PT1385498E - Ácidos gordos como factores de sobrevivência e activação de neutrófilos - Google Patents

Ácidos gordos como factores de sobrevivência e activação de neutrófilos Download PDF

Info

Publication number
PT1385498E
PT1385498E PT02761857T PT02761857T PT1385498E PT 1385498 E PT1385498 E PT 1385498E PT 02761857 T PT02761857 T PT 02761857T PT 02761857 T PT02761857 T PT 02761857T PT 1385498 E PT1385498 E PT 1385498E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
cells
compound
neutropenia
quot
sodium
Prior art date
Application number
PT02761857T
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Penney
Boulos Zacharie
Lyne Gagnon
Jean Barabe
Pierre Laurin
Original Assignee
Prometic Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prometic Biosciences Inc filed Critical Prometic Biosciences Inc
Publication of PT1385498E publication Critical patent/PT1385498E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2086—IL-13 to IL-16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/003—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fatty acids with alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/02—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fatty acids with glycerol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

ΕΡ 1 385 498/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Ácidos gordos como factores de sobrevivência e activação de neutrófilos"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à prevenção e/ou tratamento de neutropenia. Este inclui o tratamento de neutropenia associada com a utilização de quimioterapia e radioterapia assim como o tratamento de neutropenia resultante de infecções, doenças hematológicas e deficiências nutricionais. A presente invenção refere-se também genericamente à redução da toxicidade de fármacos e ao aumento da eficácia de fármacos. Em particular, a presente invenção refere-se à utilização de ácidos gordos de cadeia de comprimento médio tais como ácido cáprico, ácido caprílico, ou seus sais ou triglicéridos ou mono- ou diglicéridos ou outros seus análogos, como factor de sobrevivência e activação de neutrófilos ou factor de proliferação de células estaminais da medula óssea.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A quimioterapia refere-se à utilização de agentes citotóxicos tais como, mas não se lhes limitando, ciclofosfamida, doxorubicina, daunorubicina, vinblastina, vincristina, bleomicina, etoposido, topotecano, irinotecano, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina, cisplatina, carboplatina ou clorambucilo, de modo a erradicar células cancerosas e tumores. Contudo, estes agentes não são específicos e, particularmente em doses elevadas, são tóxicos para células em divisão rápida e normal. Isto conduz frequentemente a vários efeitos secundários em pacientes sob quimioterapia e terapia de radiação. A mielossupressão, uma redução grave de produção de células sanguíneas na medula óssea, é um destes efeitos secundários. É caracterizada por leucopenia, neutropenia e trombocitopenia. A neutropenia crónica grave (idiopática, cíclica e congénita) é também caracterizada por uma diminuição selectiva no número de neutrófilos em circulação e uma susceptibilidade aumentada a infecções bacterianas. 2 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ A essência do tratamento do cancro com fármacos quimioterapêuticos consiste em combinar um mecanismo de citotoxicidade com um mecanismo de selectividade para células tumorais em elevada proliferação em detrimento de células do hospedeiro. Contudo, é raro que os fármacos quimioterapêuticos tenham esta selectividade. A citotoxicidade dos agentes quimioterapêuticos limita as doses administráveis, afecta os ciclos de tratamento e prejudica seriamente a qualidade de vida do paciente oncológico.
Embora outros tecidos normais possam também ser afectados adversamente, a medula óssea é particularmente sensível a tratamentos específicos de proliferação tais como quimioterapia ou terapia de radiação. A toxicidade aguda e crónica para a medula óssea é um efeito secundário comum das terapias contra o cancro que conduz a uma diminuição nas contagens de células sanguíneas e anemia, leucopenia, neutropenia, agranulocitose e trombocitopenia. Uma causa destes efeitos é uma diminuição no número de células hematopoiéticas (e.g., células estaminais pluripotentes e outras células progenitoras) causada tanto por um efeito letal dos agentes citotóxicos ou radiação sobre estas células como por diferenciação de células estaminais provocada por um mecanismo de " feed-back" induzido pelo esgotamento de compartimentos de medula mais maduros. A segunda causa é uma redução na capacidade de auto-renovação de células estaminais, o que está igualmente relacionado tanto com efeitos directos (mutação) como indirectos (envelhecimento da população de células estaminais). (Tubiana, M., et ai., Radiotherapy and Oncology 29:1-17, 1993). Assim, os tratamentos do cancro resultam frequentemente numa diminuição dos Neutrófilos Polimorfonucleares (PMN) ou neutropenia. Os PMN constituem a primeira linha de defesa contra patogénios invasores e desempenham um papel central durante a inflamação aguda, sendo a sua função primária a fagocitose e morte dos agentes infecciosos. Para cumprir este papel, os PMN deixam a circulação em resposta a factores quimiotácticos e entram na área afectada para exercer as suas funções biológicas. Em indivíduos que exibem contagens normais de células sanguíneas, os neutrófilos constituem aproximadamente 60% dos leucócitos totais. [SI Units Conversion Guide, 66-67 (1992), New England Journal of Medicine Books). Contudo, um paciente em cada três 3 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ que recebem tratamento de quimioterapia para o cancro podem sofrer de neutropenia. As contagens médias normais de neutrófilos para adultos humanos saudáveis são da ordem de 4400 células/pL, com uma gama de 1800-7700 células/pL. Uma contagem de 1000 células a 500 células/pL constitui uma neutropenia moderada e uma contagem de 500 células/pL ou menos constitui neutropenia grave. Os pacientes em estados de mielossupressão são propensos a infecção e frequentemente sofrem de desordens de coagulação do sangue, requerendo hospitalização. A falta de neutrófilos e plaquetas é a principal causa de morbidade e mortalidade que se seguem a tratamentos do cancro e contribui para o elevado custo da terapia do cancro. Nestas condições supramencionadas, a utilização de qualquer agente capaz de inibir a apoptose de neutrófilos ou estimular a activação e a mobilização de neutrófilos pode ter valor terapêutico. Os esforços para restabelecer o sistema imunitário dos pacientes após quimioterapia envolvem a utilização de factores de crescimento hematopoiético para estimular as células estaminais remanescentes a proliferar e diferenciar-se em células maduras de combate às infecções.
No transplante de medula óssea, foi também explorado um fenómeno conhecido por "mobilização", para recolher maiores números de células estaminais/progenitoras a partir de sangue periférico. Este método é correntemente utilizado para o transplante de medula óssea autóloga ou alogénica. São utilizados factores de crescimento para aumentar o número de células estaminais progenitoras periféricas para serem colhidas antes da terapia mieloablativa e infusão de células estaminais progenitoras. A terapia posterior ao transplante de medula óssea pode também ser contra a neutropenia, mas requer 10-15 dias de tratamento, o que deixa os pacientes vulneráveis a uma infecção. Agentes capazes de estimular as células estaminais da medula óssea podem facilitar e acelerar a implantação das células estaminais, encurtando assim a janela neutropénica subsequente ao transplante de medula óssea.
Embora factores de crescimento hematopoiético tais como o factor estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos 4 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ (GM-CSF) e ο factor estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) possam exercer estas acções, a sua utilização é dispendiosa pois estes têm que ser produzidos por tecnologia recombinante. Estes tratamentos de melhoria pós-terapêutica são desnecessários se os pacientes forem "quimioprotegidos" da supressão imunitária.
Em WO95/30413 revela-se a utilização de ácidos gordos como aceleradores da proliferação de células estaminais hematopoiéticas. Sugere-se que ácidos gordos insaturados de cadeia longa tais como ácido linoleneico, assim como ácidos gordos saturados de cadeia longa (Ci6 ou mais longos), podem funcionar para aumentar a proliferação de células estaminais hematopoiéticas.
Sumário da invenção A presente invenção baseia-se na verificação de que certos sais são agentes quimioprotectores. De acordo com a presente invenção, é utilizado um composto para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição seleccionada entre mielossupressão, feridas, transplante de medula óssea e neutropenia, em que o composto é um sal de fórmula
(Ri-C0-0)nM em que Ri é alquilo C7-n e M é um monocatião (n=l) ou um dicatião (n=2) metálicos. A presente invenção proporciona um meio para o tratamento dos efeitos mielossupressores da quimioterapia e da radioterapia, e qualquer outra situação em que a estimulação do sistema hematopoiético possa ter valor terapêutico, tais como, mas não se lhes limitando, o transplante de medula óssea e a neutropenia crónica, assim como a neutropenia resultante de infecções, doenças hematológicas e deficiências nutricionais. Isto auxilia o sistema hematopoiético a contrariar a mielossupressão, aumentando a sobrevivência e a activação de neutrófilos, em pacientes submetidos a este tratamento. 5 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ
Descrição da invenção
Quando utilizada em quimioterapia e radioterapia, uma composição contendo o sal é administrada antes, durante e/ou após o tratamento, de modo a encurtar a janela neutropénica e a acelerar o restabelecimento do sistema hematopoiético. Adicionalmente, é possível utilizar uma combinação de sais em múltiplos pontos do tratamento com a quimioterapia e a radioterapia. Alternativamente, é possível administrar a combinação simultaneamente; antes, durante e/ou após o tratamento com quimioterapia e radioterapia. Na neutropenia grave, uma composição contendo o sal é utilizada como aqente terapêutico. No transplante de medula óssea, o sal é utilizado para aumentar o número de células estaminais periféricas disponíveis para transplante após radioterapia ablativa ou quimioterapia. 0 sal pode também ser utilizado após transplante de medula óssea, de modo a estimular células estaminais da medula óssea, encurtado desse modo o período de tempo da recuperação de neutropenia. A invenção é portanto útil para a estimulação de hematopoiese para tratar a mielossupressão resultante de quimioterapia ou radioterapia; neutropenia crónica ou transiente; neutropenia induzida por fármacos; e neutropenia resultante de uma doença hematológica, deficiência nutricional, infecção ou radioterapia. A neutropenia transiente pode resultar de stress devido a embarque de um animal ou viagem de um ser humano ou um animal. 0 método é também útil para a estimulação de hematopoiese para curar uma ferida no paciente, e para induzir a mobilização de neutrófilos para facilitar o transplante de medula óssea num paciente.
Tal como aqui se utilizam, os termos "um" ou "uma" podem significar um ou mais, dependendo do contexto em que se utilizam.
Tal como aqui se utiliza, "composição contendo o sal" refere-se a uma composição compreendendo o referido ingrediente activo e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. 6 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ
Tal como aqui se utiliza, a expressão "transportador farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que não interfere com os efeitos fisiológicos do sal e que não é tóxica para mamíferos incluindo seres humanos.
Uma composição para utilização na presente invenção é formulada utilizando o sal e transportadores farmaceuticamente aceitáveis através de métodos conhecidos pelos peritos na especialidade (Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ) . Estas composições incluem, mas não se lhes imitam, líquidos, óleos, emulsões, aerossóis, inalantes, cápsulas, pílulas, pensos e supositórios.
Todos os métodos incluem o passo de levar o(s) ingrediente(s) activo(s) a associação com o transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios.
Tal como aqui se utiliza, o termo "quimioterapia" refere-se a um processo de morte de células em proliferação utilizando um agente citotóxico. A frase "durante a quimioterapia" refere-se ao período em que o efeito da administração do agente citotóxico perdura. A frase "após a quimioterapia" significa cobrir todas as situações em que uma composição é administrada após a administração de um agente citotóxico independentemente de qualquer administração anterior do mesmo e também independentemente da persistência do efeito do agente citotóxico administrado.
Quando a presente invenção é aplicada a quimioterapia, o sal pode ser administrado antes, durante ou subsequentemente à quimioterapia (í.e. antes, durante ou subsequentemente à administração de um agente citotóxico). "Agente citotóxico" significa um agente que mata células em proliferação elevada, e.g., células tumorais, células viralmente infectadas ou células hemopoiéticas. Os exemplos de um agente citotóxico que pode ser utilizado na prática da invenção incluem, mas não se lhes limitam, ciclofosfamida, doxorubicina, daunorubicina, vinblastina, vincristina, bleomicina, etoposido, topotecano, irinotecano, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina, cisplatina, carboplatina ou clorambucilo, e um agonista de qualquer dos 7 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ compostos anteriores. Um agente citotóxico pode também ser um agente antiviral, e.g., AZT (i.e., 3'-azido-3'-desoxitimidina) ou 3TC/lamivudina (i.e., 3-tiacitidina).
Tal como aqui se utiliza, o termo "leucopenia" refere-se a uma redução anormal no número de leucócitos no sangue.
Tal como aqui se utiliza, o termo "neutropenia" refere-se à presença de números anormalmente pequenos de neutrófilos no sangue.
Numa concretização preferida, a composição farmacêutica está na forma de qualquer composição adequada para administração oral, sublingual ou inalação (spray nasal), intravenosa, intramuscular, subcutânea, para utilização no tratamento de neutropenia, trombocitopenia ou como factor de sobrevivência e activação de neutrófilos.
Será notado que a quantidade de uma composição da invenção necessária para utilização no tratamento variará conforme a via de administração, a natureza da condição a tratar, a idade e a condição do paciente, e estará finalmente à discrição do médico assistente. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada na forma de uma dose única ou de doses divididas tomadas a intervalos apropriados, por exemplo duas, três, quatro ou mais doses por dia.
Embora seja possível que, para utilização em terapia, o sal possa ser administrado na forma de um composto químico em bruto, é preferível apresentar o ingrediente activo na forma de uma formulação farmacêutica.
Numa concretização preferida da presente invenção, a quantidade do ingrediente activo administrada é tal que a concentração no sangue (livre e/ou ligado a albumina sérica) seja superior a 1 μΜ. Numa concretização particularmente preferida, a concentração no sangue é superior a 1 mM.
Noutra concretização, a composição farmacêutica está numa forma para administração oral (incluindo sublingual), ou parentérica (incluindo intramuscular, subcutânea, rectal e intravenosa). As formulações podem, quando apropriado, ser 8 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ convenientemente apresentadas em unidades de dosagem discretas e podem ser preparadas através de qualquer dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Todos os métodos incluem o passo de levar a associação o composto activo com transportadores líquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos e depois, se necessário, conformar o produto na formulação desejada. Quando desejado, podem ser empregues formulações adaptadas para originar libertação sustentada do ingrediente activo. 0 monocatião ou o dicatião metálicos utilizados na invenção são preferivelmente cálcio, magnésio, potássio ou sódio. 0 agente activo é preferivelmente caprilato de sódio, caprato de sódio, caprilato de cálcio ou caprato de cálcio.
Os Exemplos que se seguem ilustram a invenção.
Estudos de quimioprotecção: Protocolo para indução in vivo de proliferação ou protecção de células imunitárias
Ratinhos C57BL/6 fêmeas, de 6 a 8 semanas de idade, foram imunossuprimidos por tratamento com 100-200 mg de ciclofosfamida (CY) administrada intravenosamente no dia 0. Para examinar o efeito imunoprotector de MCT ou outros compostos, pré-trataram-se os ratinhos oralmente nos dias -3, -2 e -1, ou trataram-se intravenosamente no dia 0 com o composto de teste. Sacrificaram-se os ratinhos no dia +5 por punctura cardíaca e deslocamento cervical.
Prepararam-se suspensões de células do timo, baço e medula óssea como se segue: esmagaram-se os tecidos em tampão PBS e lisaram-se os eritrócitos contaminantes em tampão ACK (NH4C1 155 mM, NaHC03 12 mM, EDTA 0,1 mM, pH 7,3) durante 5 minutos; recolheram-se então as células por centrifugação e lavaram-se três vezes com PBS e ressuspenderam-se em meio de cultura de tecidos. Contaram-se as células num hemocitómetro.
Exemplo 1 O efeito do caproato de sódio sobre a indução in vivo de proliferação ou protecção de células imunitárias foi avaliado através do protocolo de indução descrito acima. O caproato de sódio (6,25 μΜ) teve uma actividade fraca (não significativa) 9 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ sobre as contagens de células da medula óssea e do baço em ratinhos imunossuprimidos com CY (Tabela 1).
Tabela 1
Medula óssea Baço N.° Células (xlO6) P/Controlo P/CY N.° Células (106) P/Controlo P/CY Controlo 48±4,9 98124,2 CY 2514,9 >0,0001 33+13,2 0,0018 CY + caproato de sódio 39117,9 0,2403 0,09 35110,6 0,0026 0,77
Exemplo 2 0 efeito do caprilato de sódio e do caproato de sódio sobre a indução in vivo de proliferação ou protecção de células imunitárias foi avaliado através do protocolo de indução descrito acima. Observou-se um aumento significativo na proliferação ou na protecção da contagem de células de medula óssea com pré-tratamento com caprilato de sódio e caproato de sódio em ratinhos tratados com CY, de cerca de 24 x 106 (CY) para 30 x 106 (CY + caprilato de sódio a 3%) ou 35 x 106 (CY + caproato de sódio a 3%).
Exemplo 3
Realizaram-se estudos de quimioprotecção como descrito no protocolo de indução anterior excepto tratando os ratinhos (posteriormente) com caprilato de sódio ou caproato de sódio 12,5 μΜ per os nos dias 1, 2, 3 e 4. Observou-se um aumento significativo na contagem de células de medula óssea com o tratamento posterior (Tabela 2).
Tabela 2
Medula óssea Baço N.° Células (xlO6) P/Controlo P/CY N.° Células (106) P/Controlo P/CY Controlo 5216,17 110+29,3 CY 19±4,99 >0,0001 30+9,5 0,0007 CY + caproato de sódio 26+5,33 >0,0001 0,0455 36112,5 0,0009 0,394 CY + caproato de sódio 2914,45 0,0001 0,0140 28+6,3 0,0007 0, 696 10 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ
Estudos de quimioprotecção: Protocolo de Imunofenotipagem
Pré-trataram-se ratinhos C57BL/6 fêmea, de 6 a 8 semanas de idade, nos dias -3, -2 e -1 per os, ou intravenosamente no dia 0 com diferentes concentrações de composto de teste. A imunofenotipagem foi também realizada em animais imunossuprimidos. Conseguiu-se imunossupressão com 200 mg/kg de ciclofosfamida (CY) injectada i.v. no dia 0. Os ratinhos foram sacrificados no dia 5 por punctura cardíaca.
Recolheram-se sangue e os baços e prepararam-se suspensões celulares, e lisaram-se os eritrócitos em tampão ACK (NH4C1 155 mM, NaHC03 12 mM, EDTA 0,1 mM, pH 7,3) durante 5 minutos. Lavaram-se as células três vezes com PBS, pH 7,4, e ressuspenderam-se em meio de cultura de tecidos. As células foram então incubadas durante 45 minutos em gelo com marcador da superfície celular conjugado com ficoeritrina (PE) ou isotiocianato de fluoresceína (FITC) de acordo com as recomendações do fabricante (Gibco/BRL, Cedarlane, Boehringer Mannheim). As células foram então lavadas com PBS, fixadas com paraformaldeído a 1% e analisadas com um citómetro de fluxo Coulter XL. A análise dos subconjuntos de células foi
realizada através da determinação de marcadores da superfície celular Standard que foram os seguintes: TCR (receptor de células T), CD4 (T auxiliares), CD8 (T citotóxicas/supressoras), CDllb (macrófagos), NK (células NK) e Ly5 (células B).
Coraram-se as células através de uma incubação de 45 minutos de marcador da superfície celular conjugado com PE ou FITC, de acordo com a recomendação do fabricante. As células foram então lavadas com PBS, fixadas com paraf ormaldeído a 1% e analisadas com um citómetro de fluxo Coulter XL. A análise dos subconjuntos de células foi realizada através da determinação de marcadores da superfície celular Standard que foram os seguintes: CD34 (células progenitoras hematopoiéticas), CD41 (plaquetas, megacariócitos), CD13 (células estaminais mielomonocíticas, mielócitos, promonócitos) e CD38 (células estaminais linfóides, pró-B, pré-B). 11 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ
Exemplo 4 A imunofenotipagem de caproato de sódio foi realizada seguindo o protocolo de imunofenotipagem descrito acima. 0 caproato de sódio 6,25 μΜ aumentou significativamente a percentagem relativa de LY5-TCT- no sangue, de 40,91 " 8,84 utilizando apenas CY para 52,43 " 10,16 (p = 0,063, fraco).
Exemplo 5 O efeito do caprilato de sódio e do caprato de sódio sobre a imunofenotipagem da medula óssea foi avaliado através do protocolo descrito acima. O tratamento com ciclofosfamida induziu um aumento significativo em todos os subconjuntos estudados (CD34+, CD13+, CD41+ e CD38+). A adição de caprilato de sódio ou caprato de sódio amplificou o número da linhagem CD13+ que são células estaminais mielomonociticas, mielócitos e promonócitos. Este aumento na percentagem relativa de CD13+ é comparado significativamente com apenas ciclofosfamida. Os resultados demonstram claramente que os sais de sódio induzem um aumento significativo no número de células de medula óssea, e aumentam adicionalmente a percentagem relativa de precursor de células fagociticas (PMN e monócitos) . Isto pode resultar numa melhor recuperação do tratamento citotóxico ou protecção contra agentes infecciosos (Tabela 3).
Tabela 3 % de células CD34+ CD13+ DC41+ CD38+ Controlo 1,1±0,3 0,8±0,2 1,6±0,2 29,8±6,5 CY 10±1,0 3,2±0,5 4,2±0,6 39,6±13,6 CY + caproato de sódio 11,2±1,3 4,9±1,2 p<0,017 4,6±1,3 36±9,7 CY + caproato de sódio 9,1±3,1 4,7±1,7 p<0,06 3,7±0,7 44,3122,8
Lisboa,

Claims (9)

  1. ΕΡ 1 385 498/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição seleccionada entre mielossupressão, feridas, transplante de medula óssea e neutropenia, em que o composto é um sal com a fórmula (Ri-C0-0)nM em que Ri é alquilo C7-n e M é um monocatião (n=l) ou um dicatião (n=2) metálicos.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que M é um catião de cálcio, magnésio, potássio ou sódio.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é caprilato de sódio, caprato de sódio, caprilato de cálcio ou caprato de cálcio.
  4. 4. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que M é um monocatião.
  5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é caprato de sódio.
  6. 6. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a condição é neutropenia induzida por fármacos ou neutropenia resultante de uma doença hematológica, de uma deficiência nutricional, de infecção ou de radioterapia.
  7. 7. Produto compreendendo um composto tal como definido em qualquer das reivindicações 1 a 5 e um factor estimulante de colónias humano, para utilização simultânea ou separada no tratamento de uma condição tal como definido na reivindicação 1 ou na reivindicação 6.
  8. 8. Produto de acordo com a reivindicação 7, em que o factor é G-CSF ou GM-CSF.
  9. 9. Composição compreendendo um composto tal como definido em qualquer das reivindicações 1 a 5 e interleucina 15. Lisboa,
PT02761857T 2001-04-18 2002-04-18 Ácidos gordos como factores de sobrevivência e activação de neutrófilos PT1385498E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28445801P 2001-04-18 2001-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1385498E true PT1385498E (pt) 2007-12-14

Family

ID=23090294

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT02761857T PT1385498E (pt) 2001-04-18 2002-04-18 Ácidos gordos como factores de sobrevivência e activação de neutrófilos
PT71164255T PT1900364E (pt) 2001-04-18 2002-04-18 Ácidos gordos de cadeia de comprimento médio, glicéridos e análogos como fatores de sobrevivência e ativação de neutrófilos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT71164255T PT1900364E (pt) 2001-04-18 2002-04-18 Ácidos gordos de cadeia de comprimento médio, glicéridos e análogos como fatores de sobrevivência e ativação de neutrófilos

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7745488B2 (pt)
EP (2) EP1385498B1 (pt)
JP (3) JP5026655B2 (pt)
KR (1) KR20030096323A (pt)
CN (1) CN1633286A (pt)
AP (1) AP1740A (pt)
AU (2) AU2002308456B2 (pt)
BG (1) BG66418B1 (pt)
BR (1) BR0208984A (pt)
CA (2) CA2763637C (pt)
CY (1) CY1107081T1 (pt)
CZ (1) CZ305273B6 (pt)
DE (1) DE60223670T2 (pt)
DK (2) DK1900364T3 (pt)
EA (1) EA007322B1 (pt)
EE (1) EE200300510A (pt)
ES (2) ES2439738T3 (pt)
HU (1) HUP0303817A3 (pt)
IL (3) IL158322A0 (pt)
MX (1) MXPA03009436A (pt)
NO (1) NO335105B1 (pt)
NZ (2) NZ541140A (pt)
OA (1) OA12506A (pt)
PL (2) PL223348B1 (pt)
PT (2) PT1385498E (pt)
SI (1) SI1385498T1 (pt)
SK (1) SK12772003A3 (pt)
TN (1) TNSN03089A1 (pt)
WO (1) WO2002083120A2 (pt)
ZA (1) ZA200307778B (pt)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL158322A0 (en) 2001-04-18 2004-05-12 Prometic Biosciences Inc Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors
DK1592416T3 (da) * 2003-02-07 2009-04-20 Prometic Biosciences Inc Fedtsyrer med middel kædelængde, glycerider og analoger som stimulatorer af erythropoiesis
JP5214880B2 (ja) 2003-07-25 2013-06-19 プロメティック、バイオサイエンシーズ、インコーポレーテッド 中鎖脂肪酸の金属塩の製造
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US8241670B2 (en) * 2004-04-15 2012-08-14 Chiasma Inc. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
KR20070063507A (ko) * 2004-09-03 2007-06-19 프로메틱 바이오사이언시즈 인코포레이티드 면역조절작용과 화학방어활성을 가진 치환된 퓨리닐 유도체및 단독 또는 중쇄 길이 지방산이나 글리세리드와의 혼합사용
US8071580B2 (en) 2004-10-01 2011-12-06 Prometic Biosciences Inc. Medium-chain length fatty alcohols as stimulators of hematopoiesis
MX2007003967A (es) * 2004-10-01 2008-03-04 Prometic Biosciences Inc Alcoholes grasos con longitud de cadena media como estimuladores de hematopoyesis.
AU2006217544B8 (en) * 2005-02-28 2012-04-05 Alphabeta Ab Compounds for reducing aggregation of amyloid beta-peptide
EP2669368B1 (en) * 2006-05-17 2016-08-03 Cognate Therapeutics, Inc. Isolation and purification of hematopoietic stem cells from post-liposuction lipoaspirates
EP2679224A1 (en) 2007-08-01 2014-01-01 University of Pittsburgh of the Commonwealth System of Higher Education Nitro oleic acid modulation of type II diabetes
CN101878028A (zh) 2007-11-02 2010-11-03 普罗米蒂克生物科学公司 作为肾保护剂的中链长度脂肪酸和甘油酯
NZ586249A (en) 2007-12-19 2012-05-25 Prometic Biosciences Inc A combination of medium-chain length fatty acids, salts or triglycerides, gemcitabine, and optionally erlotinib, for the treatment of pancreatic cancer
CN102083787A (zh) 2008-05-01 2011-06-01 康普雷克萨公司 乙烯基取代的脂肪酸
US20140024713A1 (en) 2008-06-19 2014-01-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
WO2009155439A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
CN102176900B (zh) 2008-09-17 2017-09-26 克艾思马有限公司 药物组合物和相关的给药方法
EP2165713B1 (en) * 2008-09-19 2012-11-14 Nestec S.A. Whey and thymus function
EP2459189A4 (en) 2009-07-31 2013-01-16 Univ Pittsburgh FATTY ACIDS AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
WO2011041639A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Miller Raymond A Heteroatom containing substituted fatty acids
EP2394636B1 (en) * 2010-05-28 2014-03-19 Novagali Pharma S.A. Method for treating retinal conditions using an intraocular tamponade
EP2744491B1 (en) 2011-08-19 2020-07-29 The University of Utah Research Foundation Combination therapy with nitrated lipids and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system
TWI572352B (zh) * 2012-03-01 2017-03-01 波麥堤克藥學Ｓｍｔ有限公司 用於製備具中鏈長度之脂肪酸的三酸甘油酯之方法
CN108498532B (zh) 2012-05-09 2021-07-23 坎泰克斯制药股份有限公司 骨髓抑制的治疗
KR101621856B1 (ko) 2013-08-19 2016-05-17 한국생명공학연구원 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물
CA3037762C (en) 2014-05-15 2022-03-22 Enzychem Lifesciences Corporation Methods for treating leukopenia and thrombocytopenia
HUE071943T2 (hu) 2015-02-03 2025-10-28 Amryt Endo Inc Akromegália kezelése oktreotid orális alkalmazásával
US10052346B2 (en) 2015-02-17 2018-08-21 Cantex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of myelodysplastic syndromes with 2-O and,or 3-O desulfated heparinoids
HRP20240082T1 (hr) 2015-07-07 2024-03-29 H. Lundbeck A/S Inhibitor pde9 s okosnicom imidazopirazinona za liječenje perifernih bolesti
IL258476B2 (en) 2015-10-02 2023-04-01 Complexa Inc Prevention, treatment and reversal of disease using therapeutically effective amounts of activated fatty acids
US9808438B2 (en) * 2015-11-09 2017-11-07 Enzychem Lifesciences Corporation Method for treating mucositis
EP3928776B1 (en) 2016-04-22 2025-11-12 Spoke Sciences, Inc. Fast-acting plant-based medicinal compounds and nutritional supplements
US11406616B2 (en) 2016-06-08 2022-08-09 Sunregen Healthcare Ag Lipids with odd number of carbon atoms and their use as pharmaceutical composition or nutritional supplement
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
CN107382710B (zh) * 2017-08-19 2020-11-06 中国铁道科学研究院集团有限公司铁道建筑研究所 一种接枝抗氧剂分子的多元醇
WO2019052629A1 (en) * 2017-09-12 2019-03-21 Sunregen Healthcare Ag LIPIDS HAVING AN IMPERATIVE NUMBER OF CARBON ATOMS AND THEIR USE AS A PHARMACEUTICAL COMPOSITION OR FOOD SUPPLEMENT
MX2020003330A (es) * 2017-10-05 2020-07-28 Receptor Holdings Inc Composiciones de hierbas con mejor biodisponibilidad.
CA3078549A1 (en) * 2017-10-05 2019-04-11 Receptor Holdings, Inc. Rapid onset and extended action plant-based and synthetic cannabinoid formulations
KR102054401B1 (ko) * 2018-03-26 2019-12-10 주식회사 엔지켐생명과학 1,2-디아실글리세롤 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역조절제
FI3801526T3 (fi) 2018-05-25 2024-03-20 Cardurion Pharmaceuticals Inc 6-[(3s,4s)-4-metyyli-1-(pyrimidin-2-yylimetyyli)pyrrolidin-3-yyli]-3-tetrahydropyran-4-yyli-7h-imidatso[1,5-a]pyratsin-8-onin monohydraattimuotoja ja kiteisiä muotoja
EP3843737A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Imara Inc. PDE9 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SICKLE CELL DISEASE
MA53188A1 (fr) 2018-10-11 2021-12-31 Basf As Composés aromatiques et leurs utilisations pharmaceutiques
AU2019385420A1 (en) 2018-11-19 2021-07-08 Spoke Sciences, Inc. N-acylated fatty amino acids to reduce absorption variability in cannabinoid based compositions
JP7735864B2 (ja) * 2019-10-31 2025-09-09 日本ゼオン株式会社 電気化学素子用機能層およびその製造方法、電気化学素子用機能層付きセパレータおよびその製造方法、並びに電気化学素子およびその製造方法
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
US20240415798A1 (en) * 2021-10-18 2024-12-19 Enzychem Lifesciences Corporation Compositions and methods for treating mucositis
CN119421865A (zh) * 2022-04-21 2025-02-11 默沙东有限责任公司 制备附聚的结晶中链脂肪酸钠盐的方法
WO2026013252A1 (en) * 2024-07-12 2026-01-15 Paoli Alessio A mixture of mono-, di- and triglycerides of nonanoic acid for use in the treatment of muscle atrophy, sarcopenia and muscle-injury

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2002A (en) * 1841-03-12 Tor and planter for plowing
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
US2008A (en) * 1841-03-18 Gas-lamp eok conducting gas pkom ah elevated buhner to one below it
US2003A (en) * 1841-03-12 Improvement in horizontal windivhlls
US2006A (en) * 1841-03-16 Clamp for crimping leather
US4528197A (en) * 1983-01-26 1985-07-09 Kabivitrum Ab Controlled triglyceride nutrition for hypercatabolic mammals
US4703062A (en) * 1984-01-16 1987-10-27 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Parenteral nutrition with medium and long chain triglycerides
US4871768A (en) 1984-07-12 1989-10-03 New England Deaconess Hospital Corporation Dietary supplement utilizing ω-3/medium chain trigylceride mixtures
US4816440A (en) * 1985-09-26 1989-03-28 Cetus Corporation Stable formulation of biologically active proteins for parenteral injection
US7307166B1 (en) * 1987-10-28 2007-12-11 Wellstat Therapeutics Corporation Oxpurine nucleosides and their congeners, and acyl, derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis
US5011852A (en) * 1988-07-25 1991-04-30 Applied Analytical Industries, Inc. Liquid oral pharmaceutical compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs
JPH02134326A (ja) * 1988-11-14 1990-05-23 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 高度侵襲用経腸栄養剤
JP3249147B2 (ja) * 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
FI924778A0 (fi) * 1991-02-22 1992-10-21 Amgen Inc Anvaendning av gm-csf och g-csf foer foersnabbande av saorlaekning
JP3132085B2 (ja) * 1991-09-06 2001-02-05 ウェルファイド株式会社 脂肪乳剤
JPH05163160A (ja) * 1991-12-13 1993-06-29 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 免疫低下に伴う感染症の予防及び治療用栄養剤
US5214035A (en) * 1992-04-16 1993-05-25 Hoechst-Roussel Agri-Vet Company Thixotropic formulations
US5308832A (en) * 1992-07-27 1994-05-03 Abbott Laboratories Nutritional product for persons having a neurological injury
US5318781A (en) * 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US20010003739A1 (en) 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5631219A (en) * 1994-03-08 1997-05-20 Somatogen, Inc. Method of stimulating hematopoiesis with hemoglobin
AU7082694A (en) * 1994-05-10 1995-11-29 Kitasato Institute, The Hematopoietic stem cell proliferation accelerator
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
US5549905A (en) * 1994-10-18 1996-08-27 Clintec Nutrition Co. Enternal composition for pediatric patients
JPH08208510A (ja) 1994-11-03 1996-08-13 F Hoffmann La Roche Ag インターフェロン組成物
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
US5733884A (en) * 1995-11-07 1998-03-31 Nestec Ltd. Enteral formulation designed for optimized wound healing
CN1259908C (zh) * 1995-11-28 2006-06-21 B·布朗·梅尔松根有限公司 最优化水解的脂质乳剂及其用途
AUPN933396A0 (en) * 1996-04-17 1996-05-09 Pfizer Pty Limited Non-aqueuos oral-drench compositions containing avermectin compounds
US5851534A (en) * 1996-05-03 1998-12-22 Dynagen, Inc. Methods for prevention and/or treatment of neutropenia
JPH10265380A (ja) * 1997-03-17 1998-10-06 Bristol Myers Squibb Co 抗ガン剤
US6017531A (en) * 1997-06-02 2000-01-25 W. R. Grace & Co. Hydrophilic composition containing protease produced by Vibrio
AU9221698A (en) 1997-09-04 1999-03-22 Biozone Laboratories, Inc. Oral liposomal delivery system
ES2238775T3 (es) * 1997-11-19 2005-09-01 Hercules Incorporated Suspensiones polimericas fluidificadas de polisacaridos cationicos en emolientes y su uso en la preparacion de composiciones para el cuidado personal.
EP1061932B1 (en) 1997-11-20 2006-01-25 Gil Ja Jhon Pharmaceutical composition containing extracts of cervus nippon antlers having growth-stimulating activities of hematopoietic stem cells and megakaryocytes
DE69910183T2 (de) 1998-03-11 2004-06-03 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd., Hamura Darmlösliche sprudelnde zusammensetzungen
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
KR20020059415A (ko) * 1999-09-27 2002-07-12 스티븐 씨. 큐웨이 토콜-가용성 치료요법제
US6835750B1 (en) * 2000-05-01 2004-12-28 Accera, Inc. Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II
AU2001264079A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-24 William Leslie Porter Lipids for modulating immune response
ES2234877T5 (es) * 2000-06-20 2010-10-18 Nutrition Sciences Acidos grasos de cadena media utilizables como agentes antimicrobianos.
US6967028B2 (en) * 2000-07-31 2005-11-22 Mainelab Prolonged release microspheres for injectable administration
IL142535A0 (en) 2001-04-11 2002-03-10 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammation
IL158322A0 (en) 2001-04-18 2004-05-12 Prometic Biosciences Inc Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors
US20040052836A1 (en) 2002-09-13 2004-03-18 Li Luk Chiu Pharmaceutical compositions containing at least one stable liposphere having an improved shelf life
DK1592416T3 (da) 2003-02-07 2009-04-20 Prometic Biosciences Inc Fedtsyrer med middel kædelængde, glycerider og analoger som stimulatorer af erythropoiesis
US6725510B1 (en) * 2003-04-25 2004-04-27 Almetta Clyburn Inclining coffin
JP5214880B2 (ja) 2003-07-25 2013-06-19 プロメティック、バイオサイエンシーズ、インコーポレーテッド 中鎖脂肪酸の金属塩の製造
KR20070063507A (ko) * 2004-09-03 2007-06-19 프로메틱 바이오사이언시즈 인코포레이티드 면역조절작용과 화학방어활성을 가진 치환된 퓨리닐 유도체및 단독 또는 중쇄 길이 지방산이나 글리세리드와의 혼합사용
US8071580B2 (en) 2004-10-01 2011-12-06 Prometic Biosciences Inc. Medium-chain length fatty alcohols as stimulators of hematopoiesis

Also Published As

Publication number Publication date
IL195200A0 (en) 2009-08-03
NO20034644D0 (no) 2003-10-17
DK1900364T3 (da) 2014-01-13
HUP0303817A2 (hu) 2004-03-01
PL222876B1 (pl) 2016-09-30
IL158322A (en) 2011-09-27
DE60223670T2 (de) 2008-03-06
CA2763637A1 (en) 2002-10-24
ES2295397T3 (es) 2008-04-16
IL195200A (en) 2011-11-30
JP5026655B2 (ja) 2012-09-12
EP1385498A2 (en) 2004-02-04
NZ541140A (en) 2006-11-30
CY1107081T1 (el) 2012-10-24
JP6420089B2 (ja) 2018-11-07
EP1900364A3 (en) 2009-09-23
SI1385498T1 (sl) 2008-04-30
WO2002083120A2 (en) 2002-10-24
PL366435A1 (en) 2005-01-24
JP2004525957A (ja) 2004-08-26
EA200301131A1 (ru) 2004-04-29
AU2006201163B2 (en) 2006-10-05
BR0208984A (pt) 2004-06-29
NZ528690A (en) 2005-08-26
NO335105B1 (no) 2014-09-15
WO2002083120A3 (en) 2003-05-22
AU2002308456B2 (en) 2005-12-22
CA2763637C (en) 2016-08-23
ZA200307778B (en) 2004-04-21
EA007322B1 (ru) 2006-08-25
SK12772003A3 (sk) 2004-07-07
EP1900364B1 (en) 2013-09-25
NO20034644L (no) 2003-11-25
BG108280A (bg) 2004-09-30
CZ20032685A3 (cs) 2004-06-16
US8487001B2 (en) 2013-07-16
US20040147599A1 (en) 2004-07-29
IL158322A0 (en) 2004-05-12
JP2014231519A (ja) 2014-12-11
OA12506A (en) 2006-05-29
BG66418B1 (bg) 2014-03-31
KR20030096323A (ko) 2003-12-24
PL402948A1 (pl) 2013-05-13
US7745488B2 (en) 2010-06-29
AP2003002888A0 (en) 2003-12-31
PT1900364E (pt) 2013-12-19
HUP0303817A3 (en) 2009-10-28
EE200300510A (et) 2004-02-16
DE60223670D1 (de) 2008-01-03
MXPA03009436A (es) 2004-12-06
AP1740A (en) 2007-05-10
PL223348B1 (pl) 2016-10-31
AU2006201163A1 (en) 2006-04-13
EP1900364A2 (en) 2008-03-19
JP5657879B2 (ja) 2015-01-21
EP1385498B1 (en) 2007-11-21
ES2439738T3 (es) 2014-01-24
DK1385498T3 (da) 2008-03-25
CA2444463C (en) 2012-03-20
CN1633286A (zh) 2005-06-29
US20100279959A1 (en) 2010-11-04
CZ305273B6 (cs) 2015-07-15
JP2010053135A (ja) 2010-03-11
CA2444463A1 (en) 2002-10-24
TNSN03089A1 (en) 2005-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1385498E (pt) Ácidos gordos como factores de sobrevivência e activação de neutrófilos
EP1592416B1 (en) Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis
US5846958A (en) Methods of using aminothiols to promote hematopoietic progenitor cell growth
CN101031288B (zh) 作为造血作用刺激剂的中链长脂肪醇
TW201121965A (en) Use of a quinolone derivative containing 7-(4-aminomethyl-3-oxime)pyrrolidine group that is capable of inducing granulocyte colony stimulating factor for treatment of neutropenia and recovery of hematopoiesis
US20080051324A1 (en) Medium-Chain Length Fatty Alcohols as Stimulators of Hematopoiesis