UA66355C2 - Hydroxy derivatives of tylosin and methods for the preparation thereof - Google Patents
Hydroxy derivatives of tylosin and methods for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA66355C2 UA66355C2 UA99095030A UA99095030A UA66355C2 UA 66355 C2 UA66355 C2 UA 66355C2 UA 99095030 A UA99095030 A UA 99095030A UA 99095030 A UA99095030 A UA 99095030A UA 66355 C2 UA66355 C2 UA 66355C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- line
- differs
- double bond
- compound
- mycarosyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 title description 4
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 title description 4
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 title description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title description 2
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical class Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000010439 graphite Substances 0.000 claims description 3
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006705 deacetalization reaction Methods 0.000 claims 6
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 claims 3
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних тилозину, нових синтетичних продуктів класу макролідів, які виявляють 2 антимікробну активність. Він, зокрема, стосується похідних 12,13-дигідрокситилозину формули (І)
ВЕ сн, и 1 пс ' з не н он в ов?
Осн сно он (е) сн, он і - сн. мікарозил сек
І сн де:
ВЕ являв собою О, ВК! являє собою СНО, СН-МОН або СН(ОСН 3)», В? являє собою Н або мікарозил, В З являє собою М(СН»з)» або МО(СН»3)», і лінія - - - позначає одинарний чи подвійний зв'язок за умови, що ВЗ являє собою М(СН»З)») якщо лінія - - - позначає одинарний зв'язок; де:
В являє собою МОН, В! являє собою СНО або СН(ОСН 3)», В2 являє собою Н або мікарозил, 2? являє собою
М(СНаз)» або МО(СН»З)», і лінія - - - позначає одинарний чи подвійний зв'язок за умови, що БК З являє собою се
М(СН»),;, якщо лінія - - - позначає одинарний зв'язок; о та способу їх приготування.
Попередній рівень техніки
Відомим є приготування 13-гідрокси похідних тилозину відновлювальним розриванням оксиранового кільця 12,13-епокситилозинової похідної з подальшим проведенням каталітичної гідрогенізації, реакцій оксимування іт) або гідролізу (А. Магапаа, 5І 9700281). ю
У попередньому рівні техніки ще не описувалось введення другої гідроксильної групи та утворення суміжного діолу, отже, 12,13-дигідрокси похідні тилозину являють собою нові, досі не описані сполуки, що також вірно о для способу їх одержання. со
Технічне рішення
Зо Було виявлено, що похідні 12,13-дигідрокситшюзину формули со
ВЕ сн, ' 1 век « що н он В не но ов? - но о о" о о сн с осн ! осн є он . и? сн он і - сн мікарозил се (о) І СН (0)
Ме . де: (95) Е являє собою О, К ! являє собою СНО, СН-МОН або СН(ОСН 3)», В? являє собою Н або мікарозил, В З с 20 являє собою М(СН 3)» або МО(СНЗ)», і лінія - - - позначає одинарний чи подвійний зв'язок за умови, що ВЗ являє собою М(СН»З)», якщо лінія - - - позначає одинарний зв'язок; сл де:
В являє собою МОН, В! являє собою СНО або СН(ОСН 3)», В2 являє собою Н або мікарозил, 2? являє собою
М(СНаз)» або МО(СН»З)», і лінія - - - позначає одинарний чи подвійний зв'язок за умови, що БК З являє собою 59 М(СНУ)», якщо лінія - - - позначає одинарний зв'язок; (Ф) може бути приготовано, піддаючи сполуку формули (ІІ) іме) 60 б5 о сн
ОснЗ сх их осн шо но Мн) но Що ов
Осн; ов Фк он он мікарозил - СН, с-м
СНУ ї де К являє собою Н або мікарозил, розчинену у галогенізованому вуглеводні, більш прийнятно у метиленхлориді, реакції окислення з 3-8 еквівалентами м-хлорпербензойної кислоти протягом 6-20 годин при 75 кімнатній температурі, після чого, необов'язково, сполуку формули І, де:
В являє собою О, ВК! являє собою СН(ОСН 3)», В? являє собою Н або мікарозил, ВЗ являє собою МО(СН 3)», і лінія - - - позначає подвійний зв'язок, піддають:
А) відновленню М-оксиду 2п-порошком у суміші нижчого С.і-Сз-аліфатичного спирту та води при доданні 3-590 в/о нашатирю при значенні рН від 2 до 7, більш прийнятно в діапазоні від 5,0 до 5,5, при кімнатній температурі впродовж 3-6 годин, або, необов'язково,
В) відновленню М-оксиду та подвійного зв'язку С10-С11
В1) шляхом каталітичної гідрогенізації в органічному розчиннику, більш прийнятно у нижчому С 14-Сз аліфатичному спирті, у присутності 2-595 в/в паладію-на-деревному вугіллі під тиском водню 0,2-0,5МПа при СМ кімнатній температурі протягом 5-8 годин; о або, необов'язково,
В2) шляхом електролітичного відновлення у гальванічному елементі з окремими анодним та катодним відділеннями, в якому використовується ртутний резервуар в якості робочого електрода (катода), графіт - в якості протиелектрода і електрод з насиченої каломелі - як електрод порівняння, у фосфатному буфері (рН-5,4) іс) при постійному потенціалі -1,488 відносно електроду з насиченої каломелі при кімнатній температурі впродовж 40 ю хвилин та при втраті заряду 8ОКл; або, необов'язково, со
С) реакції оксимування з 1-8 еквівалентами солянокислого гідроксиламіну у піридині чи нижчому «со
С.-Сзаліфатичному спирті при доданні основи (піридину або Ма»СО3з) у струмені азоту при кімнатній температурі або температурі флегми протягом 1-10 годин, (Се) або, необов'язково, сполуку формули (І), де Б являє собою МОН, Б ! являє собою СН(ОСН 3)», Б? являє собою Н або мікарозил, КЗ являє собою МО(СН 3)», і лінія - - - позначає подвійний зв'язок, піддають відновленню «
М-оксиду у Спосіб А, або, необов'язково, відновленню М-оксиду та подвійного зв'язку шляхом каталітичної З7З 70 гідрогенізації, як описано в В1, с або, необов'язково, :з» сполуку формули (І), де В являє собою О, В являє собою СН(ОСН 3)», В являє собою Н або мікарозил, В З являє собою М(СН 3)», і лінія - - - позначає одинарний чи подвійний зв'язок, піддають реакції оксимування, як описано в С, ' бу або, необов'язково, сполуку формули (І), де Б являє собою МОН, Б ! являє собою СН(ОСН 3)», В? являє собою Н або б мікарозил, КЗ являє собою М(СН 3)», і лінія - - - позначає одинарний чи подвійний зв'язок, піддають со гідролізу у суміші ацетонітрилу та 0,2 М НОЇ (2:1) або ацетонітрилу і 196 водного розчину трифтороцтової
Кислоти (1:2) при кімнатній температурі протягом 2 годин, і-й або, необов'язково, сл сполуку формули (І), де В являє собою О, ВК! являє собою СНО, К2 являє собою Н або мікарозил, Б являє собою М(СН»з)», і лінія - - - позначає одинарний чи подвійний зв'язок, піддають реакції оксимування, як описано в С. 5Б Відповідно до цього винаходу нові сполуки виділяють у звичайні способи виділення з водних лужних розчинів з використанням галогенізованих вуглеводнів, таких як метиленхлорид, хлороформ або тетрахлорметан, та о випарюванням до сухого залишку. іме) Після реакцій проводять хроматографію на тонкому шарі силікагелю (Мегек 60 Е ов) у системі розчинників: метиленхлорид - метанол - їдкий аміак 25905 (90:9:1,5, система Е), (90:9:0,5, система Е!1) або хлороформ - бо метанол - їдкий аміак 2595 (95:15:1,5, система А.)), Якщо потрібно, поділ продуктів реакції та очищення продуктів для спектрального аналізу проводять на силікагельній колонці (Мегеск 60, 230-400 сито (Американське товариство випробування матеріалів (АТВМ)) або 60-230 сито (АТВМ) у системі розчинників Е, ЕТ або А)).
Ідентифікацію нових сполук здійснювали УФ та ЯМР спектроскопією та масовим аналізом.
Нові сполуки виявляють антибактеріальну активність, але також можуть застосовуватись як проміжні сполуки 65 у приготуванні нових похідних.
Цей винахід ілюструється, але ніяким чином не обмежується, наведеними далі Прикладами.
Приклад 1 12,13-дигідро-12,13-дигідрокси-десмікозин (3'М-оксид) 20-диметилацеталь (1) 10,13-дигідро-13-гідрокси-десмікозин 20-диметилацеталь (10г, 12ммоль) розчинили у метиленхлориді (15Омл), додали м-хлорпербензойну кислоту 71905 (11,6г, 4вммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 8 годин. Реакційний розчин вилили у 400мл води, підлугували до величини рН 8,5, додавши 2095
Маон, перемішували ЗО хвилин і, далі, після вилучення органічного шару, ще раз екстрагували сумішшю метиленхлориду та і-пропанолу (5:1). Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином МансСоО»з, висушували та випарювали до сухого залишку. Неочищений продукт (6,92г) очищали хроматографією на колонці (система Е).
Одержали: 4,5г (43,395) РКЕ) 0,35, МН" 868;
УФ (ЕЮН) Хуах 230 нм, Ід є 3,88 7Н-ЯМР (СОСІЗз) 5 ррт 6,84 (1Н, а, Н-11), 6,41 (1Н, а, Н-10), 4,52 (ІН, а, 17), 4,50 (ІН, т, Н-20), 4,34 (ІН, а, 13, 3,60 (ЗН, в, З"ОМе), 3,44 (6Н, 5, М-Ме, 2"ОМе), 3,34 (ЗН, з, 20-ОМе), 3,29 (ЗН, в, 20-ОМЕе), 3,25 (ЗН, в, М-Ме); 19 1ЗС-ЯМР (СОС) 5 ррт 204,4 (в, С-9), 172,2 (в, С-1), 148,7 (4, С-11), 127,9 (а, С-10), 104,6 (а, С-Т,
С-20), 99,7 (а, С-173, 76,2 (в, С-12), 75,4 (а, С-13), 61,3 (да, З"ОМе, М-Ме), 57,4 (а, 2"ОМе), 54,0 (4, 20-ОМе, ММе), 51,8 (да, 20 ОМе).
Приклад 2 12,13-дигідро-12,13-дигідрокси-десмікозин(З'М-оксид)-У«Ен)оксим 20-диметилацеталь (2)
Сполуку 1 (Зг, 3,45ммоль) розчинили у сухому піридині (25мл), додали солянокислий гідроксиламін (1,92г, 27,б6ммоль) і перемішували у струмені азоту протягом 5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у 150мл води, алкалізували до рН 9, після чого піридин вилучали азеотропним дистилюванням.
Здійснювали виділення сумішшю СНСЇз та І-РГОН (5:1), і об'єднані екстракти висушували і випарювали до сухого залишку. Неочищений продукт (2,45г) піддали хроматографії на силікагельній колонці (система А)). с 29 Одержали: 1,58г (51,795) ЕКЕЇ) 0,28, МН" 883; о
УФ (ЕЮН) Хах 230 нм, Ісд Е 3,71
ТНА-ЯМР (0М50-й5) 6 ррт . 10,79, 10,37 (1Н, в, 9-МОН), зникає при перемішуванні з 020;
ТН-ЯМР (СОСІЗ) 85 ррт 6,25 (ІН, а, Н-11), 6,11 (ІН, а, Н-10), 4,52 (1Н, а, 17), 4,50 (ІН, т, Н-20), ю зо 4,33 (1Н, а, 1), 3,61 (ЗН, 5, З'ОМе), 3,45 (6Н, 5, М-Ме, 2"ОМе), 3,36 (ЗН, 5, 20-ОМе), 3,32 (ЗН, в, 20-ОМе), 3,26 (ЗН, в, М-Ме); о 1ЗС-ЯМР(СВСІВ) 8 ррт 171,8, 170,9 (в, С-1), 163,8, 159,0 (в, 0-9), 143,2, 142,2 (д, С-11), 123,3,115,33..«О (а, с-10), 104,7 (а, С-1, 0-20), 99,6 (а, С-173, 76,6 (в, С-12), 75,7 (а, С-13), 61,3 (а, З"ОМе, М-Ме), со 57,4 (а, 2"ОМе), 54,0 (а, 20-ОМе, ММе), 51,8 (а, 20-ОМЕе).
Приклад З (се) 12,13-дигідро-12,13-дигідрокси-тилозин (З3'М-оксид) 20-диметилацеталь (3) 10,13-дигідро-13-гідрокси-тилозин 20-диметилацеталь (2,0г, 2ммоль) розчинили в метиленхлориді (ЗОмл), додали м-хлорпербензойну кислоту 7195 (2,18г, Уммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 8 « годин, після чого здійснили виділення, як описано в Прикладі 1.
Одержали: 0,67г (3395) ВКЕЇ) 0,55, МН" 1012; З с УФ (ЕЮН) Хпах 230 нм, Іоад є 3,58 "з "НЯМ (СОС) 5 ррт 6,82 (1Н, а, Н-11), 6,39 (1Н, а, нН-10), 5,08 (ІН, а, 1, 4,55 (1Н, а, 17, 4,50 (ІН, т, Н-20), 4,34 (1Н, а, 13, 3,60 (ЗН, 5, З"ОМе), 3,44 (6Н, 5, ММе, 2"ОМе), 3,34 (ЗН, в, 20-ОМЕе), 3,29 (ЗН, в, 20-ОМЕе), 3,25 (ЗН, в, М-Ме): бо що 1ЗС-ЯМР (СОСІї) 5 ррт 203,6 (в, С-9), 172,2 (в, С-1) 148,7 (0, С-11), 127,9 (а, С-10), 104,6 (й, С-Т,
С-20), 99,7 (а, с-173, 97,1 (а, С-17, 61,3 (д, З"ОМе, М-Ме), 57,4 (а, 2"ОМе), 54,0 (а, 20-ОМе, ММе),
Ме, 51,8 (4, 20-ОМе). с Приклад 4 20 12,13-дигідро-12,13-дигідрокси-десмікозин 20-диметилацеталь (4) 1 Сполуку 1 (1г, 1,15бммоль) розчинили у 35956 етанолі (бОмл), додали З,1г МНАСІ і, поступово, 1г 7п при с підтриманні значення рН на рівні 5,0-5,5. Перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, після чого 7п виділили фільтруванням, та ЕН вилучили випарюванням за пониженого тиску. Водний розчин алкалізували до величини рН 8,5, після чого здійснили екстрагування хлороформом. Екстракти висушували й випарювали до вв сухого залишку.
Одержали: 0,83г (84,695) РКЕ) 0,48, ЕЩЕ1) 0,43, МН" 852; (Ф, УФ (ЕЮН) Хлах 230 нм, од Е 3,91 ко ТН-ЯМР (СОСІЗ) 5 ррт 6,83 (1Н, а, Н-11), 6,39 (1Н, а, Н-10), 4,51 (1Н, а, 17), 449 (ІН, т, Н-20), 4,35 (ІН, а, 13, 3,60 (ЗН, 5, З"ОМе), 3,44 (ЗН, 5, 2"ОМе), 3,34 (ЗН, 5, 20-ОМе), 3,29 (ЗН, в, 20-ОМЕе), 60 2,50 (БН, 5, ММе»)»з; 1Зб-ЯМР (СВСІЗ) б ррт 204,5 (в, С-9), 172,3 (в, С-1) 148,9 (а, 0-11, 127,9 (а, с-10), 104,6 (а, с-1,
С-20), 99,8 (90, 0-173, 76,4 (в, С-12), 754 (а, С-13), 61,5 (а, З"ОМе), 574 (а, 2"ОМе, 54,0 (4, 20-ОМе), 51,8 (а, 20-ОМе), 40,1 (ад, ММе»).
Приклад 5 бо 12,13-дигідрокси-10,11,12,13-тетрагідро-десмікозин2Оо-диметилацеталь (5)
Спосіб А
Сполуку 1 (1г, 1,15ммоль) розчинили в етанолі (5Омл), додали 0,5г 1095 Ра/сС і гідрогенізували протягом 8 годин під тиском водню О0,5МПа при кімнатній температурі, після чого каталізатор вилучали фільтруванням, а етанол випарювали до сухого залишку. Одержали: 0,88г (9095) ККЕ) 0,45, МН" 854; не поглинаєв УФ "НА-ЯМР (СОСІї) 5 РРПІ 4,55 (1Н, а, 17), 4,52 (1Н, т, Н-20), 4,35 (1Н, й, 1), 3,60 (ЗН, в, З"ОМе), 3,44 (ЗН, 5, 2"ОМе), 3,34 (ЗН, в, 20-ОМЕе), 3,29 (ЗН, в, 20-ОМе), 2,50 (6Н, в, ММе»);
ІЗС-ЯМР (СОСІї) 5 ррт 212,4 (8, 0-9), 173,0 (в, С-1) 104,6 (а, С-1, С-20), 99,7 (0, С17), 61,3 (д, 70. 3"ОМе), 57 4 (д, 2"ОМе), 54,0 (4, 20-ОМЕе), 51,8 (д, 20-ОМе), 40,1 (4, ММе»).
Спосіб В
Сполуку 1 (0,2г, О0,2З3ммоль) розчинили у Хомл фосфатного буфера (рН-5,4) і потім перенесли в гальванічний елемент з окремими анодним та катодним відділеннями. Ртутний резервуар використовувався в якості робочого електрода (катода), а графіт - в якості протиелектрода, і електрод з насиченої каломелі - як електрод 75 порівняння. Реакцію проводили при постійному потенціалі -1,4 В відносно електроду з насиченої каломелі при кімнатній температурі впродовж 40 хвилин при втраті заряду 80Кл. Реакційний розчин алкалізували до рН 8,5 і екстрагували хлороформом. Екстракт промивали насиченим розчином Мансо» і випарювали до сухого залишку.
Одержали: 0,16бг (81,690) ККЕ) 0,45, КІ (ЕТ) 0,43, МН" 854, спектральні характеристики такі самі, як у сполуки, що її одержали у спосіб 5А.
Приклад 6 12,13-дигідрокси-10,11,12,13-тетрагідро-десмікозин-У«Ен2) оксим20-диметилацеталь (б)
Сполуку 2 (1г, 1,1З3ммоль) розчинили в етанолі (5Омл), додали 0,5г 1095 Ра/сС і гідрогенізували протягом 9 годин під тиском водню О0,5МПа при кімнатній температурі, після чого каталізатор вилучали фільтруванням, а в етанол випарювали до сухого залишку. Одержали: 0,85г (8890) ЕКЕЇ) 0,43, МН" 869; см не поглинаєв УФ (о) 7Н-ЯМР (ОМ50О-й5) 5 ррт 10,69, 10,49 (1Н, в, 9-МОН), зникає при перемішуванні з 020; "НА-ЯМР (СОС) 5 ррт 4,51 (1Н, й, 17), 4,50 (ІН, т, Н-20), 4,32 (1Н, й, 1), 3,61 (ЗН, в, З"ОМе), 3,45 (ЗН, 5, 2"ОМе), 3,36 (ЗН, в, 20-ОМЕе), 3,32 (ЗН, в, 20-ОМе), 2-51 (БН, 5, ММе»); ю 1ЗС-ЯМР (СОСІї) 5 ррт 172,5 (в, С1), 165,6,162,3 (в, 0-9), 104,7 (й, С-13, 104,5 (й, С-20), 99,6 (4, ю
С-177), 61,3 (а, 3'"ОМе), 57,4 (ад, 2"ОМе), 54,0 (а, 20-ОМе), 51,8 (а, 20-ОМе).
Приклад 7 со 12,13-дигідро-12,13-дигідрокси-десмікозин-У(Е2) оксим20-диметилацеталь (7) «со
Сполуку 4 (2г, 2,34ммоль) розчинили у сухому піридині (25мл), додали солянокислий гідроксиламін (1,9г, 27 бммоль) і перемішували у струмені азоту протягом 6 годин при кімнатній температурі. Виділення здійснювали (Се) як описано в Прикладі 2.
Одержали: 1,14г (55,995) ЕКЕ1) 0,39, МН"867;
УФ (ЕЮН) Хдах 2931 нм, со Е 3,97 « 7Н-ЯМР (ОМ50О-д5) 5 ррт 10,77, 10,49 (1Н, в, 9-МОН), зникає при перемішуванні з 020; 7 с 70 ТН-ЯМР (СОСІЗ) 5 ррт 6,23 (ІН, а, Н-11), 6,09 (1Н, а, Н-10), 4,52 (1Н, а, 17), 4,50 (ІН, т, Н-20), 4,33 (1Н, а, 1), 3,61 (ЗН, 5, З"ОМе), 3,45 (ЗН, в, 2"ОМе), 3,36 (ЗН, 5, 20-ОМе), 3,32 (ЗН, в, 20-ОМе), ;» 2,50 (6Н, в, ММез); 1ІЗС-ЯМР (СОСІї) 5 ррт 171,9 (в, С-1), 163,6,159,2 (в, С-9), 148,7,143,8 (а, С-11), 123,6, 116,0 (49, С-10), 104,7 (а, 0-1, 0-20), 99,6 (0, 0-17, 76,6 (в, 0-12), 75,5 (0, С-13), 61,3 (4, 3"-ОМе), 57,4 (а,
Ге») 2"ОМе), 54,0 (а, 20-ОМе), 51,8 (а, 20-ОМе), 40,3 (4, ММе»).
Приклад 8 б 12,13-дигідро-12,13-дигідрокси-десмікозин-У(Ен2)оксим (8) (95) Сполуку 7 (0,5г, О,58ммоль) розчинили в ацетонітрилі (5мл) та у 195 водному розчині трифтороцтової кислоти (1Омл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші додали хлороформ
Мн (вмл), і її алкалізували до рН 8,5. Здійснили ще одне екстрагування хлороформом. Об'єднані екстракти промили сл 195 розчином МансСо»з, висушили й випарили до сухого залишку.
Одержали: 0,4г (8595) ЕКЕ1) 0,30, МН"821;
УФ (ЕЮН) Хтах 232 нм, Ісд Е 3,47 59 ТНА-ЯМР (0М50-а5) 6 ррт 10,75, 10,48 (1Н, 5, 9-МОН), зникає при перемішуванні з 020;
ГФ) ТН-ЯМР (СОСІЗ) 5 ррт 9,67 (ІН, 5, Н-20), 6,24 (1Н, а, Н-17), 610 (1Н, а, Н-10), 4,52 (1Н, 4, 1", 7 4,33 (1Н, а, 1, 3,61 (ЗН, з, 3"ОМе), 3,45 (ЗН, 5, 2"ОМе), 2,50 (6Н, 5, ММе»); 1ЗС-ЯМР (СОС) 5 ррт 203,1 (4, С-20), 172,9 (в, С-1), 163,2,159,6 (в, С-9), 148,7 (й, С-11), 123,8, во 715,9 (й, С-10), 104,7 (а, С-1), 99,6 (а, С-177), 61,3 (а, З""ОМе), 57,4 (д, 27"ОМе), 40,3 (д, ММе»).
Приклад 9 12,13-дигідро-12,13-дигідрокси-десмікозин (9)
Сполуку 4 (1г, 1,17ммоль) розчинили в ацетонітрилі (1Омл) та у 195 водному розчині трифтороцтової кислоти (1вмл), після чого здійснили гідроліз та виділення, як це описане в Прикладі 8. 65 Одержали: 0,75г (8095) Б (Е) 0,42, МН" 806;
УФ (ЕН) Хлах 230 нм, Ісо Е 3,79
ТНА-ЯМР (СОСІ) 5 ррт 9,68 (ІН, 85, Н-20), 6,81 (1Н, 4, Н-11), 6,39 (1Н, а, Н-10), 4,52 (1Н, а, 17, 4,33 (1Н, а, 1, 3,61 (ЗН, з, 3"ОМе), 3,45 (ЗН, 5, 2"ОМе), 2,50 (6Н, 5, ММе»); 1ЗС-ЯМР (СОСІї) 5 ррт 203,2 (в, С-9), 203,1 (д, С-20), 172,9 (в, С-1), 148,7 (0, С-11), 124,0 (а, С-10), 104,7 (а, С-1), 99,6 (й, С1", 61,3 (а, З'"ОМе), 57,4 (а, 2"ОМе), 40,3 (ад, ММе»).
Приклад 10 12,13-дигідро-12,13-дигідрокси-десмікозин-20-оксим (10)
Сполуку 9 (0,5г, 0,62ммоль) розчинили в етанолі (1Омл), додали піридин (0,З3мл) і солянокислий гідроксиламін (0,043г, 0,62ммоль) та перемішували у струмені азоту протягом 1 години при кімнатній 70 температурі. До реакційної суміші додали воду (1Омл) та її алкалізували до рН 9 й випарили до 1/3 об'єму.
Здійснили екстрагування хлороформом при рН 5,5 (5мл) та рН 9,0 (2х5мл). Об'єднані екстракти (рН 9) випарили до сухого залишку.
Одержали: 0,28г (5595) ЕЕ) 0,35, МН" 821;
УФ (ЕН) Хлах 230 нм, Ісо Е 3,67 т 7Н-ЯМР (ОМ50О-дйв) 5 ррт 10,37 (1Н, в, 20-МОН), зникає при перемішуванні з 020; "НА-ЯМР (СОСІї) 5 ррт 6,81 (1Н, а, Н-11), 6,39 (1Н, а, Н-10), 4,52 (1Н, 4, 173, 4,33 (1Н, а, 1, 3,61 (ЗН, 5, З"ОМе), 3,45 (ЗН, в, 2"ОМе), 2,50 (6Н, в, ММе»); 1ЗС-ЯМР (СОСІї) 5 ррт 203,2 (в, С-9), 172,9 (в, С-1), 151,5 (д, С-20), 148,8 (0, С-11), 123,8 (4, С-10), 104,7 (а, С1, 99,6 (а, С1""), 61,3 (4, 3"ОМе), 57,4 (а, 2"ОМе), 40,3 (а, ММе»).
Claims (27)
1. 12,13-дигідроксипохідні тилозину формули Е (о) сн, ' Е" о но ' ю нс а но. | оН, Ре їй ра З но з МО о о оо ок Ф Осн» оп» Осн о он 1 З с « Н, - - он ;» мікарозил - к-в 16 он (г) СН. Ге) де с В являє собою О, В являє собою СНО, СН-МОН або СН(ОСН 3)», В? являє собою Н або мікарозил, В З 5р вляє собою М(СН 3)» або МО(СНЗ)» і лінія 7-00 означає одинарний чи подвійний зв'язок, за умови, що КЗ о являє собою М(СН 3)», якщо лінія ---- означає одинарний зв'язок; або сл де В являє собою МОН, В! являє собою СНО або СН(ОСН 3)», В2 являє собою Н або мікарозил, 2? являє собою М(СНЗз)» або МО(СНВЗ)» і лінія 777-000 означає одинарний чи подвійний зв'язок, за умови, що КЗ являє собою М(СНз)», якщо лінія 7777 означає одинарний зв'язок.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К являє собою 0, В являє собою СнН(ОСН»)», В2 являє собою о Н, ВЗ являє собою МО(СН 4)» і лінія 7-0 означає подвійний зв'язок , 3/2 й о
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К являє собою 0, В являє собою СнН(ОСН»)», В2 являє собою мікарозил, ЕЗ являє собою МО(СН 3)» і лінія 77777 означає подвійний зв'язок. 60
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К являє собою МОН, В являє собою СН(ОСН 3)», 22 являє собою Н, ВЗ являє собою МО(СН 3)» і лінія 77777 означає подвійний зв'язок.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К являє собою 0, В являє собою СнН(ОСН»)», В2 являє собою Н, З являє собою М(СНУЗ)» і лінія ----- означає подвійний зв'язок. 65
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К являє собою 0, В являє собою СнН(ОСН»)», В2 являє собою Н, ВЗ являє собою М(СНЗ)» і лінія 7777- означає одинарний зв'язок.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К являє собою МОН, В являє собою СН(ОСН 3)», В2 являє собою Н, ВЕ? являє собою М(СНа)» і лінія ----- означає одинарний зв'язок.
8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К являє собою МОН, В являє собою СН(ОСН 3)», 22 являє собою Н, ВЗ являє собою М(СНУЗ)» і лінія 77777 означає подвійний зв'язок.
9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К являє собою МОН, В являє собою СНО, В2 являє собою Н, З являє собою М(СНЗ)» і лінія ---7- 0 означає подвійний зв'язок.
10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К являє собою 0, В! являє собою СНО, В 2 являє собою Н, ВЗ /о0 являє собою М(СН 3)» і лінія -7--- означає подвійний зв'язок.
11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К являє собою 0, В являє собою СН-МОН, В2 являє собою Н, З являє собою М(СНУЗ)» і лінія ----- означає подвійний зв'язок.
12. Спосіб одержання похідних 12,13-дигідрокситилозину формули І: Е сн, ' Е си Бо о НО. ТОН дз ри не на но а а о З ог р Осн он,» с осн. о он 1 о сн, Он о - мікарозил - сн, що со он
СН. іш де (Се) В являє собою О або МОН, В являє собою СНО або СН(ОСН 3)», В? являє собою Н або мікарозил, Б? являє собою М(СНз)» або МО(СН»)» і лінія ---:- означає подвійний зв'язок, який відрізняється тим, що сполуку формули ІІ: « о ші - СНУ Осн. . и?
Осн. но ий (22) нс а но М СН.) З їй но а є а о Ов С сі Осн о он » п сл Осн. я
СН. он ГФ) мікарозил - сн, з он бо СТЬ де К являє собою Н або мікарозил, піддають реакції окислення, після чого одержану сполуку формули І, де В являє собою О, В! являє собою СН(ОСН 3)», В? являє собою Н або мікарозил, ВЗ являє собою МО(СН 3)» і лінія -7-77- означає подвійний зв'язок, піддають відновленню М-оксиду з утворенням сполуки формули І, бо де К являє собою О, КЕ" являє собою СН(ОСН У)», В? являє собою Н або мікарозил, КЕ? являє собою М(СН 3)»
ілінія 77777 означає подвійний зв'язок; яку потім піддають реакції оксимування з утворенням сполуки формули Ї, де В являє собою МОН, В " являє собою СН(ОСН 3)2, В2 являє собою Н або мікарозил, Б З являє собою М(СНу)»ілінія -:-:- 00 означає подвійний зв'язок; яку потім піддають реакції деацеталізації з утворенням сполуки формули І, де В являє собою МОН, БК! являє собою СНО, В 2 являє собою Н або мікарозил, ВЗ являє собою М(СН 3)» і лінія 7777: означає подвійний зв'язок.
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що окислення проводять з 3-8 еквівалентами м-хлорпербензойної 70 кислоти у галогенізованому вуглеводні, більш прийнятно у метиленхлориді, протягом 6-20 годин при кімнатній температурі.
14. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що відновлення М-оксиду здійснюють 7п-порошком у суміші нижчого С1-Сз аліфатичного спирту та води (1:2) при доданні 3-595 в/о нашатирю, при значенні рН від 2 до 7, більш прийнятно в діапазоні від 5,0 до 5,5, при кімнатній температурі впродовж 3-6 годин.
15. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що оксимування здійснюють з 1-8 еквівалентами солянокислого гідроксиламіну у піридині чи нижчому С4-Сз аліфатичному спирті при доданні основи (піридину або Ма»СО»з) у струмені азоту при кімнатній температурі або температурі флегми протягом 1-10 годин.
16. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що деацеталізацію здійснюють у суміші ацетонітрилу та 0,2 М НС (2:11) або ацетонітрилу і 195 водного розчину трифтороцтової кислоти (1:2) при кімнатній температурі протягом 2 годин.
17. Спосіб одержання похідних 12,13-дигідрокситилозину формули І: Е СН, см Й в о с о а но ОН т ю не Но ал о оо Огг ю со Осн он,»
Осн. о ОН ; СН, (се) Он мікарозил - сн, ч ші с он . СН. и? де В являє собою О або МОН, В являє собою СНО або СН(ОСН3)», В? являє собою Н або мікарозил, ВЗ являє Ге») собою М(СНз)» або МО(СН»)» і лінія 77-77 означає одинарний чи подвійний зв'язок, за умови, що ВЗ являє собою М(СН»з)», якщо лінія 7-7 означає одинарний зв'язок, б який відрізняється тим, що сполуку формули ІІ: (95) с 50 сл Ф) іме) 60 б5 о СНІ осн З
Осн. но от с о на МСНУ) 70 7 не но но а а о З ог Осн» ОН»
Осн. о Он «-П
СН. ОН мікарозил - сн, он сн, де К являє собою Н або мікарозил, піддають реакції окислення, після чого одержану сполуку формули І, де Е являє собою О, В! являє собою СН(ОСН 3)», В? являє собою Н або мікарозил, КЗ являє собою МО(СН 3)» і с лінія ----- 0 означає подвійний зв'язок, піддають Ге) відновленню М-оксиду та С40-С11 подвійного зв'язку з утворенням сполуки формули І, де К являє собою О, КЕ" являє собою СН(ОСН У)», В? являє собою Н або мікарозил, КЕ? являє собою М(СН 3)» і лінія 77-77: означає одинарний зв'язок; ою зо яку потім піддають реакції оксимування з утворенням сполуки формули Ї, де БВ являє собою МОН, В! являє собою СН(ОСН 3)», В2 являє собою Н або мікарозил, К З являє собою ів) М(СНУ)» і лінія -:--- означає одинарний зв'язок; со яку потім піддають реакції деацеталізації з утворенням сполуки формули І, де ВЕ являє собою МОН, В! являє собою СНО, В? являє собою Н або мікарозил, ВЗ являє собою М(СН»З)», і о Лінія 3-00 означає одинарний зв'язок. Ге)
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що окислення проводять з 3-8 еквівалентами м-хлорпербензойної кислоти у галогенізованому вуглеводні, більш прийнятно у метиленхлориді, протягом 6-20 годин при кімнатній температурі. «
19. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що відновлення М-оксиду та подвійного зв'язку С 10-С41 70 Здійснюють шляхом каталітичної гідрогенізації в органічному розчиннику, більш прийнятно у нижчому - с С1-С3-аліфатичному спирті, у присутності 2-595 в/в паладію-на-деревному вугіллі під тиском водню 0,2-0,5МПа ц при кімнатній температурі протягом 5-8 годин. и"?
20. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що відновлення М-оксиду та подвійного зв'язку С 10-С41 здійснюють шляхом електролітичного відновлення у гальванічному елементі з окремими анодним та катодним Відділеннями, в якому використовують ртутний резервуар як робочий електрод (катод), графіт - як Ге») протиелектрод і електрод з насиченого каломелю - як електрод порівняння, у фосфатному буфері (рН-5,4) при постійному потенціалі - 1,48 відносно електрода з насиченого каломелю, при кімнатній температурі впродовж 40 б хвилин та при втраті заряду 8ОКл. оз
21. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що оксимування здійснюють з 1-8 еквівалентами солянокислого гідроксиламіну у піридині чи нижчому С1-Сз аліфатичному спирті при доданні основи (піридину або Ма».СО»3) у і-й струмені азоту при кімнатній температурі або температурі флегми протягом 1-10 годин. сл
22. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що деацеталізацію здійснюють у суміші ацетонітрилу та 0,2 М НС (2:11) або ацетонітрилу і 195 водного розчину трифтороцтової кислоти (1:2) при кімнатній температурі протягом 2 годин.
23. Спосіб одержання похідних 12,13-дигідрокситилозину формули І: Ф) іме) 60 б5
Е сн, ' ЕЕ си Бо о НО. ТОН дз 70 т не но но о о оо овг ОСНнУ г осн. о он 1 сп, Он мікарозил - сн, ОН
СН. де Е являє собою О, К ! являє собою СНО, СН-МОН або СН(ОСН 3)», В? являє собою Н або мікарозил, В З с 29 являє собою М(СНз)» або МО(СН»)» і лінія -7-7- означає подвійний зв'язок, Ге) який відрізняється тим, що сполуку формули ІІ: С ІС) зо СН. Осн. ІС)
Осн. с о к-т І«о) дн а но М СН)» й зв нс но к-т З но о о ай Ов
Осн. ОН» « Осн» о ОН «ПТ сн. - с г» он мікарозило - сн, Ф он Ф де о де К являє собою Н або мікарозил, піддають реакції окислення, після чого одержану сполуку формули І, де Е являє собою О, В! являє собою СН(ОСН 3)», В? являє собою Н або мікарозил, КЗ являє собою МО(СН 3)» і 1 лінія 77-77: означає подвійний зв'язок, піддають сп відновленню М-оксиду з утворенням сполуки формули І, де В являє собою О, В! являє собою СН(ОСН 53)», В? являє собою Н або мікарозил, В? являє собою М(СН 3)» ілінія ---- означає подвійний зв'язок; яку потім піддають реакції деацеталізації з утворенням сполуки формули І, о де В являє собою О, КЕ! являє собою СНО, В? являє собою Н або мікарозил, ВЕ? являє собою М(СНУЗ)» і лінія тт означає подвійний зв'язок, іме) яку потім піддають реакції оксимування з утворенням сполуки формули Ї, де В являє собою О, В! являє собою СНА-МОН, В2 являє собою Н або мікарозил, ВЗ являє собою М(СНЗ)» і бО лінія ----- означає подвійний зв'язок.
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що окислення проводять з 3-8 еквівалентами м-хлорпербензойної кислоти у галогенізованому вуглеводні, більш прийнятно у метиленхлориді, протягом 6-20 годин при кімнатній температурі.
25. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що відновлення М-оксиду здійснюють 7п-порошком у суміші б5 нижчого С41-С3 аліфатичного спирту та води (1:2) при доданні 3-595 в/о нашатирю, при значенні рН від 2 до 7, більш прийнятно в діапазоні від 5,0 до 5,5, при кімнатній температурі впродовж 3-6 годин.
26. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що оксимування здійснюють з 1-8 еквівалентами солянокислого гідроксиламіну у піридині чи нижчому С4-Сз аліфатичному спирті при доданні основи (піридину або Ма»СО»з) у струмені азоту при кімнатній температурі або температурі флегми протягом 1-10 годин.
27. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що деацеталізацію здійснюють у суміші ацетонітрилу та 0,2 М НС (2:11) або ацетонітрилу і 195 водного розчину трифтороцтової кислоти (1:2) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних /о0 Мікросхем", 2004, М 5, 15.05.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) ІС) ІС) со (Се) (Се) -
с . и? (22) (22) (95) с 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR980496A HRP980496B1 (en) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA66355C2 true UA66355C2 (en) | 2004-05-17 |
Family
ID=10946806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99095030A UA66355C2 (en) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Hydroxy derivatives of tylosin and methods for the preparation thereof |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6211348B1 (uk) |
| EP (1) | EP0985679B8 (uk) |
| JP (1) | JP2000086691A (uk) |
| CN (1) | CN1150202C (uk) |
| AT (1) | ATE238331T1 (uk) |
| BG (1) | BG64561B1 (uk) |
| CA (1) | CA2281496C (uk) |
| CZ (1) | CZ294935B6 (uk) |
| DE (1) | DE69907101T2 (uk) |
| DK (1) | DK0985679T3 (uk) |
| ES (1) | ES2198102T3 (uk) |
| HR (1) | HRP980496B1 (uk) |
| HU (1) | HUP9903063A2 (uk) |
| NO (1) | NO312839B1 (uk) |
| PL (1) | PL195483B1 (uk) |
| RU (1) | RU2220149C2 (uk) |
| SI (1) | SI0985679T1 (uk) |
| SK (1) | SK284841B6 (uk) |
| UA (1) | UA66355C2 (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7247617B2 (en) | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
| JPWO2006073172A1 (ja) * | 2005-01-07 | 2008-06-12 | 明治製菓株式会社 | １２−オキシ−１３−アミノ含有１６員環マクロライド誘導体及びその製造法 |
| FR2891835B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-14 | Alchimer Sa | Procede de modification de surfaces de polymeres, notamment d'hydroxylation de surfaces de polymeres, et produits tels qu'obtenus |
| CN117510561B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-04-02 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种泰乐菌素衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BG32649A1 (en) * | 1981-03-26 | 1982-09-15 | Kirov | Method for obtaining of antibiotic tilozine |
| AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
| US4454314A (en) * | 1982-08-02 | 1984-06-12 | Pfizer Inc. | Antibacterial mycaminosyl tylonolide and related macrolide derivatives |
| DE3767433D1 (de) * | 1986-10-22 | 1991-02-21 | Ferag Ag | Verfahren und vorrichtung zum uebernehmen von gefalzten druckereierzeugnissen von druckmaschinen. |
| YU45033B (en) * | 1987-04-14 | 1991-06-30 | Pliva Zagreb | Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative |
| DE4200145A1 (de) * | 1992-01-07 | 1993-07-08 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP3063943B2 (ja) * | 1992-02-26 | 2000-07-12 | 明治製菓株式会社 | 血漿中において抗菌活性の持続する新規１６員環マクロリド誘導体及びその合成中間体とそれらの製造法 |
| HRP950449A2 (en) * | 1995-08-14 | 1997-12-31 | Nevenka Lopotar | Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof |
| HRP960509A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof |
-
1998
- 1998-09-10 HR HR980496A patent/HRP980496B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-06 CZ CZ19993154A patent/CZ294935B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 EP EP99117654A patent/EP0985679B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-07 AT AT99117654T patent/ATE238331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 DE DE69907101T patent/DE69907101T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-07 ES ES99117654T patent/ES2198102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-07 SI SI9930319T patent/SI0985679T1/xx unknown
- 1999-09-07 DK DK99117654T patent/DK0985679T3/da active
- 1999-09-09 CA CA002281496A patent/CA2281496C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-09 UA UA99095030A patent/UA66355C2/uk unknown
- 1999-09-09 RU RU99119585/04A patent/RU2220149C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 NO NO19994366A patent/NO312839B1/no unknown
- 1999-09-10 BG BG103726A patent/BG64561B1/bg unknown
- 1999-09-10 JP JP11256906A patent/JP2000086691A/ja active Pending
- 1999-09-10 SK SK1241-99A patent/SK284841B6/sk unknown
- 1999-09-10 CN CNB991220617A patent/CN1150202C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 US US09/393,322 patent/US6211348B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 HU HU9903063A patent/HUP9903063A2/hu unknown
- 1999-09-10 PL PL335362A patent/PL195483B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP980496B1 (en) | 2007-03-31 |
| CZ294935B6 (cs) | 2005-04-13 |
| EP0985679B8 (en) | 2003-09-03 |
| JP2000086691A (ja) | 2000-03-28 |
| ATE238331T1 (de) | 2003-05-15 |
| DE69907101D1 (de) | 2003-05-28 |
| NO994366D0 (no) | 1999-09-09 |
| SI0985679T1 (en) | 2003-10-31 |
| CN1150202C (zh) | 2004-05-19 |
| US6211348B1 (en) | 2001-04-03 |
| NO312839B1 (no) | 2002-07-08 |
| CZ315499A3 (cs) | 2000-04-12 |
| DK0985679T3 (da) | 2003-08-11 |
| HRP980496A2 (en) | 2000-04-30 |
| PL195483B1 (pl) | 2007-09-28 |
| PL335362A1 (en) | 2000-03-13 |
| EP0985679B1 (en) | 2003-04-23 |
| CA2281496C (en) | 2005-11-01 |
| RU2220149C2 (ru) | 2003-12-27 |
| SK124199A3 (en) | 2000-12-11 |
| CA2281496A1 (en) | 2000-03-10 |
| BG64561B1 (bg) | 2005-07-29 |
| HUP9903063A2 (hu) | 2000-03-28 |
| ES2198102T3 (es) | 2004-01-16 |
| BG103726A (en) | 2000-12-29 |
| CN1250054A (zh) | 2000-04-12 |
| SK284841B6 (sk) | 2005-12-01 |
| DE69907101T2 (de) | 2004-04-08 |
| NO994366L (no) | 2000-03-13 |
| EP0985679A1 (en) | 2000-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0109253B1 (en) | Epimeric azahomoerythromycin a derivative and intermediates therefor | |
| RU2045533C1 (ru) | О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а | |
| US5869629A (en) | Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate | |
| EP0287082B1 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| US5434140A (en) | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin a 9a,11-cyclic carbamates | |
| UA66355C2 (en) | Hydroxy derivatives of tylosin and methods for the preparation thereof | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| RU2130936C1 (ru) | 9а-азалидные фрагменты макролидных антибиотиков класса азалидов, способ их получения и промежуточные соединения для их получения | |
| US5688924A (en) | Derivatives of 12,13-Epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof | |
| US5922684A (en) | Polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation | |
| RU2173689C2 (ru) | Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения |