PL195483B1 - 12,13-dihydroksylowe pochodne tylozyny i sposób ich wytwarzania - Google Patents
12,13-dihydroksylowe pochodne tylozyny i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL195483B1 PL195483B1 PL335362A PL33536299A PL195483B1 PL 195483 B1 PL195483 B1 PL 195483B1 PL 335362 A PL335362 A PL 335362A PL 33536299 A PL33536299 A PL 33536299A PL 195483 B1 PL195483 B1 PL 195483B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- double bond
- compound
- dashed line
- formula
- noh
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical class Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000010439 graphite Substances 0.000 claims description 3
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 9
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 5
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. 12,13-dihydroksylowe pochodne tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O, R 1 oznacza CHO, CH=NOH lub CH(OCH 3 ) 2 , R 2 oznacza H lub mykarosyl, R 3 oznacza N(CH 3 ) 2 lub NO(CH 3 ) 2 , a linia przery- wana --- oznacza pojedyncze lub podwójne wi a- zanie, z tym, ze R 3 oznacza N(CH 3 ) 2 , gdy linia przerywana --- oznacza pojedyncze wi azanie; lub w którym R oznacza NOH, R 1 oznacza CHO lub CH(OCH 3 ) 2 , R 2 oznacza H lub mykarosyl, R 3 oznacza N(CH 3 ) 2 lub NO(CH 3 ) 2 , a linia przerywa- na --- oznacza pojedyncze lub podwójne wi aza- nie, z tym, ze R 3 oznacza N(CH 3 ) 2 , gdy linia prze- rywana --- oznacza pojedyncze wi azanie. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy pochodnych 12,13-dihydroksy-tylozyny, nowych produktów syntetycznych klasy makrolidów, wykazujących aktywność przeciwbakteryjną. W szczególności wynalazek dotyczy pochodnych 12,13-dihydroksy-tylozyny o wzorze 1, w którym
R oznacza O, R1 oznacza CHO, CH=NOH lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2 lub NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, z tym, że R3 oznacza N(CH3)2, gdy linia przerywana --- oznacza pojedyncze wiązanie;
lub w którym
R oznacza NOH, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2 lub NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, z tym, że R3 oznacza N(CH3)2, gdy linia przerywana --- oznacza pojedyncze wiązanie;
oraz sposobu ich wytwarzania.
Znane jest otrzymywanie pochodnych 13-hydroksy-tylozyny przez redukcyjne otwarcie pierścienia oksiranowego pochodnej 12,13-epoksy-tylozyny i katalityczne uwodornienie, oksymowanie lub hydrolizę (A. Narandja, SI 9700281).
Według znanego stanu techniki wprowadzenie drugiej grupy hydroksylowej i tworzenie wicynalnego diolu jak dotąd nie były opisane, dlatego dihydroksylowe pochodne tylozyny reprezentują nowe dotąd nie opisane związki, co jest również prawdą w przypadku sposobów ich wytwarzania.
Stwierdzono, że pochodne 12,13-dihydroksy-tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O lub NOH, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2 lub NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, można wytwarzać przez poddanie związku o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarosyl, reakcji utleniania z 3-8 równoważnikami kwasu m-chloronadbenzoesowego, w flourowcowanym węglowodorze, korzystnie w chlorku metylenu, w cią gu 6 do 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym otrzymany zwią zek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji redukcji N-tlenku za pomocą sproszkowanego cynku, w mieszaninie alkoholu C1-C3 alifatycznego i wody w stosunku 1:2, z dodatkiem 35% wag./obj. chlorku amonu, przy pH 2-7, korzystnie 5,0-5,5, w czasie 3-6 godzin, w temperaturze pokojowej, i uzyskany związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana -- oznacza podwójne wiązanie, poddaje się następnie reakcji oksymowania z 1-8 równoważnikami chlorowodorku hydroksyloaminy w pirydynie lub alkoholu C1-C3 alifatycznym, z dodatkiem zasady takiej jak pirydyna lub Na2CO3, w strumieniu azotu, w temperaturze pokojowej lub temperaturze wrzenia, w czasie 1-10 godzin, zaś uzyskany związek o wzorze 1, w którym R oznacza NOH, R1oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji hydrolizy w mieszaninie acetonitrylu i 0,2 N HCl (2:1) lub w mieszaninie acetonitrylu i 1% wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego (1:2) w temperaturze pokojowej w ciągu 2h, uzyskując związek o wzorze 1, w którym R oznacza NOH, R1oznacza CHO, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie; lub 1 pochodne 12,13-dihydroksy-tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O lub NOH, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2 lub NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, można otrzymać poddając związek o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarosyl, reakcji utleniania za pomocą 3-8 równoważników kwasu m-chloronadbenzoesowego w węglowodorze fluorowcowanym, korzystnie w chlorku metylenu w czasie 6-20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji redukcji N-tlenku i podwójnego wiązania C10-C11, prowadzonej drogą katalitycznego uwodornienia w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu C1-C3-alifatycznym w obecności 2 do 5% w/w palladu na węglu drzewnym przy ciśnieniu wodoru 0,2 do 0,5 MPa w temperaturze pokojowej w ciągu 5 do 8 h, lub drogą redukcji elektrochemicznej w ogniwie elektrochemicznym mającym oddzielne komory katody i anody, z zastosowaniem zbiornika z rtęcią jako elektrody roboczej (katoda), grafitu jako przeciwelektrody i nasyconej elektrody kalomelowej jako elektroda odniesienia, w buforze fosforanowym o pH = 5,4, przy stałym potencjale -1,4 V w kierunku elektrody kalomelowej nasyconej, w temperaturze pokojowej, w ciągu 40 minut, przy utracie ładunku 80 C, a uzyskany związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza
PL 195 483 B1
CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze wiązanie, poddaje się następnie reakcji oksymowania z 1-8 równoważnikami chlorowodorku hydroksyloaminy w pirydynie lub alkoholu C1-C3 alifatycznym, z dodatkiem zasady takiej jak pirydyna lub Na2CO3, w strumieniu azotu, w temperaturze pokojowej lub temperaturze wrzenia, w czasie 1-10 godzin, zaś uzyskany związek o wzorze 1, w którym R oznacza NOH, R1 oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze wiązanie, poddaje się reakcji hydrolizy w mieszaninie acetonitrylu i 0,2 N HCl (2:1) lub w mieszaninie acetonitrylu i 1% wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego (1:2) w temperaturze pokojowej, w ciągu 2h, uzyskując związek o wzorze 1, w którym R oznacza NOH, R1 oznacza CHO, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze wiązanie; lub pochodne 12,13-dihydroksy-tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CHO, CH=NOH lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2 lub NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, można otrzymać poddając związek o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarosyl, reakcji utleniania za pomocą 3-8 równoważ ników kwasu m-chloronadbenzoesowego w węglowodorze fluorowcowanym, korzystnie w chlorku metylenu w czasie 6-20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza NO(CH3)2, a linia przerywana --oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji redukcji N-tlenku za pomocą sproszkowanego cynku, w mieszaninie alkoholu C1-C3 alifatycznego i wody w stosunku 1:2 z dodatkiem 3-5% wag./obj. chlorku amonu, przy pH 2-7, korzystnie 5,0-5,5, w czasie 3-6 godzin, w temperaturze pokojowej, i uzyskany związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, poddaje się następnie reakcji hydrolizy w mieszaninie acetonitrylu i 0,2 N HCl (2:1) lub w mieszaninie acetonitrylu i 1% wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego (1:2) w temperaturze pokojowej w ciągu 2h, uzyskując związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CHO, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, który poddaje się reakcji oksymowania z 1-8 równoważ nikami chlorowodorku hydroksyloaminy w pirydynie lub alkoholu C1-C3 alifatycznym, z dodatkiem zasady takiej jak pirydyna lub Na2CO3, w strumieniu azotu, w temperaturze pokojowej lub temperaturze wrzenia, w czasie 1-10 godzin, uzyskując związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH=NOH, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie.
Według obecnego wynalazku nowe związki wydziela się metodą konwencjonalnej ekstrakcji z wodnych roztworów alkalicznych, z użyciem chlorowcowanych węglowodorów takich jak chlorek metylenu, chloroformu lub tetrachlorometanu, a następnie przez odparowanie do suchej pozostałości.
Przebieg reakcji śledzono za pomocą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym Merck 60 F254 w układzie rozpuszczalnika metylenu chlorek-metanol-wodorotlenek amonu 25% (90:9:1.5, układ E), (90:9:0.5, układ E1) lub chloroform-metanol-wodorotlenek amonu 25% (95:15:1.5, układ AJ). Jeśli to stosowne, rozdzielenie produktów reakcji i oczyszczanie produktów dla potrzeb analizy spektralnej prowadzono na kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck 60, 230-400 mesh/ASTM lub 60-230 mesh/ASTM w układzie rozpuszczalnika E, E1 lub AJ). Identyfikacji nowych związków dokonano za pomocą spektroskopii UV i NMR oraz analizy masowej.
Nowe związki wykazują aktywność przeciwbakteryjną, ale mogą także być stosowane jako związki pośrednie do wytwarzania nowych pochodnych.
Obecny wynalazek zilustrowano, ale bez ograniczenia zakresu ochrony, za pomocą poniższych przykładów.
P r z y k ł a d I
20-dimetyloacetal (3'N-tlenku) 12,13-dihydro-12,13-dihydroksy-desmykozyny (1)
20-dimetyloacetal 10,13-dihydro-13-hydroksy-desmykozyny (10 g, 12 mmoli) rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml), dodano kwas m-chloronadbenzoesowy 71% (11.6g, 48 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 8h. Roztwór reakcyjny wylano do 400 ml wody, alkalizowano do pH 8.5 dodając 20% NaOH, mieszano przez 30 minut i kolejno, po usunięciu warstwy organicznej ekstrahowano jeszcze raz za pomocą mieszaniny chlorku metylenu oraz i-propanolu (5:1). Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, suszono i odparowano do suchej pozostałości. Surowy produkt (6.92 g) oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (układ E).
Otrzymano: 4.5 g (43.3%) Rf (E) 0.35, MH+868;
UV(EtOH) /-m.a. 230 nm, log ε 3.88
PL 195 483 B1 1H-NMR (CDCl3) δ ppm 6.84(1H,d,H-11), 6.41(1H,d,H-10), 4.52(1H,d,1'), 4.50(1H,m,H-20), 4.34(1H,d,1') 3.60(3H,s,3'OMe), 3.44(6H,s,N-Me,2'OMe), 3,34(3H,s,20-OMe), 3.29(3H,s,20-OMe), 3.25(3H,s,N-Me);
13C-NMR (CDCl3) δ ppm 204.4(s,C-9), 172.2(s,C-1), 148.7(d, C-11), 127.9(d,C-10), 104.6(d,C1',C-20), 99.7(d, C-1'), 76.2(s,C-12), 75.4(d,C-13), 61.3(q, 3'OMe, NMe), 57.4(q, 2'OMe), 54.0(q, 20-OMe, N-Me), 51.8(q, 20 OMe).
P r z y k ł a d II
20-dimetyloacetal (3'N-tlenku) 12,13-dihydro-12,13-dihydroksy-desmykozyno-9 (E+Z) oksymu (2)
Związek o wzorze 1 (3g, 3.45 mmola) rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (25 ml), dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (1.92g, 27.6 mmola) i mieszano w strumieniu azotu w ciągu 5h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 150 ml wody, alkalizowano do pH 9, po czym usunięto pirydynę przez destylację azeotropową. Następnie przeprowadzono ekstrakcję za pomocą mieszaniny CHCl3 i i-PrOH (5:1), a połączone ekstrakty suszono i odparowano do suchej pozostałości. Surowy produkt (2.45 g) poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (układ AJ).
Otrzymano: 1.58 g (51.7%), Rf (E1), MH+883;
UV(EtOH) /,,,,- 230 nm, log ε 3.71 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm 10,79, 10.37(1H,s,9-NOH), zanika przez wstrząsanie z D2O.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm 6.25(1H,d,H-11), 6.11(1H,d,H-10), 4.52(1H,d,1'), 4.50(1H,m,H-20), 4.33(1H,d,1'), 3.61(3H,s,3'OMe), 3.45(6H,s, N-Me,2'OMe), 3.36(3H,s,20-OMe), 3.32(3H,s,20-OMe), 3.26(3H,s,N-Me);
13C-NMR(CDCl3) δ ppm 171.8, 170.9(s,C-1), 1163.8, 159.0(s, C-9),143.2, 142.2(d,C-1), 123.3, 115.3(d,C-10), 104.7(d,C-1',C-20), 99.6(d,C-1'), 76.6(s,C-12), 75.7(d,C-13), 61.3(q, 3'OMe,NMe), 57.4(q, 2'OMe), 54.0(q, 20-OMe, NMe), 51.8(q, 20-OMe).
P r z y k ł a d III
20-dimetyloacetal (3'N-tlenku) 12,13-dihydro-12,13-dihydroksy-tylozyny (3)
20-dimetyloacetal 10,13-dihydro-13-hydroksy-tylozyny (2.0 g, 2 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (30 ml)m, dodano kwas m-chloronadbenzoesowy 71% (2.18 g, 9 mmoli) i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 8h, po czym prowadzono wydzielanie jak opisano w przykładzie I.
Otrzymano: 0,67 g (33%), Rf (E1) 0.55, MH+1012;
UV(EtOH) /,m:, 230 nm, log Μ 3.58 1H-NMR(CDCl3) δ ppm 6.82(1H,d,H-11), 6.39(1H,d,H-10), 5.08(1H,d,1), 4.55(1H,d,1'), 4.50(1H,m, H-20), 4.34(1H,d,1'), 3.60(3H,s,3'OMe), 3.44(6H,s,NMe,2'OMe), 3,34(3H,s,20-OMe), 3.29(3H,s,20-OMe), 3.25(3H, s,N-Me);
13C-NMR(CDCl3) δ ppm 203.6(s, C-9), 172.2(s,C-1) 148.7(d,C-11), 127.9(d,C-10), 104.6(d,C1',C-20), 99.7(d,C-1'), 97.1(d,C-1), 61.3(q, 3'OMe, N-Me), 57.4(q, 2'''OMe), 54.0(q, 20-OMe,NMe), 51.8(q, 20-OMe).
P r z y k ł a d IV
20-dimetyloacetal 12,13-dihydro-12,13-dihydroksydesmykozyny (4)
Związek 1 (1 g, 1.15 mmola) rozpuszczono w 35% etanolu (60 ml), 3.1 g NH4Cl i stopniowo dodano 1 g Zn utrzymując wartość pH 5.0-5.5. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5h, po czym Zn oddzielono za pomocą filtracji, zaś EtOH usunięto przez odparowanie w obniżonym ciśnieniu. Wodny roztwór alkalizowano do pH 8.5, po czym ekstrahowano za pomocą chloroformu. Ekstrakty suszono i odparowano do suchej pozostałości.
Otrzymano: 0.83 (84.6%), Rf (E) 0.48, Rf (E1) 0.43, MH+852;
UV(EtOH) / max230 nm, log ε 3.91 1H-NMR(CDCl3) δ ppm 6.83(1H,d,H-11), 6.39(1H,d,H-10), 4.51(1H,d,1'), 4.49(1H,m,H-20), 4.35(1H,d,1'), 3.60(3H,s,3'OMe), 3.44(3H,s,2'OMe), 3.34(3H,s,20-OMe), 3.29(3H,s,20-OMe), 2.50(6H,s,NMe2)3;
13C-NMR(CDCl3) δ ppm 204.5(s,C-9), 172.3(s,C-1) 148.9(d,C-11), 127.9(d,C-10), 104.6(d,C1',C-20) 99.8(d,C-1'), 76.4(s,C-12), 75.4(d,C-13), 61.3(q, 3'OMe), 57.4(q, 2'OMe, 54.0(q, 20-OMe), 51.8(q, 20-OMe), 40.1 (q,NMe2).
PL 195 483 B1
P r z y k ł a d V
20-dimetyloacetal 12,13-dihydroksy-10,11,12,13-tetrahydro-desmykozyny (5)
Proces A
Związek (1) (1 g, 1.15 mmoli) rozpuszczono w etanolu (50 ml), dodano 0.5 g 10% Pd/C i prowadzono uwodornianie przez 8h przy ciśnieniu wodoru 0.5 MPa w temperaturze pokojowej, po czym katalizator oddzielono przez filtrację, a etanol odparowano do suchej pozostałości.
Otrzymano: 0.88 g (90%), Rf (E), MH+854; nie absorbuje w UV 1H-NMR(CDCl3) δ ppm 4.55(1H,d,1'), 4.52(1H,m,H-20), 4.35(1H,d,1'), 3.60(3H,s,3'OMe), 3.44(3H,s,2'OMe), 3.34(3H,s,20-OMe), 3.29(3H,s,20-OMe), 2.50(6H,s,NMe2);
13C-NMR(CDCl3) δ ppm 212.4(s,C-9),173.0(s.C-1)104.6(d,C-1',C-20), 99.7(d,C1'), 61.3(q, 3'OMe), 57.4(q, 2'OMe), 54.0(q, 20-OMe), 51.8 (q, 20-OMe), 40.1(q,NMe2).
Proces B
Związek 1 (0.2 g, 0.23 mmola) rozpuszczono w 50 ml buforu fosforanowego (pH 5,4) i przeniesiono do ogniwa elektrochemicznego posiadającego oddzielone komory anody i katody. Zbiornik z rtęcią zastosowano jako elektrodę roboczą (katodę), grafit zastosowano jako przeciwelektrodę, a nasyconą elektrodę kalomelową zastosowano jako elektrodę odniesienia. Reakcję prowadzono przy stałym potencjale -1.4 V w kierunku nasyconej elektrody kalomelowej w temperaturze pokojowej w cią gu 40 minut przy utracie ł adunku 80 C. Roztwór reakcyjny alkalizowano do pH 8.5 i ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i odparowano do suchej pozostałości.
Otrzymano: 0.16 g (81.6%), Rf (E) 0.45, Rf (E1) 0.43, MH+854, charakterystyka spektralna jak dla związku otrzymanego w procesie 5A.
P r z y k ł a d VI
20-dimetyloacetal 12,13-dihydroksy-10,11,12,13-tetrahydro-desmykozyno-9 (E+Z) oksymu (6)
Związek (2) (1 g, 1.13 mmola) rozpuszczono w etanolu (50 ml), dodano 0,5 g 10% Pd/C i uwodorniano w ciągu 9h, przy ciśnieniu wodoru 0,5 MPa w temperaturze pokojowej, po czym katalizator oddzielono przez filtrację, a etanol odparowano do suchej pozostałości.
Otrzymano: 0.85 g (88%), Rf (E1) 0.43, MH+869; nie absorbuje w UV 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm 10.69, 10.49(1H,s,9-NOH), zanika przy wytrząśnięciu D2);
1H-NMR(CDCl3) δ ppm 4.51(1H, d, 1'), 4.50(1H,m,H-20), 4.32(1H,d,1'), 3.61(3H,s,3'OMe), 3.45(3H,s,2'OMe), 3,36(3H,s,20-OMe), 3,32(3H,s,20-OMe), 2-51(6H,s,NMe2);
13C-NMR(CDCl3) δ ppm 172.5(s,C-1), 165.6, 162.3(s,C-9), 104.7(d,C-1'), 104.5(d,C-20), 99.6(d, C-1'), 61.3(q, 3'OMe), 57.4(q, 2'OMe), 54.0(q,20-OMe), 51.8(q,20-OMe).
P r z y k ł a d VII
20-dimetyloacetal 12,13-dihydro-12,13-dihydroksy-desmykozyno-9 (E+Z) oksymu (7)
Związek 4 (2G,2.34 mmola) rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (25 ml), dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (1.9 g, 27.6 mmola) i mieszano w strumieniu azotu przez 6h w temperaturze pokojowej. Rozdzielenie prowadzono jak opisano w przykładzie II.
Otrzymano: 1.14 g (55.9%), Rf (E1) 0.39, MH+867;
UV (EtOH) λ,γ^Ι nm, log ε 3.97 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm 10.77, 10.49(1H,s,9-NOH), zanika przy wytrząsaniu z D2O;
1H-NMR(CDCl3) δ ppm 6.23(1H,d,H-11), 6.09(1H,d,H-10), 4.52(1H,d,1'), 4.50(1H,m,H-20), 4.33(1H,d,1'), 3.61(3H,s,3'OMe), 3.45(3H,s,2'OMe), 3.36(3H,s,20-OMe), 3,32(3H,s,20-OMe),
2.50(6H,s,NMe2);
13C-NMR(CDCl3) δ ppm 171.9(s,C-1), 163.6, 159.2(s,C-9), 148.7, 143.8(d,C-11), 123.6, 116.0(d,C10), 104.7(d,C-1',C-20), 99.6(d,C-1'), 76.6(s,C-12), 75.5(d,C-13), 61.3(q, 3'-OMe), 57.4(q, 2'OMe), 54(q, 20-OMe), 51.8 (q, 20-OMe), 40.3(q,NMe2).
P r z y k ł a d VIII
12,13-dihydro-12,13-dihydroksy-desmykozyno-9 (E+Z) oksym(8)
Związek VII (0.5 g, 0.58 mmola) rozpuszczono w acetronitrylu (5 ml) i w roztworze 1% wodnym kwasu trifluorooctowego (10 ml), całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chloroform (8 ml) i alkalizowano do wartości pH 8,5. Ponownie prowadzono ekstrakcję za pomocą chloroformu. Połączone ekstrakty przemyto roztworem 1% NaHCO3, suszono i odparowano do suchej pozostałości.
PL 195 483 B1
Otrzymano: 0.4 g (85%), Rf (E1) 0.30, MH+821;
UV (EtOH) λ„1αχ232 nm, log ε 3.47 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm 10.75, 10.48(1H,s,9-NOH), zanika przy wytrząsaniu z D2O;
1H-NMR(CDCl3) δ ppm 9.67(1H,s,H-20), 6.24(1H,d,H-11), 6.10(1H,d,H-10), 4.52(1H,d,1'), 4.33(1H,d,1'), 3.61(3H,s, 'OMe), 3,45(3H,s,2'OMe), 2.50(6H,s,N-Me2);
13C-NMR(CDCl3) δ ppm 203.1(d,C-20), 172.9(s,C-1), 163.2, 159.6(3,C-9), 148.7(d,C-11), 123.8,115.9(d,C-10), 104.7(d,C-1'), 99.6(d,C-1'), 61.3(q, 3'OMe), 57.4(q, 2'OMe), 40.3(q,NMe2).
P r z y k ł a d IX
12.13- dihydro-12,13-dihydroksy-desmykozyna (9)
Związek (4) (1 g, 1.17 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i w 1% wodnym roztworze kwasu trifluorooctowego (18 ml), po czym prowadzono hydrolizę i wydzielanie jak w przykładzie VIII.
Otrzymano: 0.75 (80%), Rf (e) 0.42, MH+806;
UV(EtOH) Xmax230 nm log ε 3.79 1H-NMR(CDCl3) δ ppm 9.68(1'H, s,H-20), 6.81(1H,d,H-11), 6.39(1H,d,H-10), 4.52(1H,d,1'), 4.33(1H,d,1'), 3.61(3H,s,3'OMe), 3.45(3H,s,2'OMe), 2.50(6H,s,NMe2);
13C-NMR(CDCl3) δ ppm 203.2(s,C-9), 203.1(d,C-20), 172.9(s,C-1), 148.7(d,C-11), 124.0(d,C10), 104.7(d,C-1'), 99.6(d,C1'), 61.3(q, 3'OMe), 57.4(q, 2'OMe), 40.3(q,NMe2).
P r z y k ł a d X
12.13- dihydro-12,13-dihydroksy-desmykozyno-20-oksym (10)
Związek 9 (0.5 g, 0.62 mmola) rozpuszczono w etanolu (10 ml), dodano pirydynę (0.3 ml) i chlorowodorek hydroksyloaminy (0.043 g, 0.62 mmole) i mieszano w strumieniu azotu przez 12 h w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (10 ml) i alkalizowano do pH 9 i odparowano do 1/3 objętości. Ekstrakcję z chloroformem przy pH 5.5 (5 ml) i pH 9.0 (2 x 5 ml) prowadzono. Połączone ekstrakty (pH 9) odparowano do suchej pozostałości.
Otrzymano: 0.28 g (55%), Rf (E1) 0.35, MH+821;
UV(EtOH) Xmax230 nm, log ε 3.67 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm 10.37(1H,s,20-NOH), zanika przy wytrząsaniu z D2O, 1H-NMR(CDCl3) δ ppm 6.81(1H,d,H-11), 6.39(1H,d,H-10), 4,52(1H,d,1'), 4.33(1H,d,1'), 3.61(3H,s,3'OMe), 3.45(3H,s,2'OMe), 2.50(6H,s,NMe2);
13C-NMR(CDCl3) δ ppm 203.2(s,C-9), 172.9(s,C-1), 151.5(d,C-20), 148.8(d,C-11), 123.8(d,C10), 104.7(d,C-1'), 99.6(d,C1'), 61.3(q, 3'OMe), 57.4(q, 2'OMe), 40.3(q,NMe2).
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. 12,13-dihydroksylowe pochodne tylozyny o wzorze 1, w którymR oznacza O, R1 oznacza CHO, CH=NOH lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 4 5 6 7 8 oznacza N(CH3)2 lub NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, z tym, że R3 oznacza N(CH3)2, gdy linia przerywana --- oznacza pojedyncze wiązanie;lub w którymR oznacza NOH, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2 lub NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, z tym, że R3oznacza N(CH3)2, gdy linia przerywana --- oznacza pojedyncze wiązanie.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza H, R3 oznacza NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza mykarosyl, R3 oznacza NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie.
- 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza NOH, R1 oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza H, R3 oznacza NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie.
- 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza H, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie.
- 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza H, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze wiązanie.
- 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza NOH, R1 oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza H, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze wiązanie.
- 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza NOH, R1 oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza H, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie.PL 195 483 B1
- 9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza NOH, R1 oznacza CHO, R2 oznacza H, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie.
- 10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza O, R1 oznacza CHO, R2 oznacza H, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie.
- 11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza O, R1 oznacza CH=NOH, R2 oznacza H, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie.
- 12. Sposób wytwarzania 12,13-dihydroksylowych pochodnych tylozyny o wzorze 1, w którymR oznacza O lub NOH, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2 lub NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarosyl, poddaje się reakcji utleniania za pomocą 3-8 równoważników kwasu m-chloronadbenzoesowego w węglowodorze fluorowcowanym, korzystnie w chlorku metylenu w czasie 6-20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji redukcji N-tlenku za pomocą sproszkowanego cynku, w mieszaninie alkoholu C1-C3 alifatycznego i wody w stosunku 1:2, z dodatkiem 3-5% wag./obj. chlorku amonu, przy pH 2-7, korzystnie 5,0-5,5, w czasie 3-6 godzin, w temperaturze pokojowej, i uzyskany związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH (OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, poddaje się następnie reakcji oksymowania z 1-8 równoważnikami chlorowodorku hydroksyloaminy w pirydynie lub alkoholu C1-C3 alifatycznym, z dodatkiem zasady takiej jak pirydyna lub Na2CO3 w strumieniu azotu, w temperaturze pokojowej lub temperaturze wrzenia, w czasie 1-10 godzin, zaś uzyskany związek o wzorze 1, w którym R oznacza NOH, R1oznacza CH(OCH3)2), R2 znacza H lub mykarosyl, R3 znacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji hydrolizy w mieszaninie acetonitrylu i 0,2 N HCl (2:1) lub w mieszaninie acetonitrylu i 1% wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego (1:2) w temperaturze pokojowej w ciągu 2h, uzyskując związek o wzorze 1, w którym R oznacza NOH, R1 oznacza CHO, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie.
- 13. Sposób wytwarzania 12,13-dihydroksylowych pochodnych tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O lub NOH, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2 lub NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarosyl, poddaje się reakcji utleniania za pomocą 3-8 równoważników kwasu m-chloronadbenzoesowego w węglowodorze fluorowcowanym, korzystnie w chlorku metylenu w czasie 6-20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji redukcji N-tlenku i podwójnego wiązania C10-C11 prowadzonej- drogą katalitycznego uwodornienia w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu C1-C3-alifatycznym w obecności 2 do 5% w/w palladu na węglu drzewnym przy ciśnieniu wodoru 0,2 do 0,5 MPa w temperaturze pokojowej w ciągu 5 do 8 h, lub- drogą redukcji elektrochemicznej w ogniwie elektrochemicznym mającym oddzielne komory katody i anody, z zastosowaniem zbiornika z rtęcią jako elektrody roboczej (katoda), grafitu jako przeciwelektrody i nasyconej elektrody kalomelowej jako elektroda odniesienia, w buforze fosforanowym o pH = 5,4, przy stał ym potencjale -1,4 V w kierunku elektrody kalomelowej nasyconej, w temperaturze pokojowej, w ciągu 40 minut, przy utracie ładunku 80 C, a uzyskany związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze wiązanie, poddaje się następnie reakcji oksymowania z 1-8 równoważnikami chlorowodorku hydroksyloaminy w pirydynie lub alkoholu C1-C3 alifatycznym, z dodatkiem zasady takiej jak pirydyna lub Na2CO3 w strumieniu azotu, w temperaturze pokojowej lub temperaturze wrzenia, w czasie 1-10 godzin, zaś uzyskany związek o wzorze 1, w którym R oznacza NOH, R1 oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --oznacza pojedyncze wiązanie, poddaje się reakcji hydrolizy w mieszaninie acetonitrylu i 0,2 N HCl (2:1) lub w mieszaninie acetonitrylu i 1% wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego (1:2) w temperaturze pokojowej w ciągu 2h, uzyskując związek o wzorze 1, w którym R oznacza NOH, R1 oznacza CHO, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza pojedyncze wiązanie.
- 14. Sposób wytwarzania 12,13-dihydroksylowych pochodnych tylozyny o wzorze 1, w którymPL 195 483 B1R oznacza O, R1 oznacza CHO, CH=NOH lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2 lub NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarosyl, poddaje się reakcji utleniania za pomocą 3-8 równoważników kwasu m-chloronadbenzoesowego w węglowodorze fluorowcowanym, korzystnie w chlorku metylenu w czasie 6-20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza NO(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji redukcji N-tlenku za pomocą sproszkowanego cynku, w mieszaninie alkoholu C1-C3 alifatycznego i wody w stosunku 1:2 z dodatkiem 3-5% wag./obj. chlorku amonu, przy pH 2-7, korzystnie 5,0-5,5, w czasie 3-6 godzin, w temperaturze pokojowej, i uzyskany związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2), R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, poddaje się następnie reakcji hydrolizy w mieszaninie acetonitrylu i 0,2 N HCl (2:1) lub w mieszaninie acetonitrylu i 1% wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego (1:2) w temperaturze pokojowej w ciągu 2h, uzyskując związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CHO, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie, który poddaje się reakcji oksymowania z 1-8 równoważnikami chlorowodorku hydroksyloaminy w pirydynie lub alkoholu C1-C3 alifatycznym, z dodatkiem zasady takiej jak pirydyna lub Na2CO3 w strumieniu azotu, w temperaturze pokojowej lub temperaturze wrzenia, w czasie 1-10 godzin, uzyskując związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH=NOH, R2 oznacza H lub mykarosyl, R3 oznacza N(CH3)2, a linia przerywana --- oznacza podwójne wiązanie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR980496A HRP980496B1 (en) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335362A1 PL335362A1 (en) | 2000-03-13 |
| PL195483B1 true PL195483B1 (pl) | 2007-09-28 |
Family
ID=10946806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335362A PL195483B1 (pl) | 1998-09-10 | 1999-09-10 | 12,13-dihydroksylowe pochodne tylozyny i sposób ich wytwarzania |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6211348B1 (pl) |
| EP (1) | EP0985679B8 (pl) |
| JP (1) | JP2000086691A (pl) |
| CN (1) | CN1150202C (pl) |
| AT (1) | ATE238331T1 (pl) |
| BG (1) | BG64561B1 (pl) |
| CA (1) | CA2281496C (pl) |
| CZ (1) | CZ294935B6 (pl) |
| DE (1) | DE69907101T2 (pl) |
| DK (1) | DK0985679T3 (pl) |
| ES (1) | ES2198102T3 (pl) |
| HR (1) | HRP980496B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9903063A2 (pl) |
| NO (1) | NO312839B1 (pl) |
| PL (1) | PL195483B1 (pl) |
| RU (1) | RU2220149C2 (pl) |
| SI (1) | SI0985679T1 (pl) |
| SK (1) | SK284841B6 (pl) |
| UA (1) | UA66355C2 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7247617B2 (en) | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
| WO2006073172A1 (ja) * | 2005-01-07 | 2006-07-13 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 12-オキシ-13-アミノ含有16員環マクロライド誘導体及びその製造法 |
| FR2891835B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-14 | Alchimer Sa | Procede de modification de surfaces de polymeres, notamment d'hydroxylation de surfaces de polymeres, et produits tels qu'obtenus |
| CN117510561B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-04-02 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种泰乐菌素衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BG32649A1 (en) * | 1981-03-26 | 1982-09-15 | Kirov | Method for obtaining of antibiotic tilozine |
| AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
| US4454314A (en) * | 1982-08-02 | 1984-06-12 | Pfizer Inc. | Antibacterial mycaminosyl tylonolide and related macrolide derivatives |
| EP0265735B1 (de) * | 1986-10-22 | 1991-01-16 | Ferag AG | Verfahren und Vorrichtung zum Übernehmen von gefalzten Druckereierzeugnissen von Druckmaschinen |
| SI8710674B (sl) * | 1987-04-14 | 1998-06-30 | Pliva | Postopek za pripravo 10,11,12,13-tetrahidro derivatov tilozina |
| DE4200145A1 (de) * | 1992-01-07 | 1993-07-08 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP3063943B2 (ja) * | 1992-02-26 | 2000-07-12 | 明治製菓株式会社 | 血漿中において抗菌活性の持続する新規１６員環マクロリド誘導体及びその合成中間体とそれらの製造法 |
| HRP950449A2 (en) * | 1995-08-14 | 1997-12-31 | Nevenka Lopotar | Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof |
| HRP960509A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof |
-
1998
- 1998-09-10 HR HR980496A patent/HRP980496B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-06 CZ CZ19993154A patent/CZ294935B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 DE DE69907101T patent/DE69907101T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-07 DK DK99117654T patent/DK0985679T3/da active
- 1999-09-07 ES ES99117654T patent/ES2198102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-07 EP EP99117654A patent/EP0985679B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-07 SI SI9930319T patent/SI0985679T1/xx unknown
- 1999-09-07 AT AT99117654T patent/ATE238331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 NO NO19994366A patent/NO312839B1/no unknown
- 1999-09-09 CA CA002281496A patent/CA2281496C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-09 UA UA99095030A patent/UA66355C2/uk unknown
- 1999-09-09 RU RU99119585/04A patent/RU2220149C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 CN CNB991220617A patent/CN1150202C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 HU HU9903063A patent/HUP9903063A2/hu unknown
- 1999-09-10 JP JP11256906A patent/JP2000086691A/ja active Pending
- 1999-09-10 US US09/393,322 patent/US6211348B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 PL PL335362A patent/PL195483B1/pl unknown
- 1999-09-10 SK SK1241-99A patent/SK284841B6/sk unknown
- 1999-09-10 BG BG103726A patent/BG64561B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO994366D0 (no) | 1999-09-09 |
| DE69907101D1 (de) | 2003-05-28 |
| HUP9903063A2 (hu) | 2000-03-28 |
| NO994366L (no) | 2000-03-13 |
| CZ315499A3 (cs) | 2000-04-12 |
| DE69907101T2 (de) | 2004-04-08 |
| SI0985679T1 (en) | 2003-10-31 |
| EP0985679A1 (en) | 2000-03-15 |
| CN1150202C (zh) | 2004-05-19 |
| JP2000086691A (ja) | 2000-03-28 |
| CZ294935B6 (cs) | 2005-04-13 |
| DK0985679T3 (da) | 2003-08-11 |
| EP0985679B1 (en) | 2003-04-23 |
| SK284841B6 (sk) | 2005-12-01 |
| CA2281496A1 (en) | 2000-03-10 |
| RU2220149C2 (ru) | 2003-12-27 |
| PL335362A1 (en) | 2000-03-13 |
| SK124199A3 (en) | 2000-12-11 |
| HRP980496A2 (en) | 2000-04-30 |
| EP0985679B8 (en) | 2003-09-03 |
| CA2281496C (en) | 2005-11-01 |
| BG64561B1 (bg) | 2005-07-29 |
| BG103726A (en) | 2000-12-29 |
| ATE238331T1 (de) | 2003-05-15 |
| US6211348B1 (en) | 2001-04-03 |
| UA66355C2 (en) | 2004-05-17 |
| ES2198102T3 (es) | 2004-01-16 |
| HRP980496B1 (en) | 2007-03-31 |
| CN1250054A (zh) | 2000-04-12 |
| NO312839B1 (no) | 2002-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1254883B1 (en) | Process for producing substituted 1,1,1-trifluoro-3-butene-2-ones | |
| Bruce et al. | Iminoheptitols as glycosidase inhibitors: synthesis of α-homomannojirimycin, 6-epi-α-homomannojirimycin and of a highly substituted pipecolic acid | |
| SK278558B6 (en) | Method of preparing tylosin and 10,11,12,13-tetrahydrotylosin derivatives | |
| PL195483B1 (pl) | 12,13-dihydroksylowe pochodne tylozyny i sposób ich wytwarzania | |
| EP0410433A2 (en) | Tylosin derivatives | |
| US20070299260A1 (en) | Method for Preparing Hexahydro-8-Hydroxy-2, 6-Methano-2H-Chinolizin-3 (4H) -One Esters | |
| Remiszewski et al. | Synthesis of methyl 3-deoxy-3-methylaminoarabinopyranoside, a component of some aminoglycoside antibiotics | |
| DK152133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| PL182429B1 (pl) | Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania | |
| SK145097A3 (en) | Tylosine polyhydroderivatives and preparation method thereof | |
| US20050165257A1 (en) | Process for preparation of voglibose | |
| CN114369127B (zh) | 一种叠氮化单糖化合物的制备方法 | |
| CZ20014362A3 (cs) | 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby | |
| JPH04234896A (ja) | オレアンドマイシン オキシム、その製造方法及びそれを含む抗微生物剤 | |
| EP1175428B1 (en) | 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation | |
| CZ211798A3 (cs) | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby |