CZ305273B6 - Mastné kyseliny jako faktory aktivace a přežití neutrofilů - Google Patents

Mastné kyseliny jako faktory aktivace a přežití neutrofilů Download PDF

Info

Publication number
CZ305273B6
CZ305273B6 CZ2003-2685A CZ20032685A CZ305273B6 CZ 305273 B6 CZ305273 B6 CZ 305273B6 CZ 20032685 A CZ20032685 A CZ 20032685A CZ 305273 B6 CZ305273 B6 CZ 305273B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mct
compound
effect
cells
sodium
Prior art date
Application number
CZ2003-2685A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032685A3 (cs
Inventor
Lyne Gagnon
Jean Barabe
Pierre Laurin
Christopher Penney
Boulos Zacharie
Original Assignee
Prometic Biosciences Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prometic Biosciences Inc. filed Critical Prometic Biosciences Inc.
Publication of CZ20032685A3 publication Critical patent/CZ20032685A3/cs
Publication of CZ305273B6 publication Critical patent/CZ305273B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2086—IL-13 to IL-16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/003—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fatty acids with alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/02—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fatty acids with glycerol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Použití kovových solí mastných kyselin pro výrobu léčiva k léčbě stavu vybraného z myelosuprese, poranění, transplantace kostní dřeně a neutropenie.

Description

Vynález se týká prevence a/nebo léčby neutropenie. Tato prevence a léčba zahrnuje léčbu neutropenie, jež je spojena s použitím chemoterapie a radioterapie, dále léčbu neutropenie, jejíž původ je v infekcích, hematologických onemocněních a podvýživě. Vynález se dále obecně týká snižování toxicity léčiv a zvyšování jejich účinností. Vynález se zejména týká použití středně dlouhých mastných kyselin, jako například kyselina kaprinová, kyselina kaprylová nebo jejich solí nebo triglyceridů nebo jejich mono- nebo diglyceridů nebo jiných jejich analogů jako neutrofilních faktorů přežití a aktivačních faktorů nebo faktorů proliferace kmenových buněk kostní dřeně.
Dosavadní stav techniky
Chemoterapie používá cytotoxická činidla jako například, ale není omezeno na, cyklofosfamid, doxorubicin, daunorubicin, vinblastin, vinkristin, bleomycin, etoposid, topotekan, irinotekan, taxoter, taxol, 5-fluorouracil, metotrexát, gemcitabin, karboplatin nebo chlorambucil, pro ničení karcinogenních buněk a tumorů. Tato činidla jsou však nespecifická a zejména ve vysokých dávkách toxická pro normální a rychle se dělící buňky. To vede často k různým vedlejším účinkům u pacientů, kteří podstupují chemoterapii a radiopteraii. Jedním z vedlešjších účinků je myelosuprese, závažné snížení tovrby krevních buněk v kostní dřeni. Je pro něj charakteristická leukopenie, neutropenie a trombocytopenie. Závažná chronická neutropenie (idiopatická, cyklická a kongenitální) je také charakterizována selektivním úbytkem cirkulujících neutrofilů a zvýšením vnímavosti k bakteriálním infekcím.
Základem léčby rakoviny chemoterapeutickými léčivy je kombinace mechanismu cytotoxicity a mechanismu selekce rychle proliferujících tumorových buněk. Chemoterapeutická léčiva jsou však zřídka selektivní. Cytotoxicita chemoterapeutických činidel limituje podávané dávky, ovlivňuje léčebné cykly a vážně ohrožuje kvalitu života onkologického pacienta.
Ačkoli ostatní normální tkáně mohou být také nepříznivě ovlivněny, kostní dřeň je obzvláště citlivá k proliferačně specifické léčbě, jako například chemoterapie nebo radioterapie. Akutní a chronická intoxikace kostní dřeně je častým vedlejším účinkem terapií rakoviny a vede ke snížení počtu krevních tělísek v krvi a anémii, leukopenii, neutropenii, agranulocytóze a trmbocytopenii. Jednou z příčin takového účinkuje snížení množství hematopoetických buněk (například pluripotentních kmenových buněk a dalších progen borových buněk) způsobené jak letálním účinkem cytotoxických činidel, tak ozařováním těchto buněk a diferenciací kmenových buněk, která je vyvolána zpětnovazebným mechanizmem, který je nastartován ztrátou zralejších částí kostní dřeně. Dalším důvodem je snížení schopnosti kmenových buněk obnovovat se, kteráje také spojena jak s přímými (mutace) tak nepřímými (stárnutí populace kmenových buněk) účinky. (Tubiana, M., a kol., Radiotherapy a Oncology 29:1-17, 1993). Léčení rakoviny tak často vede ke snížení počtu polymorfonukleámích neutrofilů (PMN) nebo neutropenii. PMN jsou prvním obranným mechanismem organismu proti invazním patogenům a hrají podstatnou roli při akutní infekci, jejich primární funkcí je fagocytóza a likvidace infekčních činidel. Aby mohly splnit tuto úlohu, opouštějí PMN v odpověď na chemotaktické faktory krevní oběh a vstupují do napadené oblasti, kde se uplatní jejich biologická funkce. V organismu, který vykazuje normální množství krevních buněk, tvoří neutrofily přibližně 60 % celkového množství leukocytů. (SI Units Conversion Guide, 66-67 (1992), New England Journal of Medicine Books). Ovšem až třetina pacientů, kteří jsou léčeni na rakovinu chemoterapií, může trpět neutropenii. Normální průměrné množství neutrofilů u zdravého dospělého lidského jedince je řádově 4400 buněk/μΐ, s rozsahem 1800-7700 buněk/μΐ. Množství 1000 buněk/μΐ až 500 buněk/μΐ znamená mírnou neutropenii a množství 500 buněk/μΐ nebo menší znamená závažnou neutropenii. Pacienti v myelosupresivním
- 1 CZ 305273 B6 stavu jsou náchylní k infekci a často trpí poruchami srážlivosti krve, což vyžaduje hospitalizaci. Nedostatek neutrofilů a krevních destiček je hlavní příčinou chorob a úmrtnosti, které provázejí léčení rakoviny a přispívá k vysoké ceně léčby rakoviny. Za výše zmíněných podmínek může být použití jakýchkoli činidel, která umožňují zastavit apoptózu neutrofilů nebo stimulují aktivaci a mobilizaci neutrofilů, terapeuticky cenné. Snaha obnovit pacientův imunitní systém po chemoterapii zahrnuje použití růstových faktorů krvetvorby pro stimulaci zbývajících kmenových buněk k proliferaci a diferenciaci, což vede k vytvoření zralých buněk bojujících s infekcí.
Při transplantaci kostní dřeně byl také využit jev, známý jako „mobilizace“ pro získání většího množství kmenových/progenitorových buněk z periferní krve. Tato metoda se dnes používá pro autologní nebo alogenní transplantace kostní dřeně. Růstové faktory se používají pro zvýšení množství periferních progenitorových kmenových buněk, které mají být získány před myeloablační terapií a infuzí progenitorových kmenových buněk.
Terapie následující po transplantaci kostní dřeně může také zahrnovat léčbu neutropenie. Takové terapie však vyžadují 10 až 15 dní léčby, kdy jsou pacienti citliví k infekci. Činidla schopná stimulovat kmenové buňky kostní dřeně mohou usnadnit a urychlit začlenění kmenových buněk a tak zkrátit neutropenické období, které následuje po transplantaci kostní dřeně.
Ačkoli růstové faktory krvetvorby, jako například granulocyt-makrofág kolonie stimulující faktor (GM-CSF) a granulocyt kolonie stimulující faktor (G-CSF), se mohou v takových případech uplatnit, jejich použití je nákladné, protože musí být vyrobeny rekombinantní technologií. Taková post-terapeutická podpůrná léčba není nezbytná v případě, že je pacient „chemicky chráněn“ proti snížení imunity.
Je proto zapotřebí získat nové kompozice a způsoby snižování nežádoucích vedlejších účinků myelosupresivních stavů způsobených chemoterapií a radioterapií.
Podstata vynálezu
Stávající vynález vychází z poznatku, že určité soli jsou činidla chemické ochrany. Podle stávajícího vynálezu, sloučenina je použita pro výrobu léčiva k léčbě stavu vybraného z myelosuprese, poranění, transplantace kostní dřeně a neuropenie, kde sloučenina je sůl vzorce (Ri-CO-O)nM kde Ri je C7-C11 alkyl a M je kovový monokation (n=l) nebo dikation (n=2), s výhodou je M kation vápníku, hořčíku, draslíku nebo sodíku.
Dalším provedením podle vynálezu je použití sloučeniny, kde sloučenina je s výhodou kaprylát sodný, kaprinát sodný, kaprylát vápenatý, kaprinát vápenatý.
Ještě dalším provedením podle vynálezu je použití sloučeniny, kde M je monokation, s výhodou je sloučneinou kaprinát sodný.
Stávající vynález poskytuje prostředky pro léčbu myelosupresivních účinků chemoterapie a radioterapie a ještě jiných stavů, ve kterých stimulace hematopoetického systému může být teapeutickou hodnotou jako takovou, ale není to omezeno na transplantaci kostní dřeně a chronické neutropenii, stejně tak i neutropenii vyplývající z infekcí, hematologických onemocnění, radioterapie a nedostatečné výživy. To napomáhá hematopoietickému systému čelícímu myelosupresi, přičemž dochází k vyššímu neutrofilního přežití a aktivace, u pacientů, kteří podstupují takovouto léčbu.
. ? CZ 305273 B6
Ještě dalším provedením vynálezu je přípravek obsahující sloučeninu podle vynálezu a lidský, kolonie stimulující faktor, pro současné nebo oddělené použití k léčbě stavů, jak jsou definovány výše. S výhodou je faktorem G-CSF nebo GM-CSF.
Ještě dalším provedením vynálezu je kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu a interleukin 15.
Vysoké dávky chemoterapie a radioterapie ničí hematopoetické buňky v kostní dřeni, což způsobí pacientovi závažný pokles množství neutrofilů a krevních destiček. Po takové léčbě musí pacient strávit několik týdnů na jednotce intenzivní péče, aby byl ochráněn před infekcí a horečkou, jež může být způsobena neutropenií. Trombocytopenie vede k pomalejšímu srážení krve a krvácivým poruchám, což vyžaduje transfuzi krevních destiček. Myelosuprese je faktor, který limituje dávkování při léčbě rakoviny a nedostatek neutrofilů a krevních destiček je hlavní příčinou morbidity a mortality po takové léčbě rakoviny.
Při transplantaci kostní dřeně mohou být použity dva přístupy. Před transplantací může stimulace kostní dřeně zvýšit množství periferních progenitorových kmenových buněk. Čerstvě transplantovaná kostní dřeň však neobsahuje dostatek dospělých neutrofilů nebo intermediálních neutrofilů pro obnovení pacientova imunitního systému. Pacient se tedy ocitá na určité období ve stavu snížené obranyschopnosti proti infekci a pomalejšího srážení krve. Terapie zahrnující stimulaci a aktivaci neutrofilů urychluje zotavování po transplantaci kostní dřeně snižováním neutropenie a trombocytopenie.
Když se použije v chemoterapii a radioterapii, kompozice obsahující sůl se podá před, během a/nebo po léčbě, aby se zkrátilo neutropenické okno a zrychlilo se doplnění hematopoietického systému. Dále je možné použít kombinaci solí v řadě bodů, které se týkají léčby chemoterapie a radioterapie. Případně je možné podat kombinaci simultánně; před, během a/nebo po léčbě chemoterapií a radioterapií. Při těžké neutopeniise použije kompozice obsahující sůl, jako terapeutické činidlo. Při transplantaci kostní dřeně se použije sůl, aby se zvýšil počet periferních kmenových buněk dostupných pro transplantaci po ablační radioterapii nebo chemoterapii. Po transplantaci kostní dřeně může být také použita sůl, aby se stimulovaly kmenové buňky kostní dřeně, tedy aby se zkrátila doba zotavení z neutropenie.
Vynález je proto užitečný ke stimulaci hematopoiézy k léčbě myelosuprese, která vzniká při chemoterapii nebo radioterapii; chronické a přechodné neutropenie; neutropenie vyvolání lékem; a neutropenie, kteá vzniká při hematologickém onemocnění, nedostatečné výživy, infekci a radioterapie. Přechodná neutropenie může vyvstat vlivem stresu z důvodu přepravy zvířete nebo cestování lidí či zvířat. Použití podle vynálezu je prospěšné při stimulaci hematopoiézy k léčbě poranění u pacienta a aby přivodila mobilizaci neutrofilů k usnadnění transplantace kostní dřeně u pacienta.
Jak je zde použit pojem „kompozice obsahující sůl“, který se týká kompozice obsahující uvedenou aktivní složku jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Jak je zde použit pojem „farmaceuticky přijatelný nosič“, který se týká složky, která nepřekáží fyziologickým účinkům soli a která není toxická pro savce, včetně člověka.
Kompozice pro použití podle stávajícího vynálezu připravena za použití soli a farmaceuticky přijatelných nosičů postupy, které jsou odborníku v dané oblasti známy (Merck Index, Merck&Co., Rahway, NJ). Tyto kompzice obsahují, ale nejsou omezeny na kapaliny, oleje, emulze, aerosoli, inhalační prostředky, tobolky, pilulky, náplasti a čípky.
Všechny postupy zahrnují krok vnesení aktivní složky(žek) do spojení s nosičem, který sestává z jedné nebo více složek.
- 3 CZ 305273 B6
Zde používaný pojem „chemoterapie“ znamená proces zabíjení proliferujících buněk s použitím toxických činidel. Slovní spojení „během chemoterapie“ znamená v období, po které trvá účinek podávaného cytotoxického činidla. Naopak slovním spojením „po skončení chemoterapie“ jsou míněny všechny situace, kdy je kompozice podávána po podání cytotoxického činidla bez ohledu na jakékoli předchozí podávání stejného činidla a dále bez ohledu na přetrvávání účinku podaného cytotoxického činidla.
Je-li způsob podle vynálezu aplikován na chemoterapii, kyselina kaprinová nebo kyseliina kaprylová nebo jejich soli nebo triglyceridy nebo mono- nebo diglyceridy nebo jiné jejich analogy nebo MCT kompozice mohou být podávány před, v průběhu a po skončení chemoterapie, (tj. před, v průběhu nebo po skončení podávání cytotoxického činidla).
„Cytotoxickým činidlem“ je míněno činidlo, které zabíjí vysoce proliferujcí buňky, jako jsou například tumorové buňky nebo hematopoetické buňky. Příklady cytotoxických činidel, která mohou být použita v provedení vynálezu, zahrnují, ale nejsou omezeny na: cyklofosfamid, doxorubicin, daunorubicin, vinblastin, vinkristin, bleomycin, etoposid, topotekan, irinotekan, taxoter, taxol, 5-fluorouracil, metotrexát, gemcitabin, cisplatina, karboplatína nebo chlorambucil a agonista kterékoli z dříve uvedených sloučenin. Cytotoxická činidla mohou také být antivirová činidla, jako například AZT (tj., 3'-azido-3'-deoxytymidin) nebo 3TC/lamivudin (tj. 3—tiacytidin). Zde používaný pojem „leukopenie“ znamená abnormální snížení množství leukocytů v krvi.
Zde používaný pojem „neutropenie“ znamená přítomnost abnormálně malého množství neutrofilů v krvi.
V jednom způsobu provedení je farmaceutická kompozice s výhodou ve formě jakékoli kompozice pro orální, podjazykové podávání nebo inhalaci (nosní sprej), intravenózní, intramuskulámí, podkožní podávání, vhodné pro použití v léčbě neutropenie, trombocytopenie nebo jako faktoru přežití a aktivace neutrofilů.
Množství kompozice podle vynálezu, které je zapotřebí pro použití v léčbě, se mění v závislosti na způsobu podávání, povahou onemocnění, které má být léčeno, věkem a kondicí pacienta a závisí na posouzení ošetřujícího lékaře. Potřebná dávka může být podána najednou nebo rozdělena do dávek podávaných ve vhodných intervalech, například dvakrát, třikrát čtyřikrát nebo vícekrát denně.
I když je možné, pro použití v léčbě, podávat sůl jako surovou chemikálii, je výhodné podávat aktivní složku ve formě farmaceutické formulace.
Podle výhodného provedení vynálezu je množství podávané aktivní složky takové, že koncentrace v krvi (volné a/nebo vázané na sérový albumin) je větší než 1 μΜ. Ve zvláště výhodném provedení je koncentrace v krvi větší než 1 mM.
Podle ještě dalšího provedení vynálezu je farmaceutická kompozice ve formě, která je vhodná pro podávání orální (včetně podjazykového) nebo parenterální (včetně intramuskulámího, podkožního, rektálního a intravenózního). Formulace může být, tam, kde je to vhdoné, rozdělena do malých dávkových jednotek a může být připravena kterýmkoliv postupem známým ve farmacii. Všechny postupy zahrnují krok spojení aktivní sloučeniny s kapalnými nosiči nebo jemně rozmělněnými pevnými nosiči nebo oběma a poté, je-li to zapotřebí, tvarování produktu do požadované formulace. Je-li to zapotřebí, může dříve zmíněná formulace upravena tak, aby se aktivní složka uvolňovala postupně.
Následující Příklady ilustrují vynález.
-4CZ 305273 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Studie chemické ochrany: in vivo indukce proliferace imunitních buněk nebo jejich ochrana pomocí MCT
U C57BL6 myších samic, 6 až 8 týdnů starých byla navozena snížená imunita pomocí 5fluoruracilu (5-FU) 80 mg nebo cyklofosfamidu (CY) 100 až 200 mg nebo taxoteru (TX) 12 mg, podaného intravenózně v den 0. Pro zjištění ochranného chemického účinku MCT nebo jiných sloučenin, byly myši předem pošetřeny orálním podáním dne -3, -2 a -1 nebo intravenózním podáním v den 0 testované sloučeniny. Myše se usmrtily dne +5 vpichem do srdce a dislokací krční páteře. Poté se připravily buněčné suspenze z thymu, sleziny a kostní dřeně, jak je uvedeno dále.
Tkáně se narušily v PBS pufru a kontaminované erytrocyty se lyžovaly v AKC pufru (155 mM NH4CI, 12 mM NaHCO3, 0,1 mM EDTA, pH 7,3) po dobu 5 minut. Buňky se získaly centrifugací a promytím třikrtá v PBS a resuspendovaly se v médiu tkáňové kultury. Buňky se sečetly na hematocytometru.
Výsledky ukazují, že středně dlouhý triglycerid (MCT) významně zvyšuje množství buněk v imunitních tkáních normálních zvířat a zvířat se sníženou imunitou ve srovnání se samotným nosičem, jak dokumentují následující tabulky a obrázky. V závislosti na pokusu a stavu imunity myši, mohou MCT zvýšit počet buněk kostní dřeně a/nebo sleziny a/nebo thymu.
Příklad 1
Účinek kapronanu sodného na in vivo indukci proliferace imunitních buněk nebo jejich ochranu se stanovil podle postupu uvedeného výše. Kapronan sodný (6,25 μΜ) má slabý (nevýznamný) účinek na množství buněk kostní dřeně a sleziny u myší s oslabenou imunitou pomocí CY (Tabulka 1).
Tabulka 1
kostní dřeň Slezina
#buněk (xlO6) P/kontrola P/CY #buněk (xlO6) P/kontrola P/CY
kontrola 48 ± 4,9 98 ± 24,2
CY 25 + 4,9 >0,0001 33 ±13,2 0,0018
CY + kapronan sodný 39 ± 17,9 0,2403 0,09 35 ± 10,6 0,0026 0,77
Příklad 2
Účinek kaprylátu sodného a kaprinanu sodného na in vivo indukci proliferace imunitních buněk nebo jejich ochranu se stanovil podle postupu uvedeného výše. Významné zvýšení proliferace nebo ochrany buněk kostní dřeně bylo pozorováno při preventivní léčbě kaprylátem sodným a
-5 CZ 305273 B6 kapronanem sodným u myší ošetřených CY od asi 24 χ 106 (CY) až 30 χ 106 (CY + 3% kaprylát sodný) nebo 35 χ 106 (CY+ 3% kapronan sodný).
Příklad 3
Studie účinku chemické ochrany byly provedeny podle popisu uvedeného výše, ale myši se následně léčily 12,5 μΜ kaprylátem sodným, kapronanem sodným podávanými orálně až dne 1, 2, 3 nebo 4. Významné zvýšení množství buněk kostní dřeně bylo pozorováno u následné léčby (tabulka 2).
Tabulka 2
kostní dřeň slezina
#buněk (x 106) P/kontrola P/CY #buněk (xlO6) P/kontrola P/CY
Kontrola 52 ±6,17 110 ±29,3
CY 19 ±4,99 >0,0001 30 ±9,5 0,0007
CY+ kaprylát sodný 26 ± 5,33 >0,0001 0,0455 36 ± 12,5 0,0009 0,394
CY + kapronan sodný 29 ± 4,45 0,0001 0,0140 28 ± 6,3 0,0007 0,696
Studie účinku chemické ochrany: imunofenotypový postup
C57BL/6 myší samice 6 až 8 týdnů staré se předem léčily ve dnech -3, -2 a -1 orálně, nebo dne 0 intravenózně, různými koncentracemi testované sloučeniny. Imunofenotypový postup se provedl také na zvířatech se sníženou imunitou. Imunosuprese bylo dosaženo 200 mg/kg cyklofosfamidu (CY) naočkovaného intravenózně dne 0. Myši byly usmrceny pátého dne vpichem do srdce. Odebrala se krev a slezina, připravila se buněčná suspenze a erytrocyty se lyžovaly v ACK pufru (155 mM NH4C1, 12 mM NaHCO3, 0,1 mM EDTA, pH 7,3) po dobu 5 minut. Buňky se promyly třikrát PBS, pH 7,4 a resuspendovaly se v médiu tkáňové kultury. Buňky se poté inkubovaly po dobu 45 minut na ledu s fluoresceinizothiokyanátem (FITC) nebo fykoerytrinem (PE) konjugovaným markrem buněčného povrchu podél návodu výrobce (Gibco/BRL, Cedarlane, Boehrínger Mannheim). Buňky se poté promyly PBS, zafixovaly 1% paraformaldehydem a analyzovaly Coulter XL průtokovým cytometrem. Analýza buněčných podskupin se provedla určením standardních markérů buněčného povrchu, které byly následující: TCR (T-buněčný receptor), CD4 (T helper). CD8 (T cytotoxický/supresor), CD1 lb (makrofág), NK (NK buňky) a Ly5 (B-buňky).
Buňky se obarvily 45 minutovou inkubací FITC nebo PE konjugovaným markérem buněčného povrchu podél návodu výrobce. Buňky se poté promyly PBS, zafixovaly 1 % paraformaldehydem a analyzovaly Coulter XL průtokovým cytometrem. Analýza buněčných podskupin se provedla určením standardních markérů buněčného povrchu, které byly následující: CD34 (hematopoetické progenitorové buňky), CD41 (destičky, megakaryocyty), CD 13 (myelomonocytické kmenové buňky, myelocyty, promonocyty) a CD38 (lymfoidní kmenové buňky, pro-B, pre-B).
-6CZ 305273 B6
Příklad 4
Imunofenotypizace kapronanu sodného se provedla podle imunofenotypového postupu uvedeného výše. 6,25 μΜ kapronan sodný významně zvýšil relativní procentu LY5-TCT- ne krev, z 40,41 8,84 za použití CY samotnéh ona 52,43 10,16 (p = 0,063, týden).
Příklad 5 Studie účinku chemické ochrany: imunofenotypový test kostní dřeně
Účinek MCT, kaprylátu sodného, kaprinanu sodného na imunofenotypovou analýzu kostní dřeně byl testován podle postupu uvedeného výše. Při použití cyklofosfamidu je zaznamenáno významné zvýšení ve všech testovaných podskupinách (CD34+; CD13+, CD4+ a CD38+). Přídavek kaprylátu sodného nebo kaprinanu sodného zvyšuje množství buněk v linii CD13+, což jsou myelomonocytické kmenové buňky, myelocyty a promonocyty. Toto zvýšení relativního procenta vCD13+je významné ve srovnání s cyklofosfamidem samotným. Výsledky jasně ukazují na to, že sodné soli indukují významné zvýšení množství buněk kostní dřeně (jak ukazují předcházející příklady) a dále zvyšují relativní procento prekurzoru fagocytujících buněk (PMN a monocyty). To může být příčinou lepšího zotavování z cytotoxické léčby nebo ochránit organismus proti infekčním činidlům (tabulka 3).
Tabulka 3
Účinek MCT, kaprylátu sodného, kaprinanu sodného na imunofenotypovou analýzu kostní dřeně u myší, kterým byla snížena imunita cyklofosfamidem (CY, 200 mg/kg).
% buněk CD34+ CD 13+ CD41± CD38+
Kontrola 1,1 ±0,3 0,8 ± 0,2 1,6 ±0,2 29,8 ± 6,5
cyklofosfamid (CY) 10 ± 1,0 3,2 ± 0,5 4,2 ±0,6 39,6 ±13,6
CY + kaprylát sodný 11,2 ±1,3 4,9 ± 1,2 p < 0,017 4,6 ±1,3 36 + 9,7
CY + kaprinan sodný 9,1 ±3,1 4,7 ± 1,7 p < 0,06 3,7 ±0,7 44,3 ±22,8
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. Použití sloučeniny pro výrobu léčiva k léčbě stavu vybraného z myelosuprese, poranění, transplantace kostní dřeně a neuropenie, kde sloučenina je sůl vzorce (Ri-CO-O)nM kde R] je C7-C1, alkyl a M je kovový monokation (n=l) nebo dikation (n-2).
2. Použití podle nároku 1, kde M je kation vápníku, hořčíku, draslíku nebo sodíku.
3. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kaprylát sodný, kaprinát sodný, kaprylát vápenatý, kaprinát vápenatý.
4. Použití podle kteréhokoliv z předcházejícího nároku, kde M je monokation.
-7CZ 305273 B6
5. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je kaprinát sodný.
6. Použití podle kteréhokoliv z předcházejícího nároku, kde stavem je neuropenie vyvolaná léčivem nebo neuropenie vznikající z hematologických chorob, z nedostatečné výživy, z infekcí
5 nebo radioterapie.
7. Produkt pro simultánní nebo separované použití k léčbě stavů jak jsou definovány v nároku laž6, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 5 a lidský faktor stimulující kolonie.
o
8. Produkt podle nároku 7, kde faktor je G-CSF nebo GM-CSF.
9. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, jakje definovaná v kterémkoliv z nároků 1 až 5 a interleukin 15.
7 výkresů
-8CZ 305273 B6
Zvýšení fagocytózy lidských neutrofilů pomocí MCT
0Π kontrola B 2.5% MCT §5% MCT
Pokusy
Obrázek 2
-9CZ 305273 B6
Účinek doxorubicinu na apoptózu neutrofilů
Obrázek 3A
Obrázek 3B
- 10CZ 305273 B6
Účinek MCT na doxorubicinem indukovanou apoptózu neutrofilů 40-,
33 kontrola DOXÍO^M
HDox + MCT (24 mM) Dox + MCT (12 mM) Dox + MCT(6mM) SlDox + MCT (3 mM)
Doba inkubace
Odpověď MCT v závislosti na čase byla vyhodnocena v čase 0,30min, 1h, 2h a 4h po doxorubicinem indukované(5*10‘5M) apoptóze (doba inkubace 0).
Obrázek 4A
60,00-,
Doba inkubace
Obrázek 4B
Obrázek 5
Obrázek 6
Účinek MCT na množství buněk sleziny u zvířat se sníženou imunitou
P <04)036
Obrázek 7
- 12CZ 305273 B6
Účinnek MCT a GM-CSF na váhu thymu u normálních myší
Obrázek 8
- 13 CZ 305273 B6
Účinek chemické ochrany a protinádorový účinek MCT v kombinaci s
CZ2003-2685A 2001-04-18 2002-04-18 Mastné kyseliny jako faktory aktivace a přežití neutrofilů CZ305273B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28445801P 2001-04-18 2001-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032685A3 CZ20032685A3 (cs) 2004-06-16
CZ305273B6 true CZ305273B6 (cs) 2015-07-15

Family

ID=23090294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2685A CZ305273B6 (cs) 2001-04-18 2002-04-18 Mastné kyseliny jako faktory aktivace a přežití neutrofilů

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7745488B2 (cs)
EP (2) EP1385498B1 (cs)
JP (3) JP5026655B2 (cs)
KR (1) KR20030096323A (cs)
CN (1) CN1633286A (cs)
AP (1) AP1740A (cs)
AU (2) AU2002308456B2 (cs)
BG (1) BG66418B1 (cs)
BR (1) BR0208984A (cs)
CA (2) CA2763637C (cs)
CY (1) CY1107081T1 (cs)
CZ (1) CZ305273B6 (cs)
DE (1) DE60223670T2 (cs)
DK (2) DK1900364T3 (cs)
EA (1) EA007322B1 (cs)
EE (1) EE200300510A (cs)
ES (2) ES2439738T3 (cs)
HU (1) HUP0303817A3 (cs)
IL (3) IL158322A0 (cs)
MX (1) MXPA03009436A (cs)
NO (1) NO335105B1 (cs)
NZ (2) NZ541140A (cs)
OA (1) OA12506A (cs)
PL (2) PL223348B1 (cs)
PT (2) PT1385498E (cs)
SI (1) SI1385498T1 (cs)
SK (1) SK12772003A3 (cs)
TN (1) TNSN03089A1 (cs)
WO (1) WO2002083120A2 (cs)
ZA (1) ZA200307778B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL158322A0 (en) 2001-04-18 2004-05-12 Prometic Biosciences Inc Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors
DK1592416T3 (da) * 2003-02-07 2009-04-20 Prometic Biosciences Inc Fedtsyrer med middel kædelængde, glycerider og analoger som stimulatorer af erythropoiesis
JP5214880B2 (ja) 2003-07-25 2013-06-19 プロメティック、バイオサイエンシーズ、インコーポレーテッド 中鎖脂肪酸の金属塩の製造
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US8241670B2 (en) * 2004-04-15 2012-08-14 Chiasma Inc. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
KR20070063507A (ko) * 2004-09-03 2007-06-19 프로메틱 바이오사이언시즈 인코포레이티드 면역조절작용과 화학방어활성을 가진 치환된 퓨리닐 유도체및 단독 또는 중쇄 길이 지방산이나 글리세리드와의 혼합사용
US8071580B2 (en) 2004-10-01 2011-12-06 Prometic Biosciences Inc. Medium-chain length fatty alcohols as stimulators of hematopoiesis
MX2007003967A (es) * 2004-10-01 2008-03-04 Prometic Biosciences Inc Alcoholes grasos con longitud de cadena media como estimuladores de hematopoyesis.
AU2006217544B8 (en) * 2005-02-28 2012-04-05 Alphabeta Ab Compounds for reducing aggregation of amyloid beta-peptide
EP2669368B1 (en) * 2006-05-17 2016-08-03 Cognate Therapeutics, Inc. Isolation and purification of hematopoietic stem cells from post-liposuction lipoaspirates
EP2679224A1 (en) 2007-08-01 2014-01-01 University of Pittsburgh of the Commonwealth System of Higher Education Nitro oleic acid modulation of type II diabetes
CN101878028A (zh) 2007-11-02 2010-11-03 普罗米蒂克生物科学公司 作为肾保护剂的中链长度脂肪酸和甘油酯
NZ586249A (en) 2007-12-19 2012-05-25 Prometic Biosciences Inc A combination of medium-chain length fatty acids, salts or triglycerides, gemcitabine, and optionally erlotinib, for the treatment of pancreatic cancer
CN102083787A (zh) 2008-05-01 2011-06-01 康普雷克萨公司 乙烯基取代的脂肪酸
US20140024713A1 (en) 2008-06-19 2014-01-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
WO2009155439A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
CN102176900B (zh) 2008-09-17 2017-09-26 克艾思马有限公司 药物组合物和相关的给药方法
EP2165713B1 (en) * 2008-09-19 2012-11-14 Nestec S.A. Whey and thymus function
EP2459189A4 (en) 2009-07-31 2013-01-16 Univ Pittsburgh FATTY ACIDS AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
WO2011041639A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Miller Raymond A Heteroatom containing substituted fatty acids
EP2394636B1 (en) * 2010-05-28 2014-03-19 Novagali Pharma S.A. Method for treating retinal conditions using an intraocular tamponade
EP2744491B1 (en) 2011-08-19 2020-07-29 The University of Utah Research Foundation Combination therapy with nitrated lipids and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system
TWI572352B (zh) * 2012-03-01 2017-03-01 波麥堤克藥學Ｓｍｔ有限公司 用於製備具中鏈長度之脂肪酸的三酸甘油酯之方法
CN108498532B (zh) 2012-05-09 2021-07-23 坎泰克斯制药股份有限公司 骨髓抑制的治疗
KR101621856B1 (ko) 2013-08-19 2016-05-17 한국생명공학연구원 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물
CA3037762C (en) 2014-05-15 2022-03-22 Enzychem Lifesciences Corporation Methods for treating leukopenia and thrombocytopenia
HUE071943T2 (hu) 2015-02-03 2025-10-28 Amryt Endo Inc Akromegália kezelése oktreotid orális alkalmazásával
US10052346B2 (en) 2015-02-17 2018-08-21 Cantex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of myelodysplastic syndromes with 2-O and,or 3-O desulfated heparinoids
HRP20240082T1 (hr) 2015-07-07 2024-03-29 H. Lundbeck A/S Inhibitor pde9 s okosnicom imidazopirazinona za liječenje perifernih bolesti
IL258476B2 (en) 2015-10-02 2023-04-01 Complexa Inc Prevention, treatment and reversal of disease using therapeutically effective amounts of activated fatty acids
US9808438B2 (en) * 2015-11-09 2017-11-07 Enzychem Lifesciences Corporation Method for treating mucositis
EP3928776B1 (en) 2016-04-22 2025-11-12 Spoke Sciences, Inc. Fast-acting plant-based medicinal compounds and nutritional supplements
US11406616B2 (en) 2016-06-08 2022-08-09 Sunregen Healthcare Ag Lipids with odd number of carbon atoms and their use as pharmaceutical composition or nutritional supplement
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
CN107382710B (zh) * 2017-08-19 2020-11-06 中国铁道科学研究院集团有限公司铁道建筑研究所 一种接枝抗氧剂分子的多元醇
WO2019052629A1 (en) * 2017-09-12 2019-03-21 Sunregen Healthcare Ag LIPIDS HAVING AN IMPERATIVE NUMBER OF CARBON ATOMS AND THEIR USE AS A PHARMACEUTICAL COMPOSITION OR FOOD SUPPLEMENT
MX2020003330A (es) * 2017-10-05 2020-07-28 Receptor Holdings Inc Composiciones de hierbas con mejor biodisponibilidad.
CA3078549A1 (en) * 2017-10-05 2019-04-11 Receptor Holdings, Inc. Rapid onset and extended action plant-based and synthetic cannabinoid formulations
KR102054401B1 (ko) * 2018-03-26 2019-12-10 주식회사 엔지켐생명과학 1,2-디아실글리세롤 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역조절제
FI3801526T3 (fi) 2018-05-25 2024-03-20 Cardurion Pharmaceuticals Inc 6-[(3s,4s)-4-metyyli-1-(pyrimidin-2-yylimetyyli)pyrrolidin-3-yyli]-3-tetrahydropyran-4-yyli-7h-imidatso[1,5-a]pyratsin-8-onin monohydraattimuotoja ja kiteisiä muotoja
EP3843737A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Imara Inc. PDE9 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SICKLE CELL DISEASE
MA53188A1 (fr) 2018-10-11 2021-12-31 Basf As Composés aromatiques et leurs utilisations pharmaceutiques
AU2019385420A1 (en) 2018-11-19 2021-07-08 Spoke Sciences, Inc. N-acylated fatty amino acids to reduce absorption variability in cannabinoid based compositions
JP7735864B2 (ja) * 2019-10-31 2025-09-09 日本ゼオン株式会社 電気化学素子用機能層およびその製造方法、電気化学素子用機能層付きセパレータおよびその製造方法、並びに電気化学素子およびその製造方法
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
US20240415798A1 (en) * 2021-10-18 2024-12-19 Enzychem Lifesciences Corporation Compositions and methods for treating mucositis
CN119421865A (zh) * 2022-04-21 2025-02-11 默沙东有限责任公司 制备附聚的结晶中链脂肪酸钠盐的方法
WO2026013252A1 (en) * 2024-07-12 2026-01-15 Paoli Alessio A mixture of mono-, di- and triglycerides of nonanoic acid for use in the treatment of muscle atrophy, sarcopenia and muscle-injury

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989002275A1 (en) * 1987-09-03 1989-03-23 New England Deaconess Hospital Corporation Dietary supplement utilizing omega-3/medium chain triglyceride mixtures
WO1995030413A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 The Kitasato Institute Hematopoietic stem cell proliferation accelerator
WO1999026640A1 (en) * 1997-11-20 1999-06-03 Bukwang Pharm. Ind. Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing extracts of cervus nippon antlers having growth-stimulating activities of hematopoietic stem cells and megakaryocytes
WO2001095914A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-20 William Leslie Porter Lipids for modulating immune response

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2002A (en) * 1841-03-12 Tor and planter for plowing
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
US2008A (en) * 1841-03-18 Gas-lamp eok conducting gas pkom ah elevated buhner to one below it
US2003A (en) * 1841-03-12 Improvement in horizontal windivhlls
US2006A (en) * 1841-03-16 Clamp for crimping leather
US4528197A (en) * 1983-01-26 1985-07-09 Kabivitrum Ab Controlled triglyceride nutrition for hypercatabolic mammals
US4703062A (en) * 1984-01-16 1987-10-27 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Parenteral nutrition with medium and long chain triglycerides
US4816440A (en) * 1985-09-26 1989-03-28 Cetus Corporation Stable formulation of biologically active proteins for parenteral injection
US7307166B1 (en) * 1987-10-28 2007-12-11 Wellstat Therapeutics Corporation Oxpurine nucleosides and their congeners, and acyl, derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis
US5011852A (en) * 1988-07-25 1991-04-30 Applied Analytical Industries, Inc. Liquid oral pharmaceutical compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs
JPH02134326A (ja) * 1988-11-14 1990-05-23 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 高度侵襲用経腸栄養剤
JP3249147B2 (ja) * 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
FI924778A0 (fi) * 1991-02-22 1992-10-21 Amgen Inc Anvaendning av gm-csf och g-csf foer foersnabbande av saorlaekning
JP3132085B2 (ja) * 1991-09-06 2001-02-05 ウェルファイド株式会社 脂肪乳剤
JPH05163160A (ja) * 1991-12-13 1993-06-29 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 免疫低下に伴う感染症の予防及び治療用栄養剤
US5214035A (en) * 1992-04-16 1993-05-25 Hoechst-Roussel Agri-Vet Company Thixotropic formulations
US5308832A (en) * 1992-07-27 1994-05-03 Abbott Laboratories Nutritional product for persons having a neurological injury
US5318781A (en) * 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US20010003739A1 (en) 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5631219A (en) * 1994-03-08 1997-05-20 Somatogen, Inc. Method of stimulating hematopoiesis with hemoglobin
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
US5549905A (en) * 1994-10-18 1996-08-27 Clintec Nutrition Co. Enternal composition for pediatric patients
JPH08208510A (ja) 1994-11-03 1996-08-13 F Hoffmann La Roche Ag インターフェロン組成物
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
US5733884A (en) * 1995-11-07 1998-03-31 Nestec Ltd. Enteral formulation designed for optimized wound healing
CN1259908C (zh) * 1995-11-28 2006-06-21 B·布朗·梅尔松根有限公司 最优化水解的脂质乳剂及其用途
AUPN933396A0 (en) * 1996-04-17 1996-05-09 Pfizer Pty Limited Non-aqueuos oral-drench compositions containing avermectin compounds
US5851534A (en) * 1996-05-03 1998-12-22 Dynagen, Inc. Methods for prevention and/or treatment of neutropenia
JPH10265380A (ja) * 1997-03-17 1998-10-06 Bristol Myers Squibb Co 抗ガン剤
US6017531A (en) * 1997-06-02 2000-01-25 W. R. Grace & Co. Hydrophilic composition containing protease produced by Vibrio
AU9221698A (en) 1997-09-04 1999-03-22 Biozone Laboratories, Inc. Oral liposomal delivery system
ES2238775T3 (es) * 1997-11-19 2005-09-01 Hercules Incorporated Suspensiones polimericas fluidificadas de polisacaridos cationicos en emolientes y su uso en la preparacion de composiciones para el cuidado personal.
DE69910183T2 (de) 1998-03-11 2004-06-03 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd., Hamura Darmlösliche sprudelnde zusammensetzungen
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
KR20020059415A (ko) * 1999-09-27 2002-07-12 스티븐 씨. 큐웨이 토콜-가용성 치료요법제
US6835750B1 (en) * 2000-05-01 2004-12-28 Accera, Inc. Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II
ES2234877T5 (es) * 2000-06-20 2010-10-18 Nutrition Sciences Acidos grasos de cadena media utilizables como agentes antimicrobianos.
US6967028B2 (en) * 2000-07-31 2005-11-22 Mainelab Prolonged release microspheres for injectable administration
IL142535A0 (en) 2001-04-11 2002-03-10 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammation
IL158322A0 (en) 2001-04-18 2004-05-12 Prometic Biosciences Inc Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors
US20040052836A1 (en) 2002-09-13 2004-03-18 Li Luk Chiu Pharmaceutical compositions containing at least one stable liposphere having an improved shelf life
DK1592416T3 (da) 2003-02-07 2009-04-20 Prometic Biosciences Inc Fedtsyrer med middel kædelængde, glycerider og analoger som stimulatorer af erythropoiesis
US6725510B1 (en) * 2003-04-25 2004-04-27 Almetta Clyburn Inclining coffin
JP5214880B2 (ja) 2003-07-25 2013-06-19 プロメティック、バイオサイエンシーズ、インコーポレーテッド 中鎖脂肪酸の金属塩の製造
KR20070063507A (ko) * 2004-09-03 2007-06-19 프로메틱 바이오사이언시즈 인코포레이티드 면역조절작용과 화학방어활성을 가진 치환된 퓨리닐 유도체및 단독 또는 중쇄 길이 지방산이나 글리세리드와의 혼합사용
US8071580B2 (en) 2004-10-01 2011-12-06 Prometic Biosciences Inc. Medium-chain length fatty alcohols as stimulators of hematopoiesis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989002275A1 (en) * 1987-09-03 1989-03-23 New England Deaconess Hospital Corporation Dietary supplement utilizing omega-3/medium chain triglyceride mixtures
WO1995030413A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 The Kitasato Institute Hematopoietic stem cell proliferation accelerator
WO1999026640A1 (en) * 1997-11-20 1999-06-03 Bukwang Pharm. Ind. Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing extracts of cervus nippon antlers having growth-stimulating activities of hematopoietic stem cells and megakaryocytes
WO2001095914A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-20 William Leslie Porter Lipids for modulating immune response

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Systemtaic protection againstr radiation. II. Effect of protein and lipid constituents of diet" Radiation research 66 (2) s. 267-273 (1976) (abstrakt) *

Also Published As

Publication number Publication date
IL195200A0 (en) 2009-08-03
NO20034644D0 (no) 2003-10-17
DK1900364T3 (da) 2014-01-13
HUP0303817A2 (hu) 2004-03-01
PL222876B1 (pl) 2016-09-30
IL158322A (en) 2011-09-27
DE60223670T2 (de) 2008-03-06
CA2763637A1 (en) 2002-10-24
ES2295397T3 (es) 2008-04-16
IL195200A (en) 2011-11-30
JP5026655B2 (ja) 2012-09-12
EP1385498A2 (en) 2004-02-04
NZ541140A (en) 2006-11-30
CY1107081T1 (el) 2012-10-24
JP6420089B2 (ja) 2018-11-07
EP1900364A3 (en) 2009-09-23
SI1385498T1 (sl) 2008-04-30
PT1385498E (pt) 2007-12-14
WO2002083120A2 (en) 2002-10-24
PL366435A1 (en) 2005-01-24
JP2004525957A (ja) 2004-08-26
EA200301131A1 (ru) 2004-04-29
AU2006201163B2 (en) 2006-10-05
BR0208984A (pt) 2004-06-29
NZ528690A (en) 2005-08-26
NO335105B1 (no) 2014-09-15
WO2002083120A3 (en) 2003-05-22
AU2002308456B2 (en) 2005-12-22
CA2763637C (en) 2016-08-23
ZA200307778B (en) 2004-04-21
EA007322B1 (ru) 2006-08-25
SK12772003A3 (sk) 2004-07-07
EP1900364B1 (en) 2013-09-25
NO20034644L (no) 2003-11-25
BG108280A (bg) 2004-09-30
CZ20032685A3 (cs) 2004-06-16
US8487001B2 (en) 2013-07-16
US20040147599A1 (en) 2004-07-29
IL158322A0 (en) 2004-05-12
JP2014231519A (ja) 2014-12-11
OA12506A (en) 2006-05-29
BG66418B1 (bg) 2014-03-31
KR20030096323A (ko) 2003-12-24
PL402948A1 (pl) 2013-05-13
US7745488B2 (en) 2010-06-29
AP2003002888A0 (en) 2003-12-31
PT1900364E (pt) 2013-12-19
HUP0303817A3 (en) 2009-10-28
EE200300510A (et) 2004-02-16
DE60223670D1 (de) 2008-01-03
MXPA03009436A (es) 2004-12-06
AP1740A (en) 2007-05-10
PL223348B1 (pl) 2016-10-31
AU2006201163A1 (en) 2006-04-13
EP1900364A2 (en) 2008-03-19
JP5657879B2 (ja) 2015-01-21
EP1385498B1 (en) 2007-11-21
ES2439738T3 (es) 2014-01-24
DK1385498T3 (da) 2008-03-25
CA2444463C (en) 2012-03-20
CN1633286A (zh) 2005-06-29
US20100279959A1 (en) 2010-11-04
JP2010053135A (ja) 2010-03-11
CA2444463A1 (en) 2002-10-24
TNSN03089A1 (en) 2005-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ305273B6 (cs) Mastné kyseliny jako faktory aktivace a přežití neutrofilů
EP1592416B1 (en) Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis
CN106535887A (zh) 治疗白细胞减少症和血小板减少症的方法
JP6755865B2 (ja) 血球減少症の治療またはその持続時間の低減のためのホルボールエステル組成物およびその使用方法
JP4460220B2 (ja) オリゴヌクレオチド組成物、および細胞の分化を誘導するためのオリゴヌクレオチド組成物の使用
NO338411B1 (no) Anvendelse av én eller flere forbindelser for fremstilling av et medikament for å stimulere hematopoese, samt preparat.
TW201121965A (en) Use of a quinolone derivative containing 7-(4-aminomethyl-3-oxime)pyrrolidine group that is capable of inducing granulocyte colony stimulating factor for treatment of neutropenia and recovery of hematopoiesis

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220418