CZ315499A3 - 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu a způsob jejich výroby - Google Patents

12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ315499A3
CZ315499A3 CZ19993154A CZ315499A CZ315499A3 CZ 315499 A3 CZ315499 A3 CZ 315499A3 CZ 19993154 A CZ19993154 A CZ 19993154A CZ 315499 A CZ315499 A CZ 315499A CZ 315499 A3 CZ315499 A3 CZ 315499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
line
double bond
hydrogen atom
och3
Prior art date
Application number
CZ19993154A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294935B6 (cs
Inventor
Amalia Narandja
Nevenka Lopotar
Zoran Mandič
Original Assignee
Pliva, Farmaceutska Industrije, Dioničko Društvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva, Farmaceutska Industrije, Dioničko Društvo filed Critical Pliva, Farmaceutska Industrije, Dioničko Društvo
Publication of CZ315499A3 publication Critical patent/CZ315499A3/cs
Publication of CZ294935B6 publication Critical patent/CZ294935B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká derivátů tylosinu, nových syntetických produktů skupiny makrolidů, které vykazují mikrobiální účinnost. Zvláště se týká 12,13-dihydroxyderivátů tylosinu obecného vzorce I
(I), v němž
R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CHO, CH=NOH nebo CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu N(CH3)2 nebo NO(CH3)2 a čára — znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že R3 znamená skupinu N(CH3)2, jestliže čára — znamená jednoduchou vazbu· v němž
R znamená skupinu NOH, R1 znamená skupinu CHO nebo CH(OCH3)2l R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu N(CH3)2 nebo NO(CH3)2 a čára • ·
---znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že R3 znamená skupinu
N(CH3)2, jestliže čára — znamená jednoduchou vazbu, a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že 13-hydroxyderiváty tylosinu se pňpravují reduktivním otevřením oxiranového kruhu 12,13-epoxy-tylosinového derivátu a následující katalytickou hydrogenaci, oximací nebo hydrolýzou (A. Narandja, Sl 9700281.).
Podle znalostí z oblasti techniky zavedení druhé hydroxylové skupiny a vytvoření vicinálního diolu nebylo dosud popsáno, a tedy 12,13-dihydroxyderiváty tylosinu představují nové, až dosud nepopsané sloučeniny, což je pravda také o způsobu jejich výroby.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že 12,13-dihydroxyderiváty tylosinu obecného vzorce I
(I), « · • · v němž
R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CHO, CH=NOH nebo CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu N(CH3)2 nebo NO(CH3)2 a čára — znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že R3 znamená skupinu N(CH3)2, jestliže čára — znamená jednoduchou vazbu· v němž
R znamená skupinu NOH, R1 znamená skupinu CHO nebo CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu N(CH3)2 nebo NO(CH3)2 a čára
---znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že R3 znamená skupinu
N(CH3)2, jestliže čára — znamená jednoduchou vazbu· se mohou vyrábět tak, že se sloučenina obecného vzorce II
v němž R znamená atom vodíku nebo mycarosyl, rozpuštěná v halogenovaném uhlovodíku, s výhodou v methylenchloridu, podrobí oxidační reakci se 3 až 8 ekvivalenty m-chlorperbenzoové kyseliny za teploty místnosti po dobu 6 až 20 hodin, načež se • · popřípadě sloučenina obecného vzorce I, v němž
R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu NO(CH3)2 a čára — znamená dvojnou vazbu, podrobí:
A) redukci N-oxidu práškovaným zinkem ve směsi nižšího alifatického alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku a vody za přidání 3 až 5 % (hmotn. k obj.) chloridu amonného při hodnotě pH 2 až 7, s výhodou v rozmezí od 5,0 do 5,5, 3 až 6 hodin za teploty místnosti, nebo popřípadě
B) redukci N-oxidu a dvojné vazby mezi uhlíky 10 a 11,
B1) katalytickou hydrogenací v organickém rozpouštědle, s výhodou v nižším alifatickém alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku v přítomnosti 2 až 5 % hmotn. paladia na uhlí při tlaku vodíku 0,2 až 0,5 MPa 5 až 8 hodin za teploty místnosti, nebo popřípadě
B2) elektrochemickou redukcí v elektrochemické cele, která má oddělenu část anodovou a část katodovou, při čemž rtuťová lázeň se používá jako pracovní elektroda (katoda), grafit se používá jako protielektroda a nasycená kalomelová elektroda se používá jako referenční elektroda, ve fosforečnanovém pufru (pH 5,4) za konstantního potenciálu -1,4 V vzhledem k nasycené kalomelové elektrodě za teploty místnosti 40 minut a odpadního náboje 80 C, nebo popřípadě
C) oximační reakci 1 až 8 ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu v pyridinu nebo nižším alifatickém alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku pň přidání báze (pyridin nebo uhličitan sodný) v proudu dusíku za teploty místnosti nebo za teploty varu pod zpětným chladičem během 1 až 10 hodin, nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu NOH, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu NO(CH3)2 a čára---znamená dvojnou vazbu, se podrobí redukci N-oxidu podle ' * · 1 postupu ad A) nebo popřípadě redukci N-oxidu a dvojné vabzy katalytickou hydrogenací tak, jak popsáno pod ad B1), nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu N(CH3)2 a čára — znamená jednoduchou nebo dvojnou váznu, se podrobí oximační reakci tak, jak je popsáno ad C), nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu NOH, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu N(CH3)2 a čára — znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, se podrobí hydrolýze ve směsi acetonitrilu a 0,2N HCI (2:1) nebo acetonitrilu a 1% vodného roztoku trifluoroctové kyseliny (1:2) 2 hodiny za teploty místnosti, nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CHO, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu N(CH3)2 a čára — znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, se podrobí oximační reakci tak, jak je popsáno pod ad C).
Podle předloženého vynálezu se nové sloučeniny isolují konvenčními extrakčními způsoby z vodných alkalických roztoků použitím halogenovaných uhlovodíků, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, a odpařením na suchý zbytek.
Po průběhu reakce následuje chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (Merck 60 F254) v rozpouštědlovém systému: methylenchlorid-methanol-hydroxid amonný 25% (hmotn.) (90:9:1,5, systém E), (90:9:0,5, systém E1) nebo chloroform-methanol- 25% hydroxid amonný (95:15:1,5; systém AJ). Jestliže je to vhodné, dělení reakčních produktů a vyčištění produktů pro spektrální analýzu se provede na koloně silikagelu (Merck 60, 0,063 až 0,037 mm/ASTM nebo 0,250 až 0,063 mm/ASTM v rozpouštědlovém systému E, E1 nebo AJ). Identifikace nových sloučenin se provede UF a NMR spektroskopiemi a hmotnostní analýzou.
Nové sloučeniny vykazují antibakteriální aktivitu, ale mohou se používat také jako meziprodukty pro výrobu nových derivátů.
Předložený vynález je ilustrován, ale v žádném případně není omezen, následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
20-Dimethylacetál 12,13-dihydro-12,13-dihydroxy-desmycosin-(3'N-oxidu) (1)
20-Dimethylacetál 10,13-dihydro-13-hydroxy-desmycosinu (10 g, 12 mmolů) se rozpustí v methylenchloridu (150 ml). Přidá se 71% (hmotn.) m-chlorperbenzoová kyselina (11,6 g, 48 mmolů) a směs se míchá 8 hodin za teploty místnosti. Reakční roztok se vlije do 400 ml vody, zalkalizuje se na pH 8,5 přidáním 20% (hmotn.) hydroxidu sodného, míchá se 30 minut a potom, po odstranění organické vrstvy, se jednou extrahuje směsí methylenchloridu a isopropanolu (5:1). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanem sodného, vysuší a odpaří se na suchý zbytek. Surový produkt (6,92 g) se pak vyčistí chromatograf i í na koloně (systém E). Získá se 4,5 g (43,3 % hmotn.) produktu, Rf (E) 0,35, mH+ 868, UF spektrum (ethanol) Xmax 230 nm, log ε 3,88, 1H NMR spektrum (CDCI3l d, ppm): 6,84 (1H, d, H-11), 6,41 (1H, d, H-10), 4,52 (1H, d, T), 4,50 (1H, m, H-20), 4,34 (1H, d, 1'), 3,60 (3H, s, 3'OMe), 3,44 (6H, s, N-Me, 2'OMe), 3,34 (3H, s, 20-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, N-Me), 13C NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 204,4 (s, C-9),
172.2 (s, C-1), 148,7 (d, C-11), 127,9 (d, C-10), 104,6 (d, C-1', C-20), 99,7 (d, C-1'),
76.2 (s, C-12), 75,4 (d, C-13), 61,3 (q, 3’OMe, N-Me), 57,4 (q, 2'OMe), 54,0 (q, 20-OMe, NMe), 51,8 (q, 20-OMe).
Příklad 2
20-Dimethylacetál 12,13-dihydro-12,13-dihydroxy-desmycosin- (3'N-oxid)-9(E+Z)oximu(2)
Sloučenina 1 (3 g, 3,45 mmolu) se rozpustí v suchém pyridinu (25 ml). Přidá se hydrochlorid hydroxylaminu (1,92 g, 27,6 mmolu) a směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti v proudu dusíku. Reakční směs se vlije do 150 ml vody, zalkalizuje se na pH 9, načež se pyridin azeotropickou destilací odstraní. Směs se extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu (5:1). Spojené extrakty se vysuší a odpaří se na suchý zbytek. Surový produkt (2,45 g) se pak chromatografuje na koloně silikagelu (systém AJ). Získá se 1,58 g (51,7 % hmotn.) produktu, Rf (E1) 0,28, MH+ 883, UF spektrum (ethanol) Xmax 230 nm, log ε 3,71,1H NMR spektrum (DMSO-d6, d, ppm): 10,79, 10,37 (1H, s, 9-NOH), zmizí po protřepání s D2O, 1H NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 6,25 (1H, d, H-11), 6,11 (1H, d, H-10), 4,52 (1H, d, 1'), 4,50 (1H, m, H-20), 4,33 (1H, d, 1'), 3,61 (3H, s, 3OMe), 3,45 (6H, s, N-Me, 2OMe), 3,36 (3H, s, 20-OMe), 3,32 (3H, s, 20-OMe), 3,26 (3H, s, N-Me), 13C NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 171,8, 170,9 (s, C-1), 163,8, 159,0 (s, C-9), 143,2, 142,2 (d, C-11), 123,3, 115,3 (d, C-10), 104,7 (d, C-1', C-20), 99,6 (d, C-1m), 76,6 (s, C-12), 75,7 (d, C-13), 61,3 (q, 3'OMe, N-Me), 57,4 (q, 2'0Me), 54,0 (q, 20-OMe, NMe), 51,8 (q, 20-OMe).
Příklad 3
20-Dimethylacetál 12,13-dihydro-12,13-dihydroxy-tylosin-(3'N-oxidu) (3)
20-Dimethylacetál 10,13-dihydro-13-hydroxy-tylosinu (2,0 g, 2 mmoly) se rozpustí v methylenchloridu (30 ml). Přidá se 71% (hmotn.) m-chlorperbenzoová kyselina (2,18 g, 9 mmolů) a směs se míchá 8 hodin za teploty místnosti. Potom se produkt isoluje tak, jak je popsáno v příkladu 1. Získá se 0,67 g (33 % hmotn.) produktu, Rf (E1) 0,55, MH+ 1012, UF spektrum (ethanol) Ámax 230 nm, log ε 3,58,1H NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 6,82 (1H, d, H-11), 6,39 (1H, d, H-10), 5,08 (1H, d, 1), 4,55 (1H, d, 1), 4,50
(1H, m, Η-20), 4,34 (1 Η, d, 1'), 3,60 (3Η, s, 3MOMe), 3,44 (6H, s, N-Me, 2OMe), 3,34 (3H, s, 20-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, N-Me), 13C NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 203,6 (s, C-9), 172,2 (s, C-1), 148,7 (d, C-11), 127,9 (d, C-10), 104,6 (d, C-1', C-20), 99,7 (d, C-1*), 97,1 (d, C-1), 61,3 (q, 3'OMe, N-Me), 57,4 (q, 2'OMe), 54,0 (q, 20-OMe, NMe), 51,8 (q, 20-OMe).
Příklad 4
20-Dimethylacetál 12,13-dihydro-12,13-dihydroxy-desmycosinu (4)
Sloučenina 1 (1 g, 1,15 mmolu) se rozpustí ve 35% (hmotn.) ethanolu (60 ml). Přidá se 3,1 g chloridu amonného a postupně 1 g zinku za udržování pH na hodnotě 5,0 až 5,5. Směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti. Zinek se pak odfiltruje a ethanol se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Vodný roztok se zalkalizuje na pH 8,5, načež se extrahuje chloroformem. Extrakty se vysuší a odpaří se na suchý zbytek. Získá se tak 0,83 g (84,6 % hmotn.) produktu, Rf (E) 0,48, MH+ 852, UF spektrum (ethanol) X^ax 230 nm, log ε 3,91, 1H NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 6,83 (1H, d, H-11), 6,39 (1H, d, H-10), 4,51 (1H, d, 1”), 4,49 (1H, m, H-20), 4,35 (1H, d, 1'), 3,60 (3H, s, 3'OMe), 3,44 (3H, s, 2OMe), 3,34 (3H, s, 20-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 2,50 (6H, s, NMes), 13C NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 204,5 (s, C-9), 172,3 (s, C-1), 148,9 (d, C-11), 127,9 (d, C-10), 104,6 (d, C-1', C-20), 99,8 (d, C-1’), 76,4 (s, C-12), 75,4 (d, C-13), 61,3 (q, 3’OMe), 57,4 (q, 2'OMe), 54,0 (q, 20-OMe), 51,8 (q, 20-OMe), 40,1 (q, NMe2).
• · • ·
Příklad 5
20-Dimethylacetál 12,13-dihydro-10,11,12,13-tetrahydroxy-desmycosinu (5)
Způsob A
Sloučenina 1 (1 g, 1,15 mmolu) se rozpustí v ethanolu (50 ml). Přidá se 0,5 g 10% (hmotn.) paladia na uhlí a směs se hydrogenuje 8 hodin za tlaku vodíku 0,5 MPa za teploty místnosti. Katalyzátor se oddělí odfiltrováním a ethanol se odpaří na suchý zbytek. Získá se 0,88 g (90 % hmotn.) produktu, Rf (E) 0,45, MH+ 854, neabsorbuje v UF oblasti, 1H NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 4,55 (1H, d, 1'), 4,52 (1H, m, H-20), 4,35 (1H, d, 1·), 3,60 (3H, s, 3'OMe), 3,44 (6H, s, 2'OMe), 3,34 (3H, s, 20-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 2,50 (6H, s, NMeA 13C NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 212,4 (s, C-9), 173,0 (s, C-1), 104,6 (d, C-1', C-20), 99,7 (d, C-1'), 61,3 (q, 3OMe), 57,4 (q, 20Me), 54,0 (q, 20-OMe), 51,8 (q, 20-OMe), 40,1 (q, NMe2).
Způsob B
Sloučenina 1 (0,2 g, 0,23 mmolu) se rozpustí v 50 ml fosforečnanového pufru (pH = 5,4) a potom se přenese do elektrochemické buňky, která má oddělenou anodovou a katodovou komůrku. Jako pracovní elektroda (katoda) se použije rtuťová lázeň, při čemž grafit se použije jako protielektroda a nasycená kalomelová elektroda se použije jako referenční elektroda. Reakce se provádí za konstantního potenciálu - 1,4 V vzhledem k nasycené kalomelové elektrodě za teploty místnosti po dobu 40 minut při opdaním náboji 80 C. Reakční roztok se pak zalkalizuje na pH 8,5 a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanovým roztokem a odpaří se na suchý odparek. Získá se 0,16 g (81,6 % hmotn.) produktu, Rf (E) 0,45, RF (E1) 0,43, MH+ 854 s dalšími spektrálními vlastnostmi stejnými jako u sloučeniny získané podle postupu 5A.
• · ··· · * * · · • · · · * · · • · ·· ··· ··· • · · · · ··· ·· · · · ·
Příklad 6
20-Dimethylacetál 12,13-dihydro-10,11,12,13-tetrahydroxy-desmycosin-9(E+Z)oximu (6)
Sloučenina 2 (1 g, 1,13 mmolu) se rozpustí v ethanolu (50 ml). Přidá se 0,5 g 10% (hmotn.) paladia na uhlí a směs se hydrogenuje 9 hodin za tlaku vodíku 0,5 MPa za teploty místnosti. Katalyzátor se pak oddělí odfiltrováním a ethanol se odpaří na suchý zbytek. Získá se 0,85 g (88 % hmotn.) produktu, Rf (E1) 0,43, MH+ 869, neabsorbuje v UF oblasti, 1H NMR spektrum (DMSO-d6, d, ppm): 10,69, 10,49 (1H, s, 9-NOH), zmizí po protřepání s D2O, 1H NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 4,51 (1H, d, 1'), 4,50 (1H, m, H-20), 4,32 (1H, d, 1’), 3,61 (3H, s, 3'OMe), 3,45 (3H, s, 2'OMe), 3,36 (3H, s, 20-OMe), 3,32 (3H, s, 20-OMe), 2,51 (6H, s, ΝΜβζ), 13C NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 172,5 (s, C-1), 165,6, 162,3 (s, C-9), 104,7 (d, C-1'), 104,5 (d, C-20), 99,6 (d, C-17 61,3 (q, 3'OMe), 57,4 (q, 2'OMe), 54,0 (q, 20-OMe), 51,8 (q, 20-OMe).
Příklad 7
20-Dimethylacetál 12,13-dihydro-12,13-dihydroxy-desmycosin-9(E+Z)oximu (7)
Sloučenina 4 (2 g, 2,34 mmolu) se rozpustí v suchém pyridinu (25 ml). Přidá se hydrochlorid hydroxylaminu (1,9 g, 27,6 mmolu) a směs se míchá v proudu dusíku 6 hodin za teploty místnosti. Isoloace se provede podle postupu popsaného v příkladu
2. Získá se 1,14 g (55,9 % hmotn.) produktu, Rf (E1) 0,39, MH+ 867, UF spektrum (ethanol) Xmax 231 nm, log ε 3,97,1H NMR spektrum (DMSO-d6, d, ppm): 10,77, 10,49 (1H, s, 9-NOH), zmizí po protřepání s D2O, 1H NMR spektrum (CDCb, d, ppm): 6,23 (1H, d, H-11), 6,09 (1H, d, H-10), 4,52 (1H, d, 1'), 4,50 (1H, m, H-20), 4,33 (1H, d, 1'), 3,61 (3H, s, 3'OMe), 3,45 (3H, s, 2'0Me), 3,36 (3H, s, 20-OMe), 3,32 (3H, s, 20-OMe), 2,50 (6H, s, NMe2), 13C NMR spektrum (CDCb, d, ppm): 171,9 (s, C-1), 163,6, 159,2 (s, C-9), 148,7, 143,8 (d, C-11), 123,6, 116,0 (d, C-10), 104,7 (d, C-1', • · • · ,·· · · · · - · · • · · · · · ·· ······ ··· ··· ·· ·· ··· ··· ·· ·· ··
C-20), 99,6 (d, C-1), 76,6 (s, C-12), 75,5 (d, C-13), 61,3 (q, 3'-0Me), 57,4 (q, 2™0Me), 54,0 (q, 20-OMe), 51,8 (q, 20-OMe), 40,3 (q, NMe2).
Příklad 8
12,13-Dihydro-12,13-dihydroxy-desmycosin-9(E+Z)oxim (8)
Sloučenina 7 (0,5 g, 0,58 mmolu) se rozpustí v acetonitrilu (5 ml) a v 1% vodném roztoku kyseliny trifluoroctové (10 ml). Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá chloroform (8 ml) a směs se zalkalizuje na pH 8,5. Provede se ještě jedna extrakce chloroformem. Spojené extrakty se promyjí 1% (hmotn.) roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří na suchý zbytek. Získá se 0,4 g (85 % hmotn.) produktu, Rf (E1) 0,30, MH+ 821, UF spektrum (ethanol) Xmax 232 nm, log ε 3,47, 1H NMR spektrum (DMSO-d6, d, ppm): 10,75, 10,48 (1H, s, 9-NOH), zmizí po protřepání s D2O, 1H NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 9,67 (1H, s, H-20), 6,24 (1H, d, H-11), 6,10 (1H, d, H-10), 4,52 (1H, d, 1”), 4,33 (1H, d, 11), 3,61 (3H, s, 3'0Me), 3,45 (3H, s, 2'0Me), 2,50 (6H, s, NMe2), 13C NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 203,1 (d, C-20), 172,9 (s, C-1), 163,2, 159,6 (s, C-9), 148,7 (d, C-11), 123,8, 115,9 (d, C-10), 104,7 (d, C-1'), 99,6 (d, C-1'), 61,3 (q, 3'OMe), 57,4 (q, 2'0Me), 40,3 (q, NMe2).
Příklad 9
12,13-Dihydro-12,13-dihydroxy-desmycosin (9)
Sloučenina 4 (1 g, 1,17 mmolu) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a v 1% vodném roztoku kyseliny trifluoroctové (180 ml). Potom se hydrolyzuje. Produkt se isoluje tak, jak je popsáno v příkladu 8. Získá se 0,75 g (80 % hmotn.) produktu, Rf (E) 0,42, MH+ 806, UF spektrum (ethanol) Xmax 230 nm, log ε 3,79, 1H NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 9,68 (1H, s, H-20), 6,81 (1H, d, H-11), 6,39 (1H, d, H-10), 4,52 (1H, d, 1'), 4,33 (1H, d, 1·), 3,61 (3H, s, 3OMe), 3,45 (3H, s, 2'0Me), 2,50 (6H, s, NMe2), 13C NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 203,2 (d, C-9), 203,1 (d, C-20), 172,9 (s, C-1), 148,7 (d, • ·
C-11), 124,0 (d, C-10), 104,7 (d, C-1'), 99,6 (d, C-1), 61,3 (q, 3*OMe), 57,4 (q, 2'OMe), 40,3 (q, NMe2).
Příklad 10
12,13-Dihydro-12,13-dihydroxy-desmycosin-2-oxim (10)
Sloučenina 9 (0,5 g, 0,62 mmolu) se rozpustí v ethanolu (10 ml). Přidá se pyridin (0,3 ml) a hydrochlorid hydroxylaminu (0,043 g, 0,62 mmolu) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti v proudu dusíku. K reakční směsi se přidá voda (10 ml), směs se zalkalizuje na pH 9 a odpaří se na 1/3 svého objemu. Směs se extrahuje chloroformem při pH 5,5 (5 ml) a pň pH 9,0 (2x5 ml). Spojené extrakty (pH 9) se odpaří na suchý zbytek. Získá se 0,28 g (55 % hmotn.) produktu, Rf (E1) 0,35, MH+ 821, UF spektrum (ethanol) λ^χ 230 nm, log ε 3,67, 1H NMR spektrum (DMSO-d6, d, ppm): 10,37 (1H, s, 20-NOH), zmizí po protřepání s D20,1H NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 6,81 (1H, d, H-11), 6,39 (1H, d, H-10), 4,52 (1H, d, 1'), 4,33 (1H, d, 1'), 3,61 (3H, s, 3'OMe), 3,45 (3H, s, 2'OMe), 2,50 (6H, s, NMe2), 13C NMR spektrum (CDCI3, d, ppm): 203,2 (d, C-9), 172,9 (s, C-1), 151,5 (d, C-20), 148,8 (d, C-11), 123,8 (d, C-10), 104,7 (d, C-1'), 99,6 (d, C-1'), 61,3 (q, 3'OMe), 57,4 (q, 2OMe), 40,3 (q, NMe2).

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu obecného vzorce I (O.
    v němž
    R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CHO, CH=NOH nebo CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu
    N(CH3)2 nebo NO(CH3)2 a čára---znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že R3 znamená skupinu N(CH3)2, jestliže čára---znamená jednoduchou vazbu· v němž
    R znamená skupinu NOH, R1 znamená skupinu CHO nebo CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu N(CH3)2 nebo NO(CH3)2 a čára — znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že R znamená skupinu N(CH3)2, jestliže čára - - - znamená jednoduchou vazbu.
    • · • · • · » · » · • · · * · » • ·· ··>« ···
  2. 2. 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu podle nároku 1, v němž R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená skupinu NO(CH3)2 a čára — znamená dvojnou vazbu.
  3. 3. 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu podle nároku 1, v němž R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená mycarosil, R3 znamená skupinu NO(CH3)2 a čára — znamená dvojnou vazbu.
  4. 4. 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu podle nároku 1, v němž R znamená skupinu NOH, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená skupinu NO(CH3)2 a čára — znamená dvojnou vazbu.
  5. 5. 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu podle nároku 1, v němž R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená skupinu N(CH3)2 a čára — znamená dvojnou vazbu.
  6. 6. 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu podle nároku 1, v němž R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená skupinu N(CH3)2 a čára — znamená jednoduchou vazbu.
  7. 7. 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu podle nároku 1, v němž R znamená skupinu NOH, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená skupinu N(CH3)2 a čára — znamená jednoduchou vazbu.
  8. 8. 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu podle nároku 1, v němž R znamená skupinu NOH, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená skupinu N(CH3)2 a čára — znamená dvojnou vazbu.
  9. 9. 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu podle nároku 1, v němž R znamená skupinu NOH, R1 znamená skupinu CHO, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená skupinu N(CH3)2 a čára — znamená dvojnou vazbu.
  10. 10. 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu podle nároku 1, v němž R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CHO, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená skupinu N(CH3)2 a čára — znamená dvojnou vazbu.
  11. 11. 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu podle nároku 1, v němž R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CH=NOH, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená skupinu N(CH3)2 a čára — znamená dvojnou vazbu.
  12. 12. Způsob výroby 12,13-dihydroxyderivátů tylosinu obecného vzorce I (O, v němž
    R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CHO, CH=NOH nebo CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu N(CH3)2 nebo NO(CH3)2 a čára---znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že R3 znamená skupinu N(CH3)2, jestliže čára---znamená jednoduchou vazbu, v němž
    R znamená skupinu NOH, R1 znamená skupinu CHO nebo CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu N(CH3)2 nebo NO(CH3)2 a čára — znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že R3 znamená skupinu N(CH3)2, jestliže čára — znamená jednoduchou vazbu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (H), v němž R znamená atom vodíku nebo mycarosyl, podrobí oxidační reakci, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu NO(CH3)2 a čára---znamená dvojnou vazbu, popřípadě podrobí:
    a) redukci N-oxidu, nebo popřípadě
    B) redukci N-oxidu a dvojné vazby mezi uhlíky 10 a 11, nebo popřípadě
    C) oximační reakci, nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu NOH, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu NO(CH3)2 a čára---znamená dvojnou vazbu, se podrobí redukci
    N-oxidu, nebo popřípadě redukci N-oxidu a dvojné vazby mezi atomy uhlíku 10 a 11 katalytickou hydrogenací, nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená atom kyslíku, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu N(CH3)2 a čára---znamená jednoduchou nebo dvojnou váznu, se podrobí oximační reakci, nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu NOH, R1 znamená skupinu CH(OCH3)2, R2 znamená atom vodíku nebo mycarosyl, R3 znamená skupinu N(CH3)2 a čára---znamená jednoduchou nebo dvojnou váznu, se podrobí hydrolýze.
  13. 13. Způsob výroby podle nároku 12, vyznačující se tím, že oxidace se provádí 3 až 8 ekvivalenty m-chlorperbenzoové kyseliny v halogenovaném uhlovodíku, s výhodou v methylenchloridu, 6 až 20 hodin za teploty místnosti.
  14. 14. Způsob výroby podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že redukce N-oxidu se provádí práškovaným zinkem ve směsi nižšího alifatického alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku a vody (1:2) za přidání 3 až 5 % (hmotn. k obj.) chloridu amonného při hodnotě pH 2 až 7, s výhodou v rozmezí od 5,0 do 5,5, 3 až 6 hodin za teploty místnosti.
    9 · 99
    9 · 9 9 9 9
    9 9 · 9 • 9 9 9 9 9
    9» 9 9 9 •9 999 999 99 • 9 99 • 9 9 » *
    999 999
    9
    9 * 9
  15. 15. Způsob výroby podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že redukce N-oxidu a dvojné vazby mezi atomy uhlíku 10 a 11 se provádí katalytickou hydrogenací v organickém rozpouštědle, s výhodou v nižším alifatickém alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku, v přítomnosti 2 až 5 % hmotn. paladia na uhlí při tlaku vodíku 0,2 až 0,5 MPa 5 až 8 hodin za teploty místnosti.
  16. 16. Způsob výroby podle nároku 12, v y z n a č u j i c i se t i m, že redukce N-oxidu a dovjné vazby mezi atomy uhlíku 10 a 11 se provádí elektrochemickou redukcí v elektrochemické cele, která má oddělenu část anodovou a část katodovou, při čemž rtuťová lázeň se používá jako pracovní elektroda (katoda), grafit se používá jako protielektroda a nasycená kalomelová elektroda se používá jako referenční elektroda, ve fosforečnanovém pufru (pH 5,4) za konstantního potenciálu -1,4 V vzhledem k nasycené kalomelové elektrodě za teploty místnosti 40 minut a odpadním náboji 80 C.
  17. 17. Způsob výroby podle nároku 12, vyznačuj ící se t í m, že oximace se provádí 1 až 8 ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu v pyridinu nebo nižším alifatickém alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku při pňdání báze (pyridin nebo uhličitan sodný) v proudu dusíku za teploty místnosti nebo za teploty varu pod zpětným chladičem během 1 až 10 hodin.
  18. 18. Způsob výroby podle nároku 12, vyznačující se tím, že hydrolýza se provádí ve směsi acetonitrilu a 0,2N HCI (2:1) nebo acetonitrilu a 1% vodného roztoku trifluoroctové kyseliny (1:2) 2 hodiny za teploty místnosti.
    Zastupuje:
CZ19993154A 1998-09-10 1999-09-06 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu a způsob jejich výroby CZ294935B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR980496A HRP980496B1 (en) 1998-09-10 1998-09-10 New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ315499A3 true CZ315499A3 (cs) 2000-04-12
CZ294935B6 CZ294935B6 (cs) 2005-04-13

Family

ID=10946806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993154A CZ294935B6 (cs) 1998-09-10 1999-09-06 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu a způsob jejich výroby

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6211348B1 (cs)
EP (1) EP0985679B8 (cs)
JP (1) JP2000086691A (cs)
CN (1) CN1150202C (cs)
AT (1) ATE238331T1 (cs)
BG (1) BG64561B1 (cs)
CA (1) CA2281496C (cs)
CZ (1) CZ294935B6 (cs)
DE (1) DE69907101T2 (cs)
DK (1) DK0985679T3 (cs)
ES (1) ES2198102T3 (cs)
HR (1) HRP980496B1 (cs)
HU (1) HUP9903063A2 (cs)
NO (1) NO312839B1 (cs)
PL (1) PL195483B1 (cs)
RU (1) RU2220149C2 (cs)
SI (1) SI0985679T1 (cs)
SK (1) SK284841B6 (cs)
UA (1) UA66355C2 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7247617B2 (en) 2004-07-13 2007-07-24 Kosan Biosciences Incorporated Sixteen-member macrolide antiinfective agents
WO2006073172A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 12-オキシ-13-アミノ含有16員環マクロライド誘導体及びその製造法
FR2891835B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-14 Alchimer Sa Procede de modification de surfaces de polymeres, notamment d'hydroxylation de surfaces de polymeres, et produits tels qu'obtenus
CN117510561B (zh) * 2023-11-30 2024-04-02 中国农业科学院饲料研究所 一种泰乐菌素衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG32649A1 (en) * 1981-03-26 1982-09-15 Kirov Method for obtaining of antibiotic tilozine
AU551142B2 (en) * 1981-07-09 1986-04-17 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Tylosin derivatives
US4454314A (en) * 1982-08-02 1984-06-12 Pfizer Inc. Antibacterial mycaminosyl tylonolide and related macrolide derivatives
EP0265735B1 (de) * 1986-10-22 1991-01-16 Ferag AG Verfahren und Vorrichtung zum Übernehmen von gefalzten Druckereierzeugnissen von Druckmaschinen
SI8710674B (sl) * 1987-04-14 1998-06-30 Pliva Postopek za pripravo 10,11,12,13-tetrahidro derivatov tilozina
DE4200145A1 (de) * 1992-01-07 1993-07-08 Kali Chemie Pharma Gmbh 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP3063943B2 (ja) * 1992-02-26 2000-07-12 明治製菓株式会社 血漿中において抗菌活性の持続する新規１６員環マクロリド誘導体及びその合成中間体とそれらの製造法
HRP950449A2 (en) * 1995-08-14 1997-12-31 Nevenka Lopotar Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof
HRP960509A2 (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
UA66355C2 (en) 2004-05-17
DE69907101T2 (de) 2004-04-08
HRP980496A2 (en) 2000-04-30
HRP980496B1 (en) 2007-03-31
RU2220149C2 (ru) 2003-12-27
HUP9903063A2 (hu) 2000-03-28
DK0985679T3 (da) 2003-08-11
NO994366L (no) 2000-03-13
CN1150202C (zh) 2004-05-19
CN1250054A (zh) 2000-04-12
JP2000086691A (ja) 2000-03-28
NO312839B1 (no) 2002-07-08
DE69907101D1 (de) 2003-05-28
CZ294935B6 (cs) 2005-04-13
NO994366D0 (no) 1999-09-09
CA2281496A1 (en) 2000-03-10
SI0985679T1 (en) 2003-10-31
EP0985679B8 (en) 2003-09-03
ES2198102T3 (es) 2004-01-16
EP0985679A1 (en) 2000-03-15
BG103726A (en) 2000-12-29
ATE238331T1 (de) 2003-05-15
PL335362A1 (en) 2000-03-13
EP0985679B1 (en) 2003-04-23
BG64561B1 (bg) 2005-07-29
US6211348B1 (en) 2001-04-03
CA2281496C (en) 2005-11-01
SK124199A3 (en) 2000-12-11
SK284841B6 (sk) 2005-12-01
PL195483B1 (pl) 2007-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6933383B2 (en) Regioselective and stereoselective oxidation of fused ring systems useful for the preparation of aminosterols
CZ315499A3 (cs) 12,13-Dihydroxyderiváty tylosinu a způsob jejich výroby
SK278558B6 (en) Method of preparing tylosin and 10,11,12,13-tetrahydrotylosin derivatives
Grethe et al. Total synthesis of cinchona alkaloids. 3. Syntheses of quinuclidine intermediates
FR2801054A1 (fr) Nouveaux derives de 12,13-(pyranosyl)-indolo[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo [2,3-a]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0410433A2 (en) Tylosin derivatives
HU179744B (en) Process for producing semisynthetic 4-comma above comma above-amino-oleandomycin derivatives
CA2399634C (en) Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-(8a-alkyl)-8a-homoerythromycin a derivatives from 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a
CZ338297A3 (cs) Nové polyhydroderiváty tylosinu a způsob jejich přípravy
PL182429B1 (pl) Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania
US20240327370A1 (en) Process for the biobased synthesis of schweinfurthins g, k and r
JPWO2003080561A1 (ja) ボグリボースの製造法
CN102643276B (zh) 一种免疫抑制剂fr901483中间体及其合成方法
CZ211798A3 (cs) Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby
US20090259038A1 (en) Process for producing (5alpha7alpha)-3-spiro-2'-(1',3'-dioxolan)-24-oxocholest-22-en-7-yl benzoate
ES2724725A1 (es) Síntesis de ácido obeticólico e intermedio de síntesis
UA64695C2 (en) 2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives and a method for preparing the same
MXPA99006221A (en) Improved process in a single step for the preparation of 7,16-dioxa-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11, 13,15-hexametilbiciclo [11.2.1] hexadeca-1 (2) -en-8-ona, from erythromycin
CZ296455B6 (cs) Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a zpusob jejich prípravy

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080906