CZ314099A3 - Molekuly nukleové kyseliny kódující enzymy, které mají fruktosylpolymerázovou aktivitu, a vektory, hostitelské buňky a transgenní rostliny obsahující tyto nukleové kyseliny - Google Patents

Description

Deriváty 5H,1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy a léčiva tyto deriváty obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů 5H,10-imidazo/1,2-a/indeno1,2-e/pyrazin-4-onu, způsobu jejich přípravy a léčiv, která tyto deriváty obsahují jako účinné látky.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce

je ji soli, jejich enantiomery a diastereizomery,způsob jejich přípravy a léčiva tyto deriváty obsahující.

V obecném vzorci I

R znamená atom vodíku, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CO-NR₄R₅, skupinu -PO^I^ nebo skupinu -CH₂OH,

I znamená skupinu -alk-Nř^, -alk-NH-CO-R^, -alk-COOR^, i, -alk-CO-NR^Rg nebo skupinu -CO-NH-Ry, ,™._., R^. , znamená alkylovou. skupinu,, .fenylovou..skupinu,, f enyl.-,... ...^ alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo skupinu -NR_CR_O, O o znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu,

R- znamená atom vodíku nebo alkylovou ssupinu, nebo

R_ a R-^tvoří .s atomem .dusíku,_; ke..kterému;Jsou .vázány _ři na5 o' ,/ -sycený; nebo· nenasycený-mono-, nebo polycykli-cký heterocykl obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně ^R8 alk nají jeden nebo několik dalších, heteroatomů zvolených z · -* ► . J > . 1 · T y- >- --j-— -T·» £-τ.-·ζ· *»,r r - j- - - f · r τ · j množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku,

C · ^u 1 - ·.>- . ' '4 *' · 4 ¹¹ ' - ¹ _t '1 znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu

WH JL -<· »4 i i W MWJF'll-r · ·’ J w '· ift w * nebo skupinu -alk-COOR^, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylo♦* r vou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu a znamená alkylovou^nebo aíkylenovou skupinu.

¹ 1' ’ ' ' ¹

Kromě případů, kdy je výslovně uvedeno jinak, znamev předcházejících a následujících významech alkoxylové, alkylové a alkylenové skupiny a alkoxylové, alkylové a alky lenové zbytky ostatních skupin 1· až' 6 uhlíkových atomů a tyto Skupiny a zbytky mají přímý nebo rozvětvený řetězec, zatímco cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 6 uhlíkových atomů.

V případě, že R$· a_tR_g společně tvoří s atomem dusí? ku, ke kterému jsou vázány heterocyklickou skupinu, potom je tato skupina výhodně zvolena z množiny zahrnující azetidmový, pyrrolidinový, pipéridinový, piperazinový a morfolinový kruh., ϊ ·- t . i, ......i - ^x._v. . .? ’ * *·» ·<> jt ” Výhodně se substituent nachází v poloze 8 nebo 9.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připravený cyklizací v'přítomnosti octanú amonného derivátu obecného

ve kterém R a mají stejné významy jako ve vzorci I a alk znamená alkylovou skupinu.

Uvedená cyklizace se provádí v prostředí organické kyseliny, jakou je kyselina octová, při teplotě varu reakční směsi.

Deriváty obecného vzorce II jsou novými sloučeninami a tvoří rovněž součást vynálezu. Tyto deriváty mohou

(III) ve kterém R₁ má stejné významy jako ve vzorci I, s derivátem obecného vzorce IV

HX /.N (IV)

COOaik ve kterém R má stejné ná alkylovou skupinu.

významy jako ve vzorci I a alk známeTato reakce se obecně provádí, v prostředí., inertního..

rozpouštědla, jakým je alkohol (methanol, ethanol jsou příklady takového alkoholu), keton (například aceton), aromatický uhlovodík (například toluen), dimethylformamid, nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, a případně v přítomnosti báze, jakou je·hydrid sodný nebo uhličitan draselný, případně d korunkovým etherem, jakým je korunkový ether 18C6, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi nebo při teplotě tání reakční směsi.

Deriváty obecného vzorce III mohou být získány použitím metod popsaných Olivier-em a kol., Bull.Soc.Chim ^_ France, 3092 (1973), v patentovém dokumentu DE 2640358 nebo v dále zařazených příkladech anebo za použití modifikovaných forem těchto metod.

Deriváty obecného vzorce IV mohou být získány použitím metod popsaných Ρ.Ξ.Branco a kol., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992), J.E.Olivier-em a kol., J.Org.Chem.,38(7),1437 (1973) a v patentovém dokumentu US 3600399, jakož i v dále zařazených příkladech anebo za použití modifikovaných forem těchto metod.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená karboxy-skupinu nebo/a znamená skupinu -alk-COOR^, ve kterém R^ znamená atom vodíku,nebo -CO-NH-Ry, kde Ry znamená skupinu -alk-COOR₄, kde R^ znamená atom vodíku, mohou být rovněž připraveny hydrolýzou odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo/a R^ znamená skupinu -alk-COOR^, ve které R^ znamená alkylovou skupinu, nebo skupinu -CO-NH-Ry, ve které Ry znamená skupinu -alk-COOR₄, kde R₄ znamená alkylovou skupinu.

Tato reakce se obecně provádí za použití báze, jakou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid draselný nebo hydroxid sodný jsou příklady takového hydroxidu) v prostředí směsi inertního rozpouštědla (například dioxan) a vody při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi nebo za použití minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková, v prostředí inertního rozpouštědla·, jakým· je-dioxan a kyše- lina octová, při teplotě varu reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -PO₃H₂, mohou být rovněž připraveny hydrolýzou derivátu obecného vzorce V

^R1 ve kterém má stejné významy jako ve vzorci I a Ra znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.

Tato reakce se obecně provádí za použití bromtrimethylsilanu v prostředí chlorovaného rozpouštědla (například dichlormethanu nebo chloroformu) při teplotě blízké 20 °C . Deriváty obecného vzorce V mohou být získány cyklizací, která je analogická s cyklizací, která byla popsána výše pro získání sloučenin obecného vzorce I, a metodou popsanou v' dále zařazených příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CH₂OH, mohou být rovněž připraveny redukcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxykarbonylovou skupinu.

Tato redukce se obecně provádí za použití lithiumborohydridu nebo lithiumaluminiumhydridu v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CO-NR^R^, mohou být rovněž připraveny reakcí komplexu hliníku, připraveného z trialkylhliníku (například trimethyíhliníku) a hydrochloridu aminu vzorce HNR^R^, s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém R zna mená alkoxykarbonylovou skupinu.

Tato reakce se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je uhlovodík (například toluen) při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.

Aminy HNR^R^ jsou komerčně dostupné a mohou být získány reakcí primárního aminu H^NR^ s derivátem HalR^, kde Hal znamená atom halogenu (například atom chloru a atom bromu) a má stejné významy jako ve vzorci I s výjimkou atomu vodíku. Tato reakce se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, v přítomnosti trialkylaminu (například triethylaminu) při teplotě blízké 20 °C .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená skupinu -alk-NH-CO-Rp ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu (1C) mohou být rovněž připraveny reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená skupinu -alkNH₂, s anhydridem kyseliny octové.

Tato reakce se provádí obvykle bez rozpouštědla nebo v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je kyselina octová, dimethylformamid, při teplotě blízké 20 °C , případně v přítomnosti báze, jakou je trialkylamin (například triethylamin) nebo octan sodný.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená skupinu -alk-NH-CO-Rg· kde R^ znamená skupinu -NR^Rg, kde R_r znamená· atom vodíku-a R_o znamená atom vodíku nebo alkyloo o vou, cykloalkylovou nebo fenylalkylovou skupinu, mohou být rovněž, připraveny reakcí odpovídající,sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená skupinu -alk-Nf^, s isokyanátem Η^-ΝΟΌ, kde R^ znamená trimethylsilylovou, alkylovou, cykloalkylovou nebo fenylalkylovou skupinu, a případnou hydrolýzou silylového derivátu.

Tato reakce se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi. Hydrolýza silylového derivátu se provádí při teplotě mezi 20 a 50cm^ .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená skupinu -alk-NH-CO-R₃, kde R₃ znamená skupinu -NR-R_O, RJ J o o c znamená atom vodíku a Rg znamená alkylovou, cykloalkylovou nebo fenylalkylovou skupinu, mohou být rovněž připraveny z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená skupinu -alk-N^/ reakcí s derivátem obecného vzorce VI

Rc-NH-COO

(VI) ve kterém R_c znamená alkylovou, cykloalkylovou nebo fenylalkylovou skupinu.

Tato reakce se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.

Deriváty obecného vzorce VI mohou být získány použitím metod popsaných J.Izdebski-m a kol.., Synthesis, 423 (1989) a T.Konakahara-ou a kol., Synthesis, 103 (1993).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená skupinu -alk-NH-CO-Rg, ve kterém Rg znamená alkylovou, fenylovou, fenylkylovou nebo cykloalkylovou skupinu nebo skupinu -NRgRg, kde Rg znamená alkylovou skupinu a R$ znamená alkylovou, cykloalkylovou nebo fenylalkylovou skupinu, mohou být rovněž připraveny reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená skupinu -alk-NI^, s derivátem-Hal-CO-R-j, ve kterém Hal znamená atom vodíku a výhodně atom chloru a má výše uvedené významy.

Tato reakce se provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, a akceptoru kyseliny, jakým je trialkylamin (například triethylamin), při teplotě mezi 20 °C a tepltou varu reakční směsi.

Deriváty Hal-CO-R^ jsou komerčně dostupné nebo ty deriváty, ve kterých Rg znamená skupinu -NRgR$, mohou být připraveny reakcí aminu HNRgRg s fosgenem za použití metod popsaných H.Tilles-em, J.Am.Chem.Soc.,81,714(1959) nebo za použití modifikovaných forem těchto metod. Aminy HNRgRg jsou komerčně dostupné nebo mohou být získány reakcí primárního aminu H_NR_q s derivátem HalR,, ve kterém Hal znamená atom halogenu (například atom bromu nebo atom chloru) a Rg má stejné významy jako v obecném vzorci I s výjimkou atomu vodíku. Tato reakce se provádí obecně v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, v přítomnosti trialkylaminu (například triethylaminu) při teplotě blízké 20 °C .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená skupinu -alk-CO-NRgRg, mohou být připraveny rovněž reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená skupinu -alk-COOR^ nebo v případě, že R^ znamená atom vodíku, reaktivního derivátu této kyseliny s aminem vzorce HNR_CR,... □ - b

V případě, že se použije kyselina, potom se pracuje přítomnosti .kondenzačního.„činidla..,.používaného v„chemii .. _______„ peptidů, jakým je karbodiimid (například N,N'-dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid) nebo N,N'-diimidazolkarbonyl, v inertním rozpouštědle, jakým je ether (tetrahydrofuran, dioxan, které jsou příklady takového etheru), amid (dimethylformamid) nebo chlorované rozpouštědlo (například methylenchlorid, 1,2-dichlorethan .nebo^chloroform),^případně v přítomnosti., hydroxybenztria-^ -zolu při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. V případě, že se použije ester, potom se pracuje bučí v organickém prostředí, případně v pří- ” ——— temnosti akceptoru kyseliny, jakým je dusíkatá organická báze (například trialkylamin, pyridin, 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undecen-7-en nebo 1,5-diazabicyklo/4.3.0/non-5-en), v rozpouštědle, jejichž příklady byly uvedeny výše, nebo ve směsi takových rozpouštědel anebo v nižším alifatickém alkoholu při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, nebo ve vodně-organickém dvoufázovém prostředí v přítomnosti báze odvozené od alka- lických kovů nebo kovů alkalických zemin (hydroxid sodný, hydroxid draselný) nebo uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin při teplotě mezi 0 a 40 °C .

Aminy vzorce HNR^Rg jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny reakcí primárního aminu s derivátem HalRg, ve kterém Hal znamená atom halogenu (například atom chloru nebo atom bromu) a R$ má stejné významy jako ve vzorci I s výjimkou atomu vodíku. Tato reakce se provádí obecně v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, v přítomnosti trialkylaminu (například triethylaminu) při teplotě blízké 20 °C .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená skupinu -alk(1C)-NH2, mohou být připraveny hydrogenací derivátu obecného vzorce VII

(VII) ve kterém R má stejné významy jako ve vzorci I.

Tato hydrogenace se obecně provádí za použití vodí· 1“ ku v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, nebo ve směsi takových rozpouštědel v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, za tlaku 5 MPa při teplotě blízké 20 °C .

Deriváty obecného vzorce VII mohou být získány cyklizací derivátu obecného vzorce VIII

(VIII) ve kterém R má stejné významy jako ve vzorci I.

Tato cyklizace se provádí obecně v prostředí kyseliny octové při teplotě varu reakční směsi.

Deriváty obecného vzorce VIII mohou být získány reakcí amoniaku s esterem obecného vzorce IX

(IX)

1 ve kterém R má stejné významy jako ve vzorci I a alk znamená alkylovou skupinu. - s - -I-- L · · MW

Tato reakce se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je nižší alifatický alkohol (například methanol nebo ethanol), při teplotě blízké 20 °C .

Deriváty obecného vzorce IX mohou být získány použitím metod popsaných v dále zařazených příkladech nebo za použití modifikovaných forem takových metod.

Je samozřejmé, že při provádění výše popsaných způsobů podle vynálezu může být nezbytné zavést do sloučenin ochranné skuoiny amino-funkce, karboxylové funkce a alkoholové funkce za účelem eliminace vedlejších reakcí. Těmito ochrannými skupinami jsou skupiny, které mohou být potom odstraněny, aniž by došlo ke změně struktury zbytku molekuly. Jako příklady ochranných skupin aminové funkce lze uvést skupiny na bázi terč.butylkarbamátu nebo methylkarbamátu, které mohou být odštěpeny pomocí jodtrimethylsilanu, ftalimido-skupina, která může být odštěpena pomocí hydrazinu nebo methylhydrazinu anebo v kyselém prostředí (například v prostředí kyseliny bromovodíkové). Jako ochranné skupiny karboxylové funkce lze uvést ochranné skupiny na bázi esterů (například odvozené od methoxymethylesteru, tetrahydropyranylesteru, benzylesteru, terč.butylesteru), oxazolů a 2alkyl-1,3-oxazolinů. Jako ochranné skupiny alkoholových funkcí lze uvést skupiny odvozené od esterů (například od benzoylesteru).,. etherů (například methoxyethoxymethylová skupina, titrylová skupina a tetrahydropyranylová skupina), které mohou být odštěpeny v kyselém prostředí. Ostatní použitelné ochranné skupiny jsou popsané W.Greene-m a kol., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2.vyd.,1991, John Wiley and Sohns.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přečištěny obvyklými známými metodami, mezi které například patří krystalizace, chromatografie nebo extrakce.

β 9

Enantiómery sloučenin obecného vzorce I mohou být získány štěpením racemátů, například za použití chromatografie^na chirální koloně podle W.H-Pirckle-ho a kol.,Asymetrické synthesis, sv.1. Academie Press (1983) nebo syntézy z chirálních prekurzorů.

Diastereoizomery sloučenin obecného vzorce I mohou být separovány obvyklými známými metodami, mezi které patří například krystalizace nebo chromatografie.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující bazický zbytek mohou být případně převedeny na adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou v prostředí organického rozpouštědla, jakým je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo .

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselý zbytek mohou být případně převedeny na soli kovů nebo na adiční soli s dusíkatými bázemi o sobě známými metodami. Tyto soli mohou být získány působením báze s kovovým kationtem (například báze odvozené od alkalicých kovů nebo kovů alkalických zemin), báze odvozené od amoniaku, aminu nebo soli aminu, na sloučeninu obecného vzorce I v prostředí rozpouštědla. Vytvořená sůl může být oddělena obvyklými metodami.

Tyto soli tvoří rovněž součást vynálezu.

Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí lze uvést adiční soli s minerálními nebo organickými kyselinami (jakými jsou acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxal-át, methan-sulfonát, isethionát, theofylinacetát, salicylát, methylen-bis-beta-oxynaftoát, chlorhydrát, sulfát, nitrát a fosfát), soli s alkalickými^kovy (sodík, draslík, lithium) nebo s kovy alkalických zemin (vápník, hořčík), amonné soli, soli dusíkatých bází (ethanolamin, trimethylamin, methylamin, benzylamin, N-benzyl-beta-fenethylamin, cholin, arginin, leucin, lysin, N-methylglukamin).

Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé farmakolo13 gické vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou antagonizujícími .. .

činidly receptorů kyseliny alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolpropionové (AMPA), která je také znám jako receptor^— kviskvalátu.

Jinak jsou sloučeniny obecného vzorce I nekompetitivními receptory N-methyl-D-aspartátu (NMDA) a -zejména jsou ligandy pro modulátorova místa glycinu receptorů NMDA.

Tyto sloučeniny jsou tedy užitečné pro léčení nebo prevenci ischemií (fokálních nebo globálních ischemií) následujících po cerebrálních vaskulárních příhodách, jakými jsou tromboembolický nebo hemorrhagický záchvat, srdeční zástava, arteriální hypotense nebo kardiakální, vaskulární nebo pulmonalní chirurgický zákrok anebo vážná hypoglykemie. Uvedené sloučeniny jsou rovněž vhodné pro léčení stavů způsobených anoxií a to jak perinatální, tak i po utopení, vysokého krevního tlaku nebo cerebrospinálních lézí. Tyto sloučeniny mohou být rovněž použity pro léčení nebo prevenci rozvoje neurodegenerativních chorob, Huntingtonovy chorei, Alzheimerovy choroby a dalších demencí, amyotrofní laterální sklerózy nebo dalších nemocí motoneuronu, olivo-pontocerebelární atrofie a Parkinsonovy choroby. Tyto sloučeniny mohou být také použity jako účinné látky proti epileptogenním nebo/a konvulzivním příznakům, pro léčení cerebrálních nebo spinálních úrazů, tramat spojených s degenerací vnitřního ucha (R.Pujol a kol., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) nebo sítnice (J.L.Monsinger a kol.,Exp.Neurol.,113, 10-17 (1991) nebo ušních šelestů,, úzkosti (Kehne a kol., Eur.J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), deprese (Trllas a kol.,Eur. J.Pharmacol., 185, 1(1990), schizofrenie (Reynolds, Tips, » l.^. ’· ' .·· ‘i'.. : T •X’*.' . · .- · - — v: -».<w ·. r · - - - . - * . ···?'. «. -* *.- - : . '<

13, 116 (1992)), Tourettova syndromu, hepatické encefalopatie, poruch spánku, poruch soustředění, poruch hormonálních stavů (nadměrná sekrece HG nebo HL, sekrece kortikosteronu), dále jako analgetika (Dickenson a kol., Neurose. Letters, 121, 263(1991)), protizánětová činidla (Sluta a kol., Neurosci.Letters, 149, 99-102 ( 1 993)), antianorexika (Sorrels a kol., Brain Res.,572, 265 (1992)), antimigrenika, antiemetika a pro léčeni otrav neurotoxiny a ostatními agonizujícími činidlly receptoru NMDA nebo AMPA, jakož i neuro- _ logických poruch sdružených s virálními onemocněními, jakými jsou meningitidy a encefalitidy virového původu, AIDS (Lipron a kol., Neuron, Ί, 111(1991), vztekliny, spalniček a tetanu (Bagetta a kol.,Br.J.Pharmacol., 101,776(1990)). Uvedené sloučeniny jsou také použitelné pro prevenci, toleranci a dependenci drogových a alkoholových abstinenčních příznaků a pro inhibici návyku a závislosti na opiátech, barbiturátech, amfetaminu a benzodiazepinech. Uvedené sloučeniny mohou být rovněž použity pro léčení deficitů spojených s mitochondriálními anomáliemi, jakými jsou mitochondriální myopathie, Leberův syndrom, Wernickeho encefalopatie, Rettův syndrom, homocysteinemie, hyperprolinemie, hydroxybutyroaminoacidurie, saturninová encefalopatie (chronická otrava olovem) a nedostatečnosti sulfiroxidázy.

Afinita sloučenin obecného vzorce I k receptorům AMPA byla stanovena studiem antagonismu specifické vazby /³H/-AMPA na membrány krysí mozkové kůry (Honore a kol., Neuroscience letters, 54, 27(1985)). /³H/-AMPA se inkubuje v přítomnosti 0,2 mg proteinů při teplotě 4 °C po dobu 30 minut v pufru KH₂PO₄ 10 mM, KSCN 100 mM, pH 7,5. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti L-glutamátu (1mM). Vázaná radioaktivita se oddělí filtrací na filtrech Pharmacia (Printed Filtermate A). Inhibiční účinnost uvedených produktů je nižší nebo rovna 100/UM.

Afinita sloučenin obecného vzorce I pro glycinové místo, spojené, s. recep.torem NMDA_byla stanovena studiem anta-_ gonismu specifické vazby /³H/-DCKA na membrány krysí mozkové kůry metodou popsanou T.Canton-em a kol., J.Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). /³H/-DCKA (20 nM) se inkubuje v přítomnosti 0,1 mg proteinů při teplotě 4 °C po dobu 30 minut v pufru Hepec 50 mM, pH 7,5. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti glycinu (1 mM). Vázaná radioaktivita se oddělí filtrací na filtrech Whatman GF/B. Inhibiční účinnost uvedených produktů je nižší nebo rovna 100/uM.

Sloučeniny obecného vzorce I mají nízkou toxicitu. Jejich DL(.q je vyšší než 50 mg/kg při intraperitoneálním podání myším.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R znamená atom vodíku nebo karboxylovou skupinu, znamená skupinu -alk-NH-CO-R^, -alk-COOR^, -alk-00-NR..R, nebo -CO-NH-R,, R, znamená alkylovou skupinu □ b / J nebo skupinu -NR^Rg, R₄ znamená atom.vodíku, R^ znamená atom vodíku, Rg znamená alkylovou skupinu, R? znamená fenylalkylovou skupinu nebo skupinu -COOR^.

Z těchto sloučenin jsou výhodnými sloučeninami:

- kyselina (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)octová,

- N-methyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-1H-imidazo/1,2-a/indeno/1 ,2-e/pyrazin-9-yl)acetamid,

- N-/(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-ylímethyl/acetamid,

- 9-/(3-methylureido)methyl/-5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-on,

- N-methyl-/4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-8-yl/acetamid,

- kyselina 8-N-methylkarboxamÍdomethyl-4·, 5-dihydro4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karbo- ’< · xy 1 O V (3. f ·-·.·: '-· ¹ - - ·...·. <' If ;.·» - < ¹ J -

- kyselina 8-karboxymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylová,

- 8-(3-methylureido)methyl-5H,1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-on,

- kyselina 9-karboxymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1 ,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylová,

- N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)karboxamid,

- N-/(4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)karbonyl/glycin,

- N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-8-yl)karboxamid, _ b-ircol Ί η Ώ Q —, / Χΐ-ώ·Ι-b w 1 am ·ί η (X 3 rkrifl X moř Ιί ui 'i — Δ Hi — JXJ’O'v-L.X.XJ.lA V ( d l-Λ 4 J -L· Í-4.XLL-U 4 4 j -X. A / */-* V*-»_ hydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin2-karboxylová,

- ethyl-8-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo1OH-imidazo/1,2-a/ondeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylát,

- kyselina 9-N-benzylkarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylova,

- kyselina 8-(2-karboxyethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1OHimidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylová,

- kyselina 9-/(3-methylureido)methyl/-4,5-dihydro-4oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylová,

- kyselina 9-karboxymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-fosfonová, kyselina 9-N-methylaminokarbonylmethyl-4,5-dihydro4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylová,

- kyselina 9-(1-karboxyethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1OHimidazo/ 1 ,2-a/indeno/!,2-e/pyrazin-2-karboxylová, jejich soli, jejichenantiomery a diastereoizomery.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příkladní

K suspenzi 3,09 g ethylesteru kyseliny (4,5-dihydro4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)octové ve 150 ml dioxanu, udržované pod argonovou atmosférou a zahřáté na teplotu 40 , se přidá 37,5 ml 8N kyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs zahřívá na uvedenou teplotu po dobu 90 hodin. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C . Zbytek po odpaření se vyjme 200 ml destilované vody, míchá, zfiltruje, promyje vodou a potom dvakrát promyje vždy 40 ml isopropyletheru a vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa). Takto získaný produkt (3,8 g) se rozpustí ve 125 ml 0,1N hydroxidu sodného za použití ultrazvuku. Organická fáze se extrahuje 25 ml ethylacetátu. Vodná fáze se zpracuje 0,3 g rozemletého dřevěného uhlí, zfiltruje, okyselí 1,3 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C . Produkt se převede do roztoku ve 40 ml 0,lN hydroxidu sodného, vodná, fáze se zfiltruje a potom zředí 60 ml destilované vody a lyofilizuje. Takto se získá 1,2 g sodné soli kyseliny (4,5dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl) octové ve formě světlebéžového lyofilizátu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C .

Elementární	analýza	CC15H10N3NaO3) C (%)	H(%)	N(%)
vypočteno		59,41	3,32	13,86
nalezeno		59,6	3,4'	13,50.

Příklad 2

10,15 g ethylesteru kyseliny 1 -(4-ethoxykarbonylmethyl1-oxoindan-2-ýl)imidazol-2-karboxylové a 22 g octanu amonného ve 100 ml kyseliny octové se zahřívá* na teplotu varu see pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zahustí k suchu za sníženého, tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný produkt se vyjme 200 ml destilované vody a potom promyje 40 ml isopropyletheru. Po vysušení za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 40 °C se získá 8,9 g světlebéžového pevného produkttu. 1 g tohoto produktu se suspenduje v 7 ml 0,1N hydroxidu sodného a 13 ml destilované vody a získaná suspenze se míchá po dobu 15 minut a potom zfiltruje, promyje vodou a potom isopropyletherem a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 20 °C. Získá se 0,95 g světlebéžového pevného produktu přečištěného mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Získá se 0,85 g béžového pevného produktu, který se suspenduje v 50' ml diethyletheru a potom zfiltruje a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 60 °C . Takto se získá 0,58 g ethylesteru kyseliny ( 4,5-dihydro-4-oxo-10H-iruidazo/1, 2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)octové ve formě béžového pevného

produktu, který má teplotu	tání vyšší	než 260 °C .
Elementární analýza (C^H^	N,O,) J J
	C( %)	H (%)	N(%)
vypočteno	66,01	4,89	13,58
nalezeno	65,89	4,80	13,20.

Ethylester kyseliny 1 -(4-ethoxykarbonylmethyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylové může být připraven následujícím způsobem.

12,7 g ethylesteru kyseliny (2-brom-1-oxoindan-4-yl)octové, ,6,g.ethyl-J-H-imidazol-2-karboxylátu a 28,5 g uhličitanu draselného ve 250 ml acetonu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a 30 minut pod argonovou atmosférou. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se vyloučená sraženina odfiltruje a potom promyje acetonem. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 ~C . Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu v objemovém poměru 50:50. Izoluje se 10,15 g požadovaného produktu ve formě hnědého oleje, který se použije jako takový při následujících syntézách.

Ethylester kyseliny (2-brom-1-oxoindan-4-yl)octové může být připraven následujícím způsobem;

K 10,45 g ethylesteru kyseliny (1-oxoindan-4-yl)octové ve 130 ml dichlormethanu se přidá v průběhu 10 minut 2,15 ml roztoku bromu ve 20 ml dichlormethanu při teplotě blízké 5 °C a pod argonovou atmosférou. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na teplotu 20 °C a v reakci se pokračuje ještě po dobu dalších dvou hodin. Reakční směs se nalije do 100 ml nasyceného vodného roztoky chloridu sodného. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 100 ml destilované vody, načež se vysuší a zahustí, čímž se získá 12,7 g požadovaného produktu ve formě hnědého oleje, který se použije jako takový při následujících syntézách.

Ethylester kyseliny (1-oxoindán-4-yl)octové může být připraven následujícím způsobem:

K 9,4 g kyseliny (1-oxoindan-4-yl)octové ve 200 ml dichlormethanu se přidá 4,7 ml oxalylchloridu při teplotě okolí a pod argonovou atmosférou. Po 4 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C se k reakční směsi přidá 40 ml ethanol’u a' reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 25 ml nasyceného vodného roztoku, hydrogenuhličitanu sodného a potom , ještě dvakrát vždy 100.., ml destilované vody, vysuší a zahustí, přičemž se získá 10,45 g požadovaného produktu ve formě hnědého oleje, který se použije jako takový při pozdějších syntézách.

Kyselina (1-oxoinda-4-yl)octová může být připravena následujícím způsobem.

g kyseliny 3-(2-karboxymethylfenyl)propionové ve 250 ml kyseliny sírové (95%) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení- na teplotu blízkou 20 °C —~se reakční směs nalije do 1000 ml ledové vody. Směs se třikrát extrahuje vždy 400 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou, vysuší, zahustí, přičemž se získá 9,56 g oranžového pevného produktu. Takto získaný produkt se sus_ J . , _Λ C Λ m Ί vnmi r ío 3 ml i e* — jJCHUUJC V JU 1U4, ΔΙ-XXL.LUJC, -J 1HX -U '-J propyletheru, vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C , přičemž se získá 6,7 g žlutooranžového pevného produktu, který taje při teplotě 160 °C .

Kyselina 3-(2-karboxymethylfenyl)propionová může být připravena následujícím způsobem.

39,6 g kyseliny 3-(2-karboxymethylfenyl)akrylové a 3 g 10% palladia na uhlí ve 400 ml kyseliny octové se hydrogenuje při teplotě blízké 20 °C za tlaku 0,12 MPa po dobu 4 hodin. Po zfiltrování reakční směsi za účelem oddělení hydrogenačního katalyzátoru se organická fáze zahustí za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C . Získaný bílý pevný produkt se suspenduje ve 100 ml petroletheru, odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 20 °C , přičemž se získá 39,3 g bílého pevného produktu tajícího při teplotě 138 °C .

Kyselina 3-(2-karboxymethylfenyl)akrylová může být připravena následujícím způsobem.

63,8 g kyseliny 2-bromfenyloctové, 25,5 ml kyseliny akrylové, 3,6 g tri(2-tolyl)fosfinu, 0,67 g octanu palladnatého-ve«211 ml tributylaminu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs nalije do 420 ml vody a 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje třikrát vždy 500 ml ethylacetátu, načež se organická fáze zfiltruje, promyje třikrát 500 ml vody a potom míchá v přítomnosti 800 ml vody a 35 g uhličitanu sodného při teplotě blízké 20 °C po dobu 15 minut. Vodná fáze se potom okyselí 700 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C, přičemž se získá 39,6 g bílého pevného produktu, který taje při teplotě 190 °C .

Příklad 3

Roztok 0,93 g ethylesteru kyseliny (4,5-dihydro-4oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)octové, 20 ml methylaminu ve formě 33% roztoku v ethanolu a 20 ml methanolu se míchá pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 20 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje. Oddělená sraženina se promyje postupně třikrát vždy 40 ml ethanolu, třikrát vždy 40 ml methyl-terc.butyletheru a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa), Získaný pevný podíl se suspenduje ve směsi acetonu (25 ml) a methanolu (5 ml) a získaná suspenze se míchá po dobu 15 minut, načež se zfiltruje, promyje 10 ml acetonu a vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C. Získá se 0,32 g N-methyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)acetamidu ve formě bílého pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C .

Elementární analýza (C^H^l^C^)

C(%) H(%) N(%) vypočteno 65,30 4,79 19,04 nalezeno 65,00 4,50 18,80.

Příklad 4 1.1,, . . —'-i-T *** + 47 - - 1. '· ··:· — S If 1 π . 4Í ·:, C - ·Λ·κ - - 7,'· - V - TÍ I- ' . . . . . .· . . . Roztok 0,56 g kyseliny (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)octové, 0,38 g 1-(3-dímethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,27 g hydroxybenzotriazolu a 1,1 ml anilinu ve 20 ml dimethylťormamidu se míchá pod argonovou atmosférou po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C . K reakční směsi se přidá 20 ml kyseliny chlo rovodikove. Vyloučena sraženina se odfiltruje, promyje vodou a isopropyletherem,a potom vysuší za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 20 °C . Získaný pevný béžové zbarvený produkt se suspenduje v roztoku obsahujícím 20 ml vody a 84 mg hydrogenuhličitanu sodného, potom promyje vodou. Získaný pevný produkt sé suspenduje v 10 ml 0,1 kyseliny chlorovodíkové a potom odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C . Získá se 0,2 g N-fenyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1 ,2-e/pyrazin-9-yl)acetamidu ve formě pevného bílého produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C .

Elementární analýza (C-.H..N.O-) z I I b 4 z

	C (%)	H(%)	N( %)
vypočteno	70,77	4,53	15,72
nalezeno	70,74	4,39	15,64.

Příklad 5

Směs 0,25 g 9-kyano-5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, 10 ml kyseliny octové, 10 ml kyseliny trifluoroctové a 20 mg 10% palladia na uhlí se hydrogenuje v autoklávu za tlaku 5 MPa po dobu 20 hodin. Reakční suspenze se zfiltruje za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru a pevný podíl na filtru se promyje kyselinou octovou. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C . Získaný pevný podíl se suspenduje ve směsi 50 ml kyseliny octové a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se po rozpuštění znovu zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C . Zbytek se vyjme 25 ml methanolu, směs se zfiltruje a pevný podír se dvakrát promyje' vždy 25 ml išopropýléthéru a výšu- ší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 20 °C . Získá se 0,24 g 9-amino-5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin4-on-dihydrochloridu ve formě bílého pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C .

Elementární analýza (C^ ^l^N^O)

	C(%)	H (%)	N( %)
vypočteno	51,71	4,34	17,23
nalezeno	52,1 1	4,53	17,04.

9-Kyano-5H,1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-a/pyrazin4-on může být získán následujícím způsobem.

g 1-/(4-kyano-1-oxoindan-2-yl)/imidazol-2-karboxamidu se rozpustí v 10 ml kyseliny octové a takto získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin. Po ochlazení reakční směsi se suspenze zfiltruje, promyje 5 ml kyseliny octové, destilované vody a diethyletheru. Pevný podíl se vysuší za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 30 °C, přičemž se získá 0,4 g 9-kyano-5H,1OHimidazo/ 1 ,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C .

Elementární analýza (Ct-HqN.O., 0,21 H-,0) i 4 o 4 I 2	N(%)	0(¾)
	C( %)	H( %)
vypočteno	67,74	3,25	22,57	6,45
nalezeno	68,1	3,3	22,6	6,7

1-/(4-kyano-1-oxoindan-2-yl)/imidazol-2-karboxamid může být získán následujícím způsobem.

Roztok 1,5 g ethyl-1-/(4-kyano-1-oxoindan-2-yl)/imiazol-2-karboxylátu ve 130 ml methanolu se sytí po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C plynným amoniakem. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku C2 kPa) při teplotě 50' ^QC . Takto se získá 1,2 g 1-/(4-kyano-1-oxoindan-2-yl)/imidazol-2-karboxamidu tajícího při teplotě 2.16. °C . .... ... .... . ............ _____________...... .... .. . - . ...... , ...

Ethyl-1-/(4-kyano-1-oxoindan-2-yl)/imidazol-2-karboxylát může být získán následujícím způsobem.

Směs 3,92 g ethyl-imidazol-2-karboxylátu a 3,4 g 2brom-4-kyano-1-indanonu se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 20 minut, načež se ochladí na teplotu 20 °C a rozpustí ve

20' ml dichlormethanu. Reakční směs se potom zahustí k su- ’ *__ chu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C . Takto získaný^zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloup-—»ci silikagelu pod proudem dusíku při středním tlaku (0,05 MPa) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Takto se získá 1,5 g ethyl-1-/(4-kyano-1-oxoindan-2-yl/imidazol-2-karboxylátu, který taje při teplotě 159 θο

2-Brom-4-kyano-1-indanon může být získán následujíJi cím způsobem.

Roztok 6,9 g 4-kyano-1-indanonu a 95 ml chloroformu se ochladí na teplotu 5 °C . Přidá se roztok 7,04 g bromu a 20 ml chloroformu, přičemž tento přídavek se provede po kapkách v průběhu dvou hodin a při teplotě mezi 0 a 5 °C . Po jednohodinovém míchání reakční směsi při výše uvedené teplotě se teplota reakční směsi ponechá vystoupit na teplotu okolí a směs se míchá ještě přes noc. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C . Takto získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu pod proudem dusíku při průměrném tlaku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80. Takto se získá 3,43 g 2-brom-4-kyano-1-indanonu, který taje při teplotě 124 °C .

4-Kyano-1-indanon může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 10 g 4-brom-1-indanonu v 94 ml dimethylformamidu se přidá 12,61 kyanidu mědného, načež se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se míchá při teplotě blízké 20 °C přes noc. Roztok se potom nalije do vodného roztoku kyanidu sodného (5%), roztok se míchá po dobu 15 minut a extrahuje třikrát vždy 500 ml ethylacetátu. Organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C . Získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu ood proudem dusíku při průměrném tlaku 0,05 'MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80. Takto se získá 5,9 g 4-kyano-1-indanonu, který taje při teplotě 122 °C .

4-Brom-1-indanon může být připraven způsobem popsaným· F.G.Hollimanem, F.G.Mannem a D.A.Thorntonem, J.Chem.

Soc.,9(1960).

Příklad 6

Směs 1 g 9-aminomethyl-5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu a 20 ml anhydridu kyseliny octové se míchá pod argonovou atmosférou po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C . Reakční směs se zfiltruje, nerozpustný podíl se postupně promyje 10 ml anhydridu kyseliny octové, dvakrát 40 ml methyl-terc.butyletheru a potom vysuší za sní-

zeného tlaku (2 kPa) při teplotě 20 °C . Bílý	pevný podíl
se potom suspenduje ve směsi acetonu (30 ml) a	methanolu
(5 ml), suspenze se zfiltruje a pevný podíl se	vysuší za
sníženého tlaku (0,13 kPa). Získá se 1,03 g N-	/(4,5-dihydro-
4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9	-yl)methyl/ácet
amidu ve formě pevného bílého produktu, který	má teplotu tá-
ní vyšší než 260 °C .
Elementární analýza (Ο1θΗ14Ν4Ο2)
C(%) H(%)	N(%)
vypočteno 65,30 4,79	19,04
nalezeno 65,20 5,10	19,30
Příklad 7

Suspenze 0,25 g 9-aminomethyl-6H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, 0,49 g 4-nitrofenyl-N-methylkarbamátu a 10 ml dimethylformamidu se míchá pod argonovou atmosférou po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 °C . Reakční směs se zfiltruje, promyje postupně 5 ml dimethylformamidů, dvakrát vždy 20 ml methyl-terc.butyletheru a potom vysuší

0,2 g 9-/(3-methylureido)methyl/-5H,1OH-imidazo/1,2-a/inde-

no/1,2-e/pyrazon-4-onu ve formě bílého pevného produktu který má teplotu tání vyšší než 260 °C .
Elementární analýza (C	16H15N5°2'
	C( %)	H(%)	N(%)
vypočteno	62,13	4,89	22,64
nalezeno	62,03	4,90	22,26.

Příklad 8

Směs 24,5 g ethyl-1-(5-ethoxykarbonylmethyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu a 236,5 g octanu amonného v jednom litru kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Po odpaření kyseliny octové za sníženého tlaku se přidá ke zbytku po odpaření 1 litr destilované vody. Nerozpuštěný podíl se promyje vodou a potom vysuší na vzduchu. Takto se získá 10,6 g šedého pevného produktu. Po rekrystalizace 0,8 g vzorku tohoto produktu ze 175 ml ethanolu a po vysušení pří teplotě 60 °C za sníženého tlaku (0,1 kPa) se získá 0,65 g ethyl-/4,5-dihydro-4oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-8-yl/acetátu ve formě kaštanově hnědého pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C . Elementární analýza

	C(%)	H(%)	N(%)	0(¾)
vypočteno	66,01	4,89	13,58	15,52
nalezeno	65,8	5,1	13,2	15,5.

Ethyl-1 -(5-ethoxykarbonylmethyl-1-oxoindan-2-yl)imi dazor-2-karbóxylát ’ může být'‘syntetizován hásléďu jícím' způsobem.

Suspenze obsahující 47 g ethyl-imidazol-2-karboxylátu a 50 g směsi 2-brom-5-ethoxykarbonylmethylindan-1-onu a 22-dibrom-5-ethoxykarbonylmethylindan-1-onu v 1,5 litru toluenu se pod proudrm dusíku zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 26 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a rurový reakční produkt se vyjme ve směsi 1,5 litru dichlormethanu a 500 ml destilované vody. Vodná fáze se odstraní a organická fáze se postupně promyje třikrát vždy 500 ml destilované vody, jednou 500 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a jednou 500 ml destilované vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří Ζΐ3 + Ί n V-11 Drx -ί α 1-cm i Ví i mv i Izntrm i — d * X X-r XX-L. íu 4J x j ϊ v v-W V4*X WXXIU* >— v grafií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá 21,3 g ethyl-1-(5-ethoxykarbonylmethyl-1-oxoindan-2-yl) imidazol-2-karboxylátu ve f.ormě pevného kaštanově zbarveného produktu s čistotou 70 %, který se použije v dalších reakčních stupních.

Rf = 0,35 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:1), ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCl^, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

1,20 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 1,28 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,20 a 3,76 (1Hkaždý , respective dd, J=6 al6Hz, a dd, J=8 a 16Hz, CH2), 3,67 (2H, s, CH2), 4,10 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 4,23 (2H, q, J=6Hz, OCH₂), 5,81 (1H, t, J=6Hz, CH), 6,99 (1H, s, CH), 7,13 (1H, s, CH), 7,32 (1H, d, J=7Hz, CH), 7,37 (1H, s, CH), 7,71 (1H, d, J=7Hz, CH)).

Ethyl-imidazol-2-karboxylát může být získán způsobem popsaným v patentovém dokumentu US 3600399.

. ,2T.Brom-5-ethoxykarbonylmethylindan „může . být., připraven následujícím způsobem.

K roztoku 5-ethoxykarbonylmethylindan-1-onu ve směsi 175 ml dichlormethanu a 350 ml ethanolu (absolutní) še při teplotě mezi 5 a 10 °C po kapkách přidá 8,9 ml bromu v roztoku v 87 ml dichlormethanu. V reakci se potom pokračuje z V . W O po dobu jedne hodiny a 30 minut pri teplote mezi 5 a 10 C a potom ještě po dobu 15 minut při teplotě 2ΰ C . Reakční směs se potom odpaří a zbytek se vyjme 500 ml dichlormethanu. Organická fáze se postupně promyje třikrát 200 ml destilované vody, jednou 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 200 ml destilované vody a potom se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 50,1 g směsi 2-brom-5-ethoxykarbonylmethylindan-1-onu, Rf = 0,41- (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem, a 2,5-dibrom-5-ethoxykarbonylmethylindan-1-onu, Rf = 0,59 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem), která se použije jako taková v následujících reakčních stupních .

Molární poměr mono-bromovaná sloučenina/dibromovaná sloučenina = 60:40, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrunv 2-brom-5-ethoxykarbonylmethylindan-1-onu:

CDClg, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

1,25 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 3,39 a 3,80 (IHkaždý , respective dd, J=4 a 16Hz, _a dd, J=7 _a 16Hz, CH2), 3,72 (2H, m, CH^, 4,06 (2H, q, J=6Hz, OCH₂), 4,65 (1H, dd, J=4_a 7 Hz, CH), mezi7,30 a 7,45 (2H, m, H arom.), 7,79 (1H, d, J=7Hz, H arom.)).

5-Ethoxykarbonylmethylindan-1-on může být připraven následujícím způsobem.

Roztok 39,9' g kyseliny (1-oxoindan-5-yl)octové a 79,8· ml kyseliny methansulfonové v. 720 ml absolutního ethanolu — se, zahří-vá-po dobu dvou hodin na .teplotu varu , pod zpětným .......

chladičem. Ethanol se odpaří a zbytek se vyjme 500 ml dichlormethanu. Takto získaná organická fáze se postupně promyje čtyřikrát 200 ml destilované vody, jednou 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 200 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 41,5 g ethyl-(1-oxoindan-5-yl)acétáttu ve formě krémově zbarveného pevného produktu. ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCl^, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

1,25 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 2.66 (2H, m, COCH₂), 3,12 (2H, t, J=5Hz, CH₂), 3,70 (2H, s, CH₂), 4,16 (2H, t, J=6Hz, OCH₂), 7,26 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,40 (1H, s, CH arom.), 7,69 (1H, d, J=7Hz, CH arom.)).

Kyselina (1-oxoindan-5-yl)octová může být získána následujícím způsobem.

Roztok 50,9 g ethyl-/4-(3-chlor-1-oxopropyl)fenyl/acetátu v 950 ml 95% kyseliny sírové se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 100 °C . Reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C , načež se nalije do 4 litrů ledové vody. Získaná směs se extrahuje třikrát vždy 1,5 litru dichlormethanu. Organická fáze se promyje třikrát vždy 1 litrem vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Takto se získá 22,2 g kyseliny (1-oxoindan5-yl)octové ve formě krémově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě 141 °C .

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum; (CDCl^, T=300K, chemické posuny delta v ppm) . 2,70 (2H, m, COCH₂), 3,12 (2H, t, J=5Hz, CH₂), 3,68 (2H, s, CH₂), 7,27 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,45 (1H, s, CH arom.), 7,76 (1H, d, J=7Hz, CH arom.)).

Ethyl-/4-(3-chlor-1-oxopropyl)fenyl/acetát může být syntetizován následujícím způsobem.

K suspenzi 1,5 kg chloridu hlinitého ve 3,5 litru dichlormethanu se po kapkách přidá takovým způsobem, aby te-.. plota reakční směsi nepřestoupila 25 °C , roztok 600 g ethylfenylacetátu a 384 ml 3-chlorpropionylchloridu v 1 litru dichlormethanu. Po 24 hodinách reakce při teplotě 20 °C se reakční směs nalije do 8 litrů ledové vody. Organická fá9 9

-I c — A- 1 -i J 1 ' ^v J T

ZG Se QGKcincUJe 3 νύύπα χαΖΘ Sě exLLdfiUjč υναΚΓάυ VZuy litry dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí čtyřikrát vždy 2 litry destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po zavedení zbytku na sloupec silikagelu při použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem se získá 605 g oleje, který vykrystalizuje. PO promytí absolutním ethanolem a vysušení se získá 82 g ethyl-/4-(3-chlor1-oxopropyl)fenyl/acetátu ve formě pevného bílého produktu, který taje při teplotě 69 °C .

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCl-j, T=300K, chemické posuny delta v ppm) 1,26 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,43 (2H, t, J=6Hz, CH₂CI), 3,68 (2H, s, CH₂), 3,92 (2H, t, J=6Hz, CH₂), 4,16 (2H, q, J=6Hz, OCH₂), 7,40 (2H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,92 (2H, d, J=7Hz, CH arom.)).

Příklad 9

Suspenze 0,5 g ethyl-/4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-8-yl/acetátu v 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. K reakční směsi se přidá 25 ml 1,4dioxanu a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 4 hodin. Po vychladnutí na teplotu blízkou 20 °C se pevný podíl odfiltruje, promyje 5 ml 1,4-dioxanu a vysuší za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 60 °C . Takto se získá 0,47 g kyseliny /4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-8-yl/octové ve formě monohydrátu hydrochloridu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C . Elementární analýza:

^{: :} C(%) H(%) Cl(%) N(%) vypočteno 56,7 3,81 11,16 13,23.

Příklad 10

Směs 0,618 g ethyl-/4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-8-yl/acetátu a 10 ml benzylaminu se zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 17 hodin pod atmosférou dusíku. Po vychladnutí na okolní teplotu se k reakční směsi přidá 50 ml dichlormethanu. Pevný podíl se odfiltruje, promyje dichlormethanem a potom rekrystalizuje z 25 ml dimethylformamidu. Takto se získá po vysušení za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 60 °C 0,65 g N-benzyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-8-yl)acetamidu, který má teplotu tání vyšší než 260 Elementární analýza:

	C(%)	H(%)	N(%)	0(%)
vypočteno	71,34	4,90	15,13	8,64
nalezeno	71,1	5,0	15,2	9,1.

Příklad 1 1

Suspenze 2,9 g hydrochloridu kyseliny /4,5-dihydro4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-8-yl/octové a 180 ml dimethylformamidu se smísí s 1,21 ml triethylaminu. Po 30 minutovém míchání při teplotě blízké 20 °C se ke směsi přidá 3,5 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a v míchání se pokračuje ještě po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C . Reakční směs se potom ochladí na teplotu -10 °C a do takto ochlazené reakční směsi se zavádí plynný amoniak po dobu 15 minut. Po ohřádí na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme 100 ml destilované vody a suspendovaný pevný podíl se odfiltruje, promyje vodou a potom rozpustí ve 125 ml dimethylsulfoxidu. Po přidání 250 ml acetonu k roztoku se vyloučí sraženina,.která se oddělí filtrací, promyje acetonem a vysuší za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 60 °C . .7·” _ M . l·.^. . ·· k ~ · W· -7- ·-*< ' .· · f* -i - · - 7 ' -t . , . -V-M' 7«*!!«··Takto se získá 1,1 g /4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/l , 2-e/pyrazin-8~yl/acetamidu ve formě béžové zbarveného pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C . Elementární analýza:

	C(%)	H(%)	N(%)	0(¾)
vypočteno	64,28	4,32	19,99	11,42
nalezeno	63,9	4,3	19,8	10,9.

Příklad 12

Směs 1,8 g ethyl-1-( 5-N-methylkarboxamidomethyl-1oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu a 20,9 g octanu amonného v 88 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme 100 ml destilované vody. Suspendovaný pevný podíl se odfiltruje, promyje destilovanou vodou a potom rekrystalizuje z 25 ml kyseliny octové. Po vysušení za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 60 °C se získá 0,75 g N-methyl-/4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-8-yl/acetamidu ve formě béžové zbarveného pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C . Elementární analýza:

	C (%)	H(%)	N{%)	O(%)
vypočteno	65,30	4,79	19,04	10,87
nalezeno	65,5	4,8	18,9 .	11,2.

Ethyl-1 -(5-N-methylkarboxamidomethyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

Směs 1,44 g ethyl-imidazol-2-karboxylátu, 3,55 g uhličitanu draselného a 68 mg korunkového etheru 18C-6 ve 130 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 85 °C , načež se směs ochladí na teplotu 20 °C . K reakční směsi se potom přidá roztok 2,9 N-methyl(2-brom-1oxoindan-5-yl) acetamidu-; V reakci se· pokračuje po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C a potom ještě po dobu jedné hodiny^při teplotě 80 °C . pimethylformamid se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 100 ml destilované vody a 200 ml ethylacetátu. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí čtyřikrát vždy 100 ml vody, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Takto se získá 1,4 g ethyl-1-(5-N-methylkarboxamidomethyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu ve formě

hnědého pevného produktu.

Rf = 0,39 (chromatografie na tenké vrstvě za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 8:2).

N-Methyl-(2-brom-1-oxoindan-5-yl)acetamid může být syntetizován následujícím způsobem.

Roztok 9 g N-methyl-(1-oxoindan-5-yl)acetamidu ve 200 ml dichlormethanu a 500 ml absolutního ethanolu se ochladí na teplotu mezi 0 a 5 °C . K takto ochlazenému roztoku se potom po kapkách přidá takovým způsobem, aby teplota roztoku nepřesáhla 5 °C , 7,1 g bromu zředěného 100 ml dichlormethanu. Po míchání trvajícím jednu hodinu a třicet minut a prováděném při teplotě blízké 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Surová reakční směs se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4. Takto se získá 7,8 g N-methyl-(2-brom-1-oxoindan5-yl)acetamidu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 184 °C .

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm) 2,60 (3H, d, J=5Hz, ΝΟΗθ), 3,35 a3,90 (1H každý, respective :m,a : dd, J=6 a 16Hz, CH2), 3,56 (2H, d, COCH₂), 5,01 (1H, dd, J=2 a6Hz, CHBr), 7,40 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,45 (1H, s, CH arom.), 7,70 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,05 (1H, s sir,NH)).

N-Methyl-(1-oxoindan-5-yl)acetamid může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 12,5 g kyseliny (1-oxoindan-5-yl)octové ve 250 ml tetrahydrofuranu udržovanému na teplotě 0 °C se po částech přidá 16 g N,N'-karbonyldiimidazolu. Po jedné hodině reakce při teplotě blízké 20 °C se roztok ochladí na teplotu -10 °C a do reakční směsi se zavádí po dobu 5 minut proud monomethylaminu. Po ohřátí na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjhi me 1 litrem dichlormethanu. Organická fáze se promyje třikrát vždy 500 ml destilované vody, vysuší nad síranem horečnatým a potom odpaří. Hnědý pevný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4. Takto se získá 9 g N-methyl-(1-oxoindan-5-yl)acetamidu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 169 °C .

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCl-j, T=300K, chemické posuny delta v ppm) 2,69 (2H, m, COCH2), 2,80 (3H, d, NCH3), 3,14 (2H, t, J=5Hz, CH2), 3,65 (2H, s, CH^, 5,47 (1H, s šir., NH), 7,26 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,42 (1H, s, CH arom.), 7,74 (1H, d, J=7Hz, CH arom.)).

Příklad 13

Suspenze 1 g ethyl-8-N-methylkarboxamidomethyl-4,5dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu, 97 ml 1,4-dioxanu a 24 ml destilované vody se pod proudem dusíku rozpustí přidáním 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom míchá po dobu 18 hodin při teplotě blízké 20 °C . Reakční směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou až k dosažení hodnoty pH 1. Pevný podíl se odfiltruje, postupně promyje 1.,4-dioxanem, destilovanou vodou a diethyletherem. Po vysušení za sníženého tlaku 0,1 kPa) při teplotě 60 °C se získá 0,75 g kyseliny 8-N-methylkarboxamidomethyl-4,5-dihydro-4-oxo-l0H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě žlutého pevného produk-

tu, který má	teplotu	tání vyšší než	260 °C .
Elementární	analýza
		C(%)	H( %)	N( %)
vypočteno		60,35	4,17	16,56
nalezeno		60,4	4,1	16,6.

Ethyl-8-N-methylkarboxamidomethyl-4,5-dihydro-4-oxo10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylát může být

připraven následujícím způsobem.

Směs 3,4 g diethyl-1-/5-(N-methylkarboxamidomethyl)1-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu a 33,2 g octanu amonného ve 137 ml ledové kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku se ke zbytku po odpaření přidá 100 ml destilované vody. Vyloučená sraženina se izoluje filtrací a potom promyje 50 ml destilované vody a 50 ml acetonu. Takto se získají 2 g ethyl-4,5-dihydro-8-N-methylkarboxamidomethyl-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě béžového pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C .

Diethyl-1-/5-(N-methylkarboxamidomethyl)-1-oxoindan2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

Směs 2,6 g diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu, 4,2 g uhličitanu draselného a 79 mg korunkového etheru 18C-6 ve 150 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 85 °C , načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C . Reakční směs se potom smísí s roztokem 3,4 g N-methyl-(2brom-1-oxoindan-5-yl)acetamidu v 75 ml dimethylformamidu. V reakci se pokračuje ještě po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C . Dimethylformamid se odstraní za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyjme 150· ml destilované vody a 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje a vodná fáze se extrahuje čtyřikrát vždy 200 ml'ethylacetátu. Organické fáze· se s-loučí, třikrát promyjí vždy 100· ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 2,9 c diethyl-1 -/5-(N-methylkarboxamidomethyl).-,1 -oxo.indan-„ .....

2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě krémově zbarveného pevného produktu.

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

- 36 1,25 (3H, t, J=5Hz, CH3), 1,37 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,66 (3H, d, J=4Hz, NCH3), 3,49 a 3,80 (1H každý .respective dd, J=6 a 16Hz, a dd, J=8 a 16Hz, CH2), 3,62 (2H, s, CH₂), 4,20 (2H, q, J=6Hz, OCH₂), 4,37 (2H, q, J=6Hz, OCH₂), 5,90 (1H, dd, J=6 a 8Hz, CH), 7,47 (1H, d, J=7Hz, CH), 7,55 (1H, s, CH), 7,76 (1H, d, J=7Hz, CH), 8,17 (1H, s, NH), 8,40 (1H, s, CH)).

Diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylát může být syntetizován způsobem, který popsali P.S. Branco a kol. v Tetrahedron, 48( 30 ), 6335( 1 992 ).

Příklad 14

Směs 0,5 g ethyl-8-(N-methylkarboxamidomethyl)-4,5dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu, 25 ml dioxanu a 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení reakční směsi se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje 50 ml destilované vody a 10 ml dioxanu. Takto se získá 320 mg hydrochloridu kyseliny 8-karboxymethyl-4,5dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylové.

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm) 3,62 (2H, s, CH₂CO), 3,97 (2H, s, CH₂), 7,25 (1H, d, J=7Hz, H arom.), 7,45 (TH, s, CH arom.), 7,78 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,48 (1H, s, CH arom.),12,5 (1H, s, NH)).

Příklad 15 .-•γ;*-'» www: τ» ·-* ·. ?ι· ··-:·- λ · · > o · - · *.ί· n · ... i-.:.... niw··:·. . ,·>.··, -t.-r · · ·.· ·;'··· ·;'<·+

Směs 1 g 8-aminomethyl-5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1 ,2-e/pyrazin-4-onu a 1,8 g 4-nitrofenyl-N-methylkarbamátu ve 40 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 18 hodin při teplotě blízké 20 °C . Reakční směs se zfiltruje a pevný podíl na filtru se promyje 5 ml dimethylformamidu. Tento podíl se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu a získaná suspenze se zahřívá na teplotu 100 °q p_O jq minut. Nerozpuštěný

podíl se odfiltruje, promyje 5 ml dimethylformamidu a potom 20 ml acetonu. Po vysušení za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 60 °C se získá 1,2 g 8-(3-methylureido)methyl5H,1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu ve formě pevného žlutého produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C .

Elementární analýza:

C(%)	H (%)	N(%)
vypočteno 62,13	4,89	22,64
nalezeno 62,0	4,5	22,6.
4-Nitrofenyl-N-methylkarbamát	může být	připraven
způsobem, který popsali T.Konakahara	a kol. v	Synthesis

103(1993).

8-Aminomethyl-5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-a/pyrazin-4-on může být připraven následujícím způsobem.

Směs 1 g 8-ftalimidomethyl-5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazon-4-onu, 50 ml absolutního ethanolu, 20 ml destilované vody a 1,3 ml hydrazinhydrátu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Pevný podíl se odfiltruje a promyje destilovanou vodou. Tento pevný podíl se potom míchá v 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkové po dobu jedné hodiny a 30 minut při teplotě blízké 20 °C , odfiltruje a promyje vodou a potom acetonem. Tento produkt se vyjme 50 ml dimethylformamidu, načež se získaná směs míchá po dobu jedné hodiny a třiceti minut při teplotě 120 °C a suspenze se potom zfiltruje za tepla. Nerozpuštěný podíl se promyje dimethylformamidem a potom acetonem, načež se vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku (0,1 kPa). Takto se získá 0,85 g hydrochioridu 8-aminomethyl-5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu ve formě pevného béžového produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C . Elementární analýza:

C(%) H(%) Cl(%) N(%) vypočteno 58,24 4,54 12,28 19,40 nalezeno 58,3 4,8 12,2 19,2.

8-Ftalimidomethyl-5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-on muže být získán následujícím způsobem. ethylSměs 17 g\1-(5-ftalimidomethyl-1-oxoindan-2-yl}imidazol-2-karboxylátu a 153 g octanu amonného ve 355 ml ledové kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou 20 °C . Vyloučená sraženina se odfiltruje na skleněné fritě, promyje destilovanou vodou až k .dosažení neutrálního pH a potom se promyje ještě acetonem. Po vysušení za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 80 °C se získá 10 g 8-ftalimidomethyl-5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-a/- pyrazin-4-onu ve formě kaštanově zbarveného pevného produktu.

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

4,00 (2H, s, CH₂), 4,83 (2H, s, NCH₂), 7,47 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,55 (2H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,80 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), mezi 7,85 a 8,00 (4H, m, H phtal.), 12,30 (1H, s

Ethyl-1 - (5-ftalimidomethyl-1-oxoindan-2-yl)imidazolkarboxylát může být syntetizován následujícím způsobem.

Suspenze 28,3 g ethyl-2-brom-5-ftalimidomethylindan1-onu a 21,4 g ethyl-imidazol-2-karboxylátu v 700 ml toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme 800 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a 800 ml dichlormethanu. Organická fáze se -dekantu je>avodná fáze'seextrahuje 'dvakřát vždy'500 ml 'dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí šestkrát vždy 800 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po přečištění zbytku mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 se získá 17,5 g ethyl-1-(5-ftalimidomethyl-1 * · t « f ♦ · ··· * * · i Iki «ν

- 39 - ” oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu ve formě béžově zbarveného pevného produktu.

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg a několik kapek CDCC^D, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

1,15 (3H, t, J=7Hz, CH₃), 3,35 a 3,70 (1H každý , respective : dd, J=6 a16Hz, a dd,J=9a 16Hz, CH2), 4,10 (2H, q, J=7Hz, OCH₂), 4,93 (2H, s, NCH₂), 5,79 (1H, dd, J=6 a 9Hz, NCH), 7,20 (1H, s, CH), 7,48 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,53 (1H, s, CH arom.), 7,56 (1H, s, CH arom.), 7,72 (1H, d, J=7Hz, CH arom.),mezi 7,80 a 7,95 (4H, m, Hftal.)).

2-Brom-5-ftalimidomethylindan-1-one může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 22,6 g 5-ftalimidomethylindan-1-onu ve 150 ml dichlorumethanu, udržovanému při teplotě mezi 0 a 5 °C se přidá 15,5 g bromu zředěného v 75 ml dichlormethanu. Po 16 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs nalije do 300 ml destilované vody. Organická fáze se dekantuje a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 100 ml dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 100 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Takto se získá 28,3 g 2-brom-5-ftalimidomethylindan-1-onu ve formě béžového pevného produktu. ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

3,30 et 3,87 (IHkaždý , respective· dd, J=4 a 16Hz, a dd, J=7 a 16Hz, CH₂),J,90.(2H, s, NCH₂), 4,99.(1 H, dd, J=4 a 7 Hz, CHBr), 7,46 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,51 (1H, s, CH arom.), 7,75 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), mezi 7,85 á8,00 (4H, m, Hftal.)).

5-Ftalimidomethylindan může být získán následujícím způsobem.

K suspenzi 43,1 g kyseliny 3-/3-(ftalimidomethyl)-fe- 40 nyl/propanové v 900 ml dichlormethanu se přidá 20,4 ml thionylchloridu a několik kapek dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 30 °C a potom ještě 16 hodin při teplotě blízké 20 °C . Po odpaření rozpouštědla se získá 46,3 g žlutého oleje. Tento roztok se rozpustí ve 400 ml J,2-dichlorethanu, načež se k získanému roztoku přidá po kapkách suspenze 56 g chloridu hlinitého pod dusíkovou atmosférou a při teplotě blízké 20 °C . Po 24 hodinách reakce při teplotě blízké 20 °C se reakční směs nalije na 400 g ledu. Reakční směs se třikrát extrahuje vždy 300 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 100 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 200 ml destilované vody, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po přečištění rezultujícího pevného podílu mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční Soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 98:2 se získá 20,4 g 5-ftalimidomethylindan-1-onu ve formě béžového pevného produktu .

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

2,61 (2H, m, COCH₂), 3,08 (2H, t, J=5Hz, CH₂), 4,90 (2H, s, CH₂), 7,38 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,51 (1H, s, CH arom.), 7,61 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), mezi 7,85 a. 8,00 (4H, m, H ftal.)).

Kyselina 3-/3-(ftalimidomethyl)fenyl/propanová může být syntetizována následujícím způsobem.

K roztoku 48,7 g kyseliny 3-(ftalimidomethyl)skořicové v 730 ml dimethylformamidu a 230 ml absolutního ethanolu -se’přidá4’, 9 g 10%· palladia na uhlí-získaná’ směs se uvede ' pod vodíkovou atmosféru při tlaku blízkém 0,1 MPa a při teplotě blízké 20 °C . Po 4 hodinách reakce se reakční směs zfiltruje přes celit za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Takto se získá 43,1 g kyseliny 3-/3-( ftalimidomethyl)fenyl/propanové ve formě bílého pevného produktu.

H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

2,52 (2H, m, COCH₂), 2,80 (2H, t, J=7Hz, CH₂), 4,77 (2H, s, NCH₂), mezi7,10 a 7,35 (4H, m, H arom.), mezi7,85 a. 8,00 (4H, m, Hftal.), 12,20 (1H, s, COOH)),

Kyselina 3-(ftalimidomethyl)skořicová muže být připravena následujícím způsobem.

Do baňky s kulatým dnem se pod proudem dusíku postupně vnese 114,4 g 1-brom-3-(ftalimidomethyl)fenylu, 7,5 g tri-o-tolylfosfinu, 0,8 octanu palladnatého, 200 ml tributylaminu a poto po kapkách 30 ml kyseliny akrylové. Tato směs se zahřívá po dobu dvou hodin a 30 minut na teplotu 110 °C . V průběhu této časové periody lze pozorovat zvýšení teploty reakční směsi, která takto dosáhne 140 °C , a potom ustálení teploty na 110 °C . Po vychladnutí na teplotu blízkou 20 °C se k reakční směsi přidá 300 ml dimethylformamidu, 300 ml methanolu a 11 g živočišného uhlí. Suspenze se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 minut, načež se zfiltruje přes celit a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 900 ml methanolu. Reakční směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje. Takto se získá 88,6 g kyseliny 3-(ftalimidomethyl)skořicové ve formě bílého pevného produktu.

1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

4,80 (2H, s, NCH₂), 6,55 (1H, d, J=15 Hz, =CH), 7,4 (2H, m, CH arom.), 7,60 (1H, d, J=15 Hz, =CH), 7,65 (2H, m, CH arom.),mezi 7,85 a 8,00 (4H, m, H phtal.)).

1-brom-3-(ftalimidomethyl)fenyl může být získán následujícím způsobem.

Roztok 150 g 3-brombenzylbromidu v 1,5 litru dimethyl- 42 if Ο Λ ®

Ζ7 té fc fc » 6<Ú> č O ?

Λ0Ι ♦ <5 ř <1 e'j:|-. I>-| fc- «4 i' hj b ir, ·* rcfii * M b r. t

OOA* nfl «Ir Ίί formamidu, ke kterému“'bylo přidáno 155,6 g ftalimidatu draselného, sě zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu 60 °C . Po^Jvychladnutí na teplotu^blízkou 20 °C sé reakčnísměs zflitru je přes skleněnou^fritu a*filtrát se odpaříZbytek po*

-Odpaření se vyjme'* 400 ml»methánólu a rézultující'suspenze ^e ' ¹ sé míchá*po dobu jedné^vhóďinýVpři^<2těpÍoťě^i?fílížkě*20^<:OC⁴. ^K·' - Filtrací se izolú je Ί 63^ř;9 g 1 -tíroméj-(ftalimidomethyl) féňýlu *vě formě bílého pevného produktu.

^-H-nuklěářní'’ mágriétičkořéžoňančřií * spektrum;

(DMSO-dg,¹ T=300K,‘ chemické’ posuny delta, v ppm)

........ 4,80 (2H, s, NCH₂),mezi 7,25 7;35 (2H_I‘m,'2H arom.), 7,49 (1H, m, CH arom.), 7,55 (1Ή, s, CH arom.), mezi7,85 a 8,00 (4H, m, Hftal.)). '

Příklad 16

K suspenzi 0,8 g hydróchloridu 8-aminomethyl-5H,10Himidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu vé 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,1 ml triethylaminu a potom ještě 0,52 ml anhydridu kyseliny octové. Po '18 hodinách reakce při teplotě blízké 20 C se reakcm.směs žfiltruje a postupně· pro.myje dimethylformamidem, destilovanou vodou a acetonem a vy:.suší za-sníženého tlaku. (0,1 kPa) při teplotě 50<°C .’Takto nsě získá»0,8b g N-/(4,5-dihydro-47oxo-10H-imidazó/1^2-á/indeno/1,2re/pyrazin-8TylJmethyl/acetamiduxve.fořmětbíléhó .pevnéí, hoj produktu- ta jícího přicteplotě»· vyšší ňež j260 fc°C’f. V Elementární analýza:

: .. <·,. Jf,, t -· fil· ‘ í C . J;, C (% )<’> G	H(%)	N(%)
vypočteno 65/30 ú.	4,79	119,04
t -Πα XcZ tsllO· Xb5/3 '	•7 4,8 -l,/'.	18,‘7.
* á J1' 1* i · í í 9 f i >		b,;.

Příklad 17

U’··'* Ί⁵ j·!· d·.-Ό.-·» w ; 7 ^'Ktsuspenziy 1;rgJhýdróchloříduú8-amínomethyl-'5K;.1 OH-ímidazol/1 ;2-a/indeno/1', 2-“e/pyrazin-4-onu -ve.'4O ml-ídimethylfórm•'amidurse přidá 1/4 ml triethylaminu. a 0.,^ť9 ‘nil 'feriylačetylchlo- 43 -

ridu. Po 16 hodinách reakce při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se suspenduje v 50 ml acetonu, získá se po filtraci a vysušení za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 60 °C 100 mg N-/( 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/ indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)methyl/fenylacetamidu ve formě béžové zbarveného pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 C .

H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm) . 3,51 (2H, s, CH₂-Ph), 3,97 (2H, s, CH₂), 4,35 (2H, d, J=4Hz, NCH₂),mezi 7,20 a 7,40 (6H, m, H arom.), 7,43 (1H, s, CH arom.), 7,60 (1H, s, CH arom.), 7,78 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,98 (1H, s, CH arom.), 8,63 (1H, t sin, NH), 12,3 (1H, s, NH)).

Příklad 18

K suspenzi 1,5 g ethyl-9-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylatu ve směsi 150 ml dioxanu a 40 ml destilované vody se po^kapkach^prida 11,8 ml 1N hydroxidu sodného při teplotě blízké 20~°C . Takto získaný hnědý roztok se míchá po dobu 4 hodin pn teze teplotě. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje.dioxanem a potom diethylethrem. Takto se získá trojsodná sul kyseliny 9-karboxymethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10Himidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karbbxylové ve formě hydrátu.

Elementární analýza ÍC.'íLNlNa^CL·) · ' *''

I o o 33 5 ^c ( % ) H { % ) N ( % ) Na ( % ) ^VyPOČten° 49,12 2,06 10,7417,63 nalezeno (jako suš.) 49,5 2,1 10,617,2.

Tato sul se vyjme destilovanou vodou a takto získaný vodný roztok se okyselí 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Nově vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a potom methanolem a vysuší.....za sníženého tlaku (0,13 kPa ).....oř.i ,t_Pnin- 44 -

tě 45 C , přičemž se získá 0,91 g dihydrátu kyseliny 9~karbo~ xymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě bílého prásku, jehož teplota tání je vyšší než 260 °C .

Elementární analýza (C.,H, JLOJ .· I o i d J /

	C( %)	H(%)	N(%)	O(%)
vypočteno	53,19	4,18	11,63	31,00
nalezeno	53,2	4,0	11,4	31,0,

H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

3,78 (2H, s, COCH2), 4,03 (2H, s, CH2), 7,28 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,42 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,85 (1H. d, J=7Hz, CH arom.), 8,55 (1H, s, CH arom.), 12,5 (1H, s, NH)).

Vysušením dihydrátu při teplotě 60 °C se získá monohydrát. Elementární analýza:

	C( %)	H(%)	N( %)
vypočteno	55,98	3,82	12,24
nalezeno	55,2	3,6	12,0.
Rovněž	je možné získat	dvojsodnou sůl	kyseliny 9-kar-

boxymethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/-_ pyrazin-2-karboxylové reakcí kyseliny se dvěma ekvivalenty 1N hydroxidu sodného.

Elementární analýza (C. ,HQN..OcNa.,, 3 HnO) i o y j □ z z	N( %)	Na (%)
	C( %)	H( %)
vypočteno	52,04	2,46	11,38	12,45
nalezeno	51,7	1,8	11,4	12,6.

Příklad 18A

Ethyl-9-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylát může být získán následujícím způsobem.

7,1 g diethyl-1-(4~ethoxykarbonylmethyl-l-oxoindan2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu a 83 g octanu amonného v sus- 45 penzi ve 140 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 C se nerozpuštěný podíl odfiltruje, promyje destilovanou vodou a potom acetonem a vysuší. Takto se získá 4,7 g požadované sloučeniny ve formě světlešedého pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C

H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

1,21 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 1,37 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 3,82 (2H, s, COCH₂), 4,01 (2H, s, CH₂), 4,37 (2H, q, J=6Hz, OCH₂), 7,28 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,42 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,83 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,06 (1H, s, CH arom.)).

Diethyl-1 -(4-ethoxykarbonylmethyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 6,99 g diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu a 22 g uhličitanu draselného ve 100 ml acetonu se při teplotě varu pod zpětným chladičem po kapkách přidá roztok 9,8 g ethylesteru kyseliny (2-brom-1-oxoindan-4-yl)octové ve 100 ml acetonu. Reakční směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chldičem a udržuje se při této teplotě po dobu 3 hodin a 30 minut, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a nerozpuštěný podíl se promyje acetonem. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku a takto získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 20:80. Získá se 7,1 g poža. · . w·.— - J.. .,W . .. , - — · > . - . . . . . 'rt -·?· · . ;ι· ....Η···.·-·· ,·.· ' .w#, '^,l* ·.—;··,,.ik.· dováného produktu ve formě hnědého oleje.

^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

1,18 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 1,20 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 1,35 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,38 a 3,80 (1H každý , respective™ ’ dd, J=6 a 16Hz, a dd, J=8 a 16Hz, CH₂), 3,88 (2H, s, COCH₂), 4,12 (4H, m, 2 fois OCH₂), 4,32 (2H, q, J=6Hz, OCH₂), 5,91 (1H, t, J=6 a

8Hz, CH), 7,55 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,73 (2H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,37 (1H,í CH)).

Příklad 19

Směs 0,9 g 4-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-1-indanonu, 30. ml kyseliny octové a 17,2 g octanu amonného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 minut. Reakční směs se potom zředí 30 ml destilované vody a chladí na lázni ledové vody po dobu 30 minut. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje destilovanou vodou (3 x 10 ml), ethanolem (10 ml) a nakonec acetonem (3 x 10 ml). Po vysušeni pri teplote 50 C za smze ného tlaku (0,13 kPa) se získá 0,63 g N-benzyl-(4,5-dihydro4-oxo“10H-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-yl)karboxamidu ve formě béžového pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C . Elementární analýza:

	C (%)	H(%)	N(%)	O( %)
vypočteno	70,77	4,53	15,72	8,98
nalezeno	70,8	4,5		9,0.

4-Benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-1indanon může být připraven následujícím způsobem.

Směs 0,5 g 4-benzylkarbamoyl-2-brom-1-indanonu, 0,37 g 2-ethoxykarbonylimidazolu. a 10 ml toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs se potom odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření se smísí s dichlormethanem, směs se zfiltruje a filtrát se· promyje destilovanou vodou, vysuší- nad-síranem ·sodným a . ....— odpaří v rotační odparce. Získaný hnědý olej (0,26 g) se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (průměr kolony 1,5 cm, výška kolony 30 cm) za použití eluční směsi tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získaný křehký produkt se rozetře s 5 ml ethylacetátu, směs se zfiltruje a pevný podíl se promyje ethylacetátem

(2 x 5 ml) a vysuší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (0,13 kPa). Získá se 0,07 4-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-1-insanonu ve formě oranžového pevného produktu tajícího při teplotě 218 °C .

4-Benzylkarbamoyl-2-brom-1-indanon může být připraven následujícím způsobem.

K míchané směsi 4,5 g 4-benzylkarbamoyl-1-indanonu, 40 ml kyseliny octové a 0,55 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové se po kapkách přidá roztok 2,72 g bromu v 10 ml kyseliny octové, přičemž se udržuje teplota reakční směsi blízká 16 °C . V míchání se pokračuje po dobu 30 minut při teplotě asi 16 C a potom ještě po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C . Reakční směs se potom zpracuje 100 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje destilovanou vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří v rotační odparce. Po vysušení při teplotě 65 °C za sníženého tlaku (1,3 kPa) se získá 5,7 g 4-benzylkarbamoyl-2-břom-1indanonu ve formě žlutého oleje, který bezprostředně vykrystalizuje a který se takto použije jako takový v následujících reakčních stupních.

4-Benzylkarbamoyl-1-indanon může být připraven následujícím způsobem,.

K míchanému roztoku 5 g kyseliny 1-oxoindan-4-karboxylové ve 270 ml dirnethylformamidu se po kapkách přidá pod dusíkovou atmosférou roztok 3,34 ml benzylaminu ve 30 ml dirnethylformamidu. V míchání se pokračuje po dobu 10 minut a· potom se přidají 4' g 1 -hydroxybenzotriazolu a 5,68 g 1(3-dimethylamino)^-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakční , směs, se .potom míchá, přes noc·, načež- se- zpracuje 250 ml vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 250 ml). Organická fáze se promyje destilovanou vodou (2 x 250 ml), vysuší nad síranem sodným a odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření se přečisti chromatograficky na sloupci silikagelu (průměr kolony 2,5 cm, výška kolony 50 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru

50:50. Získá se 4,5 g 4-benzylkarbamoyl-1-indanonu ve formě žlutooranžového pevného produktu tajícího při teplotě 124 °C .

Kyselina 1-oxoindan-4-karboxylová může být připravena následujícím způsobem.

K roztoku 190,3 g manganistanu draselného ve 2000 ml dest^ované—vody^a^O^-g^ťetrabutylaimOnřumbromrduv^-chTažene= mu na lázni ledové vody, se přidá 1500 ml toluenu a potom po částech 90 g kyseliny 3-(1-oxoindan-4-yl)akrylové. Reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě blízké 20 °C , načež se k ní přidá 200 ml vody a hydrogensiřičitan sodný až do odbarvení reakční směsi. Po okyselení na hodnotu pH 1 za použití 6N kyselinou chlorovodíkovou se získaná suspenze zfiltruje a filtrát se dekantuje. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a získaná organická fáze se přidá k toluenové fázi. Po odpaření v rotační odparce se získá 35 g kyseliny 1-oxoindan-4-karboxylové ve formě oranžového pevného produktu tajícího při teplotě 215 °C .

Kyselina 3-(1-oxoindan-4-yl)akrylová může být připravena následujícím způsobem.

Ke směsi 59,1 g 4-brom-1-indanonu, 107,9 g tributylaminu, 6,1 g tri-o-tolylfosfinu a 0,63 g octanu palladnatého se přidá 20,26 kyseliny akrylové a reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zpracuje 400 ml vody a 50 g hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se potom zfiltruje a vodná fáze se promyje diethyletherem (2 x 250 ml) a okyselí 100 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina-se odfiltruje-a-promyje TN kyselinou chlorovodíkovou^: a vysuší nejdříve na vzduchu a potom při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (0,13 kPa). Získá se 48,7 kyseliny 3-(1-oxoindan4-ylJakrylové ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 190 °C .

4-Brom-1-indanon může být připraven způsobem popsaným M.Adamczyk-em a kol. v J.Org.Chem.,49(22),4226(1984).

Příklad 20 postupuje se stejně jako v příkladu 19, přičemž se však vychází z 0,9 g 4-fenylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl )- 1 -indanonu, 30 ml kyseliny octové a 17,8 g octanu amonného. Získá se 0,55 g N-fenyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)karboxamidu ve formě slabě růžového pevného produktu, který taje při teplotě V V / Γ) vyssi nez 260 C .

Elementární analýza:

	C(%)	H(%)	N( %)	0(¾)
vypočteno	70,17	4,12	16,36	9,35
nalezeno	70, 1	3,8	16,2.

4-Fenylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-1indanon může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-1-indanonu, přičemž se však vychází ze 3 g 4-fenylkarbamoyl-2-brom-1indanonu, 80 ml toluenu a 2,55 g 2-ethoxykarbonylimidazolu. Získaný surový produkt se přečisti pomocí dvou chromatografií na sloupci silikagelu (průměr kolony 2,5 cm, výška kolony 30 cm) za použití ethylacetátu jako elučníhó činidla. Získá se 0,81 g 9-fenylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-1indanonu ve formě světležlutého pevného produktu tajícího pri teplote 246 C .

4-Fenylkarbamoyl-2-brom-1-indanon může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-brom-1-indanonu, přičemž se však vychází z 4,9 g 4-fenylkarbamoyl-1-indanonu, 60 ml kyseliny octové, 0,6 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové a 2,97 g bromu. Získají se 4 g 4-fenylkarbamoyl-2-brom-1-indanonu ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 212 °C .

4-Fenylkarbamoyl-1-indanon může být připraven násle50

dujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-1-indanonu, přičemž se však vychází z 5 g kyseliny 1-oxoindan-4-karboxylové, 300 ml dimethylformamidu, 2,85 g anilinu, '4 g 1-hydroxybenzotriazolu a 5,68 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Získá se 4,9 g 4-fenylkarbamoyl-1-indanonu ve formě kaštanově hnědého pevného produktu, který taje při teplotě 150 °C .

Příklad 21

Postupuje se stejně jako v příkladu 19, přičemž se vsak vychází ze 3 g 4-(methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-2-(2^ethoxykarbonylimida.zolyl) - 1-indanonu., 10.0. ml lyseliny octo- vé a 60 g octanu amonného. Po promytí vodou se získaná sraženina vysuší na vzduchu a potom ponechá vykrystalizovat ze 48 ml dimethylformamidu. Získané krysraly se promyjí isopropyletherem a vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku (0,13 kPa), získá se methyl-N-/(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-ylJkarbonyl/glycinát (0,96 g) ve formě růžového pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C .

Elementární analýza:

	C (%)	H(%)	N(%)	0(¾)
vypočteno	60,35	4,17	16,56	18,92
nalezeno		4,2	16,2	18,3,

H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MH-z, (CDgJ^SO, chemické posuny delta v ppm) .· ., 3,7 (s, 3H : methyl),

...,. 4₁1.0.(d,.J=6Hz,2H : CH2N), 4,30 (s, TH; CH2);’7,52 (t, J=7Hz_t 2ΗΊ H aromatické), 7,55 (s, 1H : H heterocyklidé), 7,70 (d, J=7Hz, 1H ; H aromatické , 8,05 (d, J=7Hz, 1H : Hararatické ), 8,10 (s, 1H ; H heterocyklické) 9,05 (t, J=6Hz, 1H : CONH), 12,45 (si, 1H : NH)J.

4- (Methoxykarbonylmethylkarbamoyl) -2- (2-ethoxykarbonylimidazol y 1}l.indanon může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoy.l-2- ( 2-ethoxykarbonyl imidazolyl) -1 -indanon, přičemž se však vychází z 10,2 g 4-(methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-2-brom-1-indanonu, 200 ml toluenu a 7 g 2-ethoxykarbonyl imidazolu. Surový produkt rozpuštěný ve směsi methanolu a dichlormethanu se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (průměr kolony 4,5 cm, výška kolony 47 cm), přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 80:20. Získají se 3 g 4-(rnethoxykarbonylmethylkarbamoyl )-2-( 2-ethoxykarbonylimidazolyl)-1-indanonu ve formě pevného oranžového produktu, který taje při teplotě 143 °C .

4-(Methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-2-brom-1-indanon být. připraven následujícím...způsobem-. .....

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-brom-1-indanonu, přičemž se však vychází z 9,04 g 4-(methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-1-indanonu, 120 ml kyseliny octové, 1,7 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové a 6,6 g bromu. Získá se 11 g 4-(methoxykarbonylmethylkarbamoyl ) -2-brom- 1 -indanonu ve formě oranžového oleje, který potom vykrystalizuje a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

4-(Methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-1 -indanon může být připraven následujícícm způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-1-indanonu, přičemž se však, vychází, z 10. g. kyseliny 1-oxoindan-4-karboxylové, 400 ml dichlormethanu, 7,4 g methylglycinát-hydrochloridu, 6 g triethylaminu, 7,9 g -hydroxybenzotriazolu a 11,25 g 1-(3-dimethylaminopropyl)3 ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (průměr kolony 2,5 cm, výška kolony 38 cm), přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40. Získá se 8,7 g 4-(methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-l-indanonu

- 52 ve formě dvětležlutého pevného produktu, který taje při teplotě 122 °C .

Příklad 22

Směs 1 g 9-{methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-5H,10Himidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, 50 ml dioxanu a 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se zahustí v rotační odparce a zbytek po odpaření se smísí s diethyletherem a zfiltruje, Získaný pevný podíl se rozetre s 20 ml destilované vody, zfiltruje a promyje destilovanou vodou (20 ml) a potom diethyletherem a vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku (0,13 kPa). Získá se 0,8 g N-/(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)karbonyl/glycinu ve formě žlutého pevného produktu, který obsahuje 0,66 molu kyseliny chlorovodíkové a taje při teplotě vyšší než 260 C .

Elementární analýza:
	C(%)	H( %)	Cl (%)	N(%)	0(%)
vypočteno	55,13	3,66	6,78	16,07	18,36
nalezeno	55,1	3,6	6,2	15,8	18,3.

Příklad 23

Postupuje se stejně jako v příkladu 19, přičemž se však vychází z 0,9 g 5-fenylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazol)-1-indanonu, 32 ml kyseliny octové a 17,7 g octanu amonného. Získá se 0,5 g N-fenyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-8-yl)karboxamidu ve for' me ’ kaštanově 'zbarveného' pevného ‘ produktu;.....který ta je při· -teplotě vyšší než 260 °C . Elementární analýza:

	C(%)	H( %)	N( %)	O(%)
vypočteno	70,16	4,12	16,37	9,35
nalezeno	70, 1	3,6	15,8.

5-Fenylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl )-1indanon může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-1-indanonu, přičemž se však vychází z 3,65 g 5-fenylkarbamoyl-2-brom1-indanonu, 73 ml toluenu a 3,1 g 2-ethoxykarbonylimidazolu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije nejdříve směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99,5:0,5) a potom směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 0,9 g 5-fenylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-1-indanonu ve formě kaštanově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě 122 °C .

5-Fenylkarbamoyl-2-brom-1-indanon může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-brom-1-indanonu, přičemž se však vychází z 3,1 g 5~fenylkarbamoyl-1-indanonu, 37 ml kyseliny octové, 0,4 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové a 1,96 g bromu. Získá se 3,7 g 5-fenylkarbamoyl-2-brom-1-indanonu ve formě šedozeleného pevného produktu, který taje při teplotě 144 °C .

5-Fenylkarbamoyl-1-indanon může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-be.nz-ylkarbamoy.l-1 -indanonu, přičemž se však vychází z 4,4 g kyseliny 1-oxoindan-5-karboxylové, 2,86 g anilinu, 100 ml dichlormethanu, 3,5 g 1-hydroxybenzotriazolu a 5 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jakp eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Získá se 3,1 g 5-fenylkarbamoyl- 1 -indanonu ve formě kaštanově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě 174 °C .

Kyselina 1 -oxoindan-5-karboxylová může být připra- . .. !

vena následujícím způsobem. I

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu kyseliny 1-oxoindan-4-karboxylové, přičemž se však vychází z 22,3 g kyseliny 3-(1-oxoindan-5-yl)akrylové, 560 ml destilované vody, 370 ml toluenu, 4,95 g tetrabutylamoniumbromidu a 47,4 g manganistanu draselného. Získá se 14,4 g kyseliny 1-oxoindan-5-karboxylové ve formě pevného krémově zbarveného produktu, který taje při teplotě 270 °C .

Kyselina 3-(1-oxoindan-5-yl)akrylová může být připra- ..

vena následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu I kyseliny '3-C 1-oxoindan-4-yl’)akry-lOvé·-,--př-ičemž- se vša-k vychá--- zí ze 106,9 g 5-brom-1-indanonu, 250 ml tributylaminu, 10,9 g tri-o-tolylfosfinu, 1,1 g octanu palladnatého a 36,6 g kyseliny akrylové. Sraženina vyloučená okyselením 6N kyselinou chlorovodíkovou se potom přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97,5:2,5... Získá se 22,3 g kyseliny 3-(1-oxoindan-5-yl)akrylové ve formě okrově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě 234 °C .

5-Brom-1-indanon může být připraven způsobem popsaným j.-p.Quere-m a E.Marechal-em v Bull., Soc.Chim.Fr.,(8),2983 (1971).

Příklad 24

....... -p_ostupu je-se-ste jně -jako-v-příkladu 1-9·, přičemž se. ....---------------však vychází z 0,8 g 5-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-1-indanonu, 28 ml kyseliny octové a 15,2 g octanu amonného. Získá se 0,5 g N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1 ,2-e/pyrazin-8-ylJkarboxamidu ve formě šedého pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C .

Elementární analýza:

	C (%)	H(%)	N(%)	O(%)
vypočteno	70,77	4,53	15,72	8,98
nalezeno	70,8	4,8		8,6.

5-Benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl) -1 indanon může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-1-indanonu, přičemž se však použije 4,1 g 5-benzylkarbamoyl-2-brom-1 indanonu, 82 ml toluenu a 3,3 g 2-ethóxykarbonylimidazolu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Získá se 0,9 g 5-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-1indanonu ve formě okrově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě 72 °C .

5-Benzylkarbamoyl-2-brom-1-indanon může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-brom-1-indanonu, přičemž se však vychází z 3,9 g 5-benzylkarbamoyl-1-indanonu, 45 ml kyseliny octové, 0,47 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové a 2,35 g bromu, získá se 5,1 g 5-benzylkarbamoyl-2-brom-l-indanonu ve formě oranžové pastovité hmoty, která se použije jako taková v následujících reakčních stupních.

5-Benzylkarbamoyl-1-indanon může být připraven násle.... dujícím--způsobem·. · · -· - -— · - » - ... ......

Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-1-indanonu, přičemž se však vychází ze 4,4 g kyseliny 1-oxoindan-5-karboxylové, 88 ml dimethylformamidu, 3 ml benzylaminu, 3,5 g 1-hydroxybenzotriazolu a 5 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu.

Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Získá se 3,9 g 5-benzylkarbamoyl-1-indanonu ve formě pevného žlutého produktu, který taje při teplotě 133 °C .

Příklad 25

Směs 850 mg ethyl-8-(N-ethylaminokarbonylmethyl)4, 5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2karboxylátu, 10 ml dioxanu, 40 ml destilované vody a 5,8 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá pod proudem argonu při teplotě blízké 20 °C přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou 0 °C a neutralizuje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje destilovanou vodou (několikrát) a vysuší v sušárně. Získá se 695 mg kyseliny 8-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě kaštanově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 300 °C .

„ ,

H-nuklearni magnetickorezonancni spektrum:

(DMSO-dg, T=300K, chemické posuny delta v ppm (300 MHz)

1,05 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 3,10 (2H, m, NCH₂), 3,47 (2H, s, CH₂CO), 4,02 (2H, s, CH₂), 7,30 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,48 (1H, s, CH arom.), 7,82 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,08 (1H, t, J=5Hz, NH), 8,52 (1H, s, H imidazol )).

Příklad 26

Směs 3,9 g diethyl-1-/5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)1-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu, 33,4 octanu amonného a 200 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se smísí s 250 ml destilované vody a zfiltruje. Získaný pevný podíl se promyje několikrát destilovanou vodou a vysuší v sušárně. Získá se 2,2 g ethyl-8-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě světlehnědého pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 300 °C .

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) 1,05 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 1,40 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 3,12 (2H, m, NCH₂), 3,48 (2H, s, CH₂CO), 4,05 (2H, s, CH₂), 4,40 (2H, q, J=6Hz, CH₂O), 7,32 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,42 (1H, s, CH arom.), 7,83 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,10 (1H, t, J=5Hz, NH), 8,60 (1H, s, H imidazolg)).

Diethyl-1-/5-(N-ethylaminokarbqnylmethyl)-l-oxoindan-_ 2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

Směs 1,84 g diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu, 250 ml dimethylformamidu a 3,6 g uhličitanu draselného se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu blízkou 85 °C . Potom se ponechá teplota reakční směsi klesnout na asi 20 °C a k reakční směsi se za míchání přidá roztok 3,3 g 2-brom-5-(Nethylaminokarbonylmethyl) indan-1-onu v 50 ml dimethylformamidu. V míchání se potom pokračuje přes noc. Reakční směs se odpaří v rotační odparce a ke zbytku po odpaření se přidá 200 ml destilované vody a směs se extrahuje 4 x 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační odparce. Získaný zbytek se přečistí chroma to g-ra-f icky na- sioupci sili-kagelu, př-i-čemž se jako eluční činidlo použije ethylacetát a potom ještě směs ethylacetátu a.methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 3,9 g diethyl-1-/5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-1-oxoindan2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě bílého pevného produktu.

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d,, T=300K, 300' MHz,chemické posuny delta v ppm) b . 1,05 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 1,18 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 1,32 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 3,10 (2H, m, NCH2), 3,43 a3,72 (IHkaždý , respective dd, J=5 a 13Hz, a dd, J=7 a i₃Hz, CH_;). 3,55 (2H, s, COCH₂), 4,15 (2H, q, J=6Hz, CH₂O), 4,30 (2H, q, J=6Hz, CH₂O), 5,88 (1H, dd, J=7a 5Hz, NCH), 7,42 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,50 (1H, s, CH arom.), 7,70 (1 H_t d, J=8Hz, CH arom.), 8,20 (1H, t, J=5Hz, NH), 8,30 (1H, s, H imidazolu)).

2-Brom-5-(N-ethylaminokarbonylmethyl) indan-1-on mu že být připraven následujícím způsobem.

Roztok 3,2 g 5-(N-ethylaminokarbonylmethyl) indan-1 onu ve 237 ml dichlormethanu a 183 ml ethanolu se ochladí pod argonovou atmosférou na teplotu mezi 0 a 3 °C , načež se k němu po kapkách přidá roztok 0,75 ml bromu ve 36 ml dichlormethanu, přičemž se udržuje teplota reakční směsi nižší než 5 °C . V míchání se pokračuje po dobu 90 minut při teplotě blízké 20 °C , načež se reakční směs odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření (7,3 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se nejdříve použije jako eluční Činidlo ethylacetát a potom se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 3,3 g 2-brom-5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)indan-1-onu ve formě bílého pevného produktu.

Rf = 0,64 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5).

'5-(N-ěthylámiňokarbonylmethyl) inďan-1 -on může být připraven následujícím způsobem.

Roztok 3 g kyseliny (1-oxoindan-5-yl)octové v 75 ml tetrahydrofuranu se pod proudem argonu ochladí na teplotu blízkou 0 °C , načež se' k takto ochlazenému roztoku přidá za míchání 3,84 g karbonyldiimidazolu. V míchání se pokračuje ještě po dobu jedné hodiny přiteplotě 20 °C , načež se směs ochladí na teplotu blízkou -10 °C a k reakční směsi

- 59 se přidá 10,3 ml triethylaminu. Teplota reakční směsi se potom ponechá vystoupit na teplotu blízkou 20 °C a v míchání se pokračuje po dobu dvou hodin. Reakční směs se zahustí v rotační odparce, načež se k ní přidá 150 ml dichlormethanu. Organická fáze se promyje 75 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření (4,1 g) se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se nejdříve použije eluční činidlo tvořené dichlormethanem a potom se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4. Získá se 3,3 g 5-{N-ethylaminokarbonylmethyl) indan-1-onu ve formě slabě růžově zbarveného pevného produktu.

Rf = 0,50 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5, ¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d_íř 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) b

1,03 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 2,62 (2H, t, J=6Hz, CH₂CO), mezi2,90 a 3,15 (4H, m, CH₂ a NCH₂), 3,50 (2H, s, CH₂ CO), 7,30 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,45 (1H, s, CH arom.), 7,60 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,12 (1H, t, J=5Hz, NH)).

Příklad 27

Postupuje se stejně jako v příkladu 25, přičemž se však vychází z 0,3 g ethyl-8-(Ν,Ν-ďiméthylaininokarbonylmethyl ) -4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu,- 15 -ml dioxanu, 15 ml ..vody a 2,3 ml. 1N . .. vodného roztoku hydroxidu sodného. Získá se 0,2 g kyseliny 8-{N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě pkrově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C .

Elementární analýza	<C18H16N4°4): C(%)	H(%)	N( %)	O( %)
vypočteno	61,36	4,58	15,90	18,16
ňálezeho	61 , 1	4,5	15,6	18,0.

Ethyl-8-<N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 26, přičemž se však vychází z 0,5 g diethyl-1-/5-(Ν,Ν-dimethylaminokarbonylmethyl)-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu, 4,7 g octanu amonného a 25 ml kyseliny octové. Získá se 0,3 g ethyl-8-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxoΊθΗ-imidazo/l,2-a/indénó/¹,2-e/pyrázih-2-karboxylátu ve formě hnědého pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Diethyl-1-/5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 26 pro přípravu diethyl-1-/5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-1-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu, přičemž se však vychází z 1,2 g diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu, 150 ml dimethylformamidu, 2,37 g uhličitanu draselného a 2,2 g 2-brom-5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl) indan-1-onu. Surový produkt se přečistí chroma.togr.af.icky na. sloupci sil.ikag.elu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Získá se 0,56 g diethyl-1-/5-(N,N-dimethylkarbonylmethyl)-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě krémově zbarveného křehkého produktu.

Rf = 0,36 (chromatografie na tenké vrstvě za použití eluční soustavy tvořené směsí octanu ethylnatého a methanolu v objemovém poměru 90:10.

2-Brom-5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl) indan-1-on

může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 26 pro přípravu 2-brom-5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)indan-1-onu, přičemž se však vychází z 2,2 g 5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)indan-1-onu, 185 ml dichlormethanu, 60 ml ethanolu a 0,5 ml bromu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Získá se 2,2 g 2-brom-5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)indan-1-onu ve formě oranžového pastovitého produktu.

Rf = 0,53 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10). . . 4 .... --> . . .· . . ---5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl) indan-1-on může být připraven následujícím způsobem.

Ke směsi 1,9 g kyseliny (1-oxoindan-5-yl)octové, 50 ml dichlormethanu a 5 kapek dimethylformamidu se přidá za míchání 0,86 ml oxalylchloridu a v míchání se pckračuje ještě po dobu tří hodin při teplotě blízké 20 °C . Potom se přidá 1,4 ml triethylaminu a potom 7 ml 2M roztoku dimethylaminu v toluenu. V míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se zpracuje 100 ml dichlormethanu a 30 ml destilované vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační odparce. Získá se 2,2 g 5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)indan-1-onu ve formě pastovitého produktu hnědé barvy. Rf = 0,44 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a metha’”ποϊΰΓν'^! objemovém poměru 90 : TO)

Příklad 28 ethylK suspenzi 0,65 g/9-benzylkarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve 26 ml

- 62 dioxanu se přidá 6,5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu 7 hodin. Po ochlazení a míchání po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C se vyloučená sraženina odfiltruje na skleněné fritě, promyje dvakrát vždy 10 ml dioxanu a potom vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku. Po rekrystalizaci z 60 ml směsi dimethylformamidu a vody v objemovém poměru a po vysušení při teplotě 60 °C za sníženého tlaku se získá 0,4 g kyseliny 9-benzylkarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě pevného bílého produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C .

Elementární analýza	ÍC22H16N4°4 '	1,82 H2O	. 0,57	C3H7NO):
	C(%)	H( %)	N(%)	O( %)
vypočteno'	66,00	4,03	13,99	15,98
nalezeno	59,8	4,0	13,9.

Ethyl-9-benzylkarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

0,75 g diethyl-1-(4-benzylkarbamoyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu a 6 g octanu amonného ve formě suspenze ve 20 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se k reakční směsi přidá 20 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 30 minut, načež se vyloučená sraženinaodfiltruje na skleněné fritě, promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku při teplotě 60 °C . Získá se 0,65 g éthyl-9-benzylkarbamoyl-4,5-díhydro-4-oxo-TOH-imidazo/1,2-a/~ indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě pevného šedého . .-.,, produktu;^iw který-ma—tep-l-otu·· taní vyssi než -260 C, a který se.

použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Diethyl-1 -(4-benzylkarbamoyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 0,31 g diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu a 1 g uhličitanu draselného v 7 ml acetonu udržované na teplotě varu pod zpětným chladičem se po kapkách přidá roztok 0,5 g 4-benzylkarbamoyl-2-brom-1-indanonu v 8 ml acetonu a reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Po ochlazení reakční směsi na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje na skleněné fritě a promyje acetonem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt, který byl takto získán, se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční směsi tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 30:70. Takto se získá 0,36 g diethyl-1-(4-benzylkarbamoyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 29

K míchané směsi,udržované při teplotě 20 °C pod argonovou atmosférou, 1,75 g ethyl-8-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,5dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu, 220 ml dioxanu a 60 ml vody se přidá 18 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje po dobu 6 hodin. Reakční směs se zfiltruje a pevný podíl se promyje dvakrát vždy 20 ml dioxanu, načež se k němu přidá 30 ml vody. Získaný roztok se okyselí na pH 1 1N kyselinou chlorovodíkovou, promyje dvakrát vždy 30 ml destilované vody a potom dvakrát vždy 30 ml acetonu a vysuší za vakua (0,13 kPa) při teplotě blízké 50 °C . Získá se 0,9 g kyseliny 8-(2-karboxyethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě béžově zbarveného produktu, který --------- t_a j_e<. p“ j-. teplotě' vyšší než 290 °C · *' · -..... ->.·

1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg,200 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

2,60 (2H, t, J=6Hz, CH₂CO ₂H), 2,90 (2H, t, J=6Hz, CH₂), 4,00 (2H, s, CH₂),. 7,25 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,45 (1H, s, CH arom.), 7,78 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,50 (1H, s, H imídazoM, 12,5 (3H, s, NHCO a 2 CO_ZH)).

- 64 Ethyl-8-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,5-dihydro-4-oxo1OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

Směs 6,4 g diethyl-1-/5-(2-ethoxykarbonylethyl)-1 oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu, 158 ml kyseliny octové a 110 g octanu amonného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. K reakční směsi se potom přidá 160 ml vody a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje dvakrát vždy 20 ml destilované vody a potom ještě dvakrát vždy 20 ml acetonu, načež se vysuší na vzduchu. Surový produkt (3 gramy) se ponechá vykrystalizovat z 300 ml směsi dimethylformamidu a destilované vody v objemovém poměru 80:20, krystaly se opláchnou dvakrát vždy 30 ml destilovanévody á dvakrát vždy '3'0' iiíl acetonu. ?o vysušení za- --vakua (0,13 kPa) při teplotě blízké 50 °C se získá 1,8 g ethyl-8-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1 , 2-a/indeno/1 , 2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě světlešedého pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 290 °C .

^-nukleární magnetickorezonanční spektrum;

(DMSO-D-, 200 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

1,20 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1,37 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,68 (2H, t, J=6Hz, CH2CO), 2,90 (2H, t, J=6Hz, Ch^), 4,00 (2H, s, CH2), 4,05 (2H, q, J=6Hz, CH₂O), 4,35 (2H, q, J=6Hz, CH₂O), 7,25 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,45 (1H, s, CH arom.), 7,78 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,55 (1H, s, H imidazolu), 12,5 (1H,s, NHCO)).

Diethyl-1-/5-(2-ethoxykarbonylethyl)-1-oxoindan-2-yl/imíďa'žól-2',’4-kářbóxýlát může' být připraven následujícím způ- sobem.

Směs 4,6 g diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu, 94 ml acetonu a 15 ml uhličitanu draselného se zahřeje pod inertní atmosférou na teplotu varu reakční směsi. K takto zahřívané směsi se potom po kapkách přidá roztok 6,8 g ethyl-3-(2-bróm- 65 1-oxoindan-5-yl)propionátu ve 135 ml acetonu a v zahřívání na teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zfiltruje při teplotě blízké 20 °C a získaný pevný podíl se promyje dvakrát vždy 30 ml acetonu. Filtrát se odpaří v rotační odparce a zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25. Získá se 6,4 g diethyl-1-/5-(2-ethoxykarbonylethyl)-1-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě světleoranžového pevného produktu, který taje při teplotě 106 °C .

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d,, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) 6

T,T5 (6H; t, J=6Hž, 2 CH'3), Ί ,28 (3H, t, J=6Hz, eH₃), 2,72 (2H, t, --------J=6Hz, CH₂CO), 2,98 (2H, t, J=6Hz, CH₂), 3,40 a 3,88 (1H každý, respective dd, J=5 a. 12Hz, a dd, J=8 a 12Hz, CH₂),mezi 3,90 a 4,30 (6H, m, 3 CH₂O), 5,85 (1H. dd, J=8 a 5Hz, NCH), 7,42 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,48 (1H, s, CH arom.), 7,65 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,30 (1H, s, H imidazolujj.

Ethyl-3-(2-brom-1-oxoindan-5-yl)propionát může být připraven následujícím způsobem.

Směs 5,8 g ethyl-3-(1 -oxoindan-5-yl)propionátu, 100 ml tetrahydrofuranu a 9,4 g fenyltrimethylamoniumtribromidu se míchá pod inertní atmosférou po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C . Reakční směs se zpracuje 250 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom extrahuje 375 ml ethylacetátu. Organicky extrakt se vysusi nad síranem horečnatým, zfiltruje'· a odpaří *v'rotační odparceZbytek po odpaření - --.. · (10,6 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15. Získá se 7,3 g ethyl-3-(2-brom-1-oxoindan-5-yl)propionátu ve formě světležlutého oleje, ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d, , 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) 6

1,15 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,70 (2H, t, J=6Hz, CH₂CO), 3,00 (2H, t, J=6Hz, CH2),3,35 a3,87 (1H každý , respective . dd,J=2^a 12Hz, ^a dd, J=6 ^a 12Hz, CH₂), 4,05 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 5,02 (1H, dd, J=6 a 2Hz, CHBr), 7,40 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,45 (1H, s, CH arom.), 7,67 (1H, d, J=8Hz, CH arom)).

Ethyl-3-(1-oxoindan-5-yl)propionát může být připraven následujícím způsobem.

Směs 1,15 g ethyl-3-(1-oxoindan-5-yl)akrylátu, 23 ml ethylacetátu a 0,11 g 10¾ palladia na uhlí se hydrogenuje při teplotě blízké 20 °C za tlaku 0,2 MPa po dobu tří hodin. Reakční směs se potom zfiltruje za účelem odstranění hydrogenaěr.í-ho -ka-t-a-l-y-z-áto-r-u- pod- i-ne-r-tn-í-- a-tmosférou .a..-filtrát se . —......» odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 87,5: 12,5. Získá se 0,6 g ethyl-3-(1-oxoindan-5-yl)propionátu ve formě velmi světležlutého pevného produktu, který taje při teplotě 53 °C . 1 H-nukleární magnetickorezonancm spektrum:

(DMSO-D_r, 300 MHz, T%300K, chemické posuny delta v ppm) O

1,12 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,57 (2H, t, J=6Hz, CH₂CO), 2,65 (2H, t, J=6Hz, CH₂), 2,98 (2H, t, J=6Hz, CH2CO), 3,05 (2H, t, J=6Hz, CH₂), 4,05 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 7,30 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,42 (1H, s, CH arom.), 7,58 (1H, d, J=8Hz, CH arom)).

------------ .„-.Ethyl-3-(..1 -oxoindan.-5-y.l Jakrylát .může být. připraven.. _: následujícím způsobem.

Směs 63 g 5-bromindan-1-onu, 90 ml tributylaminu, 40,8 ml ethylakrylátu, 3,65 g tri-o-tolylfosfinu a 0,67 g octanu plladnatého se zahřívá na teplotu blízkou 100 °C . Při dosažení teploty 105 °C se odstaví vyhřívací. lázeň a teplota reakční směsi rychle dosáhne teploty 170 plots reakční směsi potom progresivně klesá. Reakční směs se udržuje při teplotě blízké 100 °C po dobu 3 hodin, načež se k ní přidá 300 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 750 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření (150 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a dichlormethanu v objemovém poměru 50:50. Získá se 49,5 g ethyl-3-(1-oxoindan-5-yl)akrylátu ve formě žlutého pevného produktu, který taje při teplotě 110 C .

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d_ď, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) O

1,30 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 2,70 (2H, t, J=6Hz, CH₂CO), 3,15 (2H, t, J=6Hz, CH₂), 4,22 (2H, q, J=6Hz, CH₂O), 6,80 (1H, d, J=16Hz, CH ethylenu j, 7,68 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,75 (1H, d, J=16Hz, CH ethylenu ), 7,80 (1H, d, J=8Hz, CH arom),'7,95 (1H, s, CH arom.)).

5-Bromindan-1-on může být syntetizován způsobem, který popsali J.P.Quere a E.Marechal v Bull.Soc.Chim.Fr.,8, 2983(1971).

Příklad 20

K-suspenzi 0,56 g ethyl-9-/(3-methylureido)methyl/4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1/2-e/pyrazin-2karboxylátu ve směsi dioxanu a vody v objemovém poměru 4:1, míchané, při teplotě- blízké- 2-0 °C se po-kapkách přidá 4-, 4-ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok .se .potom^mlchá,po. dobu.5 hodin při téže teplotě. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyjme 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se zfiltruje, promyje diethyletherem a potom acetonem, přičemž se získá 0,23 g kyseliny 9-/(3-methylureido)methyl/-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě béžově zbarveného pevného pro

duktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C . ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, 250 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) 2,60 (3H,s, NCH₃), 4,05 (2H, s, CH₂), 4,35 (2H, s, NCH₂), 6,00 (1H, s, NH), 6,60 (1H, s, NH), 7,25 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,40 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,80 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,55 (1H, s, H imidazoiu), 12,50 (1H, s, NHCO)).

Ethyl-9-/(3-methylureido)methyl/-4,5-dohydro-4-oxo10H—imidazo/1,2—a/indeno/1,2—e/pyrazin—2—karboxylát může výt připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 0,8 g ethyl-9-aminomethyl-4,5-dihydro-4oxo—10H—imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin—2-karboxylátu v 60 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá 0,58 ml methylisokyanátu při teplotě blízké 20 °C . Reakce se ponechá probíhat přes noc při téže teplotě. Nerozpustný podíl se odfiltruje, promyje. dimethylformamidem a potom diethyletherem. Takto se získá 0,56 g požadovaného produktu ve formě světlešedého pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C .

^H-nuklearní magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dg + TFA, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

1,4 (3H, CH₃), 2,6 (3H, NCH₃), 4,1 (2H, CH₂), 4,4 (4H, NCH₂ et OCH₂), mezi 7,2 a 8,6 (4H, 3 CH arom. a 1 CH imidazolul hmotové spektrum IE(70 ev)M/z:381(M⁺),350,336,307,278,261,57)).

Ethyl-9-aminomethyl-4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-a/pyrazin-2-karboxylát může být získán na* +· · .·· · -Τ-τ·*·. tWHM: 'I-** . · M- :·' mí· W· II- - ,ϊι·# , .»· - - - .*<· ·: - , . -»> 4 .· ·. .1· , . , - W** · sledujícím způsobem.

K 1,5 g ethyl-9-ftalimidomethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě suspenze v 80 ml ethanolu se přidá 1,65 ml hydrazinhydrátu a získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným

- 69 - ..............

chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje a potom promyje ethanolem a diethyletherem. Takto se získá 1 g požadovaného produktu ve formě světlešedého pevného produktu.

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, 400 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) , .1,35 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 3,85 (2H, s, NCH₂), 4,05 (2H, s, CH₂), 4,38 (2H, q, J=6Hz, CH₂O), mezi 7,40 a 8,10 (3H, m, 3 CH arom.), 8,60 (1H, s, H imidazolq).

Ethyl-9-ftalimidomethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

Směs tvořená 4,35 g ethyl-1-(4-ftalimidomethyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu, 40,9 g octanu amonného a 70 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje, promyje vodou a potom acetonem, přičemž se získají 2 g požadovaného produktu ve formě béžově zbarveného pevného produktu, který se použije bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.

Hmotové spektrum IE(70 ev)M/z:454(M⁺),408,307,261,160.

Ethyl-1-(4~ftalimidomethyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol2,4-dikarboxylát může být syntetizován následujícím způsobem.

K suspenzi 6,2-7' g ethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu· a 20,4 g uhličitanu draselného ve 180 ml acetonu, zahřívané .na,.teplotu.varu pod..zpětným chldičem.,. se,, přidá 15,2 g 2-brom-. 4-ftalimidoindan-1-onu ve 200 ml acetonu. V reakci se pokračuje po dobu 3 hodin a 30 minut při téže teplotě. Reakční směs se potom ochladí při teplotě blízké 20 °C a nerozpuštěný podíl se odfiltruje a potom promyje acetonem. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku a potom se vyjme ethylacetátem a nerozpuštěný podíl se odfiltruje. Získá se 3,6 g

- 70 - .:. .. .. · ethyl-1-(4-ftalimidomethyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě béžově zbarveného křehkého produktu. ¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(ΌΜΞΟ-άθ, 250 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

1,18 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1,33 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 3,50 a 4,00 (1Hkaždý , respective dd, J=16 a 5Hz, add, J=16 a8Hz, CH₂), 4,15 (2H, q, J=6Hz, CH₂O), 4,30 (2H, q, J=6Hz, CH₂O), 4,90 (2H, s, NCH₂), 5,91 (1H, dd, J=8 a 5Hz, NCH), 7,53 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,72 (2H, d, J=8Hz, 2 CH arom.),mezi 7,80 a 8,00 (4H, m, CHftalimidu), 8,40 (1H, s, H imidazolu).

2-Brom-4-ftalimidomethylindan-1-on může být připraven nás-l-edu-jícím· -způsobem. ............ -........ · - —K suspenzi 15 g 4-ftalimidomethylindan-1-onu ve 100 ml dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou a při teplotě blízké 0 °C po kapkách přidá v průběhu asi 45 minut 2,64 ml bromu v roztoku v 50 ml dichlormethanu. V reakci se pokračuje po dobu 6 hodin při teplotě blízké 20 °C . Po přidání 100 ml destilované vody se fáze rozdělí dekántací a organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k.suchu za zníženého tlaku, přičemž se získá 17 g požadované brómované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 173 °C .

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, 250 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) 3,50 a-. 4,05 (1H každý.,, .respective dd,.

J=16 a 2Hz,a dd, J=16 a 8Hz, CH₂), 4,90 (2H, s, NCH₂), 5,10 (1H, dd, J=8 —......a 2Hz, BrCH), 7_;50 (1H,- t-,-J=8Hz, CH-arom;),· 7,70 (2H, d, J=8Hz, 2 CH- .......

arom,),mezi 7,80 a8,00 (4H, m, CH ftalimidu).

4-ftalimidomethylindan-1-on může být připraven následujícím způsobem.

Roztok chloridu kyseliny 3-/2-(ftalimidomethyl)fenyl/propionové (připravený reakcí 83,39 g kyseliny 3-/2-(ftalimidomethyl)fenyl/propionové s 39,3 ml thionylchloridu ve 330 ml dichlormethanu při teplotě 30 °C a reakční době 4 hodin a 30 minut) V 500 ml 1,2-dichlorethanu se po kapkách přidá k 107,9 g suspenze chloridu hlinitého v 800 ml 1,2-dichlorethanu při teplotě 20 °C .V reakci se pokračuje přes noc při teplotě 20 °C , načež se reakční směs nalije na led. Takto vyloučený pevný podíl se odfiltruje, promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a potom destilovanou vodou. Po vysušení se získá 41,1 g 4-ftalimidomethylindan-1-onu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 199 °C . Po extrakci organické «, fáze a zahuštění k suchu se získá 30 g dodatečného podílu po•r žadovaného produktu.

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

“(DMSO-dj·, 250 MHz, Τ=3-0ΌΚ·, -chemické posuny de-l-fea- v -ppm-)· ---------6

2,70 (2H, t, J=6Hz, CH₂CO), 3,20 (2H, t, J=6Hz, CH₂), 4,90 (2H, s, NCH₂), 7,40 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,60 (2H, d, J=8Hz, 2 CH arom.), mezi7,80 a 8,00 (4H, m, CHftalimidu ‘ .)).

Kyselina 3-/2-(ftalimidomethyl)fenyl/propionová může být získána následujícím způsobem.

K roztoku 95 g kyseliny o-(ftalimidomethyl)skořicové v 900 ml dimethylformamidu se přidají 4 g 10% palladia na uhlí a získaná směs se zavede pod vodíkovou atmosféru při tlaku vodíku asi 0,1 MPa a při teplotě blízké 20 °C . Po 15 hodinách se reakční směs zfiltruje přes celíte, nerozpuštěný podíl se promyje dimethylformamidem a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme diethyletherem a nerozpuštěný podíl se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá -'’Τ'··*·- -¹ - - * g'3/3gg'pQzadovaheho* produktu' ve“ formě “bílého prášku tajícího- —při teplotě 180 °C .

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d,, 200 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) 6

2,60 (2H, t, J=6Hz, CH₂CO), 3,02 (2H, t, J=6Hz, CH₂), 4,83 (2H, s, NCH₂),mezi 7,00 a 7,40

(4H, m, 4 CH arom.),mezi 7,80 a 8,00 (4H, m, CH ftalimidu ), 12,20 (1H, s,

COOH)).

Kyselina o-(ftalimidomethyl) skořicová může být získána následujícím způsobem.

Do baňky s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou postupně zavede 149 g 1-brom-2-ftalimidomethylbenzenu, 337 ml tributylaminu, 5,7 g tri-o-tolylfosfinu, 1 g octanu palladnatého a 40 ml kyseliny akrylové. Získaná suspenze se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 100 °C , načež se ponechá přes noc při teplotě blízké 20 °C . Černá olejovitá fáze se dekantuje, načež se nalije do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (170 ml 12N kyseliny chlorovodíkové v 1 ml destilované vodý)·.' 'Vyloučená sraženina se odfiltrujepromyje vo-~ dou a vysuší. Získaný sedavý prášek se vyjme dimethylformamidem (500 ml) při teplotě 60 °C a směs se zpracuje živočišným aktivním uhlím. Po filtraci přes celit a zahuštění filtrátu se získá žlutá pasta, která se vyjme diethyletherem, načež se nerozpuštěný podíl odfiltruje a vysuší. Získá se 95,8 g požadované kyseliny skořicové ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 234 °C .

Hmotové spektrum IE (70 rV)M/z: 307 (M⁺), 261, 160, 147, 115.

1-Brom-2-ftalimidomethylbenzen může být získán následujícím způsobem.

Roztok 150 g o-brombenzylbromidu v 1,2 litru dimethylformamidu se zpracuje 155,5 g ftalimidu draselného a potom zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zfiltruje a nerozpuštěny' pódií se promyje meťhar.olem ’a” vysuší / Takto se získá 59 g požadovaného produktu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 170 °C . Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 200 ml meřhhnolu a nerozpuštěný podíl se zfiltruje, promyje methanolem a vysuší, přičemž se získá 88,2 g dodatečného podílu požadovaného produktu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 165 °C .

H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-άθ, 200 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

4,80 (2H, s, NCH₂)mezi 7,10 a7,40 (3H, m, 3 CH arom.), 7,65 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), wzi 7,80 _a 8,10 (4H, m, CH ftalimidu).

Příklad 21

Roztok 0,4 g diethyl-9-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-fosfonátu v 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje, přómýje vodou a potom acetonem, přičemž se po vysušení získá 0,18 g hydrochloridu kyseliny 9-karboxymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-fosfonové ve formě bílého prášku, jehož teplota tání je vyšší než 260 °C .

Elementární analýza	(C15H12N3°6P' C (%)	HC1) : H( % )	N(%)	P (%)
vypočteno	45,30	3,29	10,57	7,79
nalezeno	45,6	3,7	10,5	7,5,

H-nukleární magnetickorezonanční spektrum;

(DMSO, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

3,75 (2H, s, COCH₂), 4,00 (2H, s. CH₂), 7,25 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,40 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,80 (1H, d, J=8Hz, CHarom.); 8;22(tH, š, Ή ímidázolu), 12,50 (1H, s, NHČO) .

_D-£g£hý2-9-eťh_OXykarbonýl_methyl-475“dihydro-4-oxo-1 0Himidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-fosfonát může být připraven následujícím způsobem.

Směs tvořená 0,995 g diethyl-2-ethoxykarbonyl-1-(4ethoxykarbonylmethyl-1-oxo-indan-2-yl)imidazol-4-fosfonátu,

g octanu amonného a 20 ml kyseliny octové se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs nalije do směsi vody a rozdrceného ledu, načež se organická fáze extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto získaný hnědý olej se přečistí chromatografíčky při středním tlaku za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Izoluje se 0,4 g požadovaného produktu ve formě Šedavého krystalického prášku.

H-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d,, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) • ® mezi 1,10 a 1,40 (9H, m, 3 CH₃), 3,80 (2H, s, COCH₂), 4,00 (2H' s, ČH₂), mezi 4,05 a 4,20 (6H, m, 3 CH₂O), 7,22 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,40 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,80 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,45 (1H, s, H imidazolu), 12,50 (1H, s, NHCO)).

Diethyl-2-ethoxykarbonyl-1 - (4-ethoxykarbonylmethyl- 1-oxoindan2-yl)imidazol-4-fosfonát může být získán následujícím způsobem.

K suspenzi 2,1 g diethyl-2-ethoxykarbonyl-imidazol4-fosfonátu a 7 g uhličitanu draselného ve 45 ml acetonu zahřívané pod zpětným chladičem na teplotu varu se přidá 3,15 g ethyl~(2-brom-1-oxoindan-4-yl)acetátu ve 20 ml acetonu. V reakci se pokračuje po dobu dvou hodin při téže teplotě.

i Reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C a nerozpuštěný pod-íl se- od-filtruje a -potom promyje acetonem.

. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku a černý zbytek se,. přečistí jnžikovou chromatograf_ií. na ^silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem. Takto se získá poža_ř dováný produkt (0,995 g) ve formě žlutého oleje.

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: „•4 (DMSO-d^, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) b mezi 1,00 a 1,40 (12H, m, 4 CH₃), 3,35 et 3,95 (1H každý respective dd, J=16 a 5Hz, a dd, J=16 a 8Hz, CH₂), 3,85 (2H, s,

C0CH2), 4,00 a 4,20 (8H, m, 4 CH2O, 5,90 (1H, dd, J=8a 5Hz, NCH), 7,51 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,70 (2H, d, J=8Hz, 2 CH arom.), 8,25 (1H, s, H ímidazot u).

Diethyl-2-ethoxykarbonylimidazol-4-fosfonát může být připraven následujícím způsobem.

Roztok 1,2 g ethyl-(hydroxyamino)iminoacetátu ve 20 ml chloroformu a 1,4 ml triethylaminu se zahřeje na teplotu blízkou 10 °C , načež se k němu po kapkách přidá roztok 1,54 g diethylethinylfosfonátu v 5 ml chloroformu. Reakční směs se míchá přes nod při teplotě blízké 20 °C , načež se k ní přidá 0,15 g diethylethinylfosfonátu a směs se zahřívá na teplotu blízkou 50 °C po dobu_ jedné hodiny. K reakční směsi se potom _ přidá 50 ml dichlormethanu a směs se třikrát promyje vždy 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se odpaří v rotační odparce a zbytek po odpaření se smísí se 40' ml diethyletheru, načež se získaná směs zfiltruje. Filtrát se potom odpaří v rotační odparce, přičemž se získá žlutý olej (2,4 g). K tomuto oleji se přidá 20 ml xylenu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 20 hodin. Kapalná fáze se dekantuje a potom odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného·ethylacetátem. Získá se 0,5 g diethyl-2-ethoxykarbonylimidazol-4-fosfo.nátu ve formě žlutého oleje.

)⁺, 231 (276CtiUJ , ZU4 , lb/(C .Η_Ν_ΊΟ,Ρ) .

Ethyl-(hydroxyamino)iminoačetát může být syntetizován způsobem, který je popsán W.K.Warburtonem v J.Chem.Šoc.(Cj,1522 (1966).

Diethyl-ethinylfosfonát může být získán syntézou popsanou D.T.Monaghanem a kol. v Brain Res .,278,138(1 983 ) .

Hmotové spektrum: m/z 276(M }, 247 (276-CNHe „ .. ’+ .. _ _______ . .í -¹

Příklad 32

K suspenzi 1 g ethyl-9-(N-methylaminokarbonylmethyl)4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2karboxylátu ve směsi dioxanu a destilované vody v objemovém poměru 100:27 se pod proudem dusíku, při teplotě blízké 20 °C a po kapkách přidá 8,2 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. V reakci se pokračuje po dobu dvou hodin při téže teplotě, Světležlutý nerozpuštěný podíl se odfiltruje, promyje acetonem a potom vyjme 15 ml destilované vody. Tento vodný roztok , se zfiltruje, potom okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 1. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou, acetonem a potom diethyletherem, přičemž se získá

.. 0.,.59...g. trihydrátu kyseliny.. 9-(.N-methylaminokarbonylmethyl).-.________ί__________

4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2karboxylové ve formě bílého prášku, který taje při teplotě vyšší než 260 °C .

Elementární analýza (C^H^N^O^ . IH^O):

C(%) H(%) N(%) vypočteno 60,35 4,17 16,56 nalezeno 60,0 4,1 16,3, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CD^CC^D, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) 2,7 (3H, s, NCH3), 3,9 (2H, s, CH₂CO), 4,1 (2H, s, CH₂), 7,2 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,4 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,7 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,5 (1H, s, H imidazolu).

Ethyl-9-(N-methylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

t' Směs tvořená 1,5 g ethyl-1'-/4-(N-methylaminokarbonylmethyl )-1-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu, 14,2 g octanu amonného a 60 ml kyseliny octové se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 6 hodin. Po ochlaze-

- 77 ní na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje, promyje vodou a potom acetonem. Takto se izoluje 1 g požadovaného produktu ve formě našedlého pevného produktu, jehož teplota tání je vyšší než 260 °C .

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d_ď, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) b

1,35 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 2,60 (3H, d, J=5Hz, NCH₃), 3,60 (2H, * s, CH₂CO)_t 4,05 (2H, s, CH₂), 4,35 (2H, q, J=6Hz, CH₂O), 7,20 (1H, d,

J=8Hz, CH arom.), 7,40 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,75 (1H, d, J=8Hz, CH t, arom.), 8,60 (1H, s, H imidazol u).

τ’ Ethyl-1-/4-(N-methylaminokarbonylmethyl)- 1-oxoindan2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylát může být získán následujícím^ způsobem.

Roztok 3,77 g ethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu, 6,14 g uhličitanu draselného a 0,117 g korunkového etheru 18-C-6 ve 225 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se k reakční směsi přidá po kapkách roztok 5 g N-methyl-(2-brom-1-oxoindan-4-yl)acetamidu v 75 ml dimethylformamidu. V reakci se pokračuje přes noc při téže teplotě. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyjme destilovanou vodou, načež se organická fáze extrahuje dichlormethanem, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zpracuje aktivním uhlím 3S, zfiltruje a zahustí k suchu za sníže. něho tlaku. Takto získaný hnědý olej se vyjme acetonitrilem a vyl-o učená sraženina se od-f ilt-ru-je a vysuší. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého pevného produktu, který se roz....... . Jkládá . při .teplotě . 1 66 . °C . ..........

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

i* (DMSO-d_c, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

1,12 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 1,30 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 2,60 (3H, d, J=5Hz, NCH₃), 3,33 a 3,81 (1H každý , respective dd, J=16 a 5Hz, dd, J=16 a 8Hz, CH₂), 3,55 (2H, s, COCH₂), 4,12 (2H, q, J=6Hz, CH₂O),), 4,30 (2H, q, J=6Hz, CH₂O), 5,90 (1H, dd, J=8 a 5Hz, NCH), 7,51 (1H, t,

J=8Hz, CH arom.), mezi 7,60 a 7,75 (2H, m, 2 CH arom.), 8,05 (1H, q, J=5Hz, NH), 8,32 (1H, s, H imidazoiu ).

N-Methyl-(2-brom-1-oxoindan-4-yl)acetamid může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 4,18 g N-methyl-(1-oxoindan-4-yl)acetamidu ve směsi dichlormethanu (100 ml) a ethanolu (150 ml) se pod proudem dusíku a při teplotě blízké 0 °C po kapkách přidá v průběhu asi 30 minut 1,05 ml bromu v roztoku ve 25 ml dichlor.£· methanu. V reakci se pokračuje po dobu 5 hodin při teplotě blízké 20 °C . Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku, načež se získaný zbytek vyjme dichlormethanem. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje, promyje ethylacetátem a ' vysuší. 'Získá' se5' g· požaďovan-é’· brómované sloučeniny ve for— mě žlutého pevného produktu, který se použije bez dalšího čistění v následujících reakčních stupních.

„ ,

H-nuklearm magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d,, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)· O

2,60 (3H, d, J=5Hz, NCH₃), 3,32 a 3,88 (1H každý , respective dd, J=16 a 2Hz, a dd, J=16 _a8Hz, CH₂), 3,50 (2H; s, COCH₂), 5,05 (1H, dd, J=8 et 2Hz, BrCH), mezi 7,35a : 7,70 (3H, m, 3 CH arom.), 8,00 (1H, s, NHCO)).

N-Methyl-( 1-oxoindan-4-yl)acetamid může být syntetizován následujícím způsobem.

K roztoku 4,5 g kyseliny ( 1-oxoindan-4-yl)octové ve 100 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku a při teplo'^ri tě 0 °C přidá 5,7 g N,N'-karbonyldiimidazolu· Reakce se po----- -·- nechá'probihaf-po dobu' ’jednéhodiny a^-30*minut při teplOtě· blízké 20 °C . Po ochlazení na teplotu -5 °C se k reakční j směsi přidá 2,67 g methylaminhydrochloridu a získaná směs se míchá při teplotě blízké 20 °C přes noc. Po zahuštění za sníženého tlaku se získá zbytek, který se vyjme dichlormethanem a tato organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem . hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Takto se

získá 3,9 g požadovaného amidu ve formě žlutého oleje, který krystalizuje.

Hmotové spektrum IE (70 eV)M/z: 203(M⁺), 146, 117, 58.

Příklad 33

K suspenzi 1,9 g ethyl-9-(1-ethoxykarbonylethyl)4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2karboxylátu ve směsi dioxanu (245 ml) a destilované vody (65 ml) se pod proudem dusíku a při teplotě blízké 20 °C po kapkách přidá 19 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakce se ponechá probíhat po dobu 4 hodin a 30 minut při téže teplotě. Nerozpuštěný podíl, vyloučený po částečném odpaření rozpouštědel., se odfiltruje, promyje vodou a potom směsí dimethylformamidu (10 ml) a methanolu (80 ml) a vysuší. Pevný podíl se rozpustí ve 20 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a získaný roztok se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 4 hodin. pH reakční směsi se potom nastaví 1N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1 a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a potom acetonem a vysuší, přičemž se získá 0,62 h hydrátu kyseliny 9-(1-karboxyethyl)-4,5-dihydro4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě růžového prášku, který má teplotu tání vyšší než 260 °C . Elementární analýza (C..H..N.O,-. 1 ,4H_?O) :

	C(%)	H(Š)	N(%)
vypočteno	60,18	3,86	12,38
nalezeno	60, 1	3,2	12,5,

Ή-nu-kleá-rn-í magnetickorezOn-ančn-í spektrum·: (DMSO-dg, 300MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

CH₃), 3,9 (1H, CH), 4,1 (2H, CH₂), 7,3, 7,5, 7,9 (1H každý, ,3 CH arom), 8,6 (1H, CH imídazolu), mezi 12 a 13,5 (3H, 2 COCH a NHCO ).

Ethyl-9-(1-ethoxykarbonylethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1 ,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylát může být připraven Γί Λ C 1 oH 11 η Ϊ ϊ m >7 r- m

... ...

9999 99 909 99 *4

Směs tvořená 3,67 g ethyl-1-/4-(1-ethoxykarbonylethyl)-1-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu, 40 g , octanu amonného a 80 ml kyseliny octové se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje a promyje vodou. Takto se izoluje 1,9 g požadovaného produktu ve formě růžového prášku, jehož teplota tání je vyšší než 260 °C a který se použije bez dalšíšo čistění v následujících reakčních stupních.

Ethyl-1-/4-(1-ethoxykarbonylethyl)- 1-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven jásledujícím způsobem.

Roztok. 5,24 g ethylimidazol-2,4-d.ikarboxylátu a 16 g uhličitanu draselného ve 100 ml acetonu se zahřívá pod zpět- ;

ným chladičem na teplotu varu. Potom se po kapkách přidá roztok 7,7 g ethyl-2-(2-brom-1-oxoindan-4-yl)propionátu v 50 ml acetonu a v' zahřívání na teplotu varu pod zpětným 'chladičem se pokračuje ještě po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje, pro- .

myje acetonem a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se nejdříve jako eluční činidlo použije dichlormethan a potom se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Po další chromatografii téhož typu na. sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 60:40 se získá 3,67 g požadovaného produktu ve formě oranžového oleje.

- ·™·' 'Ethyl-2-(’2-brom-1 -ocoindan’-4-yljpropionát· může-být - připraven následujícím způsobem.

K roztoku 5,64 g ethyl-alfa-methyl-(1-oxoindan-4-yl)acetátu v 50 ml dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou a při teplotě blízké 15 °C po kapkách přidá 1,2 ml bromu v roztoku v 10 ml dichlormethanu. Reakce se ponechá probíhat po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C . K reakční směsi se potom přidá 40 ml destilované vody, načež se organická fáze oddělí, promyje vodou, vysuší a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 7,7 g požadované brómované sloučeniny ve formě rezavého oleje, který se použije bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.

Ethyl-alfa-methyl-(1-oxoindan-4-yl)acetát může být syntetizován následujícím způsobem.

K 8,6 g kyseliny alfa-methyl-(1-oxoindan-4-yl)octové v roztoku ve směsi 140 ml dichlormethanu a 32 ml ethanolu (absolutního) se po kapkách přidají 4 ml oxalylchloridu, přičemž se udržuje teplota nižší než 25 °C. Po 4 hodinách míchání při teplote blízké 20 °C se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyjme destilovanou vodou a dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se jako eluční činidlo použije dichlormethan. Takto se získá 5,64 g požadovaného esteru ve formě rezavě zbarveného oleje.

Kyselina alfa-methyl-(1-oxoindan-4-yl)octová může být získána následujícím způsobem.

Ke 40 g kyseliny fosforečné se přidá 50 g oxidu fosforečného a směs se potom zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu 90 °C, přičemž se při této teplotě přidá 10,4 g kyseliny 3-/o-(1-karboxyethyl)fenyl/propionové. Reakce se ponechá probíhat po dobu 30 minut při teplotě 90 °C. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční -směs-nalije· na drcený--led. Organická-fáze se extrahuje^—*—·*™ ethylacetátem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfilreuje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá 8,6 g požadovaného indanonu ve formě žlutého křehkého produktu.

„ ,

H-nuklearm magnetickorezonancm spektrum: f DMQO —rA . . Λ Λ WTT _ .... m— η ητζ ... .. _{Λ Λ} 4- , .... λ _______ _____... . .. .......

~ «.θ f—J u U 1ΊΠ£ > 1 —uuurxIJT311IX ýAC ------82

1,42 (3H, d, J=5Hz, NCH₃), 2,70 (2H, m, COCH₂), 3,12 (2H, t, J=6Hz, CH₂), 3,97 (1H, q, J=6Hz, CH), mezi 7,40 a 7,75 (3H, m, 3 CH arom)).

.Kyselina 3-/o-(1-karboxyethyl)fenylpropionová může být připravena následujícím způsobem.

3’ g kyseliny o-(1-karboxyethyl)skořicové v roztoku ve 130 ml dirnethylformamidu se hydrogenuje v přítomnosti 0,9 g 10% palladia na uhlík při teplotě blízké 20 °C pod tlakem 0/12 MPa po dobu 3 hodin. Po filtraci reakční směsi přes celit a po promytí nerozpuštěného podílu dimethylformamidem se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá požadovaná kyselina propionová (10,4 g) ve formě žlutého prásku tajícího při teplotě 154 °C.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d,, 200 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) b

1,30 (3H, d, J=6Hz, CH₃), 2,50 (2H, m, COCH₂), 2,90 (2H, m, CH₂), 3,90 (1H, q, J=6Hz, CH), mezi 7,10 a 7,40 (4H, m, 4 CH arom), 12,30 (2H, s, 2 COOH)).

Kyselina o-(1-karboxyethyl)skořicová může být syntetizována následujíc ím způsobem.

Do baňky s kulatým dnem se pod proudem dusíku postupně zavede 23,34 g kyseliny 2-(o-bromfenyl)propionové, 400 ml destilované vody, 185 ml 1 , 6M vodného roztoku uhličitanu sodného, 2,24 g octanu palladnatého a 10,35 ml kyseliny akrylové. Zísaná suspenze se zahřívá pod zpětným chladičem na teplo” tu váru*pó'^Óbu'T7'’'hoairí.’'Pbtbm· s’ě přidá' 5 ml kys'eliny'akry’ lové a 1 g octanu palladnatého, načež se reakční směs znovu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zfiltruje, promyje vodou a potom okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou . a potom dichlormethanem, _:načežse._vysuší._ Získám se ₌1.3 _g^poža- ___

dováné kyseliny skořicové ve formě hnědého prášku tajícího při teplotě 176 °C.

Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: {DMSO-dg, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

1,35 (3H, d, J=6Hz, CH_S), 4,08 (1H, q, J=6Hz, CH), 6,48 (1H, d, J=16Hz, CH ethylenický) ,mezi7,30 a 7,55 (3H, m, 3 CH arom), 7,75 (1H, d, J=8Hz, CH arom), 8,00 (1H, d, J=16Hz, CEthylenický), 12,50 (2H, s, 2 COOH)).

Kyselina 2-(o-bromfenyl)propionová může být připravena následujícím způsobem.

g methyl-2-(o-bromfenyljpropionátu se míchá se 100 ml1N louhu sodného v tetrahydrofuranu při teplotě blízké 20 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a organická fáze se extrahuhuje dichlormethanem, promyje vodou, vysuší a zahustí k suchu za sníženého tlaku, přičemž se získá 16,4 g požadovaného produktu ve formě křehkého produktu, který se použije bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.

Methyl-2-(o-bromfenyl)propionát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 15 g kyseliny o-rbromfenyloctové ve 150 ml dichlormethanu se přidá při teplotě blízké 20 °C 54 g dimethylsulfátu. K tomuto roztoku ochlazenému na teplotu blízkou 5 C se přidá 37 g rozdrceného hydroxidu draselného a potom 4,98 g tríethylbenzylamoniumchloridu. Reakce se ponechá probíhat přes noc při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom nalije do 100. ml vody a organická fáze se dekantuje, promyje kyselinou chlorovodíkovou (1Ň) a potom vodou, vysuší a zahustí .za sníženého tlaku. Takto se získá 17 g požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.

N-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, 250 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)

1,45 (3H, d, J=6Hz, CH3), 3,65 (3H, s, OCH3), 4,20 (1H, q. J=6Hz, ČH), mezi 7,20 a 7,50 (3H, m, 3 CH arom), 7,67 (1H, d, J=8Hz, CH arom)).

Léčiva podle vynálezu jsou tvořena sloučeninou obecného vzorce i nebo solí takové sloučeniny v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které je tato sloučenina sdružena s některým dalším farmaceuticky kompatibilním produktem, který může být inertní nebo fyziologicky účinný. Léčiva podle vynálezu mohou být použita perorálně, parenterálně, rektálně nebo topicky.

Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové kapsle, sáčky) nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika, přičemž toto smíšení se provádí pod proudem argonu. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla a to například jedno nebo několik maziv, jakými jsou stearát horečnatý nebo talek, barvivo, zapouzdření (dražé) nebo lak.

Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry mající farmaceuticky přijatelný charakter, přičemž tyto kompozice obsahují inertní ředidla, jakými jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i jiné látky než ředidla, jakými jsou například smáčedls, sladidla, zhutňovadla a aromatizační nebo stabilizační přísady.

Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou být výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosič lze použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej; íhjíkovaterňé''organické estery, například ethyloleát,’ nebo další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, izotonizující činidla a emulgační, dispergační a stabilizační přísady. Sterilizace může být provedena několika způsoby, například aseptizující filtrací, zabudováním sterilizačních činidel, ₌o z á ř e ním nebo., z a hřá t í m. ₌ Ty t o komnn 7 i cp mohou..· bý t= rov n ě ž při____

- 85 - ...........

praveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být v okamžiku použití rozpuštěny ve sterilní vodě nebo v jiném sterilním injikovatelném prostředí.

Kompozice pro rektální podání jsou tvořeny čípky nebo rektálními kapslemi, které kromě účinné látky obsahují pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Kompozicemi pro topické podání mohou být například krémy, lotiony, nosní kapky, aerosoly, náplasti a kolutoria.

V humánním lékařství jsou sloučeniny podle vynálezu obzvláště vhodné pro léčení nebo/a prevenci stavů, které vyžadují podání antagonizujícího činidla receptoru AMPA nebo antagonizujícího činidla NMDA. Tyto sloučeniny jsou zejména vhodné pro léčení nebo prevenci všech ischemií a zejména cerebralni ischemie, stavů způsobených anoxií, rozvoje neurodegeneračních chorob, Huntingtonovy chorei, Alzheimerovy choroby a ostatních demencí, amyotrofní laterální sklerózy a ostatních chorob motoneuronu, olivo-pontocerebelární atrofie, Parkinsonovy nemoci, epileptogenních nebo/a konvulzivních příznaku, cerebrálních a spinálních traumat, traumat spojených s degenerací vnitřního ucha nebo sítnice, tinitu, úzkosti, deprese, schizofrenie, Tourettova syndromu, hepatické encefalopatie, poruch spánku, poruch spojených s deficitem poz ornosti,. poruch hormonálních funkcí (nadměrná sekrece HG nebo HL, sekrece kortikosteronu). Sloučeniny podle vynálezu mohou být dale použity jako analgetika, protizánětová činidla, antianorexika,'protimigréhová činidla, antiemetika a pro léčení otrax neurotoxiny nebo ostatními látkami, které jsou -agonizující činidla receptoru NMDA nebo AMPA/ jakož'i neuro- ~ logických poruch spojených s virálními chorobami, jakými jsou meningitidy a virální envefalitidy, AIDS, vzteklina, osypky a tetanus, dále pro prevenci, toleranci a dependenci symtomů abstinence drog a alkoholu, při léčení závislosti na opiátech, barbiturátech, amfetaminu a benzodiazepinech, při léčení de^^cítu mítBchppclrialnínii anomáliemi, iakými_isou mitochondriální myopatie, Leberůb syndrom, Wernickeho encefalopatie, Rettuv syndrom, homocysteinemie, hyperprolinemie, hydroxybutiro-aminoacidurie, saturnální encefalopatie (chronická otrava olovem) a nedostatečnosti sulfit-oxydázy.

Dávky sloučenin podle vynálezu budou záviset na požadovaném účinku, délce léčení a na použitém způsobu podání. Tyto dávky se obecně pohybují mezi 10 a 100 mg/den při perorálním podání dospělému pacientovi, přičemž unitární dávky obsahují 5 až 50 mg účinné látky.

Vhodné dávkování stanoví ošetřující lékař v závislosti na věku, tělesne hmotnosti a ostatních faktorech léčeného pacienta .

Následující příklady ilustrují složení kompozic podle vynálezu.

Příklad A

Obvyklou technikou se připraví ré obsahují 50 mg účinné látky a mají	želatinové kapsle, ktenásledující složení;
Sloučenina vzorce I Celulóza Laktóza	50 mg 1 8 mg 55 mg
Koloidní silika	1 mg
Natriumkarboxymethylškrob Talek	1 0 mg 1 0 mg
Stearát hořečnatý	1 mg..

Příklad B

Obvyklou technikou se připraví tablety, které obsahují 50 mg účinné látky a mají následující složení:

Sloučenina vzorce I

Laktóza

Celulóza mg

104 mg =-40. mg

Polyvidon _10mg

Natriumkarboxymethylškrob 22mg

Talek 1θ

Stearát hořečnatý 2mg

Koloidní silika 2mg

Směs hydroxymethylcelulózy, glycerinu a oxidu titaničitého v poměru 72:3,5:24,5 doplnit ovrtvenou tabletu na finální hmotnost 245 mg.

ř i Příklad C ¹ Připraví se injikovatelný roztok obsahující 10 mg účinné látky a mající následující složení:

Sloučenina vzorce I 10mg

Kyselina benzoová 00

Benzylalkohol 0,06 ml

Benzoát sodný θθ

Ethanol (95%) 0,4 ml

Hydroxid sodný 24mg

Propylenglykol 1,6 ml doplnit do4 ml.

Claims (18)

1. Sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

R znamená atom vodíku, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CO-NR^, skupinu -PO^ nebo skupinu -CH₂OH,

R₁ znamená skupinu -alk-NH₂, skupinu -alk-NH-CO-R^, skupinu -alk-COOR., skupinu -alk-CO-NR_cR_r nebo skupinu -CO-NH-R_?, znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupina nebo skupinu -NR_rR_n, 6 8

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu,

Rg znamená'atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo také

R$ a Rgtvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycenou nebo nenasycenou, mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně jeden nebo několik heteroatomů =_; z _;... zvolených ,z<.množiny^ zahrnu jící_;r_atom_,kyslíkuatom.sír^ ry a atom dusíku, znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu nebo skupinu -alk-COOR^, r znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylo8 vou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu,) a alk znamená alkylovou skupinu nebo alkylenovou skupinu, přičemž alkoxy-skupina, alkylová skupina nebo alkylenová skupina a alkoxy-zbytek, alkylový zbytek nebo alkylenový zbytek ostatních skupin obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v v přímém nebo rozvětveném řetězci a cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, jakož i jejich soli a jejich enantiomery a diastereoizomery.

2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R_ a R, tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující azetidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu a morfolinovou skupinu.

3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R^ se nachází v poloze 8 nebo 9.

4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo karboxy-skupinu, R^ znamená skupinu -alk-NH-CO-Rg, skupinu -alk-COOR₄, -alk-CO-NRgRg nebo skupinu -CO-NH-R.?, R^' znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -NR,R_n, R. znamená atom vodíku, R_c znamená atom vodíku, R, znamená alkylovou skupinu, R_ znamená fenylalkylovou skupinu nebo skupinu -alk-COOR^, jakož i jejich soli a jejich enantiomery a diastereoizomery.

5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 zvolené z množiny zahrnující kyselinu ( 4 ,i5.-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo/1 , 2-a/indeno/1,2-e/pyražin-9-yl)octovou,

N-methyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/V, 2“é/pýřa'žih-9-yljácetanid7 ^:

N-/(4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/mdeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)methyl/acetamid,

9-/( 3-methylureido)methyl/-5H, 1 OH-imidazo/1 , 2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-on,

N-methyl/4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indenó/1,2-e/pyrazin-8-yl/acetamid, kyselinu. 8-N-methylkarboxamidomethyl-4,5-dihydro-4oxo-1 0H-imidazo/1 , 2~a/indeno/1, 2-e/pyrazin-2-karboxylovou, kyselinu 8-karboxymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylovou,

8-{3-methylureido)methyl-5H,1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-on, kyselinu 9-karboxymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1 , 2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylovou,

N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)karboxamid,

N-/(4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)karbonyl/glycin,

N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-8-yl)karboxamid, kyselinu 8-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro4-ΟΧΟ-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylovou, ethyl -8-(Ň-ethylaminokarbpnyImethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1OHimidazo/1 ,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylát, kyselinu 9-N-benzylkarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo-1OHimidazo/1 ,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylovou, kyselinu 8-(2-karboxyethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1 ,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylovou, kyselinu 9—/(3-methylureido)methyl/-4,5-dihydro-4-oxo10H-imidazo/1, 2-a/indeno/1, 2-e/pyrazin-2-karboxylovou,. kyselinu 9-karboxymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2~fosfonovou, kyselinu 9-N-methylaminokarbonylmethyl-4,5-dihydro4-OXO-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylovou a kyselinu 9-(1-karboxyethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylovou, jakož i jejich soli, jejich enantiomery a diastereoizomery.

6. Způsob přípravy sloučenin obecného?vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím, že se cyklizuje v přítomnosti octanu amonného derivát obecného vzorce II

(II) ve kterém R a R^ mají stejné významy jako v nároku 1 a alk znamená alkylovou skupinu, načež se produkt izoluje a případně převede na sůl.

7. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve·-k-terénv R z-namená- k-arboxy-skupinu nebo/a mená skupinu -alk-COOR, VA ktorp P 7n^nionp znanebo skupinu CO-NH-R?, ve které R? znamená skupinu alkCOOR^ a R^ znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se hydrolyzuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo/a R^ znamená skupinu -alk-COOR^, ve které R^ znamená alkylovou skupinu, nebo skupinu -CO-NH-R?, ve které .R^ znamená skupinu alk COOR^ _a znamená alkylovou skupinu, načež se produkt izoluje a případně převede na sůl.

8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých R znamená skupinu vyzna- čený tím, že se hydrolyzuje derivát obecného vzorce v

ve kterém R₁ má· stejné významy jako v nároku 1 a Ra znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, načež se produkt izoluje a případně převede na sůl.

9. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu vyznače- ný t í m , že se redukuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxykarbonylovou skupinu, načež se produkt izoluje a případně převede na sůl.

10. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CO-NR₄R₅, vyznačený tím, že se uvede v reakci hliníkový komplex vytvořený z trialkylhliníku a hydrochloridu aminu HNR.R_r s , ,, . . , 4 5 odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxykarbonylovou skupinu, načež se izoluje produkt a případně převede na sůl.

Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R₁ znamená skupinu -alk-CO-R^, ve které p f ____.. „7.. znamena . a 1 kvl nvnn. ejVimínu .... M r \ ...x? .t. x_ „ λ........../____ --. _ .. J--. J--X-· -_Ir-_M --XXy L·—X-XIÍJ že se uvede v reakci odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R_] znamená skupinu -alk-NH₂, s anhydridem kyseliny octové, načež se izoluje produkt a případně převede na ;sůl.

12. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R₁ znamená skupinu -alk-NH-CO-Rg, ve které Rg znamená skupinu -NRgR_g, R$ znamená atom vodíku a R_g zna mená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, vyznačený tím, že se uvede v reakci odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve které R_] znamená skupinu -alk-NH₂, s isokyanátem R_b-NCO, ve kterém R$ znamená trimethylsilylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, načež se případně provede hydrolýza silylového derivátu a produkt se izoluje a případně převede na sůl.

13. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R₁ znamená skupinu -alk-NH-CO-Rg ve které Rg znamená skupinu -NR_gRg, R$ znamená atom vodíku a R$ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, vyznačený tím, že se uvede v reakci odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve které znamená skupinu -alk-NHg, s derivátem obecného vzorce 'VI

Rc-NH-COO· (ví) ve kterém Rc znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, načež se izoluje produkt a případně převede na sůl.

14. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce i, ve kterém R znamená skupinu -alk-NH-CO-R ktere R^ znamená.alkvlovon. .qkum nu — - - --— - - — f —. —. 1—, v 1, ₃, ve

- 94 alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo skupinu -NRgRg, κθ znamená alkylovou skupinu a R$ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, vyznačený tím, že se uvede v reakci odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená skupinu -alk-NH₂, s derivátem Hal-CO-R^, ve kterém Hal znamená atom halogenu a má stejné významy jako předešle, načež se izoluje produkt a případně se převede na sůl.

15. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -alk-NR_cR,, vyznácený t i m , že se uvede v reakci odpovídající sloučenin^Óbecného vzorce I, ve kterém R^ znamená skupinu -alk-COOR^ nebo v případě, že R^ znamená atom vodíku, reaktivní derivát této kyseliny s aminem HNR^Rg, načež se izoluje produkt a pří pádně převede na sůl.

16. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R₁ znamená skupinu -alk(1C)-NH₂, vyznačený t í m , že se hydrogenuje derivát obecného vzorce VII

(VII) ve kterém R má stejné významy jako v obecném vzorci I, načež se izoluje produkt a případně převede na sůl.

17. Léčiva obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo sul takové sloučeniny.

18. Léčiva ve funkci antagonizujících činidel receptoru kyseliny alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové (AMPA) obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo sůl takové sloučeniny.

19. Léčiva ve funkci v glycinových místech nekompetitivnich antagonizujících činidel receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA) obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo sůl takové sloučeniny.

20.

Sloučeniny obecného vzorce II

(II) ve kterém R a R_] mají stejné významy jako v nároku 1 a alku znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci.

Zastupuje :