, Inc. Low-dosage sublingual aspirin
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
SE8803935L (sv) * 1988-10-31 1990-05-01 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5112616A (en) * 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
DK0431519T3 (da) * 1989-12-04 1994-07-04 Searle & Co System til transdermal indgivelse af albuterol
SE8904298D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Astra Ab New compounds
US5370862A (en) * 1990-06-13 1994-12-06 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina
RU2007729C1 (ru) * 1991-05-05 1994-02-15 Донецкий государственный медицинский институт им.М.Горького Способ дифференциальной диагностики острой почечной недостаточности и функциональной олигурии
US5173486A (en) * 1991-08-26 1992-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ones for multidrug resistance reversing agents
FR2694194B1 (fr) 1992-07-31 1994-11-04 Health Business Dev Gel hydratant, médicament et composition cosmétique le contenant, procédé de préparation dudit gel.
JPH0665103A (ja) 1992-08-13 1994-03-08 ▲寛▼治 ▲高▼田 向精神薬のための速吸収性舌下投与製剤
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5631023A (en) 1993-07-09 1997-05-20 R.P. Scherer Corporation Method for making freeze dried drug dosage forms
GB9401894D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5948389A (en) * 1995-06-07 1999-09-07 El Khoury & Stein, Ltd. Method of enhancing the analgesic efficacy of locally and topically administered opioids and other local anesthetics
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
US5762961A (en) * 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US5747494A (en) * 1996-06-28 1998-05-05 U C B S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of depressive disorders
DE19652268C2 (de) 1996-12-16 2000-06-29 Lohmann Therapie Syst Lts Arzneizubereitung für die Freisetzung von Apomorphin in der Mundhöhle
DE19652188C2 (de) 1996-12-16 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19749724A1 (de) * 1997-11-11 1999-06-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung einer Kombination aus Opioid und alpha-adrenergem Agonisten in Schmerzmitteln
KR100289471B1 (ko) * 1998-01-19 2001-09-17 김충섭 휀타닐계마취제의이식형서방성제제
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6264974B1 (en) * 1998-07-07 2001-07-24 Salvagnini Italia Spa Buccal and sublingual administration of physostigmine
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
WO2001030391A2 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
AU5066101A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
CN1290525A (zh) 2000-10-10 2001-04-11 北京万全阳光医药科技有限公司 冷冻干燥的扎来普隆速溶口服组合物
US20030035839A1 (en) 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
IL162860A0 (en) 2002-01-10 2005-11-20 Biovail Lab Inc Sedative non-benzodiazepine formulations
CN1418631A (zh) 2002-12-19 2003-05-21 王登之 治疗失眠的佐匹克隆口腔崩解片及其制备方法
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets

Also Published As

Publication number Publication date
ES2289829T3 (es) 2008-02-01
HK1203144A1 (en) 2015-10-23
EE05023B1 (et) 2008-06-16
CZ306387B6 (cs) 2016-12-28
US20070031502A1 (en) 2007-02-08
PT1115383E (pt) 2007-07-13
EE200100182A (et) 2002-08-15
EE200700030A (et) 2007-08-15
EE200800028A (et) 2008-08-15
US20120315331A1 (en) 2012-12-13
BRPI9913945B8 (pt) 2022-01-25
CA2820588A1 (en) 2000-03-30
CY1115685T1 (el) 2017-01-25
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24
HUP0103856A3 (en) 2003-11-28
HK1091722A1 (en) 2007-01-26
MXPA01003068A (es) 2004-09-13
SK283302B6 (sk) 2003-05-02
EP2236132A1 (en) 2010-10-06
DK1115383T3 (da) 2007-07-30
BR9913945B1 (pt) 2017-10-24
HU0800435D0 (en) 2008-09-29
EP2805716B1 (en) 2017-09-13
CA2345121A1 (en) 2000-03-30
CZ2008315A3 (cs) 2016-12-28
AU764346B2 (en) 2003-08-14
ES2433930T3 (es) 2013-12-13
PT2236133E (pt) 2014-07-16
US8512747B2 (en) 2013-08-20
CA2629988C (en) 2014-01-07
CY1107711T1 (el) 2013-04-18
EP1115383A1 (en) 2001-07-18
SK4022001A3 (en) 2001-11-06
HUP0103856A2 (hu) 2002-02-28
CY1114620T1 (el) 2016-10-05
BR9913945A (pt) 2001-06-12
HK1148458A1 (en) 2011-09-09
CZ302975B6 (cs) 2012-02-01
EE04927B1 (et) 2007-12-17
BG105379A (en) 2001-12-29
EP1652518B1 (en) 2013-08-07
NZ510284A (en) 2003-05-30
AU6492799A (en) 2000-04-10
CN1173694C (zh) 2004-11-03
CN1326340A (zh) 2001-12-12
DK2805716T3 (en) 2017-10-16
CA2345121C (en) 2008-06-10
JP3381220B2 (ja) 2003-02-24
NO332226B1 (no) 2012-07-30
CY1115688T1 (el) 2017-01-25
DK2236132T3 (da) 2014-08-04
LU92636I2 (fr) 2015-03-20
NO20011473D0 (no) 2001-03-22
DK1652518T3 (da) 2013-10-28
CY1119644T1 (el) 2018-04-04
EP2236133A1 (en) 2010-10-06
US20130195976A1 (en) 2013-08-01
KR100760536B1 (ko) 2007-10-04
ES2507579T3 (es) 2014-10-15
RU2193879C1 (ru) 2002-12-10
KR20010075315A (ko) 2001-08-09
US8454996B2 (en) 2013-06-04
US6761910B1 (en) 2004-07-13
TR200100855T2 (tr) 2001-10-22
US7910132B2 (en) 2011-03-22
ATE365540T1 (de) 2007-07-15
US20140030336A1 (en) 2014-01-30
EP2805716A1 (en) 2014-11-26
PT1652518E (pt) 2013-10-01
IL142135A0 (en) 2002-03-10
EE05555B1 (et) 2012-08-15
PT2805716T (pt) 2017-12-21
DK2236133T3 (da) 2014-07-14
HU230342B1 (hu) 2016-02-29
ES2644770T3 (es) 2017-11-30
PL201644B1 (pl) 2009-04-30
EP1652518A1 (en) 2006-05-03
ES2498095T3 (es) 2014-09-24
CA2820588C (en) 2015-11-17
US20040213855A1 (en) 2004-10-28
PL347126A1 (en) 2002-03-25
US20120315330A1 (en) 2012-12-13
DE69936393D1 (de) 2007-08-09
EP2236133B1 (en) 2014-07-02
PT2236132E (pt) 2014-07-31
HU230468B1 (hu) 2016-07-28
HK1148457A1 (en) 2011-09-09
US20080286368A1 (en) 2008-11-20
CZ20011029A3 (cs) 2001-08-15
EP1115383B1 (en) 2007-06-27
EP2236132B1 (en) 2014-07-23
BG65502B1 (bg) 2008-10-31
NO20011473L (no) 2001-05-23
CA2629988A1 (en) 2000-03-30
WO2000016750A1 (en) 2000-03-30
JP2002526439A (ja) 2002-08-20
RU2001111025A (ru) 2004-02-20
DE69936393T2 (de) 2008-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2629988C (en) Pharmaceutical composition for the treatment of acute disorders
PL197078B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrego bólu oraz zastosowania
HK1091722B (en) Pharmaceutical composition for sublingual administration
HK1148458B (en) Pharmaceutical composition comprising fentanyl for the treatment of acute or breakthrough pain by sublingual administration
HK1203144B (en) A pharmaceutical composition comprising buprenorphine having a rapid action
HK1148457B (en) Pharmaceutical composition for the treatment of insomnia by sublingual administration