CZ308197A3 - Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ308197A3 CZ308197A3 CZ973081A CZ308197A CZ308197A3 CZ 308197 A3 CZ308197 A3 CZ 308197A3 CZ 973081 A CZ973081 A CZ 973081A CZ 308197 A CZ308197 A CZ 308197A CZ 308197 A3 CZ308197 A3 CZ 308197A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- transdermal administration
- matrix
- ethylhexyl
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 87
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 33
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 247
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 105
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 99
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 99
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 85
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 85
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 85
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 66
- OUCGJMIVSYHBEC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-ethylhexanoate Chemical group CCCCC(CC)COC(=O)C(CC)CCCC OUCGJMIVSYHBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- -1 hypoglycaemiant Substances 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 12
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 11
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 11
- ASKIVFGGGGIGKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ASKIVFGGGGIGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 7
- DDGZCTKMHAYRKN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 12-acetyloxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(OC(C)=O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC DDGZCTKMHAYRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLCFQKXOQDQJFZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC GLCFQKXOQDQJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZQXRINMCMHCYBD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylhexoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(O)=O ZQXRINMCMHCYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940100463 hexyl laurate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940074052 glyceryl isostearate Drugs 0.000 claims description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 5
- QIVJGFWGDVLWQP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl undec-10-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCCCCCC=C QIVJGFWGDVLWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 claims description 2
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000007854 depigmenting agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- SEWAAPWEWOCMKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCC SEWAAPWEWOCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- BSQHKBZKPRDVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethylhexyl)butanedioic acid Chemical compound CCCCC(CC)CC(C(O)=O)CC(O)=O BSQHKBZKPRDVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 claims 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims 1
- UGLMLNNVJXPCNN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;tetradecanoic acid Chemical compound CCOCC.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O UGLMLNNVJXPCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 40
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 35
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 35
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 19
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N anhydrous diethylene glycol Natural products OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N (+/-)-allo-lobeline Natural products C1CCC(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)N(C)C1CC(O)C1=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N (-)-lobeline Chemical compound C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 1
- VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N (2R)-1-[3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxybenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)N2[C@H](CCC2)C(=O)O)C=CC=1 VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- RQFMPXMLRRPOJH-ORADRBJOSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RQFMPXMLRRPOJH-ORADRBJOSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-QXDIGNSFSA-N (8s,9r,13r,14r,17r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@@H]3CC[C@@](C)([C@@H](CC4)O)[C@H]4[C@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-QXDIGNSFSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound N1(N=NN=C1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 101100172879 Caenorhabditis elegans sec-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 241001256311 Selenis Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQLBJAHRWROHB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-(1h-indol-3-yl)butan-2-amine Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=C2C(CC(N)CC)=CNC2=C1 TUQLBJAHRWROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMZSAMXFINECBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-(1h-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound CC([O-])=O.C1=CC=C2C(CC([NH3+])C)=CNC2=C1 NMZSAMXFINECBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- QPBKUJIATWTGHV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-carbamoylphenolate Chemical compound [Na+].NC(=O)C1=CC=CC=C1[O-] QPBKUJIATWTGHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXXJTNXVUHVOJW-UHFFFAOYSA-M sodium;5-pentan-2-yl-5-prop-2-enylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O AXXJTNXVUHVOJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960004728 thiopropazate Drugs 0.000 description 1
- AIUHRQHVWSUTGJ-UHFFFAOYSA-N thiopropazate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 AIUHRQHVWSUTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S602/00—Surgery: splint, brace, or bandage
- Y10S602/904—Film-forming bandage material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro transdermálni podávání, zvláště se týká farmaceutického prostředku pro transdermální podávání, který je schopen vytvářet ohebný film po zachnutí na pokožce a také se týká matrice, které se může používat v takových farmaceutických prostředcích.
Dosavadní stav techniky
Transdermální podávání farmaceutikcy účinných látek představuje přesvědčivý způsob, protože je neinvazivní a je spojeno s určitými přednostmi, jako jsou gastrointestinální vedlejší působení nebo odbourávání účinné látky jaternímí enzymy.
Aby však byl tento způsob účinný musí umožňovat transkutanní penetraci farmaceuticky účinné látky po prodlouženou dobu a způsobem, který umožňuje, aby účinná látka v plasmě dosáhla hladiny kompatibilní s terapeutickým ošetřením.
Estradiol spolu s jinými hormony jsou látky resorbovatelné pokožkou, přičemž se jich používá ve formě vhodných farmaceutických prostředků.
Jelikož nízké dávky, přibližně 50 až 120 pg/ml plasmy, jsou nutné k dosažení klinické účinnosti, například při ošetřování estrogenové nedostatečnosti, představuje estradiol účinnou látku vhodnou pro transdermální podávání.
Až dosud byly popsány různé systémy nebo zařízení pro tento typ podávání, které umožňují zavádění řízených dávek léčivých látek obecně a zvláště estrádiolu do krevního řečiště.
• ·· ·« 9 • ftft * · « · · » · ft · * « • ·ftft » « ft · • · · v · • · · * «· · · · ·· · ♦ ft • · ft ftft ftft
Například zařízení pro transdermální podávání běžně označované jako náplasti jsou známa, přičemž tato zařízeni sestávají ze zásobníku vytvořeného z plastového materiálu, který na místě styku s pokožkou má míkroporézní membránu, jejíž permeabilita pro účinnou látku řídl difúzi a následně dávkování úč i nné 1átky.
Jakkoliv náplati jsou reálnou možností zvláště pro podávání estrádiolu, mohou být výhodnějšími jiné systémy, jelikož náplasti mohou být strhnuty z pokožky a často nemají líbivý vzhled.
Gely, obsahující estradiol, byly rovněž navrženy pro podáváni estrádiolu. Tato farmaceutická forma má však některé nedostatky, obecně vzbuzuje lepivý pocit, který se uživatelům jeví jako nepříjemný a obtížně se řídí dávkování účinné látky a kontrola povrchu, který má být pokryt.
Byly popsány i jiné systémy transdermálního podávání farmaceuticky účinných látek.
Připomínají se stříkatelné prostředky obsahující zvláště polymery schopné vytvářet film při styku s pokožkou a uvolňovat účinnou látku pro transdermální podávání. Prostředky tohoto typu, popsané například v patentovém spise EP 0 319555, obsahují účinnou látku, polymerní matrici, vytvářející ohebný film po zaschnutí, rozpouštědlo řídící uvolňování úučinné látky, zvláště makrogollaurátsorbitan, parafin, diglycerid nebo triglacerid mastné kyseliny o střední délce řetězce nebo propyl enkarbonát, jakož také jako rozpouštědlo pro matrici, schopné odpařování na pokožce a konečně hnací prostředek, umožňující nastříkání farmaceutického prostředku, obsaženého ve vhodném obalu.
Matrice, sestávající z ethylcelulózy se však nedoporuču3 • ·· ·Β · *· · ··· · φ φ · Β * · · · ·« · · · · · · · • ·»· · · 9 · 9 999 » · • « · · · * · ♦ ♦· ·· φ· ··« «· ·· je pro svůj sklon blokovat nástřikový systém.
V souvislosti s tímto vynálezem se zkoušel střikaltelný prostředek podle shora uvedeného patentového spisu číslo EP 319555, obsahující 2 % estradiolu jakožto účinnou látku.
Avšak podle testů na holé krysí pokožce byl tok estradiolu pouze přibližně 0,03 ug h'1cm-2 v rovnovážném stavu, což by vedlo k omezené použitelnosti a účinnosti v případdech nanášení takového prostředku na sníženou oblast pokožky pro účely terapeutického ošetřeni.
Kromě toho farmaceutický prostředek podle uvedeného patentového spisu čislo EP 319555, charakteristický obsahem hnacího plynu, například halogenovaného uhlovodíku, se těší stále menší oblibě pro možné nebezpečí poškozování životního prostředí .
Kromě toho v důsledku obsahu derivátů polymethakrylové kyseliny mají prostředky podle uvedeného patentového spisu číslo EP 319555 charakteristický zápach, který je nepříjemný pro uživatele i pro jeho okolí.
Jsou známy ještě další farmaceutické prostředky pro topické podávání, které obsahují účinnou látku, rozpouštědlo a různé další složky.
Připomínají se prostředky podle patentového spisu číslo EP 55396, které jsou antimykotickými prostředky obsahujícími·' ether celulózy až 10 % roztlracího činidla, jako isopropylrayristátu nebo isopropylpalmi tátu, až 8 % solubilizačního činidla,
0,05 až 1 S účinné látky a rozpouštědlo, například isopropanol, • 44 · 4
- 4 * 4 · 4
4 44 přičemž jsou procenta míněna hmotnostně (i nadále, pokud není uvedeno jinak).
Jakkoliv se však tyto prostředky mohou používat pro dermatologické topické účely, jsou tyto prostředky naprosto nevhodné pro aplikaci nastříkáním i po přidání doporučovaných 10 až 40 % hnacího plynu, jelikož se jeví příliš viskozní a jsou spojeny s četnými nedostatky, jako je například blokování střlkací hubice.
Připomíná se rovněž patentový spis číslo EP 319964, který popisuje antifungální prostředky schopné vytvářet film, které obsahuj í =
0,1 až 1,5 % tolnaftalátu, až 20 % dimethylaminoethylmethakrylát/methakrylátového kopolymeru,
0,5 až 10 % esteru mastné kyseliny, rozpouštědlo alkoholového typu a popřípadě 0,1 až 5 % derivátu celulózy.
Tento prostředek se však rovněž jeví jako nevhodný pro nastříkání. Jak shora uvedeno, obsah derivátů methakrylové kyseliny mu dodává nepříjemný zápach.
Konečně se připomíná patentový spis číslo EP 289900, který popisuje antihakteriální prostředek pro topické podávání a který obsahuje:
0,5 až 10 % antibakteriálně účinné látky, až 30 % polymeru nerozpustného ve vodě, zvláště ethylcelulózy nebo polyvinylpyrrolidonového kopolymeru,
0,5 až 40 % změkčovadla, obecně esenciálního oleje, který působí také jako promotor transkutanní absorpce, až 95 % rozpouštědla, například ethanolu.
Je známo, že esenciální oleje sestávají ve velké míře · 0 0 0 *0* 0 · 0 · ·0· 00 0 0000 • 000 00 0 0 0 0000 0 • 0000 0 0 0
000 00 00 000 00 «0 z derivátů terpěnu.
V souvislosti s tímto vynálezem byl zkoumám podobný prostředek jako podle shora uvedeného patentového spisu, přičemž tento prostředek obsahoval zvláště estradiol jako účinnou látku a limonen, což je terpen, jakožto promotor transkutanni absorpce. Takový prostředek však zajišťoval jen velmi slabou transkutanni difúzi účinné látky.,
Přitom je však předmětem vysokého zájmu farmaceutický prostředek, který by umožňoval transdermální difúzi terapeuticky účinné látky, zvláště estradiolu ze slabě povlečeného povrchu a v dávce odpovídající terapeutickému ošetření a který by byl prost shora uvedených nedostatků.
Nyní se s překvapením zjistilo, že je možné formulovat farmaceutický prostředek pro transdermální podávání estradiolu nebo jiných terapeuticky účinných látek z filmu vytvořeného na pokožce, přičemž takový prostředek je prost nedostatků shora uvedených a je schopen při redukované a řiditelné ploše pokrytí uvolňovat účinnou látku do krevního řečiště rovnoměrně a kontinuálně k zajištění hladiny v plasmě odpovídající terapeuti ckm prahovým hodnotám.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje
a) popřípadě polymerní uvolňovací matrici schopnou vytvářet ohebný film po zaschnutí, volený ze souboru zahrnujícího polymery nebo kopolymery celulózy nebo kopolymery vinylpyrrolidon/vinylacetátové,
b) účinnou látku,
c) promotor transkutanni absorpce účinné látky,
d) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo shopné rozpouštět • · · « · · · · to toto to • ••toto* ···· • ·· to · to 4 · « ··«· to to to*·· ··· to·· «to 44 4·· toto ·· uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou.
Výrazem účinná látka” se zde vždy míní.terapeut icky účinná látka, která po podáni vyvolává preventivní nebo terapeutickou odezvu nebo směs dvou nebo několika takových látek.
Polymerní matrice se zpravidla volí se souboru zahrnujícího polymerní nebo kopolymerní látky schopné vytvářet ohebný film po odpaření rozpouštědla a uvolňovat účinnou látku.
Obecně připadá na matrici hmotnostně až 6 % celkové hmotnosti farmaceutického prostředku podle vynálezu, například 4 až 6 %, zvláště 5 %. Především však 1 aš 5 % a zcela nejlépe 5 %.
Volba této matrice se hlavně zaměřuje na polymerní nebo kopolymerní látky, které jsou rozpustné ve fysiologicky vhodném rozpouštědle za vytvoření homogenního roztoku.
Jakožto polymery a kopolymery shopné splňovat shora uvedené poždavky se uvádějí celulózové polymery a kopolymery zvláště proto, že po zaschnutí mají dostatečnou odolnost proti oděru a mají mechanickou stálost. Z tohoto důvodu se celulózové matrice mohou oplachovat vodou bez nebezpečí poškození nebo jiné eliminace účinné látky.
Jakožto příklady takových polymerů a kopolymerů, kterých se může používat ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu, se uvádějí ethylcelulóza, acetátbutyrát celulózy, acetátpropionát celulózy, nebo roubovaná nebo neroubovaná hydroxypropylmethylcelulóza, například acetátsukcinát hydroxypropylmethy1ce1ulóza.
• · · v · o · · O » · » • ·*··.· · · · *··· o • · o * · · · · ··« ·· «· »·♦ ·♦ ··
Ethylcelulóza představuje výhodný celulózový polymer a tím výhodnou polymerní uvolňovací matrici pro vytváření ohebného filmu při styku s pokožkou.
Kromě toho může polymerní matrice stávat z kopolymeru vinylpyrrolidon/vinylacetát, jako je například polyvinylpyrro1 idon/vinylacetát, označovaný zde jako PVP VA.
Proto se vynálezu týká farmaceutického prostředku pro transdermální podávání, který obsahuje
1) polymerní uvolňovací matrici schopnou vytvářet ohebný film po zaschnutí, volenou ze souboru zahrnujícího polymery nebo kopolymery celulózy nebo kopolymery vinylpyrrolidon/vinylacetátové,
2) účinnou látku, zvláště estradiol,
3) promotor transkutanní absorpce účinné látky,
4) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo shopné rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky, a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou.
Účinná látka se volí z terapeuticky účinných látek, které jsou rozpustné ve fyziologicky vhodném rozpouštědle a které jsou schopné prostupovat epidermis a dermis kontinuálním způsobem za dostatečného toku k dosažení terapeuticky účinné koncentrace v krvi z plochy pokožky sníženého avšak dostatečného rozměru.
Takové látky se volí ze souboru účinných látek, které mají poměrně krátký biologický poločas a hodnot itelný fyziologický efekt při nízké koncentraci v plasmě.
Vedle estradiolu, který je zvlášť výhodnou terapeuticky účinnou látkou pro farmaceutický prostředek podle vynálezu, se mohou používat různé terapeuticky účinné látky, které se mohou
| • · · | * · | ·. | ft, | |
| • *«· *1 • · • · · · | • * • · « · | • » · · | * · · ·, • ·· | • • ·· |
vnášet do prostředků podle vynálezu. Jakožto takové terapeuticky účinné látky, vhodné podle vynálezu, se příkladně uvádějí : bronchodilatátory například natriumcromoglykát, salbutamol nebo theophyl1in, diureticky účinné látky například furosemide nebo hydrochlorthiazid, antibakteriální činidlo například penicilín, cefalosporin, tetracyklin, oxytetracyklin, chlorteracyklin nebo chloramfenikol, činidla proti akné například erythromycin, sedativa nebo uklidňující činidla například pentobarbita1 nebo jeho sodná sůl, sekobarbital nebo jeho sodná sůl nebo kodein, psychostimulanty například 3-(2-aminopropyl)indolacetát nebo 3-(2-aminobutyl)indolacetát, anxiolytická činidla například diazepam, chlordiazepoxid, reserpin, chlorpromazin nebo thiopropazát, hormony například adrenokortikosteroid, jako 6-methy1přednísolon, androgenní steroid například testosteron nebo methyltestosteron, estrogenní steroid například estron nebo ethinylestradiol, progestativní steroid například progesteron, 17-alfa-hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron nebo jeho acetát, 19-notprogesteron, norethindron, norethindronacetát, demegestron nebo nomegestro1acetát, thyroidní hormon například thyrosin, antipyretické činidlo například acetylsalicylová kyselina, salicylamid, natriumsalicylát, nebo raethylsalicylát, narkotická analgetika například morfin nebo jiné analgetikum, hypoglykaemiant například sulfonylmočovína jako glypizid, glyburic, chlorpropamíd nebo inzulín, antispasmodické činidlo například atropin nebo methscopolafflinbromid,
0 • 0 0
- 9 0
0«« 00 · 0 0 0 0 0 00000 0 0 0 0000 0 0 0·· 0 000 000 00 00 000 0· ·0 antitabagické činidlo například lobelin nebo nikotin, antimalarické činidlo například 4-aminochinolin nebo 9-aminochinolin, beta-blokátory například metoprolol, antiarthritické činidlo například sulindac, nesteroidní protizánětlivé činidlo například ibuprofen nebo naproxen, antiosteoporotické činidlo například etidronát, tiludronát nebo jejich sodné soli, pokožku bělicí činidlo například kyselina askorbová, vasodilatátor například dipyrídamol, trinitrin nebo isosorbiddinitrát, antihypertensivní činidlo například propanolol, prazosin, diltiazem nebo clonidin, činidlo proti Parkůnsonově nemoci například methyldopa nebo w’ selegilin, antimigrenové činidlo například dihydroergotamin, protivředové činidlo například cimetidin, protirakovinové činidlo například tamoxifen, doplňky výživy například vitaminy, esenciální aminokyseliny a esenciální mastné kyseliny.
Tyto terapeuticky účinné látky, zahrnující estradiol, se mohou vnášet do farmaceutických prostředků podle vynálezu ve hmotnostním množství 0,1 aá 20 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku, čímž se míní, že kaaždá účinná látka se zavádí v individualizované koncentraci známé ze stavu techniky pro transdermální podávání nebo v koncentraci přizpůsobené této cestě podávání.
Například estradiol může být obsažen ve hmotnostním množství 0,5 až 6 %, zvláště O,5 až 4 % a především 1 až 2 %, vztaženo vždy na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku.
• 4 4 ·
4 4 · 4444 4
4444 444
444 44 44 444 44 44
- 10 Jak shora uvedeno, může farmaceutický prostředk podle vynálezu obsahovat jako účinnou látku kombinaci několika terapeuticky účinných látek, volených ze shora uvedeného seznamu.
Jakožto příklady se uvádějí esteroprogestativní kombinace pro ošetřování menopausálních symptomů, sestávající z estrogenního steroidu jako například z estradiolu nebo z progestativního steroidu například z nořethindronacetátu nebo z antikoncenpční kombinace levonorgestrel/estradiol.
K dosažení účinné koncentrace účinné látky v krvi avšak bez pokrytí velké plochy pokožky se kombinují polymerní matrice a účinná látka s promotorem podporujícím transkutanní absorpci . Tento promotor se zavádí do farmaceutického prostředku podle vynálezu s výhodou ve hmotnostním množství 15 až 30 %, s výhodou 15 až 25 %, například 20 %, vztaženo vády na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku.
Promotor absorpce se volí tak, aby podporoval měřitelný transdermální tok k dosažení žádoucí koncentrace v plasmě při přiměřeném pokrytí pokožky, což je méně než 150 cm2, s výhodou 10 až 40 cm2, například 30 cm2.
Aby byl účinný, musí být promotor transkutanní absorpce schopen dočasného porušení kožní bariery ke zvýšení permeability pokožky bez jejího podráždění za současné podpory difúze zvolené účinné látky v souhlase s kinetikou a koncentrací, která je dostatečná a která se musí udržet po určitou dobu.
Promotor transkutanní absorpce se volí proto z látek, které jsou rozpustné v nevodném, fyszologicky vhodném rozpouštědle schopném rychlého odpaření při styku s pokožkou.
Promotor transkutanní absorpce se s výhodou volí ze souboru sloučenin, které mají potřebný stupeň rozpustnosti v ne« 000· 0 • 0 0 *0 ··· · ♦ «0«
00» 0« 00
0* ·
- 11 vodném, fyziologicky vhodném rozpouštědle a které splňují shora uvedené požadavky. Příkladně se uvádějí:
estery alifatických mastných kyselin, zvláště estery s celkem 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku, alifatické mastné alkoholy, zvláště alkoholy s 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskupinámi s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku.
Obzvláště výhodné promotory transkutanní absorpce se volí ze souboru zahrnujícího estery alifatických mastných kyselin a alifatické mastné alkoholy shora charakterizované, zvláště
a) estery alifatických mastných kyselin obecného vzorce I 0 (I)
R - C - ORi kde znamená
R lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy se 2 až 17 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami nebo acyloxyskupinámi s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri akylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, například skupinu isopropylovou, 2-ethylhexylovou nebo 1,2-dihydroxyetylovou skupinu, nebo Ri znamená skupinu ♦ · ♦* φφφ φ φ • φ φ • φ ··
- 12 • ♦ · φ · φ • φφφ φφφ · φ φφφφ ·· *· φφ φφφ
-CH3-CH2-0-(CH2>3-0-CHa-CH3, přičemž ester alifatické mastné kyseliny obsahuje minimálně 10 atomů uhlíku a maximálně dvě hydroxylové skupiny
b) alifatické mastné alkoholy obecného vzorce II
Rs - OH (II) kde znamená
Ra alkylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku.
Jako specifické sloučeniny, které se jeví jako nejmocnějšl promotory transkutanní absorpce účinné látky, zvláště estradiolu se uvádějí
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát (sloučenina 1), isopropylmyristát (sloučenina 2), diethylenglykolmonoethylethermyristát (sloučenina 3), isopropylpalmi tát (sloučenina 4),
2-okty1dodekanoi (sloučenina 5),
2-ethylhexylundecylenát (sloučenina 6),
2-ethylhexylsukcinát (sloučenina 7),
2-ethylhexyl-12-hydroxystearát (sloučenina 8),
2-ethylhexyl-12-acetoxystearát (sloučenina 9), glycerylisostearát (sloučenina 10), hexyllaurát (sloučenina 11).
2-Ethylhexyl-2-ethylhexanoát je výhodným promotorem transkutanní absorpce účinné látky zvláště pro trasndermální farmaceutické prostředky podle vynálezu, jejichž účinnou látkou je estradiol.
Fyziologicky vhodná nevodná rozpouštědla schopná rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní • · ·
- 13 absorpce se volí ze sloučenin s poměrně nízkou teplotou varu, zvláště pod 100 ’C za tlaku okolí, která se mohou rychle odpařovat ve styku s pokožkou a tak mohou napomáhat stejným způsobem k vytváření filmu při zaschnutí, která však nedráždí pokožku .
Taková fyziologicky vhodná nevodná rozpouštědla se používají ve hmotnostním množství 44 až 84,5 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku podle vynálesu jako celku a mohou se volit ze souboru těkavých sloučenin zahrnujícího například dichlormethan, ethanol, isopropanol a ethylacetát.
Výhodnými jsou ethanol a isopropanol. Především je výhodným ethanol, jelikož účinně přispívá vytvářeni zvláště homogenního filmu a zároveň se rychle odpařuje při styku s pokožkou .
Vynález se zvláště týká farmaceutického prostředku pro transdermální podávání, který obsahuje hmotnostně
1) až 6 % polymerní uvolňovací matrice schopné vytvářet ohebný film po zaschnutí, volený 2e souboru zahrnujícího zvláště polymery nebo kopolymery celulózy jako ethylcelulózu,
2) 0,1 až 20 % účinné látky, zvláště 1 až 2 % estradiolu,
3) 15 až 30 % promotoru transkutanní absorpce účinné látky, zvláště 15 až 25 % esteru mastné kyseliny nebo mastného alkoholu ze souboru zahrnujícího
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát, i sopropy1myr i stát, diethyleng1yko1monoethy1ethermyr i stát, i sopropy1pa1m i tát,
2-oktyldodekanol, • 4 · · • 4 ♦ » • · 44 * · 4 · 4
4 ·
44
- 14 2-ethylhexylundecy1enát,
2-ethylhexyIsukcinát,
2-ethylhexyl-12-hydroxystearát,
2-ethylhexyl-12-acetoxystearát, glycerylisostearát a hexyl1aurát
4) 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla shopného rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou, zvláště ethanolu nebo isopropanolu.
Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání účinné látky podle vynálezu se může připravovat o sobě 2námým způsobem vzájemným míšením různých složek ve zvolených podílech.
Například je možné za míchání rozpustit promotor transkutanní absorpce ve fyziologicky vhodném rozpouštědle a přidat účinnou látku a posléze uvolňovací matrici.
Všechny sloučeniny, kterých se používá pro přípravu farmaceutického prostředku podle vynálezu jsou o sobě známými produkty nebo jsou produkty, které se mohou připravovat o sobě známým způsobem, přičemž některé z těchto složek jsou obchodními produkty.
Transdermální prostředky podle vynálezu takto připravené se mohou aplikovat jakýmkoliv způsobem na předem určené místo pokožky například na oblast velkou 10 až 40 cm2, například 30 cms, zvláště a s výhodou přímým nastříkáním za použití dávkovači pumpičky o sobě známého typu a obchodně dostupné, prosté hnacího prostředku, jako je stlačený nebo ztekucený plyn.
Je zajisté překvapivé, že uvolňovací matrice na bázi et- 15 hylcelulózy nezpůsobuje žádné potíže se zalepováním ústi trysek hlavy, takže se prostředky podle vynálezu mohou stříkat bez použití hnacího plynu a bez poškozování obalu.
Popřípadě se však farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou podávat stříkáním z obalu vybaveného dávkovačím ventilem, obsahujícím přípdavně stlačený hnací plyn, jako je například dusík nebo oxid dusitý nebo zkapalněný plyn jako butan
Vynález se také týká matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání, která obsahuje
a) polymerní matrici pro uvolňování účinné látky, schopné vytvářet ohebný film po zaschnutí,
b) promotor transkutanní absorpce účinné látky,
c) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo shopné rozpouštět uvolňovací matrici a promotor transkutanní absorpce a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou
Jako polymerní matrice se používá polymerních nebo kopolymerních látek, zvláště shora charakterizovaných celulózových polymerů nebo kopolymerů, přičemž jako promotory transkutanní absorpce se používají estery alifatických mastných kyselin nebo alifatické alkoholy shora charakterizované zvláště estery obecného vzorce I nebo alkoholy obecného vzorce II.
Jako fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla se poo užívá sloučenin s teplotou varu pod 100 C, shora charakterizovaných .
Transdermální farmaceutický prostředek podle vynálezu jako celke obsahuje účinnou látku, hmotnostně až 6 % matrice, až 30 % promotoru transkutanní absorpce a 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla.
Matrice pro transdermální farmaceutický prostředek podle • · ·
4·· ·
- 16 vynálezu se může připravovat o sobě známým způsobem míšením různých složek ve zvolených poměrech.
Sloučeniny tvořící film podle vynálezu a matrice pro transdermální farmaceutický prostředek podle vynálezu jsou schopné nést účinnou látku pro transkutannl difúzi, například estradiol a vytvářet konstantní a řízený obsah v plasmě po prodlouženou dobu alespoň 12 hodin při pokryti 10 až 40 cm2 pokožky.
Hladiny účinné látky takto dodávané odpovídají terapeutickému ošetření na rozdíl od hladin uvolňovaných prostředky a matricemi známých produktů například popsaných v patentovém spise číslo 319555.
Kromě toho jsou prostředky podle vynálezu prosty zápachu, sloučeniny a matrice pro transdermální prostředky podle vynálezu vytvářejí rovnoměrný film na vybrané ploše pokožky a není nutno používat hnacích plynů, které jsou škodlivé pro životní prostředí.
Tyto filmy jsou dostatečně ohebné a odolné k oděru, nepoškozují pokožku a lépe se snášejí než známé transdermální prostředky, jelikož jsou tenké a prosté pokrytí a výměna vody a plynů s vnějškem není nutně přerušena.
Prostředky podle vynálezu mají formu ohebného filmu, poskytují mnohem příjemnější pocit než náplasti a pro svoji průhlednost jsou plně neviditelné.
Prováděly se různé zkoušky in vitro a in vivo k doložení charakteristik a zvláštních vlastností prostředků podle vynálezu. Procenta a díly jsou i nadále vády míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
♦ · · • ·♦ • Μ « · • « « ·· ··
I. Testy in vitro
A. Matrice: 5 % ethylcelulózy
Účinná látka: estradiol
Transkutanní pasáž účinné látky, vnesené do nosiče absorpčního promotoru, se může stanovit kvantitativně měřením toku účinné látky pokožkou. Testy, zahrnující prostředky podle vynálezu, se provádějí in vitro difúzí buněk typu Frants, což umožňuje získat velmi reprodukovatelné experimentální podmínky, usnadňující srovnávací studie. Tyto difuzní buňky, které mají zásobníkové oddělení o objemu 30 ml, jsou zvláště vhodné pro testy prostředků typu sprejů, které se nastříkají na 10 cm3 pokožky. Při prováděné zkoušce způsobem popsaným v Curr. Probl. Dermatol. 7, str. 58 aě 68 (1978) se studuje perkutanní absorpce estrádiolu biopsií 10 cm2 vyholené kůže zad krysy, umístěné ve shora jmenovavých difuzních buňkách. Nanáší se stříkáním 50 ul prostředku podle vynálezu obsahujícího estradiol a zjišťuje se účinná látka v zásobníkové kapalině, která je ve styku s kůží po 8, 24 a 30 hodinách. Jelikož permeabilita kůží pro průchod zkoušené látkjy se někdy značně liší v závislosti na zvířeti, porovnávají se výsledky stejné série zkoušek.
a) Farmaceutický prostředek obsahující 2 % estradiolu % ethylcelulóza 5 estradiol 2 promotor transkutanní absorpce 20 ethanol 73
V první sérii zkoušek, prováděných se sloučeninami 1, 2, 5, 6, 8, 9 a 11, zaznamenán tok estradiolu 0,115 až 0,330 ugh_1cm·3, ve druhé sérii zkoušek, prováděných se sloučeninami 1, 2, 7a 10, zaznamenán tok estradiolu 0,121 až 0,290 ugh-1cm-3, ve třetí sérii zkoušek, prováděných se slou• · * • ♦ · · · ♦ ··
- 18 čem nam i 1, 3 a 4, zaznamenán tok estradiolu 0,159 až 0,280 ugh_1cm_2. Tyto výsledky dokládají, že tok genrovaný sloučeninou 2 až 10, je srovnatelný s tokem generovaným sloučeninou 1 bez opravdu výraznějších rozdílů.
Další série zkoušek se vynálezu následujícího složení:
ethylcelulóza estradiol sloučenina 1 ethanol
Výsledky jsou uvedeny v tabulce
Sloučenina 1 (W ?ž) provádí s prostředkem podle %
W
- H
Tok íugh_1cm2)
| 0, 198 | + /- | 0,038 |
| 0,310 | +/- | 0,032 |
| 0, 460 | + /- | 0,066 |
| 0,501 | +/- | 0, 122 |
| 0,603 | +/- | 0, 136 |
Tyto výsledky dokládají, že difuzní toky estradiolu se zvyšují úměrně s koncentrací promotoru v prostředku. Avšak nad 20 % se nepozoruje žádný vzrůst charakteristik transkutannlho toku, který nicméně zůstává vysoký, jak dokládá tabulka:
Sloučenina 1 ÍW %) Tok (ugh_Icm_2)
0,369 +/- 0,058
0, 197 +/- 0,019
Pro srovnávací účely se provádějí testy prostředků podle vynálezu o složení:
» *
% ethylcelulóza estradiol sloučenina 1 ethanol nebo prostředku podle patentového spisu číslo EP 0319555 (prostředek X a Y) o složeni:
estradiol polyí n-butylmethakrylát) polyvinylpyrrolidon VA (PVP VAx)
2,00
3,66 (50% ethanolový roztok) ethanol sorb i tanmakrogo11aur át methylenchlorid
6,66
11,66 1,66
74,36 * PVP VA: používá se dvou typů PVP VA , přičemž jeden obsahuje 30 % polyvinylpyrro1idonu (PVP VA 335 ISP) v prostředku X a druhý obsahuje 70 % polyvinylpyrrolidonu (PVP VA 735 ISP) v prostředku Y
Výsledky jsou nusledující1
Prostředek Tok (ugh_1cm'2) podle vynálezu 0,295 +/- 0,105 prostředek X 0,032 +/- 0,010 prostředek Y 0,024 +/- 0,007
Tyto výsledky dokládají jasné výhody prostředku podle vynálezu ve srovnání s uvedenými prostředky, známými ze stavu techniky: prostředky podle vynálezu jsou 8 až 9 krát lepší.
Provádí se další zkouška nastříkáním prostředků X a Y na 10 cma hliníku a uvedením do styku s pokožkou po odpaření rozpouštědel způsobem podle patentového spisu Číslo EP 0319555,
- 20 přičemž se zjišťuje transkutanní difuní tok estradiolu 0,009 +/-0,011 a 0,002 +/- 0,003 ugh^em-2.
b) Farmaceutický prostředek obsahující 1 % estradiolu
V další sérii testu se provádějí podobné zkoušky pro doložení výhod prostředků podle vynálezu ve srovnání se stejnými transdermálními prostředky, ve kterých je promotor transkutanní absorpce nahrazen ke stanovení kvality sloučenin obecného vzorce I.
Použije se prostředku následujícího složení:
% ethylcelulóza 5 estradiol 1 sloučenina Z 20 ethanol 74 přičemž sloučeninou Z je promotor transkutanní absorpce obecného vzorce I nebo sloučenina podle známého stavu techniky
Podobně se provádí srovnávací test za použití gelu obsahujícího estradiol (0,06 % estradiolu, 40 % ethanolu 95 , 1 % Carbopolu, 1 % triethanolaminu, qs 100 % čištěná voda), což je obchodní produkt 0ěstrogelR. Výsledky zkoušky jsou v tabulce.
1) Střikatelný prostředek Sloučenina Z sloučenina 1 diethylenglykolmonoethylether (TranscutolR) dimethylisosorbide
2) Gel
Tok (ugh_1cm·2) 0,116 +/- 0,042
0,032 +/- 0,014 0,028 +/- 0,021
0estrogelR
Tok (ugh1cm-2) 0,014 +/- 0,003 »· · • · ···
- 21 Tyto výsledky dokládají,- še transkutanni dif usní tok estradiolu na cm2, generovaný prostředkem podle vynálezu obsahujícím sloučeninu 1, jsou dokonce 3 aš 4 x lepší, neš jakých se dosáhne se střikate1nými prostředky, ve kterých je tato sloučenina 1 nahrazena. V případě gelu se pozoruje, še transkutanní difužní tok účinné látky je 7 aš δ krát nižší neš v případě prostředku podle vynálezu.
Se zřetelem na skutečnou plochu aplikace, totiš 30 cm2 prostředku podle vynálezu a 100 cm2 produktu 0estrogelR, výsledky dokládají dvakrát větší difúzi účinné látky z prostředku podle vynálezu po dobu 24 hodin ve srovnání s gelem, jelikož přiblišně 40 qg se zjišťuje pro gel ve srovnání s 80 qg pro prostředek podle vynálezu. ,
Kromě toho studie provedené s fiImotvornými sloučeninami obsahujícími 1 % estradiolu podle vynálezu, omyté 8 hodin po aplikaci nevykázaly žádnou difúzi účinné látky i 30 hodin po aplikaci na pokožku.
Ze shora uvedených výsledků je zřejmé, še transdermální prostředky podle vynálezu jsou výrazně výhodnější než zkoušené prostředky v důsledku obsahu promotoru transkutanni absorpce účinné látky, který je schopen účinně podporovat měřitelné toky transdermální difúze této účinné látky. Tyto měřitelné transdermální toky vedou k lepším charakteristikám prostředku podle vynálezu, například se zřetelem na vytváření hladin terapeuticky účinné látky v plasmě ze stejné plochy pokožky a jsou proto dobře vhodné pro terapii.
c) Farmaceutický prostředek obsahující 2 %, 4 % nebo 6 % estradiolu
Provádějí se podobné zkoušky, jako je popsáno v odstavci l.A k doložení vlivu koncentrace estradiolu na transkutanni «4
- 22 4 4 « 44 tok. Použité farmaceutické prostředky mají následující složení;
%
| ethylcelulóza | 5 V |
| estradiol | Oes |
| sloučenina 1 | 20 |
| ethanol | 75 - Oes |
| Výsledky jsou uvedeny v tabulce; | |
| Estradiol Rozpouštědlo | Tok (ugh*1cm-2) |
| (Oes %) (75-0es)«ž | |
| 2 ethanol; 73 | 0,369 +/- 0,058 |
| 4 ‘ethanol / i sopropanol : 30/70:71 0,509 +/- 0,050 | |
| 6 isopropanol: 69 | 0,769 + /- 0, 159 |
| B, Matrice: 0, 2, 3, 4, 5 nebo 6 % | ethylcelulózy |
| Účinná látka: estradiol | |
| Provádí se podobné zkoušky, | jako jsou popsány v odstave |
| I.A. in vitro v difusní buňce typu | Frantz za použití prostřed |
| ku podle vynáoezu tohoto složení: | v |
| ethylcelulóza | Et |
| estradiol | 2 |
| sloučenina 1 | 20 |
| ethanol | 78-Et |
| Výsledky jsou uvedeny v tabulce: | |
| Ethylcelulóza (Et SS) | Tok (ugh_1cm*2) |
| 0 | 0,214 +/- 0,032 |
| 2 | 0,362 +/- 0,079 |
| 3 | 0,445 +/- 0,099 |
| 4 | 0,354 +/- 0,092 |
| 5 | 0,347 */- 0,095 |
| 6 | 0,397 +/- 0,034 |
*··
- 23 • · · « · v
·· * * ·· • 41 4 · • · ·
Výsledky dokládají, že koncentrace ethylcelulózy má jen malý vliv na tok estradiolu v rovnovážném stavu.
C. Matrice: 5 % ethylcelulózy
Účinná látka: estradiol, selegilin, ibuprofen, clonidin, testosteron, norethindronacetát, acětylsalicylová kyselina
Provádí se 2koušky in vitro v difusní buňce typu Frant2, jak je charakterizována v odstavci l.A. pro estradiol. Všechny kvant itativní zkoušky se provádějí s radioaktivně 2načenou účinnou látkou. Nanáší se nástřikem 50 ul prostředku obsahujícího 10 uCi radioaktivně 2načené účinné látky na 10 cm2 kůže a celková radioaktivita 1 ml vzorku kapaliny v 2ásobníku se měří za 7, 24 a 30 hodin kapalinovou scintilací v přítomnosti scintilačního kokteilu. Provádějí se porovnávací zkoušky různých účinných látek s prostředky obsahujícími 17-beta-estradiol radioaktivně značený tritiem isotopovým zředěním í2,4,6,7-3H-estradíol.
a) Účinná 1átkaselegi1in
Provádějí se zkoušky s povým ředěním. Výsledky jsou 1. serie zkoušek ethylcelulóza 5 estradiol 2 sloučenina 1 20 ethanol 73 ethyl celulóza 5 selegilin 4 sloučenina 7 20 ethanol 71 molekulou značenou tritiem isoto následuj ící:
Tok (ugh_1cm_3)
0,732 +/- 0,110
4,010 +/- 0,898 « · ·· ··»;·' * • · ·' ·» ·· > · ··· ·
- 24 ·· ·'
2. serie zkoušek
| % | Tok (ugh' | *cm-2) | |
| ethylcelulóza | 5 | ||
| estradiol | 2 | 0,598 +/- | 0, 173 |
| sloučenina 1 | 20 | ||
| ethanol | 73 | ||
| ethylcelulóza | 5 | ||
| ejfil pgi lín | 10 | 7.878 +/- | 2, 600 |
| sloučenina 1 | 20 | ||
| ethanol | 65 | ||
| ethylcelulóza | 5 | ||
| seleni 1in | 10 | 6,645 +/- | 0,809 |
| sloučenina 2 | 20 | ||
| ethanol | 65 | ||
| b) Účinná látka | ibuprofen | ||
| Prováděj í | se zkoušky s | molekulou značenou | |
| povým ředěním. | Výsledky jsou | následuj ící ’· | |
| 1. serie zkoušek | |||
| % | Tok (ugh | ícm“2) | |
| ethylcelulóza | 5 | ||
| estradiol | 2 | 0,909 +/- | 0,184 |
| sloučenina 1 | 20 | ||
| ethanol | 73 | ||
| ethylcelulóza | 5 | ||
| ibuprofen | 2 | 1,432 +/- | 0,307 |
sloučenina 1 ethanol
Provádějí se přídavné zkoušky s prostředkem obsahujícím 5 % ethylcelulózy, 2 % ibuprofenu a 93 % ethanolu, přičemž se • •0
00' » 000
000 0 1 zjišťuje transkutanní difuzní tok 0,780 ugh_1cm2. Výsledky jasně dokládají, že sloučenina 1 působí jako promotor transkutannf absorpce ibuprofenu.
2. serie zkoušek
| % | Tok (t,gh_ | * cm3) | |
| ethylcelulóza | 5 | ||
| estradiol | 2 | 0,805 +/- | 0, 102 |
| sloučenina 1 | 20 | ||
| ethanol | 73 | ||
| ethylcelulóza | 5,0 | ||
| ibuprofen | 2, 5 | 1,911 +/- | 0, 137 |
| sloučenina 1 | 20, 0 | ||
| ethanol | 72, 5 | ||
| ethylce1ulóza | 5 | ||
| ibuprofen | 2 | 1,272 +/- | 0,292 |
| sloučenina 7 | 20 | ||
| ethanol | 73 | ||
| c) Účinná látka | : clonidin | ||
| Prováděj í | se zkoušky s | molekulou značenou | |
| povým ředěn í m. | Výsledky jsou | následuj ící: | |
| % | Tok íugh’ | 1cm-2) | |
| ethylcelulóza | 5 | ||
| estradiol | 2 | 0,761 +/- | 0, 134 |
| sloučenina 1 | 20 | ||
| ethanol | 73 | ||
| ethylcelulóza | 5 | ||
| clonicin | 2 | 0,132 +/- | 0, 127 |
| sloučenina 1 | 20 | ||
| ethanol | 73 |
toto ·' • to • to ·
• toto to * ··.
to · to · to) to · • « • ·' • to •i ·' · · * to ·• to · to' · to · ·ι • to ··
Provádějí se přídavné zkoušky s prostředkem obsahujícím 5 % ethyl ce 1 ulózy, 2 % clonidinu a 93 Sí ethanolu, přičemž se zjišťuje transkutanní difuzní tok 0,079 +/- 0,118 ugh-1cm2. Výsledky jasně dokládají, že sloučenina 1 působí jako promotor transkutanní absorpce clonidinu.
d) Účinná látka: testosteron
Provádějí se zkoušky s molekulou značenou tritiem isotopovým ředěním (1,2,6,7-3H-testosteron). Výsledky jsou následující:
1. serie zkoušek:
% Tok (ugh“1cm-2)
| ethylcelulóza | 5 | |||
| estradiol | 2 | 0,679 | +/- | 0, 065 |
| sloučenina 1 | 20 | |||
| ethanol | 73 | |||
| ethylcelulóza | 5 | |||
| testosteron | 2 | 1,637 | + /- | 0, 164 |
| sloučenina 1 | 20 | |||
| ethanol | 73 | |||
| ethylcelulóza | 5 | |||
| testosteron | 2 | 1,274 | +/ - | 0, 128 |
| sloučenina 1 | 15 | |||
| ethanol | 78 | |||
| 2. serie zkoušek: | ||||
| % | Tok (ugh- | ^m-2) | ||
| ethylcelulóza | 5 | |||
| testosteron | 2 | 1,419 | +/- | 0, 183 |
| sloučenina 1 | 20 | |||
| ethanol | 73 |
«·
0 • · ·0· • 0 0 *· • · I ·
0·«
0.0 0 *
0 0 ·· ··
Provádějí se přídavné zkoušky s prostředkem obsahujícím 5 % ethyl celulózy, 2 % testosteronu a 93 % ethanolu, přičemž se zjišťuje transkutanní difuzní tok 0,443 +/- 0,190 ugh*1cm-2. Výsledky jasně dokládají, že sloučenina 1 působí jako promotor transkutanní absorpce testosteronu.
e) Účinná látka: norethindroneacetát
Provádějí se zkoušky s molekulou značenou tritiem isotopovým ředěním. Výsledky jsou následující:
1. serie zkoušek:
ethylce1ulóza estrádiol sloučenina 1 ethanol %
Tok (ugh-1cm‘2)
0,588 +/- 0,077 ethylcelulóza 5 norethindronacetát 3 sloučenina 1 20 ethanol 72 ethylcelulóza 5 norethindronacetát 2 sloučenina 7 20 ethanol 73
2. ser i e zkoušek:
0,438 +/- 0,194
0,241 +/- 0, 101 ethylcelulóza estradiol sloučenina 1 ethanol
Tok (ugh_1cm'2)
0,276 +/- 0,143 ethylcelulóza ♦
··· ·
- 28 »· ·· norethindronacetát 2 sloučenina 1 20 ethanol 73
0,341 */- 0,078
Provádějí se přídavné zkoušky s prostředkem obsahujícím 5 % ehtylcelulózy, 2 % norethindronacetátu a 93 % ethanolu, přičemž se zjišťuje transkutanní difuzní tok 0,066 +/- 0,026 qgh_1cm'2. Výsledky jasně dokládají, že sloučenina 1 působí jako promotor transkutanní absorpce norethindronacetát.
f) Účinná látka: acetylsalicylová kyselina
Provádějí se zkoušky s molekulou značenou 14C isotopovým ředěním (14C-karboxyl acetylsalicylová kyselina). Výsledky jsou následující:
1. serie zkoušek:
% ethylcelulóza 5 estradiol 2 sloučenina 1 20 ethanol 73 ethylcelulóza 5 acetylsalicylová kyselina 2 sloučenina 1 20 ethanol 73 ethylcelulóza 5 acetylsalicylová kyselina 2 sloučenina 7 20 ethanol 73
Tok (xjgh_1cnr3)
0,554 +/- 0, 108
1,724 +/- 0,153
1,689 +/- 0,127
- 29 D. Matrice'· polyvinylpyrrol idon/ vinylacetát *
Účinná látka: estradiol
Provádí se zkoušky podobné jako podle odstavce l.A. pro stanovení traňskutanních difuzních toků estrádiolu z prostředku podle vynálezu obsahujícího jako matrici polyvinylpyrrolidonZvinylacetát (PVP PA).
Používá se prostředků tohoto složeni:
PVP VA P estradiol 2 sloučenina 1 20 ethanol 78-P pro porovnáni s prostředkem C podle vynálezu obsahujícím ethyl celulózu:
ethylcelulóza estradiol sloučenina 1 ethanol %
Výsledky jsou uvedeny v tabulce:
| PVP VA (P °4) | Tok (ugh-1cm“2) |
| 2 | 0, 165 +/- 0,014 |
| 3 | 0,212 +/- 0,026 |
| 4 | 0,209 +/- 0,023 |
| 5 | 0,205 +/- 0,037 |
| prostředek C · | 0,321 +/- 0,073 |
Pro srovnání se připraví trandermálni prostředek obsahující 2 % estrádiolu, matrici, rozpouštědlo a hnací plyn podobný jako popsáno v patentovém spise číslo EP 0319555, jmenovitě · · 1 » · ·· • 44 9 ·
O · · ·· 44 • * « · • · « ♦
- 30 • *
2,5 % PVP VA, 2,5 % n-butylmethakrylátu, 15 % ethanolu, 13 % dichlormethanu a 61,5 % freonu, do kterého se přidá 5 % sloučeniny 1, promotoru podle vynálezu. Avšak takový prostředek obsahující 2 % estradiolu se nemůže připravit, protože se liči nná látka v takové směsi nerozpustí.
Připraví se prostředek tohoto složeni:
ri>
| PVP VA | 3 |
| estradiol | 2 |
| sloučenina 1 | 25 |
| ethanol | 70 |
který poskytuje transkutanní difuzní toky 0,232 +/- 0,028 qgh“1cm'2.
II Zkoušky in vivo
Provádí se také zkoušky in vivo na mikrovepři typ Yucatan o hmotnosti 13 kg následujícím způsobem:
- 100 ul prostředku obsahujícího 2 % estradiolu podle vynálezu se nastříká na 30 cm2 kůže, což je ekvivalent 1,5 mg estradiolu nebo se nastříká 2,5 g 0estrogeluR na 100 cm2 kůže, což je rovněž ekvivalent 1,5 mg estradiolu.
Pak se v různých časových intervalech stanovuje hladina estradiolu v plasmě. Za těchto podmínek aplikace, porovnatelných s podmínkami v případě žen, koncentrace estradiolu v plasmě při použiti prostředku podle vynálezu a při použití gelu OestrogelR je přibližně 390 pg/ml a 170 pg/ml osm hodin po aplikaci a přibližně 304 pg/ml a 160 pg/ml 24 hodin po aplikaci. Prostředek podle vynálezu vykazuje tedy dvakrát tak vysokou užitkovou hladinu v plasmě ve srovnání s 0estrogelemR pro proprodukci hladin estradiolu v krvi po dobu 24 hodin.
| • · 4 | 4 4 | 4 | 4 4 4 |
| • 4 4 4 | • · · | • | 4 4444 4 |
| • 4 | 4 4 | • | 4 4 4 |
| 44 « · 4 | • 4 | 4 4 4 | • 4 4 « |
Podobné srovnávací zkoušky se provádějí s prostředky X a Y, známými ze stavu techniky, přičemž se zjišťuje výrazná nadřazenost prostředků podle vynálezu pro vytváření hladin estrádi olu v krvi po prodlouženou dovu.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Transdermální prostředek obsahující estradiol
Připraví se 100 g transdermálního prostředku, který obsahuje *4 ethyl celulózu 6 mPa sec 5 estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol 73 vzájemným míšením po dobu 30 sekund a mícháním magnetickým míchadlem 73 g ethanolu a 20 g 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoátu. Do získané směsi se přidají po částech 2 g estradiolu a po kompletním zředěním (5 minut) 5 g ethylcelulózy 6 mPa sec se zavede za intenzivního míchání. Získaný roztok je homogenní a mírně opalescentní. Pro účely podávání nastříkáním se plní hliníkové nádobky 5 ml získaného roztoku a vybaví se pumpičkou s knoflíkem. Před prvním použitím se dvakrát zapumpuje.
* · f · Μ 4 4 4 4
4« «· * 4 4 4 4 • v·· · · · · · 444· 4
4 4 4 4 4 · ·
444 44 44 ««4 44 44
Příklad 2 až 38
Transdermální prostředek obsahující estradiol
Připraví se následující transdermální prostředky stejným způsobem jako podle příkladu 1.
| Příklad | 2 | ethyl celulóza | 5 | |
| estradiol | 1 | |||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | |||
| ethanol | 74 | |||
| Příklad | 3 | ethylcelulóza | 5 | |
| estradiol | 2 | |||
| 2-ethy1hexyl-12-acetoxystearát | 20 | |||
| ethanol | 73 | |||
| Příklad | 4 | ethylce1ulóza | 5 | |
| estradiol | 1,5 | |||
| hexyllaurát | 20 | |||
| ethanol | 73,5 | |||
| Příklad | 5 | ethylcelulóza | 5 | |
| estradiol | 2,5 | |||
| 2-okty1dodekano1 | 20 | |||
| ethanol | 72,5 | |||
| Příklad | 6 | ethyl celulóza | 5 | |
| estradiol | 3 | |||
| 2-ethylhexyl-12-hydroxystearát | 20 | |||
| 4' | ethanol | 72 | ||
| Příklad | 7 | ethylcelulóza | 2 | |
| *1 | estradiol | 1 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | |||
| ethanol | 77 | |||
| Příklad | 8 | ethylcelulóza | 5 | |
| testosteron | 2 | |||
| 2-ethylhexyl-2-ethy1hexanoát | 20 | |||
| ethanol | 73 |
| Příklad | 9 | ethylcelulóza | 5 |
| estradiol | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 5 | ||
| ethanol | 88 | ||
| Příklad | 10 | ethylcelulóza | 5 |
| estradiol | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 15 | ||
| ethanol | 78 | ||
| Příklad | 11 | ethylcelulóza | 5 |
| estradiol | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| isopropanol | 73 | ||
| Příklad | 12 | ethylcelulóza | 5 |
| estradiol | 4 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| ethanol/isopropanol 30/70 | 71 | ||
| Příklad | 13 | ethylcelulóza | 5 |
| estradiol | 6 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| i sopropano1 | 69 | ||
| Příklad | 14 | estradiol | 2 |
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| i sopropano1 | 78 | ||
| Příklad | 15 | ethylcelulóza | 2 |
| estradiol | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| e thano1/i sopropano1 30/70 | 76 | ||
| Příklad | 16 | ethylcelulóza | 3 |
| estradiol | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| isopropanol | 75 | ||
| Příklad | 17 | ethylcelulóza | 4 |
| estradiol | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| ethanol | 74 |
| • 0 0 | 0 0 | 0 ·· | |
| 0' 0 0 0 0 | i · | 0 | 0 0 0 0 0 |
| 0 0 | 0 0 | 0 | 0 0 |
| 0 0 0 «0 | 0 0 | • 0 0 | 0 · |
| Příklad | 18 | ethy1ce1ulóza | 6 |
| estradiol | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| ethanol | 72 | ||
| Příklad | 19 | ethylcelulóza | 5 |
| selegi 1in | 10 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| ethanol | 65 | ||
| Příklad | 20 | ethylcelulóza | 5 |
| selegilín | 4 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| ethanol | 71 | ||
| Příklad | 21 | ethylcelulóza | 5 |
| selegi1in | 10 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| isopropanol | 65 | ||
| Příklad | 22 | ethy1ce1ulóza | 5 |
| ibuprofen | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| ethano1/i sopropano1 30/70 | 73 | ||
| Příklad | 23 | ethylcelulóza | 5 |
| ibuprofen | 2,5 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| isopropanol | 72, 5 | ||
| Příklad | 24 | ethylcelulóza | 5 |
| ibuprof en | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| isopropanol | 73 | ||
| Příklad | 25 | ethylcelulóza | 5 |
| clonidin | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| ethanol/isopropanol 30/70 | 73 | ||
| Příklad | 26 | ethylcelulóza | 5 |
| testosteron | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 15 |
- 35 Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4*4 4« * «444 i' 4 4 · 4 4 4 4 4 4 «'4 4 4'
4444 444 *4 444 4'4 444 44 44 isopropanol 78 ethy1celulóza 5 norethindronacetát 3
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol 72 ethylcelulóza 5 norethindronacetát 2
2-ethylhexylsukeinát 20 ethanol 73 ethylcelulóza 5 norethindronacetát 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol 73 ethylcelulóza 5 acetylsál icylová kyselina 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol 73 ethylcelulóza 5 acetylsalicylová kyselina 2
2-ethylhexylSukcinát 20 ethanol 73
PVP VA 2 estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol 76
PVP VA 3 estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 i sopropano1 75
PVP VA 4 estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol 74
PVP VA 5 estradiol 2 ·*
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | ||
| ethanol | 73 | ||
| Příklad | 36 | PVP VA | 3 |
| estradiol | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 25 | ||
| ethanol | 70 | ||
| Příklad | 37 | ethylcelulóza | 5 |
| estradiol | 2 | ||
| 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 30 | ||
| ethanol | 63 | ||
| Příklad | 38 | ||
| Matrice | pro | transdermální prostředky |
Připraví se 98 g matrice pro transdermální prostředky vzájemným míšením po dobu 30 sekund 73 g ethanolu a 20 g 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoátu. Přidá se 5 g ethylcelulózy 6 mPa sec, intenzivně se míchá, čímž se předejde vzniku shluků. Takto získaná matrice je připravená pro včlenění účinné látky a tak vytvořit farmaceutický prostředek obsahující 2 % účinné látky, který se může nanášet stříkáním.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání obsahující popřípadě polymerní uvolňovací matrici schopnou vytvářet ohebný film po zaschnutí, volený ze souboru zahrnujícího polymery nebo kopolymery celulózy nebo kopolymery vinylpyrrolídon/vinylacetátové, účinnou látku, promotor transkutanní absorpce účinné látky, a fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo shopné rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění Odpařením Při styku s pokožkou,
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání vyznačující se t i m, že obsahujea) popřípadě polymerní uvolňovací matrici schopnou vytvářet ohebný film po zaschnutí, volený ze souboru zahrnujícího polymery a kopolymery celulózy a kopolymery vinylpyrroli don/v i ny1ace t át ové,b) účinnou látku,c) promotor transkutanní absorpce účinné látky,d) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo Shopné rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou.2. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku t, vyznačující se tím, že obsahuje 1) polymerní uvolňovací matrici schopnou vytvářet ohebný film po zaschnutí, volenou ze souboru zahrnujícího polymery a kopolymery celulózy,21 účinnou látku,3) promotor transkutanní absorpce účinné látky,4) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo shopné rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky, a schopné rychlého odstranění odpařením pří styku s pokožkou.3. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně až 6 % polymerní uvolňovací matrice, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.4. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 3,vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 1 až 5 Jí polymerní uvolňovací matrice, vztaže• 444 4 4 · 4 4 444 4 4 • 4444 4 4 4444 44 44 444 ·· **- 38 no na farmaceutický prostředek jako celek.5. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 4,vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 0,1 až 20 % účinné látky, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.6. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 5,vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 15 až 30 % promotoru transkutanní absorpce, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.7. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 15 až 25 % promotoru transkutanní absorpce, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.8. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 7,vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.9. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 8,vyznačující se tím, že obsahuje jako polymerní uvolňovací matrici polymer nebo kopolymer celulózy, který je rozpustný ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle.10. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje jako polymer nebo kopolymer celulózy ethylcelulózu, acetátbutyrát celulózy, acetátpropionát celulózy nebo roubovanou nebo neroubovanou hydroxypropylmethylcelulózu.11.Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání •4 * 4 4444 444*4 4 4, ♦ · · 4«·44 4 4 4 · i 4 4 4 ··· · ·4 44·* 4«4 •44 ·· 4« «·· 44 «4 podle nároku 9,vyznačující se tím, že obsahuje jako polymer nebo kopolymer celulózy ethylcelulózu.12. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 8,vyznačující se tím, že obsahuje jako vinylpyrroli don/vinylacetátový kopolymer polyvinylpyrrolidon/vinylacetát.13. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku, která je rozpustná ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle, volenou ze souboru zahrnujícího bronchodilatátor, diureticky účinnou látku, antibakteriální činidlo, činidlo proti akné, sedativum nebo uklidňující Činidlo, psychostimulant, anxiolytické činidlo, hormon, androgenní steroid, estrogenní steroid, progestativní steroid, thyroidní hormon, antipyretické činidlo, narkotické analgetikům, hypoglykaemiant, antispasmodické činidlo, antitabagické činidlo, antimalarické činidlo, beta-blokátor, antiarthritické činidlo, nesteroidní protizánětlivé Činidlo, antiosteoporotické činidlo, pokožku bělicí činidlo, vasodilatátor, antihypertensivní činidlo, činidlo proti Parkýnsonově nemoci, antiraigrenové činidlo, protivředové činidlo, protirakovinové činidlo, doplňky výž i vy,14. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 13, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku estradiol, selegilin, ibuprofen, clonidin, norethindronacetát, testosteron nebo acetylsalicylovou kyselinu.15. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 0,5 až 6 % estradiolu, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.• · · · > ·» ···16.Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 15, vyznačující se tím, še obsahuje hmotnostně 1 až 2 % estradiolu, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.17.Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 13, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku progestativní steroid spolu s estrogenním steroidem.18,Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 17,vyznačující se tím, že obsahuje promotor transkutanní absorpce volený ze souboru zahrnuj ícího estery alifatických mastných kyselin, které jsou rozpustné ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle, s celkem 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxy lovým i skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku, alifatické mastné alkoholy, zvláště alkoholy, které jsou rozpustné ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle, s 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskupinami s 1 aě 4 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku.19. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 18, vyznačující se tím, že promotor transkutanní absorpce je volen ze souboru zahrnujícího estery alifatických mastných kyselin obecného vzorce I : | l *í i »*4 · 1 1 I · ♦•14* * • « ft i I’· í (I) nebo alkenylovou popř í pádě subst i o uR - C - ORi kde znamenáR lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu vády se 2 až 17 atomy uhlíku, tuovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami nebo acyloxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,Ri akylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, nebo Ri znamená skupinu-CH2-CH3-O-CCH2)2-O-CH2-CH3, přičemž ester alifatické mastné kyseliny obsahuje minimálně 10 atomů uhlíku a maximálně dvě hydroxylové skupiny alifatické mastné alkoholy obecného vzorce IIR2 - OH (II) kde znamenáR2 alkylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku.20. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 19,vyznačující se tím, že R1 znamená skupinu isopropylovou, 2-ethylhexylovou nebo 1,2-dihydroxyethy1ovou.21. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 18 a 19, vyznačující se tím, že promotor transkutanní absorpce je volený ze souboru zahrnujícího 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát, isopropylmyristát, diethy» • ·, * 44 9 lenglykolmonoethylethermyristát, isopropylpalmi tát, 2-oktyldodekanol, 2-ethylhexylundecylenát, 2-ethylhexylsukcinát, 2-ethylhexyl -12-hydroxystearát, 2-ethylhexyl-12-acetoxystearát, glycerylisostearát a hexyllaurát.22. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím, Se jako promotor transkutanní absorpce obsahuje 2-ethylhexyl2-ethylhexanoát.23. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 nebo 22,vyznačující se tím. Se jako fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo obsahuje sloučeninu o teplotě varu nižší než 100 C za tlaku okolí.24. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 23, vyznačující se tím, že jaO ko sloučeninu o teplotě varu nižší než 100 C obsahuje dichlormethan, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát.25. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 23,vyznačující se tím, še jako fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo obsahuje ethanol.26. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostněa) až 6 % polymerní uvolňovací matrice schopné vytvářet ohebný film po zaschnutí, volený ze souboru zahrnujícího zvláště polymery nebo kopolymery celulózy,
- 2) 0,1 až 20 % účinné látky, zvláště 1 až 2 % estradiolu,
- 3) 15 až 30 % promotoru transkutanní absorpce účinné látky ze souboru zahrnujícího2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát,0-0 0« ··· ν· i sopropy1myr i stát, diethylenglykolmonoethylethermyristát, isopropylpalmi tát,2-oktyldodekanoi,2-ethylhexy1undecy1enát,2-ethy1hexy1suke i nát,2-ethylhexy1 -12-hydroxystearát,2-ethylhexyl-12-acetoxystearát, glycerylisostearát a hexyllaurát
- 4) 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla shopného rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou, zvláště dichlormethanu, ethanolu, isopropanolu nebo ethylacetátu.27. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání, podle nároku 26, vyznačující se tím, še obsahuje jako polymer nebo kopolymer celulózy ethylcelulózu, jako účinnou látku estradiol, jako promotor transkutanní absorpce účinné látky 2-ethylhexyl 2-ethylhexanoát a jako fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo ethanol.28. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 28, vyznačující se tím, že se nanáší přímým natřikáním bez stlačeného nebo ztekuceného hnacího plynu.29. Farmaceutický prostředek pro transdermální podáváni podle nároku 1 až 28,vyznačující se tím, že se nanáší na 10 až 40 cm2 plochy pokožky.> »Φι ι / «TJl·, o Ói ΦΦ*30. Matrice jako meziprodukt pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 29 , vyznačující se tím, že obsahujea) polymerní matrici pro uvolňování účinné látky, schopný;vytvářet ohebný film po zaschnutí volenou ze souboru zahrnujícího polymery a kopolymery celulózy a vinylpyrrolidon/vinylacetátové kopolymery,b) promotor transkutanní absorpce účinné látky,c) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo shopné rozpouštět uvolňovací matrici a promotor transkutanní absorpce a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou31. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 30.vyznačující se tím, že obsahuje jako polymerní matrici pro uvolňování účinné látky polymery a kopolymery celulózy rozpustné ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle.32. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 31,vyznačující se tím, že polymerem a kopolymerem celulózy je ethylcelulóza, acetátbutyrát celulózy, acetátpropionát celulózy nebo roubovaná nebo neroubovaná hydroxypropylffiethylcelUlóza.33. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 32, vyznačuj ící se tím, že polymerem a kopolymerem celulózy je ethylcelulóza.34. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 30, vyznačující se tím, že obsahuje jako polymerní matrici pro uvolňování účinné látky vinylpyrrolidon/vinylacetátový kopolymer, kterým je polyvinylpyrrolidon/vinylacetát.35.Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální τ » w — . 0 · · / 0 * i · · * / · * 9 99 * ·,< · t a ·« ačující se účinné látky je volen podávání podle nároku 30 až 33 , v y z n t i m, že promotor transkutanní absorpce se souboru zahrnuj í c í ho estery alifatických mastných kyselin, které jsou rozpustné ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle, s celkem 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxyl o vým i skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskupinámi s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku, alifatické mastné alkoholy, zvláště alkoholy, které jsou rozpustné ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle, s 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskuPinámi s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku.36. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 35, vyznačující se tím, že promotor transkutanní absorpce účinné látky je volen ze souboru zahrnuj ícího estery alifatických mastných kyselin obecného vzorce I í I)R - C - ORi kde znamenáR lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy se 2 až 17 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami nebo acyloxyskupinámi s 1 až 4 atomy uhlíku,Ri akylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou jednou mm·. ·γ · • ·) · ♦ »·' em. »« »·ι ♦ φ « m >· «' nebo dvěma hydroxylovými skupinami, nebo Ri znamená skupinu-CH2-CH2-O-ÍCH2)a-0-CH2-CH3, přičemž ester alifatické mastné kyseliny obsahuje minimálně 10 atomů uhlíku a maximálně dvě hydroxylové skupiny alifatické mastné alkoholy obecného vzorce IIR2 - OH (II) kde znamenáR2 alkylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku, které jsou vždy rozpustné ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle.37. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 35 a 36,vyznačující se tím, že promotor transkutanní absorpce účinné látky je volen ze souboru zahrnujícího čího 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát, isopropylmyristát, diethylenglykolmonoethylethermyristát, isopropylpalmitát, 2-oktyldodekanol, 2-ethylhexylundecylenát, 2ethylhexylsukcinát, 2-ethylhexyl-12-hydroxystearát, 2-ethylhexyl -12-acetoxystearát, glycerylisostearát a hexyllaurát.38. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 35, vyznačující se tím, še promotorem transkutanní absorpce účinné látky je 2-ethylhexyl -2-ethylhexanoát.39. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 30 až 38, vyznačující se tím, že fyziologicky vhodným nevodným rozpouštědlem je sloučenina s teplotou varu nižší než 100 C za tlaku okolí.··:» · « · ·' i • ι »·* • i ·· · * · * ·' *1 ♦' · · ·· ♦' ♦ * '♦ »·♦ · · » * * * · » ·· ·#· ·* ··40. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 39, vyznačují, cí se tím, še fyziologicky vhodným nevodným rozpouštědlem s teplotou varu onižší než 100 C je dichlormethan, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát.41. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 39, vyznačující se tím, še fyziologicky vhodným nevodným rozpouštědlem s teplotou varu nižší neš 100 c je ethanol.42. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání, obsahující terapeuticky účinnou látku, podle nároku 30 aš 41, vyznačující se tím, že obsahuje, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek, až 6 % polymerní matrice pro uvolňování účinné látky, 15 až 30 % promotoru transkutanní absorpce účinné látky a 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9503776A FR2732223B1 (fr) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Composition pharmaceutique pour administration transdermique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ308197A3 true CZ308197A3 (cs) | 1998-04-15 |
| CZ291914B6 CZ291914B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=9477595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973081A CZ291914B6 (cs) | 1995-03-30 | 1996-03-29 | Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6010716A (cs) |
| EP (1) | EP0817621B2 (cs) |
| JP (1) | JP3778937B2 (cs) |
| KR (1) | KR100260237B1 (cs) |
| CN (1) | CN1108790C (cs) |
| AR (1) | AR001458A1 (cs) |
| AT (1) | ATE202280T1 (cs) |
| AU (1) | AU704150B2 (cs) |
| BR (1) | BR9607862A (cs) |
| CA (1) | CA2214845C (cs) |
| CY (1) | CY2280B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291914B6 (cs) |
| DE (1) | DE69613463T3 (cs) |
| DK (1) | DK0817621T4 (cs) |
| EE (1) | EE9700241A (cs) |
| ES (1) | ES2160239T5 (cs) |
| FR (1) | FR2732223B1 (cs) |
| GR (1) | GR3036630T3 (cs) |
| HU (1) | HU227957B1 (cs) |
| IL (1) | IL117728A (cs) |
| IS (1) | IS2537B (cs) |
| MX (1) | MX9707434A (cs) |
| NO (1) | NO323583B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ305893A (cs) |
| PL (1) | PL186004B1 (cs) |
| PT (1) | PT817621E (cs) |
| RU (1) | RU2161957C2 (cs) |
| SI (1) | SI0817621T2 (cs) |
| SK (1) | SK282634B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701083T1 (cs) |
| TW (1) | TW442296B (cs) |
| WO (1) | WO1996030000A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA962536B (cs) |
Families Citing this family (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4241706C2 (de) * | 1992-12-10 | 1997-03-20 | Ahlmann Aco Severin | Befestigungseinrichtung für die Abdeckung einer Oberflächenentwässerungseinrichtung |
| US7094422B2 (en) | 1996-02-19 | 2006-08-22 | Acrux Dds Pty Ltd. | Topical delivery of antifungal agents |
| US6923983B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-08-02 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of hormones |
| US6998138B2 (en) | 1996-02-19 | 2006-02-14 | Acrux Dds Pty. Ltd. | Topical delivery of anti-alopecia agents |
| US6929801B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-08-16 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiparkinson agents |
| US6916486B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-07-12 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of analgesics |
| US6916487B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-07-12 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiemetics |
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| DE19616539A1 (de) * | 1996-04-25 | 1997-11-06 | Luitpold Pharma Gmbh | Acetylsalicylsäure enthaltende alkoholische Lösungen zur perkutanen Anwendung, deren Verwendung zur antithrombotischen Therapie sowie Arzneimittel |
| US5955097A (en) * | 1996-10-18 | 1999-09-21 | Virotex Corporation | Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
| AUPO379596A0 (en) * | 1996-11-22 | 1996-12-19 | Soltec Research Pty Ltd | Percutaneous delivery system |
| DE19742275A1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Beiersdorf Ag | Estern verzweigtkettiger Carbonsäuren und verzweigtkettiger Alkohole als antibakterielle, antimycotische, antiparasitäre oder antivirale Wirkstoffe |
| ATE343379T1 (de) | 1998-08-20 | 2006-11-15 | 3M Innovative Properties Co | Sprühverband und wirkstoffabgabesystem |
| US6503488B1 (en) * | 1998-11-17 | 2003-01-07 | Tend Skin International, Inc. | Topical compositions including deodorant compositions |
| FR2787712B1 (fr) * | 1998-12-24 | 2002-08-30 | Sanofi Sa | Composition cosmetique pulverisable et matrice utilisable dans cette composition pour une administration dermique |
| DK1150661T3 (da) * | 1999-02-05 | 2004-03-01 | Cipla Ltd | Topiske sprays der omfatter et filmdannende præparat |
| JP2003527310A (ja) * | 1999-04-16 | 2003-09-16 | イエナフアルム ゲーエムベーハー ウント ツェーオー． カーゲー | エストロゲンを局部的に皮内投与するための医薬品組成物または化粧品組成物 |
| US6962691B1 (en) | 1999-05-20 | 2005-11-08 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Topical spray compositions |
| AUPQ419099A0 (en) * | 1999-11-23 | 1999-12-16 | Ko, Thomas Sai Ying | Novel compositions and methods |
| DE10019311A1 (de) * | 2000-04-19 | 2001-10-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale therapuetische Systeme zur Applikation von Moxonidin |
| FR2808685B1 (fr) * | 2000-05-12 | 2004-10-08 | Sanofi Synthelabo | Compositions pharmaceutiques pour administration transdermique d'agents anti-inflammatoires |
| DE10025971B4 (de) * | 2000-05-25 | 2004-09-02 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung |
| DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US6479076B2 (en) * | 2001-01-12 | 2002-11-12 | Izhak Blank | Nicotine delivery compositions |
| DE10107663B4 (de) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| DE10110391A1 (de) * | 2001-03-03 | 2002-09-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hochflexibles Nikotin transdermales therapeutisches System mit Nikotin als Wirkstoff |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| EP1256339B1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-10-15 | Schwarz Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for Parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| EP1390383B1 (en) * | 2001-05-11 | 2012-02-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense permeation enhancers |
| RU2211213C2 (ru) * | 2001-05-16 | 2003-08-27 | Закрытое Акционерное Общество "Асгл - Исследовательские Лаборатории" | Лекарственное средство, обладающее противоязвенным, кардиопротективным и противошоковым действием |
| NZ530278A (en) * | 2001-06-01 | 2006-06-30 | Tendskin Company | Topical composition containing a salicylate derivative for veterinary use in treating dermatological disorders |
| MXPA04003266A (es) | 2001-10-05 | 2004-07-08 | Combinatorx Inc | Combinaciones para el tratamiento de desodrdenes inmuno-inflamatorios. |
| US20030118655A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-26 | Nikhil Kundel | Film forming liquid composition |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| JP5160018B2 (ja) | 2002-06-25 | 2013-03-13 | アクルックス・ディ・ディ・エス・プロプライエタリー・リミテッド | 非晶質医薬組成物を用いる経皮送達速度調節 |
| JPWO2004002452A1 (ja) * | 2002-06-27 | 2005-10-27 | ポーラ化成工業株式会社 | 医薬組成物 |
| US9561182B2 (en) * | 2003-08-22 | 2017-02-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals |
| US20040131662A1 (en) * | 2003-11-12 | 2004-07-08 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
| US8999372B2 (en) * | 2002-11-14 | 2015-04-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use |
| US20040191302A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
| DE60204229T2 (de) * | 2002-12-02 | 2006-02-02 | Schwarz Pharma Ag | Verabreichung von Rotigotine zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit durch Iontophorese |
| DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| JO2492B1 (en) | 2003-04-28 | 2009-10-05 | شيرينج ايه جي | A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients |
| US20040265364A1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Binnur Ozturk | Neuropathy cream |
| US20050095277A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-05-05 | Binnur Ozturk | Neuropathy cream |
| TW200517114A (en) * | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| BRPI0415725A (pt) * | 2003-10-23 | 2006-12-19 | Cipla Ltd | formulação aspergìvel transdérmica, método para administrar um agente farmaceuticamente ativo e método para formar uma pelìcula farmaceuticamente ativa |
| CA2568640C (en) | 2004-06-04 | 2011-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| CN101027042B (zh) * | 2004-09-23 | 2012-07-25 | 陶氏环球技术公司 | 粘膜或皮肤的药物或卫生系统 |
| AU2005323206C1 (en) * | 2005-01-04 | 2010-01-07 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Cooling topical patch preparation |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| AU2006242246A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Innozen, Inc. | Edible film for transmucosal delivery of nutritional supplements |
| KR20130114229A (ko) | 2005-06-03 | 2013-10-16 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 경피 약물 전달 방법 및 조성물 |
| SI1937276T1 (sl) | 2005-10-12 | 2013-04-30 | Unimed Pharmaceuticals, Llc C/O Abbott Laboratoires 100 Abbott Park Road | Izboljšani testosteronski gel in postopek uporabe |
| US20070258935A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcentire Edward Enns | Water dispersible films for delivery of active agents to the epidermis |
| US20070259029A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcentire Edward Enns | Water-dispersible patch containing an active agent for dermal delivery |
| MX2008014828A (es) * | 2006-05-22 | 2009-02-06 | Combinatorx Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con niveles incrementados de proteina c-reactiva, interleucina-6 o interferon-gamma. |
| US20080057090A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Mcentire Edward Enns | Wrinkle masking film composition for skin |
| US7879942B2 (en) * | 2006-10-05 | 2011-02-01 | Eastman Chemical Company | Switchable adhesive article for attachment to skin and method of using the same |
| BRPI0720945A2 (pt) | 2007-01-11 | 2012-12-25 | Acrux Dds Pty Ltd | instrumento espalhador |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| CA2737131A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Zalicus Inc. | Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| JP2011506607A (ja) * | 2007-12-17 | 2011-03-03 | ザリカス インコーポレイティッド | 免疫炎症性障害の処置のための治療法 |
| US10080760B2 (en) * | 2009-10-27 | 2018-09-25 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents |
| JP5966261B2 (ja) * | 2010-06-17 | 2016-08-10 | 大正製薬株式会社 | 外用組成物 |
| CN102309447A (zh) * | 2010-07-06 | 2012-01-11 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物及制备方法 |
| CA2719512A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-01 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Polymeric topical compositions |
| WO2013054809A1 (ja) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | 大正製薬株式会社 | 皮膚外用剤 |
| RS62297B1 (sr) | 2011-11-23 | 2021-09-30 | Therapeuticsmd Inc | Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| JP2013147442A (ja) * | 2012-01-18 | 2013-08-01 | Kose Corp | グリチルレチン酸ステアリルの皮膚浸透促進剤 |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| RU2534521C2 (ru) * | 2012-11-27 | 2014-11-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ) | Способ трансдермального введения инсулина и устройство для его осуществления |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| USD749225S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-02-09 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| USD750788S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-03-01 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| EP3174542A4 (en) | 2014-07-29 | 2018-01-03 | TherapeuticsMD, Inc. | Transdermal cream |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| DE102017104026A1 (de) * | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nicotin enthaltendes transparentes transdermales therapeutisches System |
| DE102017127433A1 (de) * | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices |
| ES2983874T3 (es) | 2018-01-10 | 2024-10-25 | Celista Pharmaceuticals Llc | Pulverización transdérmica de testosterona con película |
| CN109394735B (zh) * | 2018-11-09 | 2022-01-28 | 北京德默高科医药技术有限公司 | 具有高溶解度的布洛芬或其结构类似物经皮给药系统 |
| JP2021006522A (ja) * | 2019-06-27 | 2021-01-21 | ロート製薬株式会社 | 被膜形成性皮膚外用組成物 |
| WO2026068000A1 (en) * | 2024-09-30 | 2026-04-02 | Symrise Ag | Branched alkyl esters of omega-unsaturated carboxylic acids as silicone replacers |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3045914A1 (de) * | 1980-12-05 | 1982-07-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern |
| DE3045915A1 (de) * | 1980-12-05 | 1982-07-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern |
| US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
| US4764381A (en) * | 1985-12-06 | 1988-08-16 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol |
| FR2612785A1 (fr) * | 1987-03-25 | 1988-09-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
| EP0289900A1 (en) * | 1987-04-30 | 1988-11-09 | Abbott Laboratories | Topical antibacterial compositions |
| ATE72129T1 (de) * | 1987-05-27 | 1992-02-15 | Burghart Kurt | Transdermal therapeutisch wirkende pharmazeutische zubereitung sowie vorrichtung zum aufbringen der zubereitung. |
| JPH07116035B2 (ja) * | 1987-12-08 | 1995-12-13 | 塩野義製薬株式会社 | 被膜形成性抗真菌剤組成物 |
| FR2635979B1 (fr) * | 1988-09-07 | 1992-05-29 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
| WO1994013257A1 (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder |
| US5547662A (en) * | 1993-08-27 | 1996-08-20 | Becton, Dickinson And Company | Preparation of a skin surface for a surgical procedure |
| KR960011044B1 (ko) * | 1993-09-27 | 1996-08-16 | 재단법인 한국화학연구소 | 알칸올 투과가 우수한 고분자막 |
-
1995
- 1995-03-30 FR FR9503776A patent/FR2732223B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-28 AR AR33595296A patent/AR001458A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-29 CZ CZ19973081A patent/CZ291914B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 DK DK96911002T patent/DK0817621T4/da active
- 1996-03-29 CN CN96193453A patent/CN1108790C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-29 ZA ZA9602536A patent/ZA962536B/xx unknown
- 1996-03-29 SI SI9630331T patent/SI0817621T2/sl unknown
- 1996-03-29 SK SK1306-97A patent/SK282634B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 PL PL96322502A patent/PL186004B1/pl unknown
- 1996-03-29 AU AU54022/96A patent/AU704150B2/en not_active Ceased
- 1996-03-29 DE DE69613463T patent/DE69613463T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 HU HU9904174A patent/HU227957B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 CA CA002214845A patent/CA2214845C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-29 TR TR97/01083T patent/TR199701083T1/xx unknown
- 1996-03-29 EE EE9700241A patent/EE9700241A/xx unknown
- 1996-03-29 ES ES96911002T patent/ES2160239T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 RU RU97118149/14A patent/RU2161957C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 JP JP52902496A patent/JP3778937B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-29 NZ NZ305893A patent/NZ305893A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 AT AT96911002T patent/ATE202280T1/de active
- 1996-03-29 PT PT96911002T patent/PT817621E/pt unknown
- 1996-03-29 IL IL11772896A patent/IL117728A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 US US08/930,004 patent/US6010716A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 MX MX9707434A patent/MX9707434A/es unknown
- 1996-03-29 BR BR9607862A patent/BR9607862A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 EP EP96911002A patent/EP0817621B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 KR KR1019970707023A patent/KR100260237B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-29 WO PCT/FR1996/000480 patent/WO1996030000A1/fr not_active Ceased
- 1996-04-09 TW TW085104149A patent/TW442296B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-22 IS IS4566A patent/IS2537B/is unknown
- 1997-09-29 NO NO19974507A patent/NO323583B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-17 GR GR20010401488T patent/GR3036630T3/el unknown
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200034A patent/CY2280B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291914B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje | |
| AU778889B2 (en) | Novel topical oestroprogestational compositions with systemic effect | |
| US20030152611A1 (en) | Pharmaceutical compositions for transdermal administration of anti-inflammatory agents | |
| US4933184A (en) | Menthol enhancement of transdermal drug delivery | |
| JP2930623B2 (ja) | 医薬活性剤の経皮デリバリー用組成物 | |
| US9345774B2 (en) | Topical composition comprising a film-forming polymer for delivering an active ingredient to skin | |
| RU97118149A (ru) | Пленкообразующая фармацевтическая композиция для трансдермального введения | |
| CZ240297A3 (cs) | Transdermální přípravek | |
| US20080139513A1 (en) | Transdermal deliver of active agents | |
| WO2025240618A2 (en) | Transdermal delivery composition for delivery of at least one glucose controlling agent, and method of delivering at least one glucose controlling agent | |
| Ogiso et al. | Percutaneous absorption of terodiline and the membrane-controlled transdermal therapeutic system | |
| JPH07247217A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| MXPA00009299A (en) | Topical hormonal composition with systemic effect |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140329 |