CZ322397A3 - Acetamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje - Google Patents

Acetamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ322397A3
CZ322397A3 CZ973223A CZ322397A CZ322397A3 CZ 322397 A3 CZ322397 A3 CZ 322397A3 CZ 973223 A CZ973223 A CZ 973223A CZ 322397 A CZ322397 A CZ 322397A CZ 322397 A3 CZ322397 A3 CZ 322397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
lower alkyl
phenyl
formula
dimethyl
Prior art date
Application number
CZ973223A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289093B6 (cs
Inventor
Teruya Murata
Katsuhiko Hino
Kiyoshi Furukawa
Makoto Oka
Mari Itoh
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ322397A3 publication Critical patent/CZ322397A3/cs
Publication of CZ289093B6 publication Critical patent/CZ289093B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Acetamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových acetamidových derivátů selektivně působících na receptory benzodiazepinu periferního typu, zejména acetamidové deriváty, které mají 2-fenyl-4pyrimidinylaminovou část nebo 2-fenyl-4-pyrimidinyloxylovou část, způsobu jejich přípravy a farmaceutického prostředku, který je obsahuje.
Dosavadní stav techniky
V centrálním nervovém systému savců, včetně lidí existují tři druhy benzodiazepinových (BZ) receptorů které jsou pojmenovány jako receptory (άλι,ίύι) benzodiazepinu centrálního typu a receptor (ň)j) benzodiazepinu periferního typu (dále označované jako ΒΖω^-receptor, BZíót-receptor a BZ 4)3-receptor) . Z nich se BZ-receptor periferního typu nerovnoměrně rozšiřuje v periferních tkáních nebo orgánech, jako jsou ledviny, játra, srdce atd., ale zejména se rozšiřuje s vysokou hustotou v buňkách endokrinních orgánů, jako jsou adrenální žlázy, varlata atd., nebo v buňkách, které se intenzivně zúčastní v zánětlivém imunním systému v celém těle, jako jsou žírné buňky, lymfocyty, makrofágy, krevní destičky atd., takže je věnována fyziologické roli BZ-receptoru periferního typu značná pozornost.
Na druhé straně BZ-receptor periferního typu je přítomen ve značném množství v mitochondriální membráně gliálních buněk v mozku a zúčastní se v cholesterolovém přítoku do mitochondriální membrány a má se za to, že působí v biosyntetické přeměně cholesterolu na neurosteroidy, jako je allopregnanolon, allotetrahydrodeoxykortikosteron (THDOC) atd. přes pregnolon. Tak se má za to, že stimulace BZ-receptoru periferního typu urychluje syntézu neurosteroidů v mozku, které ovlivňují proces přenosu chloridových iontů vázáním k neurosteroidnímu-specifickému rozeznávacímu místu na A-receptor ^-aminobutanové kyseliny (zde dále uváděn jako
GABAA-receptor) [viz Romeo, E a kol., J. Pharmacol.Exp.Ther.,
262, 971-978 (1992)].
Sloučenina, která neobsahuje BZ jádro a která selektivně vykazuje afinitu vůči BZ receptoru periferního typu je popsána v Japonské patentové první publikaci (Kokai) č. 2017561/1983 (EP-A-94271) a od té doby byly popsány různé sloučeniny v literatuře, včetně v patentech. Avšak žádná sloučenina nebyla skutečně použita jako léčivo.
Jako sloučeniny které nemají BZ jádro a které selektivně vykazují afinitu vůči BZ-receptorúm periferního typu jsou dále známé sloučeniny popsané v Japonské patentové první publikaci (Kokai) č. 5946/1987 a 32058/1990.
Japonská patentová první publikace (Kokai) č.
5946/1987 (EP-A-205 375, US patent č. 4 788 199) popisuje amidové sloučeniny následujícího vzorce, které jsou vázány k BZ receptoru periferního typu a jsou užitečné jako anxiolytika, antikonvulziva a činidla proti angině a pro léčbu syndromu deficitu imunity.
kde A znamená atom dusíku nebo =CH-, B znamená atom dusíku nebo =CH-, V a W jsou stejné nebo navzájem různé a každé znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu nebo alkoxyskupinu obě s 1 až 3 atomy uhlíku atd, Z je vazba v ortho nebo para-poloze s ohledem k B a znamená fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 2 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu, obě s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, řetězec -X-(CH2)n-(CHR)m-CONR1R2 je vázán v ortho- nebo p-poloze k B, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy vodíku, a R2 jsou stejné nebo navzájem různé a každé znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a cykloalkylová část obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, kde dvojná vazba není umístěna v poloze 1, 2 s ohledem k atomu dusíku a R-^ a R2 mohou tvořit společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh, X znamená skupinu -CHR-j-, -NR^-, -S0-, -S02~, atom kyslíku nebo atom síry, R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, m znamená 0 nebo lan znamená 0, 1 nebo 2, s tím, že když X znamená -S0-, -S02- nebo -NR4-, pak celkový počet m + n by měl být alespoň 1, a když oba symboly A a B znamenají atom dusíku a Z je v poloze para k B, pak X by nemělo být -CHR3~, a že když A znamená =CH-, B znamená atom dusíku, Z je v ortho poloze k B, X znamená atom kyslíku a R znamená atom vodíku, celkový počet m + n je jiný než 1, as vyloučením 2-fenyl-4-chinolyl-N,N-dimethylkarbamátu.
Japonská patentová první publikace (Kokai) č. 32058/1990 (EP-A-346 208, US patent č. 5 026 711) popisuje, že 4-amino-3-karboxychinolinové sloučeniny následujícího obecného vzorce vykazují afinitu k BZ-receptoru periferního typu jak in vivo, tak in vitro a mohou být použity k profylaxi a léčbě lidských kardiovaskulárních nemocí nebo jako antialergická činidla nebo k profylaxi nebo k léčbě úzkosti .
kde Rx a R2 znamená každé atom vodíku, Cg-Cg alkylovou skupinu, C2-Cg alkenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu nebo a R2 mohou společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvořit C4~Cg nasycenou heterocyklickou skupinu, Rg znamená atom vodíku, C-^-Cg alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo C7-Cg fenylalkylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo ^-04 alkylovou skupinu, Rg a Rg každé znamená atom vodíku, atom halogenu, C-^-Cg alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo společně tvoří methylendioxy1ovou skupinu, Z znamená skupinu 0R7 (R7 znamená atom vodíku nebo Cj-Cg alkylovou skupinu), NRgRg (Rg a Rg znamenají každé atom vodíku C-^-C^ alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu), C1-C4 alkylovou skupinu, benzylovou skupinu, C4-Cg arylovou skupinu, která muže mít případně heteroatom, R10 znamená atom vodíku, C1-C4 alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu (s tím, že když Z neznamená benzylovou skupinu nebo arylovou skupinu, Rg neznamená atom vodíku a fenylová a benzylová skupina muže být případně substituována atomem halogenu, C-^-Cg alkoxyskupinou, alkylovou nebo thioalkylovou skupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou a tyto alkylové a alkoxylové skupiny jsou s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo jsou cyklické), n je 0, 1 nebo 2, p je 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B, C a D znamená dusík a ostatní jsou CH nebo všechny symboly A, B, C a D znamenají CH.
Na druhé straně jsou známé acetamidové deriváty, které mají 2-fenyl-4-pyrimidinylaminovou část. Například US patent č. 3 631 036 popisuje některé sloučeniny reprezentované 2-(5-kyano-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetamidem, jako synthetickým meziproduktem pro 5-amino-2,6-disubstituované7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiny. US patent č. 3 631 045 popisuje některé sloučeniny reprezentované 2-(5-kyano-6-methylamino2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetamidem, jako synthetickým meziproduktem pro 4,5-diamino-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidiny. Avšak farmakologická účinnost těchto sloučenin nebyla ještě popsána.
Kromě toho, Pharmazie, 43, 537-538 (1988) popisuje některé sloučeniny reprezentované 2-(5-acetyl-6-methyl-2fenyl-4-pyrimidinylthio)-N-(4-chlorfenyl)acetamidem a 2-(5-acetyl-6-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinylthio)-N-(4methylfenyl)acetamidem jako synthetické meziprodukty pro thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty. Navíc v uvedené literatuře se uvádí, že 2-(5-acetyl-6-methyl-2-fenyl-4pyrimidinylthio)-N-(4-chlorfenyl)acetamid vykazuje antibakteriální účinnost vůči Bacillus subtilis.
Vynálezci předkládaného vynálezu intenzivně studovali možnost přípravy sloučeniny působících selektivně a silně na BZOj-receptor a nalezli acetamidové deriváty následujícího obecného vzorce I a dosáhli předkládaného vynálezu
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou nové acetamidové deriváty, působící selektivně a silně na BZOj-receptor, zejména acetamidové deriváty majícící 2-fenyl-4-pyrimidinylaminovou část nebo 2-fenyl-4-pyrimidinyloxylovou část. Zejména se vynález týká užitečných sloučenin vykazujících účinnost proti úzkosti a které jsou účinné při léčbě imunních nemocí. Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy uvedených sloučenin. Konečně dalším předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující uvedené sloučeniny.
Předkládaný vynález se týká acetamidových derivátů následujícího obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí (zde uváděné jako sloučeniny podle vynálezu), způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
kde X znamená -0- nebo -NR4R1 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu,
R2 znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubystituovanou fenyl-nižší alkylovou skupinu nebo R-j_ a R2 může případně tvořit společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány skupinu obecného vzorce
kde A znamená jednoduchou vazbu, -CHg-, -0- nebo -NH-, Ra a R^ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo když A znamená jednoduchou vazbu, Ra a Rb jsou umístěny ve 2-poloze a 3-poloze, atomy uhlíku
2-polohy a 3-polohy a Ra a R^ případně tvoří fenylový kruh, Rg je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina,
R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo Rg a R4 případně tvoří s atomem uhlíku a s atomem dusíku ke kterému jsou vázány pyrrolidinový, piperidinový nebo 2,3-dihydro-lH-indolový kruh,
R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzoyloxy-nižší alkylovou skupinu, acyloxy-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, aminoskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminovou skupinu, acylaminovou skupinu, amino-nižší alkylovou skupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, mononebo di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, chráněnou karboxylovou skupinu, karboxy-nižší alkylovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo Rg a Rg mohou případně spojené tvořit -(CH2)n- (n je 3, 4, 5 nebo 6),
R7 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu,
Rg znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu.
Farmaceuticky přijatelná adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I zahrnuje farmaceuticky přijatelnou adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I, která vykazuje dostatečnou alkalitu ke vzniku její adiční soli s kyselinou, například sůl s anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná atd. nebo sůl s organickou kyselinou, jako je maleát, fumarát, oxalát, citrát, tartarát, laktát, benzoát, methansulfonát atd. Sloučenina obecného vzorce I a její adiční sůl s kyselinou může být ve formě hydrátu a/nebo solvátu a vynález zahrnuje jak hydráty, tak solváty.
Sloučenina obecného vzorce I může mít jedno nebo více asymetrických atomů uhlíku, a sloučenina obecného vzorce I může tak existovat ve formě dvou nebo více stereoisomerů. Vynález také zahrnuje tyto steroisomery, jejich směsi a jejich racemické směsi.
Výrazy používané v popise a nárocích jsou vysvětleny dále.
Nižší alkylová skupina a nižší alkoxyskupina zahrnují, pokud není uvedeno jinak, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Nižší alkylová skupina je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, pentylová a hexylová skupina. Nižší alkylové skupiny pro Rg, R4, R5, Rg, Ry a Rg jsou výhodně skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Nižší alkoxyskupina je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina. Nižší alkenylová skupina zahrnuje skupiny obsahující dvojnou vazbu mezi 1- a 2- polohou a obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například allylová skupina a 2-butenylová skupina. Cykloalkylová skupina zahrnuje skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina. Cykloalkyl-nižší alkylová skupina zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná jednou ze shora uvedených cykloalkylových skupin, jako je například cyklopropylmethylová, cyklopentylmethylová a cyklohexylmethylová skupina. Atom halogenu je fluor, chlor, brom a jod.
Substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina zahrnuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C-^-C-^ alkylovou skupinu, C1-C3 alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, mono nebo di-C-^-C^ alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, například fenylovou, 2-, 3- nebo 4-chlorfenylovou, 2-, 3- nebo 4-bromfenylovou, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2,4-dibromfenylovou, 2,4-difluorfenylovou, 2-, 3- nebo 4-methylfenylovou, 2-, 3nebo 4-methoxyfenylovou, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-aminofenylovou, 2-, 3- nebo
4-methylaminofenylovou, 2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenylovou,
2-, 3- nebo 4-kyanfenylovou a 2-, 3- nebo 4-nitrofenylovou skupinu.
Příklady skupiny obecného vzoce
Rs zahrnují skupiny uvedené shora pro substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, výhodněji znamenají fenylovou, 4- nebo 3-chlorfenylovou, 4- nebo 3-bromfenylovou, 4- nebo 3-fluorfenylovou a 4-methoxyfenylovou skupinu. Substituovaná nebo nesubstituovaná fenyl-nižší alkylová skupina zahrnuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním ze shora uvedených substituovaných nebo nesubstituovaných fenylových skupin, jako je například benzylová, 2-, 3- nebo 4-chlorbenzylová, brombenzylová, 3- nebo 4-fluorbenzylová, 4-methylbenzylová, 4-methoxybenzylová, fenethylová a 2-(4-chlorfenyl)ethylová skupina.
Hydroxy-nižší alkylová skupina zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku která je substituovaná hydroxyskupinou, jako je například hydroxymethylová,
2- hydroxyethylová a 3-hydroxypropylová skupina. Substituovaná nebo nesubstituovaná benzyloxy-nižší alkylová skupina zahrnuje nižší alkylovou skupinu, která je substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje benzyloxylovou skupinu, kde fenylová část může být případně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou a C-^-C^ alkoxylovou skupinou, jako je například benzyloxymethylová, 2-, 3- nebo 4-chlorbenzyloxymethylová,
3- brombenzyloxymethylová, 4-fluorbenzyloxymethylová, 2,4- nebo 3,4-dichlorbenzyloxymethylová, 4-methylbenzyloxymethylová,
2- , 3- nebo 4-methoxybenzyloxymethylová a 2-benzyloxyethylová skupina. Acylová skupina zahrnuje alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, která může být případně substituována atomem halogenu, C-^-C^ alkylovou nebo Cj-C^ alkoxylovou skupinou, jako je například acetylová, propionylová, benzoylová, 2-, 3- nebo
4- chlorbenzoylová, 2-, 3- nebo 4-brombenzoylová, 2-, 3- nebo 4-fluorbenzoylová, 4-methylbenzoylová a 4-methoxybenzoylová skupina. Acyloxy-nižší alkylová skupina zahrnuje nižší alkylovou skupinu substituovanou acyloxylovou skupinou která je odvozena ze shora uedených acylových skupin, jako je například acetoxymethylová, benzoyloxymethylová, 4-chlorbenzoyloxymethylová, 3-brombenzoyloxymethylová,
4-fluorbenzoyloxymethylová, 2-methylbenzoyloxymethylová a 4-methoxybenzoyloxymethylová skupina. Nižší alkoxy-nižší alkylová skupina zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována například alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methoxymethylová, ethoxymethylová, 2-methoxyethylová a
3- methoxypropylová skupina.
Mono- nebo di-nižší alkylaminoskupina zahrnuje aminoskupinu, která je sibstituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylaminová, ethylaminová, propylaminová, dimethylaminová, diethylaminová, dipropylaminová a ethylmethylaminová skupina. Acylaminová skupina zahrnuje aminoskupinu, která je substituována shora uvedenou acylovou skupinou, jako je například acetylaminová, propionylaminová, benzoylaminová, 4-chlorbenzoylaminová a 4-fluorbenzoylaminová skupina. Amino-nižší alkylová skupina zahrnuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná aminoskupinou, jako je například aminomethylová, 2-aminoethylová a 3-aminopropylová skupina. Mono- nebo di-nižší alkylkarbamoylová skupina zahrnuje karbamoylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma alkylskupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylkarbamoylová, dimethylkarbamoylová, diethylkarbamoylová a dipropylkarbamoylová skupina. Chráněná karboxylová skupina zahrnuje karboxylovou skupinu která je chráněná chránící skupinou, která může být snadno odstraněna hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, jako je například karboxylová skupina chráněná Cý-C4 alkylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, která může být případně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje atom halogenu, C-|_-C3 alkylovou skupinu nebo C^-C^ alkoxylovou skupinu. Příklady chráněné karboxylové skupiny zahrnují například methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou, butoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, 4-chlorbenzyloxykarbonylovou,
4-fluorbenzyloxykarbonylovou, 4-methylbenzyloxykarbonylovou a 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu. Z nich jsou výhodné methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová a benzyloxykarbonylová skupina. Chráněná karboxy-nižší alkylová skupina zahrnuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná shora uvedenou karboxylovou skupinou, jako je například methoxykarbonylmethylová, ethoxykarbonylmethylová, benzyloxykarbonylmethylová a 2-ethoxykarbonylethylová skupina.
Ze sloučenin podle vynálezu je výhodná sloučenina obecného vzorce I, kde a R2 jsou stejné nebo různé a každé znamená nižší alkylovou skupinu nebo R-^ znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, R2 znamená substituovanou nebo ne substituovanou fenylovou skupinu nebo R-j_ a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány znamenají skupinu obecného vzorce
Rb (kde A' znamená -CH2- nebo -0-, Ra' a R^' jsou stejné nebo různé a každé znamená nižší alkylovou skupinu), Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, nitroskupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu a X, Rg, Rg, R7 a Rg mají stejný význam jak je uvedeno shora nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Výhodnější sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R-^ a R2 jsou stejné nebo různé a každé znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo butylovou skupinu nebo Rznamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, allylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu, R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo methoxylovou skupinou, Rg znamená atom vodíku, R5 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, Rg znamená methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo Rg a Rg může spolu tvořit -(CH2)4~, R7 znamená atom vodíku, atom halogenu, Cg alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu nebo nitroskupinu, Rg znamená atom vodíku a X a R4 mají stejný význam jak je uvedeno shora nebo její farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde X znamená -0- nebo -NR4'-, R1 a r2 jsou stejné nebo různé a každé znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu nebo R4 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu a r2 znamená fenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu nebo methoxyfenylovou skupinu, Rg znamená atom vodíku, R4 1 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo R3 a r4 ' může případně spolu společně s atomem uhlíku a s atomem dusíku ke kterým jsou vázány tvořit pyrrolidinový kruh nebo 2,3-dihydro-lH-indolový kruh, R7 znamená atom vodíku, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu nebo nitroskupinu, Rg znamená atom vodíku, R5 a Rg jsou stejné jak je definováno shora, nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Zvlášt výhodná sloučenina podle vynálezu je acetamidový derivát následujícího vzorec 1' nebo vzorce I1' nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
a’ ) kde X' znamená -O- nebo -Νϋ4''-, R4' a R2' jsou obě ethylová skupina nebo propylová skupina nebo Rj' znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu a R 2' znamená fenylovou skupinu, 4-halogenfenylovou skupinu nebo
- - 11
4-methoxyfenylovou skupinu, Rg ' znamena atom vodíku, R 4 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, R7' znamená atom vodíku, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu nebo nitroskupinu. Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce 1' jsou ty sloučeniny obecného vzorce I', kde X' znamená -Onebo X' znamená -NH-.
kde ' znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu aR^, R2' a R?' mají význam jak je uvedeno shora.
Příklady nejvýhodnějších sloučenin podle vynálezu jsou následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N,N-dipropylacetamid,
2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N,N-diethylacetamid,
2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N-methyl-N-fenylacetamid,
N-(4-Chlorfenyl)-N-methyl-2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4pyrimidinylamino)acetamid,
2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N-(4-fluorfenyl)-N-methylacetamid,
2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N-(4-methoxyfenyl)-N-methylacetamid,
2-(5,6-Dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-fenylN-propylacetamid,
2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N-ethyl-N-fenylacetamid,
2-(5,6-Dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N,N-dipropylacetamid,
2-(2,6-Difenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamid,
2-[5,6-Dimethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid,
2-[2-(4-Aminofenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyloxy]-Nethyl-N-fenylacetamid,
N-(4-Chlorfenyl)-N-methyl-2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4pyrimidinyloxy)acetamid a
2-(5,6-Dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N-fenyl-Npropylacetamid.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou vedle sloučenin uvedených v Příkladech sloučeniny uvedené v Tabulce 1 až 4 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V Tabulce 1 až 4, Referenčních příkladech a Příkladech jsou používány ke zjednodušení popisu následující zkratky:
Ac : Acetylová skupina
Me: Methylová skupina
Et: Ethylová skupina
Pr: Propylová skupina
i-Pr: Isopropylová skupina
Bu: Butylová skupina
i-Bu: Isobutylová skupina
CH2<| Cyklopropylová skupina
Ph: Fenylová skupina
Tak například Ph-4-Cl znamená 4-chlorfenylovou skupinu a Ph-4-F znamená 4-fluorfenylovou skupinu.
- 16 Tabulka 1
Ri r2 R? X
Me Ph-2-F H NH
Me Ph-2-Br H NH
i-Pr i-Pr 4-C1 NH
Me Ph-2-Cl 4-C1 NH
Me Ph-3-F 4-C1 NH
Et Ph-4-Cl 4-C1 NH
Et Ph-4-F 4-C1 NH
Pr Pr 2-Br NH
Pr Pr 4-Br NH
Bu Bu 4-Br NH
Me Ph 4-Br NH
Me Ph 4-Br NH
Et Ph-4-Cl 4-Br NH
Pr Pr 3-F NH
Me Ph 2-F NH
Me Ph-2-Cl 4-F NH
Me Ph-3-Cl 4-F NH
Me Ph-2-F 4-F NH
Et Ph-4-F 4-F NH
R] r2 r7 X
Bu Bu 4-OMe NH
Me Ph-3-F 4-OMe NH
Et Ph-4-F 4-OMe NH
Pr Pr 4-OH· NH
Me Ph 4-NH2 NH
Bu Bu H NMe
Me Ph-4-Cl 4-F NMe
Me Ph-4-F 4-C1 NMe
Pr Pr H NEt
Pr Pr 4-F NEt
Me Ph 4-C1 NPr
Pr Pr 4-NH2 0
i-Pr i-Pr 4-C1 0
Bu Bu 4-C1 0
Me Ph 4-NH2 0
Me Ph-4-Cl 3-F 0
Me Ph-2-F 4-C1 0
Et Ph-4-Cl H 0
Et Ph-4-Cl 4-F 0
Et Ph-4-F 4-C1 0
Ri
Ri r2 r5 r9 r7 X
Et Et H H 4-C1 NH
Pr Pr H H 4-F NH
Pr Pr H H 2-F NH
i-Pr i-Pr H H H NH
Bu Bu H H H NH
Bu Bu H H 4-F NH
Me Ph H H 4-F NH
Me Ph H H 3-C1 NH
Me Ph-4-CI H H 4-C1 NH
Me Ph-2-Cl H H 4-F NH
Me Ph-4-F H H 4-C1 NH
Me Ph-2-F H H 4-F NH
Et Ph H H 4-C1 NH
Et Ph-4-Cl H H H NH
Pr Pr Me H 4-F NH
i-Pr i-Pr Me H 4-C1 NH
Bu Bu Me H 4-F NH
Me Ph Me H 4-CI NH
Me Ph-4-Cl Me H H NH
Me Ph-4-Cl Me H 4-F NH
Me Ph-4-F Me H 4-C1 NH
Et Ph Me H H NH
Et Ph Me H 4-C1 NH
e f r ·
F * r * · •
Tabulka 2 (pokračování)
Ri r2 r5 r9 R? X
Pr Pr H 4-Cl 4-F NH
Bu Bu H 4-NO2 4-F NH
Me Ph-4-CI H 2-Me H NH
Pr Pr Me 4-Cl 4-F NH
Bu Bu Me 4-NO2 4-F NH
Me Ph-4-Cl Me 2-Me H NH
Et Et H H 3-C1 0
Pr Pr H H 4-Cl 0
i-Pr i-Pr H H 4-F 0
Bu Bu H H 4-Cl 0
Me Ph H H 4-Cl 0
Me Ph-4-CI H H 4-F o
Et Ph H H 2-C1 0
Et Ph-4-Cl H H H 0
Et Et Me H 4-Cl 0
Pr Pr Me H H 0
Pr Pr Me H 4-Cl 0
i-Pr i-Pr Me H 3-F 0
Bu Bu Me H 2-C1 0
Me Ph-4-Cl Me H 4-F 0
Et Ph Me H 4-Cl 0
Et Ph-4-Cl Me H H o
Pr Pr H 4-Cl H 0
Me Ph-4-Cl H 4-NO2 4-F 0
Pt Pr Me 4-F 4-Cl 0
Me Ph Me 4-OMe 4-F 0
- 19 Tabulka 3
Ri r2 n R? X
Př Pr 3 4-C1 NH
Př Pr 5 2-F NH .
Pr Pr 3 4-F 0
Pr Pr 5 H 0
Me Ph 3 H NH
Me Ph 5 4-F NH
Me Ph-4-Cl 6 4-C1 NH
Me Ph-4-Cl 3 4-F 0
Me Ph-4-F 5 H 0
Me Ph-4-F 6 4-C1 0
Tabulka 4
Ri r2 r5 r6 Ri r2 r5 Re
Me Ph -ch2ch2oh H Pr Pr Pr Me
Pr Pr -CH2OCH2Ph H Pr Pr -CH2OH Me
Pr Pr -CH2OAc H Pr Pr -CH2CH=CH2 Me
Pr Pr -CH2OCOPh H Me Ph Me Et
Me Ph -CH2OMe H Me Ph Et Et
Me Ph -NHMe H Me Ph Pr Pr
Me Ph -NEt2 H Me Ph Me cf3
Me Ph -CH2NH2 H
Me Ph -conh2 H Λ
Pr Pr -CONHMe H hn-ch2-co-nx
Pr Pr -CONEt2 H R
Me Ph -COOH H II
Me Ph -COOEt H R « N \ ΪΙ
Me Ph -COOCH2Ph H
Pr Pr -CH2COOH H
Pr Pr -CH2COOEt H
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit například následujícími postupy.
Postup (a)
Sloučenina obecného vzorce I, kde X znamená -NR4- se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce II:
kde Z znamená odcházející atom nebo odcházející skupinu, R51 má stejný význam jako shora uvedená skupina Rg s tím, že hydroxy-nižší alkylová skupina, aminoskupina, amino-nižší alkylskupina, karboxylová skupina a karboxy-nižší alkylová skupina je chráněna a Rg, R7 a Rg mají stejný význam jak je uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III:
R31 1 / R4-NH-CH-CO-NC
Ri *2 (ΠΙ) kde Rgi znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo chráněnou hydroxy-nižší alkylovou skupinu a R1( R2 a R4 mají stejný význam jak je uvedeno shora a je-li to žádoucí, následuje odstranění chránící skupiny z produktu.
Odcházející atom nebo odcházející skupina reprezentovaná Z ve shora uvedeném obecném vzorci II zahrnuje atom nebo skupinu, která muže být odstraněna ve formě HZ
společně s atomem vodíku části NH sloučeniny obecného vzorce III, například atom halogenu (například chlor, brom nebo jod), nižší alkylsulfonyloxy1ovou skupinu (například methansulfonyloxylovou skupinu), trihalogenmethansulfonyloxylovou skupinu (například trifluormethansulfonyloxylovou skupinu) a arylsulfonyloxylovou skupinu (například benzensulf onyloxylovou skupinu nebo p-toluensulfonyloxylovou skupinu).
Chráněná hydroxylová skupina pro R31 nebo R51 ve shora uvedených obecných vzorcích II a III zahrnuje hydroxylovou skupinu, která je chráněná chránící skupinou a která muže být odstraněna hydrogenolýzou, jako je například benzyloxylová, 4-chlorbenzyloxylová, 3-brombenzyloxylová, 4-fluorbenzyloxylová, 4-methylbenzyloxylová a 4-methoxybenzyloxylová skupina. Chráněná aminoskupina nebo chráněná aminová část pro R51 v obecném vzorci II zahrnuje aminoskupinu nebo aminovou část, které mohou být chráněny chránící skupinou, která může být odstraněna hydrogenolýzou, jako je například benzyloxykarbonylaminová, 3- nebo 4-chlorbenzyloxykarbonylaminová, 4-brombenzyloxykarbonylaminová, .4-fluorbenzyloxykarbonylaminová, 4-methylbenzyloxykarbonylaminová a 4-methoxybenzyloxykarbonylaminová skupina. Chráněná karboxylová skupina nebo chráněná karboxylová část pro R51 v obecném vzorci II zahrnuje karboxylovou skupinu nebo karboxylovou část, která je chráněná chránící skupinou, která může být odstraněna hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, například u skupin které jsou uvedeny shora pro výrazy použité v popise a nárocích vynálezu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II a III se provede pod atmosférickým tlakem nebo za zvýšeného tlaku ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.
Rozpouštědla zahrnují například aromatické uhlovodíky (například toluen, xylen), ketony (například methylethylketon, methylisobutylketon), ethery (například dioxan, diglym), alkoholy (například ethanol, isopropanol, butanol), acetonitril, dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Reakce se • · výhodně provádí v přítomnosti báze a jako báze se použijí například uhličitany alkalických kovů (například uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogenuhličitany alkalických kovu (například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný) a terciární aminy (například triethylamin), ale místo báze se může použít přebytečné množství sloučeniny obecného vzorce III. Reakční teplota závisí na výchozích sloučeninách nebo reakčnich podmínkách, ale obvykle se reakce provádí při teplotě od 40 °C do 200 °C, výhodněji při teplotě od 100 °C do 170 °C.
Jestliže R31 a/nebo R51 takto získaného produktu obsahují chránící skupinu, tato skupina může být odstraněna hydrogenolýzou a/nebo hydrolýzou.
Hydrogenolýza se provádí konvenčním způsobem, například reakcí s vodíkem ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium-uhlík, Raneyův nikl atd. Jako rozpouštědlo se použijí například alkoholy (například ethanol, methanol), voda, kyselina octová, dioxan a tetrahydrofuran. Reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do 80 °C, při atmosférickém nebo zvýšeném tlaku.
Hydrolýza se provádí konvenčním způsobem, například působením vody ve vhodném rozpouštědle v kyselých nebo zásaditých podmínkách. Jako rozpouštědo se použijí například alkoholy (například methanol, ethanol, isopropanol), dioxan, voda a směsi těchto rozpouštědel. Jako kyselina se použijí například minerální kyseliny (například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) a organické kyseliny (například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina šúavelová). Jako báze se použijí například hydroxidy alkalických kovů (například hydroxid sodný, hydroxid draselný), uhličitany alkalických kovů (například uhličitan sodný, uhličitan draselný). Reakce se obvykle provádí při teplotě 20 °C až 100 °C.
Výchozí sloučenina obecného vzorce II se připraví konvenční halogenací nebo sulfonylací sloučeniny obecného IV
(IV) kde Y znamená atom kyslíku nebo atom síry a R51, Rg, R? a Rg mají stejný význam jak je uvedeno shora.
Halogenace se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s halogenačním činidlem (například oxychloridem fosforečným nebo bromidem fosforitým). Sulfonylace se provádí například reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, kde Y znamená atom kyslíku se sulfonylačním činidlem (například methansulfonylchloridem, p-toluensulfonylchloridem, trifluormethansulfonylchloridem, anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny).
Výchozí sloučenina obecného vzorce IV je komerčně dostupná nebo se muže přpravit konvenčním způsobem, například jak je popsáno v J. Am. Chem. Soc., 74, 842 (1952), Chem. Ber., 95, 937 (1862), J. Org. Chem., 29, 2887 (1964) nebo způsoby popsanými v následujících Referenčních příkladech 1, 20 a 41-(1), -(3) nebo jejich modifikací.
Další výchozí sloučenina obecného vzorce III se připraví konvenčním způsobem, například způsobem popsaným v Japonské patentové první publikaci (Kokai) č. 32058/1990 nebo způsobem popsaným v následujících Referenčních příkladech 45, 59 a 70 nebo nebo jejich modifikací.
Postup (b)
Sloučenina obecného vzorce I, kde X znamená -0- a
Rg znamená atom vodíku se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce II' :
kde Zy znamená atom halogenu a R51, Rg, R7 a Rg mají stejný význam jak je definováno shora, se sloučeninou obecného vzorce V:
ZR1
HOCH2-CO-N^ (V)
R2 kde R-j_ a R2 mají stejný význam jak je definováno shora a je-li to žádoucí, následuje odstranění chránících skupin z produktu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II' a sloučeniny obecného vzorce V se provádí v přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla pod atmosférickým nebo zvýšeným tlakem. Rozpouštědlo zahrnuje například toluen, xylen, dimethoxyethan, 1,2-dichlorethan, aceton, methylethylketon, dioxan, diglym, ethylacetát, dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Báze zahrnuje například hydrid sodný, triethylamin, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Reakce se obvykle provádí při teplotě od -10 °C do teploty 150 °C, výhodně při teplotě od 10 °C do 70 °C.
Když Rc^ v produktu takto získaném obsahuje chránící skupinu, tato chránící skupina se muže odstranit hydrogenolýzou nebo hydrolýzou stejným způsobem jako v Postupu (a).
Výchozí sloučenina obecného vzorce V se připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce VI
ROOC-CO-ř/ (VI)
R2 kde R znamená nižší alkylovou skupinu a R-l a R2 mají stejný význam jak je uvedeno shora, konvenčním způsobem.
Redukce sloučeniny obecného vzorce VI se provádí v alkoholu (například methanolu nebo ethanolu), etheru (například tetrahydrofuranu) nebo ve směsi těchto rozpouštědel, za použití redukčního činidla, jako je lithiumborohydrid, při teplotě od -5 °C do 0 °C.
Výchozí sloučenina VI se připraví konvenčním způsobem nebo způsobem popsaným v následujícím Referenční příkladu 81-(1) nebo jeho modifikací.
Postup (c)
Sloučenina obecného vzorce I. kde X znamená -0- se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa:
kde Rg-^, R? a Rg mají stejný význam jak je uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce VII:
R3I D
I ZR1
ZrCH-CO-N\
R2 (VII) kde Z^, R^, R2 a R31 mají význam jak je uvedeno shora, a je-li to žádoucí, následuje odstranění chránící skupiny z produktu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IVa a sloučeniny obecného vzorce VII se provádí za stejných podmínek, jako je rozpouštědlo, báze nebo reakční teplota, jak je uvedeno shora v Postupu (b).
Jestliže R31 a/nebo R51 takto získaného produktu obsahují chránící skupinu, tato skupina může být odstraněna hydrogenolýzou a/nebo hydrolýzou stejným způsobem jak je popsáno ve shora uvedeném Postupu
Postup (d)
Sloučenina obecného vzorce sloučeniny obecného vzorce VIII:
I se připraví reakcí ^31
(vm) stejný význam jak je kde X, R31, Rsi» Rg/ R 7 a R8 maÍa uvedeno shora nebo jejím reaktivním derivátem, se sloučeninou obecného vzorce IX:
zRi
HN\ (K) xr2 kde R1 a R2 mají stejný význam jak je uvedeno shora a je-li to nezbytné, následuje odstranění chránící skupiny z produktu.
Reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce VIII zahrnuje například nižší alkylester (například methylester), aktivní ester, anhydrid kyseliny a halogenid kyseliny (například chlorid kyseliny). Aktivní ester zahrnuje například p-nitrofenylester, 2,4,5-trichlorfenylester a N-hydroxysukcinimidester. Anhydrid kyseliny zahrnuje například symetrický anhydrid kyseliny a směsný anhydrid kyseliny. Směsný anhydrid kyseliny zahrnuje například směsný anhydrid kyseliny s alkylchlorkarbonátem, jako je ethylchlorkarbonát, isobutylchlorkarbonát, směsný anhydrid kyseliny s aralkylchlorkarbonátem, jako je benzylchlorkarbonát, směsný anhydrid kyseliny s arylchlorkarbonátem, jako je fenylehlorkarbonát, směsný anhydrid kyseliny s alkanovou kyselinou, .jako je kyselina isovalerová a pivalová.
Jestliže se sloučenina obecného vzorce VIII použije samotná, reakce se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol, Ν,Ν'-karbonyldisukcinimid, l-ethoxykarbonyl-2ethoxy-1,2-dihydrochinolin, difenylfosforylazid, anhydrid kyseliny propansulfonové a benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce IX se provádí v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Rozpouštědlo závisí na výchozích sloučeninách atd., zahrnuje například aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, xylen), ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), halogenované uhlovodíky (například methylenchlorid, chloroform), alkoholy (například ethanol, isopropanol), ethylacetát, aceton, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylenglykol, vodu atd. a tato rozpouštědla mohou být použitá samotná nebo ve formě směsi dvou a více rozpouštědel. Reakce se provádí, je-li to žádoucí, v případě báze a báze zahrnují například hydroxidy alkalických kovů (například hydroxid sodný, hydroxid draselný), uhličitany alkalických kovů (například uhličitan sodný, uhličitan draselný) hydrogenuhličitany alkalických kovů (například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný) a organické báze, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, místo báze však může být použit přebytek sloučeniny obecného vzorce IX. Reakční teplota závisí na výchozích sloučeninách, obvykle je v rozsahu od -30 °C do 200 °C, výhodně v rozsahu -10 °C až 150 °C.
Jestliže R31 a/nebo R51 takto získaného produktu má chránící skupinu, tato skupina se muže odstranit hydrogenolýzou a/nebo hydrolýzou stejným způsobem jako v Postupu (a).
Sloučenina obecného vzorce VIII, kde X znamená atom kyslíku se připraví například podle shora uvedeného Postupu (c), tj. reakcí shora uvedené sloučeniny obecného vzorce IVa se sloučeninou obecného vzorce X:
Zi-CH-COOR (X) kde Zj, R a R31 mají stejný význam jak je uvedeno shora, stejným postupem jak je uvedeno v Postupu (c) a potom následuje zpracování produktu hydrolýzou konvenčním způsobem.
Sloučenina obecného vzorce X je komerčně dostupná nebo se může připravit konvenčním způsobem.
Sloučenina obecného vzorce VIII, kde X znamená -NH4se připraví například podle shora uvedeného Postupu (a), tj. reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce XI:
R4 R31 r1
HN-CH-COOR’ (XI) kde R' znamená nižší alkylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo benzylovou skupinu která je substituována atomem halogenu, methylovou skupinou, methoxyskupinou a R31 a r4 mají stejný význam jak je uvedeno shora a stejným způsobem jak je uvedeno v Postupu (a) a potom následuje zpracování produktu hydrolýzou nebo hydrogenlýzou konvenčním způsobem.
Sloučenina obecného vzorce XI je komerčně dostupná nebo se může připravit konvenčním způsobem.
Postup (e)
Sloučenina obecného vzorce I, kde R 4 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkylenovou skupinu nebo cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XII:
X-CH-CO-NH
kde X, r 2, R3, R5, Rg, R7 a Rg mají stejný význam jak je uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce XIII:
Rn Zj (ΧΠ) kde R41 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu a Z4 má stejný význam jak je uvedeno shora a je-li to žádoucí, následuje odstranění chránících skupin z produktu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XIII se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle. Jako rozpouštědla se použijí například aromatické uhlovodíky (například benzen, xylen), ketony (například methylethylketon), ethery (například dioxan) a dimethylformamid. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze a jako báze se používají báze uvedené v Postupu (a) a hydrid sodný. Reakční teplota závisí na výchozích sloučeninách nebo reakčních podmínkách, obvykle je v rozsahu od 0 °C do 200 °C a pokud se použije jako báze hydrid sodný, pak je v rozsahu od 0 °C do 50 °C.
Jestliže R31 a/nebo R51 takto získaného produktu má chránící skupinu, tato skupina se může odstranit hydrogenolýzou a/nebo hydrolýzou.
Sloučenina obecného vzorce XII se připraví za použití sloučeniny obecného vzorce VIII a sloučeniny obecného vzorce IX, kde R-|_ je atom vodíku ve shora uvedeném Postupu (d) .
Sloučenina obecného vzorce XIII je komerčně dostupná nebo se může připravit konvenčním postupem.
Pokud výchozí sloučeniny použité v Postupech (a) až (e) mají skupiny, které se zúčastní reakce, je vhodné chránit uvedené skupiny chránící skupinou nebo je převést na skupiny, které jsou snadno převoditelné po reakci na uvedenou skupinu. Například část sloučeniny obecného vzorce I se připraví následujícím způsobem.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R5 znamená aminoskupinu se připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená nitroskupinu redukcí konvenčním způsobem. Tento postup je popsán v Příkladech 122 a 124.
Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená acylaminoskupinu se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 znamená aminoskupinu s odpovídající karboxylovou skupinou nebo jejím derivátem. Tento postup je popsán v Příkladu 125.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R5 znamená hydoxy-nižší alkylovou skupinu se připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonyl-nižší alkylovou skupinu, kde alkylová část má atomy uhlíku menší o jeden atom, redukcí konvenčním způsobem. Tento postup je pobsán dále u Příkladu 127.
Sloučenina obecného vzorce I, kde Rg znamená hydroxyskupinu se připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg znamená methoxyskupinu s bromovodíkem.
Žádané sloučeniny získané ve shora uvedených Postupech se izolují a čistí konvenčním způsobem, jako je chromatografie, rekrystalizace, přesrážení atd. Sloučenina obecného vzorce I, která vykazuje dostatečnou bázicitu ke vzniku kyselé adiční soli se převede na kyselou adiční sůl zpracováním s různými kyselinami konvenčním způsobem.
Různé stereoizomery sloučeniny obecného vzorce I se mohou oddělovat a čistit konvenčními způsoby, jako je chromatografie atd.
Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu je doložena následujícími farmakologickými pokusy s reprezentativními sloučeninami podle vynálezu.
Pokus 1. Zkouška na vazbu receptoru benzodiazepinu (BZ) centrálního (O<,CJZ) a periferního typu (6)^) ·
Zkoušky na vazbu receptoru BZcú, a BZéJí se provedou podle metody kterou popsali Stephens, D. N. a kol [viz J.
Pharmacol. Exp. Ther. 253, 334-343 (1990)] a zkouška na vazbu receptoru BZ se provede podle metody kterou popsal Schoemaker, H. [viz J. Pharmacol. Exp. Ther. 225, 61-69 (1983)], přičemž v obou případech byla provedena mírná modifikace.
Receptorové membránové frakce pro a ty se připraví z malého mozku (O, ), míchy () nebo ledviny ( ω.) 7 až 8 týdnů starých samců krys kmene Wistar, podle postupu popsaném dále.
Po homogenizaci malého mozku nebo míchy s 20 objemy ledem chlazeného 50 mM Tris-citrátového pufru (pH 7,1) se homogenát centrifuguje po dobu 15 minut při 40 000 g. Získaná peleta se promyje čtyřikrát stejným postupem, zmrazí se a uchová se po dobu 24 hodin při -60 °C. Vzniklá peleta se nechá roztavit, promyje se pufrem a odstředí se, suspenduje se v pufru I pro zkoušku vazby (50 mM Tris-HCl pufr obsahující 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 a 1 mM MgCl2, pH 7,4) a takto získaná suspenze (obsahující 1 g mokré tkáně/40 ml) se použije pro zkoušku vazby receptorú BZCŮ^a BZCáj . Na druhé straně, ledvina se homogenizuje s 20 objemy ledem chlazeného pufru II pro zkoušku vazby (50 mM Na-K fosfátového pufru obsahujícího 100 mM NaCl, pH 7,4), filtruje se přes 4 vrstvy gázy a centrifuguje se po dobu 20 minut při 40 000 g. Získaná peleta se suspenduje v pufru II a suspenze (obsahující 1 g mokré tkáně/100 ml) se použije ke zkoušce vazby jako membránový zdroje receptorú BZ [^H] Flumazenil (konečná koncentrace: 0,3 nM proCAj a 1 nM pro ) a flunitrazepam (konečná koncentrace: 10 μΜ) se použijí pro zkoušku vazby receptorú BZc^a BZc02jako isotopem značené a neznačené ligandy. Pro zkoušku vazby receptorú BZ<J3, se použijí jako isotopem značené a neznačené ligandy [°H] 4'chlordiazepam-(7-chlor-1,3-dihydro-l-methyl-5-(4-chlorfenyl)2H-1,4-benzodiazepin-2-on) (konečná koncentrace: 0,5 nM) a diazepam (konečná koncentrace: 100 μΜ). Inkubace se provádí po dobu 30 minut při teplotě 37 °C při zkoušce vazby receptorú BZí^nebo BZWi a po dobu 150 minut a při teplotě 0 °C při zkoušce vazby receptorú BZíáa. Zkouška vazby receptorú ΒΖω< nebo BZí34 se provádí v přítomnosti bicucullinu (konečná koncentrace: 100 μΜ).
Zkouška vazby se provádí následujícím způsobem. Po přidání testované sloučeniny známé koncentrace se prida [ H] ligand a pufr I a II do testovací zkumavky a zkouška začne přidáním membránového preparátu (celkový objem 1 ml) . Po inkubaci se zkouška zakončí filtrací odsátím přes skleněný filtr Whatman GF/B za použití buněčného harvestru (Brandel, USA). Filtry se rychle promyjí 3x 5 ml ledem chlazeného 50 mM Tris-HCl pufru (pH 7,7) pro a ůJj, nebo pufru II pro ů)a a převedou se do scintilačních lékovek obsahujících 10 ml kapalného scintilačního roztoku (ACS-II, Amersham, USA). Po několika hodinách se zbývající radioaktivita stanoví kapalným scintilačním spektrometrem. Specifická vazba ligand [3H] se vypočítá jako rozdíl mezi množstvím radioaktivity vazby v přítomnosti nebo nepřítomnosti přebytku neoznačených ligand. Koncentrace testovaných sloučenin způsobující 50% inhibici specifické vazby ligandy [3H] (IC50) se stanoví analyticky.
Výsledky zkoušky vazby receptoru benzodiazepinu jsou uvedeny v Tabulce 5. Je třeba poznamenat, že všechny sloučeniny uvedené v Tabulce 5 mají afinitu pro receptory BZa\ a BZ6)X s hodnotou větší než 1000 nM.
Tabulka 5
Test, slouč. . ω3 IC50 (nM) Test, slouč.. ω3 IC50 (nM)
1* 3.10 58 1.62
2 0.97 61 9.80
4 4.36 65 1.66
5 1.28 68 2.19
6 0.23 69 2.75
10 0.70 70 1.12
15 3.86 76 1.33
16 4.00 79 0.87
17 1.97 81 6.90
22 3.26 83 5.02
23 1.76 84 2.04
25 1.93 85 0.18
26 0.28 93 4.10
27 0.11 97 2.27
29 0.85 102 3.31
35 1.51 103 2.90
36 1.44 104 3.44
37 1.66 105 4.18
41 2.53 106 4.24
42 2.15 107 4.23
44 4.98 108 1.21
45 0.70 109 2.09
47 0.16 110 1.99
49 0.23 111 2.05
51 0.32 112 2.34
52 29.5 118 1.07
57 5.39 119 1.45
* sloučenina z Příkladu 1 (dále se značí sloučeniny z Příkladů stejným způsobem)
Test, slouč. ω3 IC50 (nM) Test, slouč. ω3 IC50 (nM)
120 1.63 160 4.30
124 5.35 161 1.05
127 4.35 162 1.19
128 0.79 163 2.64
130 1.31 164 0.29
131 0.89 165 5.07
133 2.20 166 5.40
134 3.07 167 0.79
135 3.17 168 0.99
136 0.34 169 1.15
137 0.93 170 0.99
138 0.53 171 1.56
139 0.38 175 1.90
141 0.11 178 0.57
142 0.08 179 4.30
143 1.40 180 1.65
144 0.31 181 1.61
145 1.60 182 4.57
147 0.52 183 8.75
149 1.14 184 0.82
151 0.58 186 2.39
155 0.76 187 9.71
156 4.96 188 5.24
158 4.07 190 4.00
159 2.00 195 2.00
Sloučeniny uvedené v Tabulce 5 se silně vážou k receptorů BZí^, ale mají afinitu k receptorúm ΒΖω4 a ΒΖω,,ε hodnotou IC50 větší než 1000 nM. Proto je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mají silnou a vysoce selektivní afinitu k receptorů ΒΖίύ3 .
Pokus 2. Zkouška na světlo a tmu v komoře
Zkouška na účinek testovaných sloučenin proti úzkosti se provede v komoře se světlými a tmavými úseky podle metody kterou popsali Crawley, J. a Goodwin, F. K [viz Pharmacol. Biochem. Behav. 13, 167-170 (1980)] přičemž byla provedena mírná modifikace.
Zkouška na tmu a světlo v komoře je užitečná, jednoduchá a dobře ovladatelná metoda pro farmakologické zkoumání účinku proti úzkosti u léčiv, využívající zvyk hlodavců, jako jsou myši nebo krysy atd., které dávají přednost pobytu v tmavých místech a jako pozitivní účinek zvýšení relativního pobytu zvířete ve světlém úseku, který je nepohodlným místem pro zvířata.
Rada léčiv, jako jsou antagonisty receptorů typu cholecystokininu B a BZ anxiolytika atd vykazuje positivní účinek v této zkoušce.
Zkouška na tmu a světlo se provádí za použití zkušební komory (35 x 15 x 17 cm), která obsahuje: světlý úsek (20 x 15 x 17 cm) sestávající z průsvitné desky silně osvětlené žárovkou (1700 lux) a tmavý úsek (15 x 15 x 17 cm), který je zhotoven z tmavých akrylových desek spojený se světlým úsekem a hranicí s otvorem 4,4 x 5 cm, kterým mohou myši volně procházet.
Ke zkoušce se použila skupina 10 myší kmene StD-ddY o hmotnosti 25 až 30 g. Každá zkouška se začala umístěním myši do středu světlého úseku, 30 minut po orálním podání testované sloučeniny a byl měřen čas pobytu myši ve světlém úseku v 5ti minutovém intervalu a byl vypočítán poměr času pobytu myši k celkovému času pokusu. Zvýšení relativního pobytu po podání testované sloučeniny ke kontrolní skupině bylo vyjádřeno v závislosti na poměru pobytu myši ve světlém úseku.
Účinek proti úzkosti u testované sloučeniny byl reprezentován minimální účinnou dávkou (MED), při které zvýšení poměru relativního pobytu bylo statisticky považováno za významné (Williams-Wilcoxonúv test, p<0,05). Výsledky
jsou uvedeny v Tabulce 6
Tabulka 6
Test, slouč. Účinek proti úzkosti Test, slouč. Účinek proti úzkosti
MED (mg/kg) MED (mg/kg)
1* 0.3 31 0.3
2 0.01 35 0.1
6 0.3 36 0.3
9 0.3 37 0.1
10 1.0 42 <0.01
16 0.1 45 0.1
21 0.1 52 0.1
22 0.3 136 0.3
23 0.01 139 0.1
29 0.03 150 0.3
* sloučenina z Příkladu 1 (dále se značí sloučeniny z Příkladu stejným způsobem)
Testované sloučeniny v Tabulce vykazují účinek proti úzkosti při dávkách 1 mg/kg nebo nižších. Řada sloučenin je účinná při dávkách 0,3 mg/kg nebo nižších.
Pokus 3: Test na klonickou křeč způsobenou isoniazidem (antikonvulzantní účinek)
Isoniazid inhibuje glutamát dekarboxylázu, která katalyzuje syntézu GABA, snižuje úroveň GABA v mozku a způsobuje klonickou křeč. Podle metody Auta, J. a kol. (viz J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 649-656 (1993)] mírně modifikované, byl zkoumán antagonistický účinek testovaných sloučenin na klonickou křeč způsobenou isoniazidem. Je známa řada léčiv, které přímo nebo nepřímo zvyšují funkci receptorů GABAa s pozitivním účinkem v této zkoušce. Jsou to BZ anxiolytika představovaná diazepamem, neurosteroidy, jako je allopregnanolon, allotetrahydrodeoxykortikosteron (THDOC) a agonisty receptorů ΒΖ<ύ3, které zvyšují syntézu neurosteřoidú.
Použila se skupina 6 samců myší kmene Std-ddY o hmotnosti 22 až 24 g. Třicet minut po orálním podání testovaných sloučenin se myším injektoval isoniazid podkožně (200 mg/kg) a ihned poté byly- umístěny do akrylových pozorovacích klecí. Byl měřen počáteční čas klonické křeče (přerušeno po 90 minutách). Latence v kontrolní skupině byla okolo 40 minut.
Anti-isoniazidový účinek testovaných sloučenin se vyjádří jako dávka, která prodlouží počáteční čas o 25 % ve srovnání s kontrolní skupinou (ED2g). Hodnota ED25 se vypočítá podle Litchfield-Wilcoxonovy metody. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 7.
Tabulka 7
Test, slouč: ; Antiisoniazid. úč. Test, slouč.. Antiisoniazid. úč.
ED25 (mg/kg) ED25
1* 82.2 44 22.4
2 65.6 45 9.60
4 51.2 47 7.62
5 15.1 48 7.67
9 25.5 50 27.3
10 36.9 52 23.5
11 47.5 53 11.3
12 31.8 58 11.8
17 45.7 59 14.8
21 72.1 60 2.14
22 50.3 61 17.7
23 40.8 65 31.1
25 62.1 66a 51.2
29 67.5 66b 72.4
35 85.7 79 43.8
36 54.2 83 70.2
37 61.9 171 76.4
42 58.7
* sloučenina z Příkladu 1 (dále se značí sloučeniny z Příkladů stejným způsobem)
Testované sloučeniny v Tabulce 7 vykazují antikonvulzantní účinnost při dávkách nižších než 100 mg/kg, některé z nich při dávkách pod 10 mg/kg.
Pokus 4: l.Test na artritidu způsobenou kolagenem
Inhibiční test na artritidu způsobenou kolagenem je experimentální model pro revmatickou artritidu popsanou Treathanem, D. E. a kol. [viz J. Exp. Med., 146, 857 (1977)], a později Kakimotom, K. a kol., který demonstruje, že test inhibice artritidy způsobené kolagenem je užitečný pro hodnocení nejen protizánětlivých činidel, ale také imunosupresivních činidel a imunomodulačních činidel, založených na mechanizmu počátku nemoci [viz J. Immunol., 140, 78-83 (1988)] .
Test inhibice artritidy způsobené kolagenem se provede podle Kakimotoa, K. a kol. (viz shora uvedený odkaz Kakimoto, K. a kol.) s mírnou modifikací. Kolagen ze solubilizované hovězí chrupavky typu II (produkt fy Elastine Products, USA) se emulguje ve Freundově adjuvantu (produkt fy DIFCO Lab., USA). Samci myší kmene DBA/j (stáří 6 týdnů, produkt fy Nippon Charles River, Japonsko) se imunizují injekcí u kořene ocasu 150 pg emulgovaného kolagenu. Po dvacetijedna dnech od imunizace se indukuje artritida druhou imunizací 150 pg emulgovaného kolagenu připraveného stejným způsobem jako shora a opět do kořene ocasu. Denně se podává orálně testovaná sloučenina·v dávce 10 mg/kg od první imunizace. Myši se pozorují denně po dobu 5 dnů po druhé imunizaci pro začátek artritidy a výsledek artritidy se odvodí od vážnosti postižení každé tlapičky za pomocí pětistupňové škály (0 až 4) podle způsobu, který popsal Wood, F. D.a kol. [viz Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 35, 456-467 (1969)] s mírnou modifikací, jak je uvedeno v Tabulce 8. Vážnost artritidy se vypočte jako součet výsledků u všech čtyř tlapiček a počátek nemoci byl stanoven při pozorovaném výsledku 1.
Tabulka 8
Výsledek Symptomy žádná změna erytém a zduření jednoho interfalangeálního kloubu prstů 4 tlapiček erytém. a zduření dvou nebo více interfalangeálních kloubů nebo relativně větších kloubů zápěstí, kolen atd.
značné zduření a erytém dosažení maximální úrovně zduření celé tlapičky
U myší, kterým byla podána sloučenina z Příkladu 93 byl začátek artritidy posunut až o 40 dnů po druhé imunizaci, zatímco u kontrolního vzorku myší, kterým bylo injektováno rozpouštědlo byl začátek artritidy pozorován po 28 dnech. U myší, kterým byla podána sloučenina z Příkladu 136 a 144 byl začátek artritidy posunut až o 34 dnů, resp. 37 dnů po druhé imunizaci. Vážnost artritidy v případě použití testovaných sloučenin (Příklad 93, 136 a 144) byla mnohem nižší než v případě kontrolního vzorku.
Pokus 5: 2. Test inhibice artritidy způsobené kolagenem
Test inhibice artritidy způsobené kolagenem se provádí podle Kakimotoa, K. a kol. (viz shora uvedený odkaz Kakimoto, K. a kol.) s mírnou modifikací. Kolagen typu II z hovězích kloubů (produkt fy Collagen Research Center, Japonsko) se emulguje ve Freundově adjuvantu (produkt fy DIFCO Lab., USA). Samice myší kmene DMA/j (produkt fy Nippon Charles River, Japonsko) se imunizují injekcí do kořene ocasu 150 μ<3 emulgovaného kolagenu. Po dvacetijedna dnech od imunizace se zavede artritida druhou imunizací 150 μ$ emulgovaného kolagenu připraveného stejným způsobem jako shora opět do kořene ocasu. Testované sloučeniny se podávají orálně v dávkách 10 mg/kg 5 po sobě jdoucích dnů v týdnu po dobu 8 týdnů, začínaje dnem před imunizací. Myši byly pozorovány vizuálně na artritidu jedenkrát týdně ode dne druhé imunizace. Každá tlapička byla hodnocena individuálně pomocí škály 0 až 3, podle kritérií uvedených v Tabulce 9. Vážnost artritidy byla stanovena součtem výsledků u všech 4 tlapiček.
Tabulka 9
Výsledek Symptomy žádné změny erytém a zduření jednoho nebo více interfalan- geálních kloubů tlapičky erytém a zduření dvou nebo více velkých kloubů postupující k zadní části tlapičky navíc k erytému a zduření jednoho nebo více interfalangeálních kloubů tlapičky vážný erytém a zduření celé tlapičky
U myší, kterým byla podána sloučenina z Příkladu č. 6 byl počátek artritidy zpožděn až o 21 dnů po druhé imunizaci ve srovnání s kontrolním vzorkem myší, kterým bylo injektováno rozpouštědlo a vážnost artritidy u skupiny léčené sloučeninou podle vynálezu byla mnohem nižší než u kontrolní skupiny alespoň až do 34 dne, posledního dne zkoušky. Sloučenina z Příkladu 165 výrazně potlačuje artritidu ve srovnání s kontrolní skupinou alespoň až do 34 dne, posledního dne zkoušky. U myší, kterým byla podána sloučenina z Příkladu 178 byla artritida potlačena, jak vyplývá z porovnání s kontrolním vzorkem myší.
Z výsledků zřetelně vyplývá, že u shora uvedených pokusů 4 a 5 vykazují sloučeniny z Příkladů 6, 93, 136, 144 a 165 silný účinak na zkoušku inhibice artritidy způsobené kolagenem, což je model pro imunozánětlivé nemoci (revmatická artritida apod.). Sloučeniny z Příkladu 178 jsou rovněž účinné ale v menší míře než sloučeniny uvedené shora.
Pokus č. 6: Akutní toxicita
Pro zkoumání akutní toxicity testovaných sloučenin (Příklad 2, 10, 23, 36, 42 a 52) byla použita skupina 10 samců myší kmene Std-ddY o hmotnosti 24 až 31 g. Sloučenina (1000 mg/kg) se suspendovala v 0,5% tragakantu a podala se orálně nebo intraperitoneálně. Potom se po dobu 7 dnů po podání pozorovala úmrtnost.
Nebyla zjištěna žádná úmrtnost u myší, kterým se podala testovaná sloučenina.
Sloučenina obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli se nejen selektivně váží k receptoru BZtí$, ale také vykazují vynikající farmakologické účinky jako je účinek proti úzkosti a antikonvulzantní účinek atd. u živočichů a jsou proto užitečné pro léčbu nebo prevenci nemocí CNS [nemoci závislé na úzkosti (neuróza, somatoformní choroby a ostatní choroby úzkosti), deprese, epilepsie atd.] a kardiovaskulární nemoci (srdeční angína, hypertenze atd).
Jsou uvedeny například následující sloučeniny a jejich farmaceuticky použitelné soli, které vykazují nejen selektivní a silnou afinitu k receptoru ΒΖω3, ale také silné účinky proti úzkosti.
(1) 2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]-
N,N-dipropylacetamid (sloučenina Příkladu 2) (2) 2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N-methyl-N-fenylacetamid (sloučenina Příkladu 23) (3) 2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]-
Ν,Ν-diethylacetamid (sloučenina Příkladu 10) (4) N-(4-Chlorfenyl)-N-methyl-2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-
4-pyrimidinylamino)acetamid (sloučenina Příkladu 29) (5) 2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]-
N-(4-fluorfenyl)-N-methylacetamid (sloučenina Příkladu
36) (6) 2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N-(4-methoxyfenyl)-N-methylacetamid (sloučenina Příkladu 42) (7) 2-(5,6-Dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino) -N-fenyl-
N-propylacetamid (sloučenina Příkladu 52) (8) 2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N-ethyl-N-fenylacetamid (sloučenina Příkladu 45)
Sloučeniny obecného vzorce I mají inhibiční účinek na artritidu způsobenou kolagenem a jsou proto užitečné pro léčbu nebo prevenci imunních nemocí jako jsou imunní záněty (revmatická artritida, atd.) a imunoneurologických nemocí (skleróza multiplex atd).
Jsou uvedeny například následující sloučeniny a jejich farmaceuticky použitelné soli, které vykazují inhibiční účinek na artritidu způsobenou kolagenem.
(1) 2-(5,6-Dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N,Ndipropylacetamid (sloučenina Příkladu 13 6) (2) 2-(2,6-Difenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamid (sloučenina Příkladu 93) (3) 2-[5,6-Dimethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid (sloučenina Příkladu 6) (4) 2-[2-(4-Aminofenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyloxy]-Nethyl-N-fenylacetamid (sloučenina Příkladu 165) (5) 2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyloxy]-
N-methyl-N-fenylacetamid (sloučenina Příkladu 144) (6) 2-(5,6-Dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N-fenyl-Npropylacetamid (sloučenina Příkladu 178).
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli se mohou podávat orálně, parenterálně nebo rektálně. Dávka sloučenin podle vynálezu je závislá na druhu sloučeniny, cestě podání, stavu a věku pacienta, atd., ale obvykle je v rozsahu 0,01 až 50 mg/kg/den, výhodně v rozsahu 0,03 až 5 mg/kg/den.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků, které se připraví jejich smícháním s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Jako farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo se mohou použít konvenční nosiče nebo ředidla, které se obvykle používají v oboru farmaceutické chemie a které nereagují se sloučeninou podle vynálezu. Jako vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředidla se použijí například laktóza, inositol, glukóza, mannitol, dextran, cyklodextrin, sorbitol, škrob, částečně předželatinovaný škrob, bílý cukr, hlinitometakřemičitan hořečnatý, synthetický křemičitan hlinitý, krystalická celulóza, karboxymethylcelulóza sodná, hydroxypropylováný škrob, karboxymethylcelulóza vápenatá, iontoměničové pryskyřice, methylcelulóza, želatina, arabská guma, hydroxypropylceluloza, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kyselina alginová, alginát sodný, bezvodá kyselina křemičitá, stearát hořečnatý, talek, karboxyvinylový polymer, oxid titanitý, ester sorbitolu a mastné kyseliny, laurylsulfát sodný, glycerin, ester mastné kyseliny a glycerinu, čištěný lanolin, glycerolželatina, polysorbát, makrogol, rostlinný olej, vosk, propylenglykol, voda, ethanol, polyoxyethylen, hydrogenovaný ricinový olej, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný, kyselina citrónová, kyselina glutamová, benzoylalkohol, methyl p-oxybenzoát, ethyl p-oxybenzoát atd.
Farmaceutické prostředky jsou například tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy, suspenze, čípky, injekční přípravky atd. Tyto prostředky se mohou připravit známými způsoby. Při přípravě kapalin se sloučenina podle vynálezu pro podání může rozpustit nebo suspendovat ve vodě nebo ve vhodném rozpouštědle. Tablety a granule se pohou povléci konvenčním způsobem. Při přípravě injekčních prostředků je výhodné rozpustit sloučeninu podle vynálezu ve vodě, je-li to však nezbytné, může se rozpustit za použití isotonického činidla nebo solubilizátoru a dále se přidá činidlo k úpravě pH, pufr nebo ochranné činidlo.
Tyto přípravky mohou obsahovat sloučeninu podle vynálezu v poměru alespoň 0,01 %, výhodně v poměru 0,1 až 70 %. Prostředky mohou rovněž obsahovat jiné terapeuticky účinné sloučeniny.
Vynález je dále ilustrován pomocí Referenčních příkladů a Příkladů, které v žádném případě rozsah vynálezu neomezuj í.
Identifikace sloučenin se provádí elementární analýzou, hmotovými spektry, IČ spektry, NMR spektry atd.
V Referenčních příkladech a v Příkladech se pro zjednodušení používají následující zkratky.
[Rozpouštědklo pro rekrystalizací]
A: Ethanol
AC: Acetonitril
E: Diethylether
EA: Ethylacetát
HX: n-Hexan
IP: Isopropanol
M: Methanol
Příklady provedení vynálezu
Referenční Příklad 1
Příprava 5,6-dimethyl-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinonu
Ke směsi ethoxidu sodného (31,3 g) a bezvodého ethanolu (200 ml) se přidá při teplotě 0 až 5 °C hydrochlorid benzamidinu (23,9 g). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se přidá při téže teplotě po kapkách roztok ethyl-2-methylacetacetátu (20 g) a bezvodého ethanolu (50 ml). Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zahřívá se pod zpětným chladičem 6 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě. Potom se upraví pH směsi na hodnotu 4 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž se směs míchá a teplota se udržuje na 0 až 5 °C. Sraženiny se filtrují,
promyjí se vodou, diethyletherem a rekrysrtalují se z ethanolu a získá se žádaná sloučenina (14,3 g) , teploty tání 205 až 207 °C.
Referenční Příklady 2-19
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako u Referenčního Příkladu 1 a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce 10.
Tabulka 10
O
Ref. př. r5 Ró r7 T.t. (°C) Rozp. pro rekrystal-
2 Me Me 4-C1 258-260 M
3 Me Me 3-C1 251-252 A
4 Me Me 4-F 266-268 M
5 Me Me 4-OMe 233-235 M
6 Me Me 4-CF3 265-267 M
7 Me Me 4-NO2 >300 M
8 Me Et H 195-197 M
9 Me i-Pr H 230-232 M
10 Et Me H 159-161 A
11 H Me H 212-214 A
12 H cf3 H 228-230 A
13 H Ph H 281-284 A
14 H Ph 4-CI >300 M
15 Me Ph H 250-252 M
16 Me Ph 4-C1 293-295 M
17 -(CH2)4- H 223-225 A
18 -(CH2)4- 4-C1 290-292 M
19 COOEt H H 237-238 A
Referenční Příklad 20
Příprava 5-nitro-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinonu
Ke směsi methoxidu sodného (8 g) a bezvodého ethanolu (100 ml) se přidá při teplotě 0 °C hydrochlorid benzamidinu (11,7 g). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se přidá po kapkách roztok surového ethyl-2-(N,Ndimethylaminomethylen)nitroacetátu (14 g), který se získá zahříváním směsi ethylnitroacetátu (10 g) a dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu (10,7 g) pod zpětným chladičem po dobu tří hodin a potom následuje koncentrace směsi za sníženého tlaku v bezvodém ethanolu (50 ml) při stejné teplotě. Po přidání se směs míchá při teplotě místnosti 30 minut a zahřívá se pod zpětným chladičem 12 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda (150 ml). Potom se upraví pH směsi na hodnotu 4 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž se směs míchá při teplotě 0 °C. Sraženiny se odfiltrují, promyjí se vodou a rekrystalizací z ethanolu se získá žádaná sloučenina (7 g) teploty tání 264 až 266 °C.
Referenční Příklad 21
Příprava 4-chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu
Směs 5,6-dimethyl-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinu (10 g) a oxychloridu fosforečného (23 g) se míchá při teplotě 75 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v chloroformu. Ke směsi se přidá směs ledu a vody a směs se míchá. Směs se potom neutralizuje IN vodným roztokem hydroxidu sodného a chloroformová vrstva se sebere, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje z ethanolu a získá se žádaná sloučenina (10,7 g), teploty tání 120 až 122 °C.
Referenční Příklady 22 až 40
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako u Referenčního Příkladu 21 a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce 11.
Tabulka 11
Cl
Ref. př. r5 Re R? T.t. (°C) Rozp. pro rekrystal. ·
22 Me Me 4-C1 122-124 IP
23 Me Me 3-C1 96-97 A
24 Me Me 4-F 138-139 IP
25 Me Me 4-OMe 106-108 IP
26 Me Me 4-CF3 70-71 IP
27 Me Me 4-NO2 157-158 A
28 Me Et H 87-88 IP
29 Me i-Pr H 83-84 IP
30 Et ’ Me H 57-58 IP
31 H Me H 62-63 IP
32 H cf3 H 45-46 IP
33 H Ph H 99-100 IP
34 H Ph 4-C1 125-126 IP
35 Me Ph H 116-117 IP
36 Me Ph 4-C1 126-128 IP
37 -(CH2)4- H 100-101 IP
38 -(CH2)4- 4-C1 114-115 IP
39 no2 H H 160-161 A
40 COOEt H H 39-40 HX
Referenční Příklad 41
Příprava 4-chlor-2-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinozolinu (1)
Směs 4-fluorbenzoylchloridu (50 g), thiokyanátu draselného (36,7 g) a bezvodého toluenu (100 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 6 hodin. Po ochlazení se reakční směs filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí destilací za sníženého tlaku a získá se 4-fluorbenzoylisothiokyanát (55 g), teploty varu 92 °C/3 mmHg.
(2) Ke směsi shora uvedeného produktu (62 g) a chloroformu (80 ml) se za míchání a za udržování teploty reakční směsi 0 až 5 °C přidá po kapkách roztok 1-morfolinocyklohexanu (28,6 g) a chloroformu (30 ml). Po přidání se reakční směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a směs se dále míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a rekrystaluje se z ethanolu a získá se 2-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-
1,3-benzoxazin-4-thion (24 g), teploty tání 148 až 149 °C.
(3) Ke směsi shora uvedeného produktu (20 g) a methanolu (300 ml) se bublá plynný amoniak po dobu 30 minut a směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaluje z ethanolu a získá se 2-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro4(3H)chinazolinthion (18 g), teploty tání 198 až 200 °C.
(4) Směs shora uvedeného produktu (10 g) a oxychloridu fosforečného (30 g) se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v chloroformu. Ke směsi se přidá směs ledu a vody a směs se míchá. Chloroformová vrstva se sebere, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina (8,5 g), teploty tání 96 až 97 °C.
Referenční Příklady 42 až 44
Opakuje se postup uvedený u Referenčního příkladu 41 s tím, že místo 4-fluorbenzoylchloridu se použijí odpovídající výchozí sloučeniny a získají se následující sloučeniny.
(Referenční Příklad 42)
4-Chlor-2-(2-chlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin, teploty tání 79 až 80 °C (Referenční Příklad 43)
4-Chlor-2-(3-chlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin, teploty tání 94 až 95 °C (Referenční Příklad 44)
4-Chlor-2-(2,4-difluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin, teploty tání 57 až 58 °C
Referenční Příklad 45
1' i
Příprava 2-amino-N,N-dipropylacetamidu ii směs míchá (1) Ke směsi dipropylaminu (5 g), triethylaminu (5 g) a methylenchloridu (50 ml) se přidá po kapkách roztok N-ftaloylglycylchloridu (11 g) v methylenchloridu (50 ml), přičemž se teplota směsi udržuje na 0 až 5 °C. Po přidání se při teplotě místnosti 6 hodin. K reakční směsi se přidá voda a methylenchloridová vrstva se sebere, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje z isopropanolu a získá se 2-ftalimid-N,Ndipropylacetamid (12,5 g), teploty tání 99 až 100 °C.
(2) Směs shora uvedeného produktu (12,5 g) , hydrazinmonohydrátu (4,3 g) a ethanolu (150 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem jednu hodinu. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá chloroform. Směs se filtruje a k filtrátu se přidá voda. Chloroformová vrstva se sebere, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se žjádaná sloučenina (6,7 olej ovitý produkt.
•i!
g) jako
Referenční Příklady 46 až 58
Odpovídající výchozí aminové sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Referenčním Příkladu 45 a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce 12 .
Tabulka 12 zR1
H2N-CH2-CO-N\ r2
Ref. př. Ri r2
46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 Me Et i-Pr Bu Me Et H Me Et Bu Pr Me Me Me Et i-Pr Bu i-Bu Pr Ph Ph Ph Ph Ph Ph-4-Cl Ph-4-OMe
Referenční Příklad 59
Příprava 2-amino-N-(4-fluorfenyl)-N-methylacetamidu (1) Opakuje se pokus z Referenčního Příkladu 45-(1) s tím, že místo dipropylaminu se použije 4-fluoranilin (15 g) . Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a rekrystaluje se z ethanolu a získá se N-(4-fluorfenyl)-2-ftalimidacetamid (19 g), teploty tání 212
sodného (přibližně 60% disperze v oleji, 3 g) a dimethylformamidu (100 ml) při teplotě 0 až 5 °C a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Ke směsi se přidá při stejné teplotě po kapkách methyljodid (10 g) . Po přidání se směs míchá při teplotě místnosti 8 hodin.
K reakční směsi se přidá voda a chloroform a chloroformová vrstva se sebere, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a rekrystaluje se z ethanolu a získá se N-(4fluorfenyl)-N-methyl-2-ftalimidacetamid (15 g) , teploty tání 182 až 183 °C.
(3) Shora uvedený produkt (14 g) se zpracuje stejným způsobem jako v Referenčním Příkladu 45-(2) a získá se žádaná sloučenina (9,0 g) jako olej ovitý produkt.
Referenční Příklad 60
Příprava N-allyl-2-amino-N-fenylacetamidu
Opakuje se postup z Referenčního Příkladu 59 s tím, že se použije anilin a allylbromid místo 4-fluoranilinu v Referenčním Příkladu 59-(1) a methyljodidu v Referenčním Příkladu 59-(2) a získá se žádaná sloučenina jako olejovitý produkt.
Referenční Příklad 61
Příprava 2-amino-N-cyklopropylmethyl-N-fenylacetamidu
Opakuje se postup z Referenčního Příkladu 59 s tím, že se použije anilin a cyklopropylmethylbromid místo 4-fluoranilinu v Referenčním Příkladu 59-(1) a methyljodidu v Referenčním Příkladu 59-(2) a získá se žádaná sloučenina jako
olej ovitý produkt.
Referenční Příklady 62 až 66
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Referenčním Příkladu 59 a získají se následující sloučeniny.
(Referenční Příklad 62)
2-Amino-N-(4-bromfenyl)-N-methylacetamid (Referenční Příklad 63)
2-Amino-N-(2-chlorfenyl)-N-methylacetamid (Referenční Příklad 64)
2-Amino-N-(3-chlorfenyl)-N-methylacetamid (Referenční Příklad 65)
2-Amino-N-(4-chlorfenyl)-N-ethylacetamid (Referenční Příklad 66)
2-Amino-N-(4-chlorfenyl)-N-propylacetamid
Referenční Příklady 67 až 69
Odpovídající výchozí aminové sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Referenčním Příkladu 45 a získají se následující sloučeniny.
(Referenční Příklad 67) l-Aminoacetyl-3,5-dimethylpiperidin (Referenční Příklad 68)
4-Aminoacetyl-2,6-dimethylmorfolin (Referenční Příklad 69) l-Aminoacetyl-cis-3,5-dimethylpiperazin
Referenční Příklad 70
Příprava N-(4-chlorfenyl)-N-methyl-2-methylaminoacetamidu (1) Ke směsi N-(terč.butoxykarbonyl)-N-methylglycinu (10 g),
4-chloranilinu (8,8 g), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylr r
- 56 amino)fosfoniumhexafluorfosfátu (činidlo BOP, 25,7 g) a methylenchloridu (150 ml) se přidá po kapkách triethylamin (5,9 g), přičemž se teplota směsi udržuje na 0 až 5 °C. Po přidání se směs míchá při teplotě místnosti 8 hodin a přidá se voda. Methylenchloridová vrstva se sebere, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a rekrystalizací z diethyletheru se získá 2-[N'-(terc.butoxykarbonyl)-N'-methylamino]-N(4-chlorfenyl)acetamid, teploty tání 126 až 128 °C.
(2) Shora uvedený produkt (12 g) se přidá při teplotě 0 až 5 °C ke směsi hydridu sodného (přibližně 60% disperze v oleji, 3,2 g) a dimethylformamidu (100 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a potom se přidá při téže teplotě methyljodid (17 g). Po přidání se směs míchá při teplotě místnosti 8 hodin a přidá se voda a chloroform. Chloroformová vrstva se sebere, suší se přes síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a získá se 2-[Ν'-terč.butoxykarbonyl)-N'-methylamino]-N-(4-chlorfenyl)-N-methylacetamid (11,4 g) jako olej ovitý produkt.
(3) Ke směsi shora uvedeného produktu (8,4 g) a methylenchloridu (100 ml) se přidá při teplotě 0 až 5 °C po kapkách kyselina trifluoroctová (20 ml). Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda. Směs se slabě zalkalizuje IN vodným roztokem hydroxidu sodného, přičemž se směs míchá za chlazení ledem a potom se přidá chloroform. Chloroformová vrstva se sebere, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (4,7 g) jako olej ovitý produkt.
Referenční Příklady 71 až 73
Odpovídající výchozí terč.butoxykarbonylované aminokyseliny se zpracují stejným způsobem jako v Referenčním
- 57 - ·.
Příkladu 70 a získají se následující sloučeniny jako olej ovitý produkt.
(Referenční Příklad 71
N-(4-Chlorfenyl)-N-methyl-2-pyrrolidinkarboxyamid (Referenční Příklad 72)
N-(4-Chlorfenyl)-N-methyl-2-piperidinkarboxyamid (Referenční Příklad 73)
N-(4-Chlorfenyl)-2,3-dihydro-N-methyl-lH-indol-2karboxyamid
Referenční Příklady 74 až 80
Odpovídající výchozí terč.butoxykarbonylováné aminokyseliny se zpracují stejným způsobem jako v Referenčním Příkladu 70-(1), -(3) a získají se následující sloučeniny jako olej ovitý produkt.
(Referenční Příklad 74)
2-Amino-3-benzyloxy-N,N-dipropylpropanamid (Referenční Příklad 75)
2-Methylamino-N,N-dipropylacetamid (Referenční Příklad 76)
2-Ethylamino-N,N-dipropylacetamid (Referenční Příklad 77)
2-Methylamino-N-methyl-N-fenylacetamid (Referenční Příklad 78)
2-Ethylamino-N-methyl-N-fenylacetamid (Referenční Příklad 79)
N,N-Dipropyl-2-pyrrolidinkarboxamid (Referenční Příklad 80)
2,3-Dihydro-N,N-dipropyl-1H-indolkarboxamid
Referenční Příklad 81
Příprava 2-hydroxy-N,N-dipropylacetamidu (1) Ke směsi dipropylaminu (5,0 g) , triethylaminu (5,5 g) a methylenchloridu (70 ml) se přidá po kapkách a za míchání při teplotě -20 °C roztok ethyloxalylchloridu (7,4 g) a methylenchloridu (30 ml). Po přidání se směs míchá při teplotě 0 °C po dobu čtyř hodin. K reakční směsi se přidá voda a metyhlenchloridová vrstva se sebere, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se ethyl-2-oxo-2-(N,N-dipropylamino)acetát (9,5 g) jako olej ovitý produkt.
(2) Směs shora uvedeného produktu, borohydridu sodného, chloridu litného a bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se přidá po kapkách bezvodý ethanol, přičemž se teplota směsi udržuje na 0 až 5 °C. Po přidání se směs míchá při tepotě místnosti 12 hodin. Reakční směs se ochladí na 0 °C a pH se upraví pomocí IN kyseliny chlorovodíkové na 5 a směs se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá nasycená solanka a chloroform a chloroformová vrstva se sebere, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (7,7 g) jako olej ovitý produkt.
Referenční Příklad 82
Příprava N,N-dibutyl-2 -hydroxyacetamidu
Opakuje se postup jako v Referenčním Příkladu 81 s tím, že místo dipropylaminu se použije dibutylamin a získá se žádaná sloučenina jako olej ovitý produkt.
Referenční Příklad 83
Příprava 2-brom-N,N-dipropylacetamidu
Ke směsi dipropylaminu (10,1 g), triethylaminu (10,1 g) bezvodého diethyletheru (80 ml) se přidá po kapkách roztok bromacetylchloridu (15,8 g) v bezvodém diethyletheru (40 ml), přičemž se teplota směsi udržuje při -40 °C. Po přidání se teplota postupně zvýší a směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a čistí se destilací za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (14 g) , teploty tání 100 až 103 °C/1 mmHg.
Referenční Příklady 84 až 87
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Referenčním Příkladu 83 a získají se následující sloučeniny.
(Referenční Příklad 84)
2-Brom-N,N-dipropylpropanamid, teploty tání 85 až 87 °C/1 mmHg (Referenční Příklad 85)
2-Brom-N-(4-chlorfenyl)-N-methylacetamid, teploty tání až 53 °C (rekrystalován z isopropanolu) (Referenční Příklad 86)
2-Brom-N-methyl-N-fenylpropanamid, teploty tání 135 až 145 °C/1 mmHg (Referenční Příklad 87)
2-Brom-N-ethyl-N-fenylpropanamid, olejovitý produkt.
Referenční Příklad 88
Příprava 2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)octové kyseliny (1) Ke směsi hydridu sodného (přibližně 60% disperze v oleji, 1,0 g) a dimethylformamidu (80 ml) se přidá 5,6-dimethyl-2fenyl-4(3H)-pyrimidinon (5,0 g), přičemž se teplota směsi udržuje na 0 až 5 °C a směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Ke směsi se přidá při stejné teplotě po kapkách ethylbromacetát (4,2 g). Po přidání se směs míchá při teplotě 80 °C tři hodiny a potom se přidá ledová voda a chloroform. Chloroformová vrstva se sebere filtrací, promyje se vodou, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a rekrystalizací z isopropanolu se získá ethyl-2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)acetát (6,2 g), teploty tání 90 až 91 °C.
(2) Směs shora uvedeného produktu (6,0 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a ethanolu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti 8 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ledové vodě. Potom se upraví pH směsi pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 1 a sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a rekrystalizací z ethanolu se získá žádaná sloučenina (3,5 g) , teploty tání 175 až 177 °C.
Referenční Příklady 89 až 90
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Referenčním Příkladu 88 a takto získané produkty se rekrystalují z ethanolu a získají se následující sloučeniny.
(Referenční Příklad 89)
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-fenyl-4-chinazolinyloxy)octová kyselina, teploty tání 155 až 157 °C (Referenční Příklad 90)
2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-chinazolinyloxy)octová kyselina, teploty tání 195 až 197 °C
Referenční Příklady 91 až 92
Odpovídající výchozí terč.butoxykarbonylováné aminokyseliny se zpracují stejným způsobem jako v Referenčním Příkladu 70 a získají se následující sloučeniny jako olej ovitý produkt.
(Referenční Příklad 91)
2-Methylamino-N-fenyl-N-propylacetamid » » (Referenční Příklad 92)
N-Allyl-2-methylamino-N-fenylacetamid
Referenční Příklady 93 až 94
Odpovídající výchozí terč.butoxykarbonylovane aminokyseliny se zpracují stejným způsobem jako v Referenčním Příkladu 70-(1) a -(3) a získají se následující sloučeniny jako olej ovitý produkt.
(Referenční Příklad 93)
N,N-Diethyl-2-methylaminoacetamid (Referenční Příklad 94)
N-Ethyl-2-methylamino-N-fenylacetamid
Příklad 1
Příprava 2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,Ndipropylacetamidu
Směs 4-chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu (1,0 g), 2-amino-N,N-dipropylacetamidu (0,87 g) a triethylaminu (0,55 g) se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 150 °C po dobu 3 hodin. K reakční směsi se přidá voda a chloroformová vrstva se sebere, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a rekrystalizací ze směsi diethyletheru a n-hexanu se získá žádaná sloučenina (1,3 g), teploty tání 79 až 80 °C.
Příklady 2 až 63
Odpovídající sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Příkladu 1 a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce
Tabulka 13
Př. Ri r2 r7 Q T.t. (°C) 1 Rozp. pro rekrystal.
2 Pr Pr 4-Cl 74-75 E-HX
3 Pr Pr 3-CI 101-103 IP
4 Pr Pr 4-F 70-71 E-HX
5 Pr Pr 4-OMe 83-85 IP
6 Pr Pr 4-CF3 83-85 HX-EA
7 Pr Pr 4-NO2 135-137 IP
8 Me Me H 174-175 IP
9 Et Et H 113-114 E-HX
10 Et Et 4-Cl 152-153 IP
11 Et Et 4-F 139-140 IP
12 Et Et 4-OMe 130-132 IP
13 i-Pr i-Pr H 171-172 IP
14 Bu Bu H 46-47 HX
15 Bu Bu 4-Cl 52-53 HX
16 Bu Bu 4-F 45-46 HX
17 Et Pr H 69-71 E-HX
18 Et Pr 4-Cl 103-104 HX
19 Et Pr 4-F 85-86 HX
20 Et Pr 4-OMe 89-90 HX
21 Me i-Bu H 100-102 E-HX
22 Me Ph H 145-146 IP
23 Me Ph 4-Cl 150-152 IP
24 Me Ph 3-C1 149-151 IP
Tabulka 13 (pokračování)
Př. Ri r2 r7 Q T.t. (°C) Rozp. pro rekrystal.
25 Me Ph 4-F 146-148 IP
26 Me Ph 4-OMe 173-174 IP
27 Me Ph 4-CF3 192-194 IP
28 Me Ph 4-NO2 199-201 AC
29 Me Ph-4-CI H 165-166 IP
30 Me Ph-2-Cl H 137-138 IP
31 Me Ph-3-Cl H 129-130 IP
32 Me Ph-4-Cl 4-C1 170-171 IP
33 Me Ph-4-Cl 4-F 174-175 IP
34 Me Ph-4-Cl 4-OMe 157-158 IP
35 Me Ph-4-F H 1/4 H2O 140-142 A
36 Me Ph-4-F 4-C1 163-164 A
37 Me Ph-4-Br H 183-184 A
38 Me Ph-4-Br 4-C1 176-177 IP
39 Me Ph-4-Br 4-F 184-185 IP
40 Me Ph-4-Br 4-OMe 168-169 IP
41 Me Ph-4-OMe H 166-167 A
42 Me Ph-4-OMe 4-C1 173-174 A
43 Me Ph-4-OMe 4-F 172-173 IP
44 Et Ph H 138-139 E
45 Et Ph 4-CI 142-143 IP
46 Et Ph 3-C1 135-137 IP
47 Et Ph 4-F 132-133 IP
48 Et Ph 4-OMe 133-134 IP
49 Et Ph 4-CF3 166-167 IP
50 Et Ph 4-NO2 180-182 AC
51 Et Ph-4-Cl H 194-196 A
52 Pr Ph H 148-149 IP
Tabulka 13 (pokračování)
Př. R1 r2 r7 Q T.t. (°C) Rožp. pro rekrystal.
53 Pr Ph 4-C1 174-175 A
54 Pr Ph 4-F 164-165 IP
55 Pr Ph 4-OMe 125-126 IP
56 Pr Ph-4-Cl H 167-169 A
57 Bu Ph H 134-135 IP
58 -CH2CH=CH2 Ph H 125-126 IP
59 -ch2ch=ch2 Ph 4-C1 151-152 A
60 -ch2ch=ch2 Ph 4-OMe 118-119 IP
61 -ch2<| Ph H 105-106 E-HX
62 -ch2<] Ph 4-C1 157-158 A
63 H 1 I Ph H 155-156 E
Příklady 64 až 68
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Příkladu 1 a získají se následující sloučeniny.
(Příklad 64)
N-Cyklohexyl-N-methyl-2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4pyrimidinylamino)acetamid, teploty tání 112 až 114 °C (rekrystalován z n-hexanu) (Příklad 65)
3,5-Dimethyl-l-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetylpiperidin, teploty tání 97 až 98 °C (rekrystalován z n-hexanu) (Příklad 66) (a) 2,6-Dimethyl-4-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetylmorfolin, teploty tání 151 až 152 °C (rekrystalován z isopropanolu) (b) cis-2,6-Dimethyl-4-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetylmorfolin.
Sloučenina získaná v Příkladu 29a se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: n-hexan:ethylacetát =3:1) a měně polární frakce se spojí, koncentrují se za sníženého tlaku a rekrystalizací z isopropanolu se získá žádaná sloučenina, teploty tání 162 až 163 °C.
(c) trans-2,6-Dimethyl-4-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4pyrimidinylamino)acetylmorfolin
Sloučenina získaná v Příkladu 29a se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: n-hexan:ethylacetát =3:1) a polárnější frakce se spojí, koncentrují se za sníženého tlaku a rekrystalizací ze směsi diethyletheru a n-hexanu se získá žádaná sloučenina, teploty tání 112 až 113 °C.
(Příklad 67) cis-3,5-Dimethyl-l-(5,6-dimethyl-2-fenyl-5-pyrimidinyl)amino)acetylpiperazin, teploty tání 134 až 137 °C (rekrystalován ze směsi diethyletheru a n-hexanu) Příklad 68
4-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]acetyl-2,6-dimethylmorfolin, teploty tání 212 až 214 °C (rekrystalován z isopropanolu).
Příklad 69
Příprava 3-hydroxy-2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylpropanamidu (1)
Směs 4-chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu (1,8 g),
2-amino-3-benzyloxy-N,N-dipropylpropanamidu (4,6 g) , který se připraví z N-(terč.butoxykarbony1)-O-benzylserinu a triethylaminu (1,7 g) se míchá při teplotě 150 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se zpracuje stejným způsobem jako v Příkladu 1 a získá se 3-benzyloxy-2-(5,6-dimethyl-2-fenyl4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylamid (3,5 g), jako olejovitý produkt.
(2) Směs shora uvedeného produktu (3,4 g), kyseliny octové (50 ml), vody (10 ml) ethanolu (10 ml) a 10% palladia-uhlík (0,5 g) se míchá při teplotě 60 °C pod atmosférou vodíku po dobu 5 hodin a reakční směs se filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaluje ze směsi diethyletheru a n-hexanu a získá se žádaná sloučenina (2,5 g), teploty tání 132 až 133 °C.
Příklad 70
Příprava 2-[methyl-5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyl)amino]-N,N-dipropylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo
2-amino-N,N-dipropylacetamidu se použije 2-methylamino-N,Ndipropylacetamid a k takto získanému produktu se přidá isopropanolový roztok chlorovodíku. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se diethyletherem a získá se hydrochlorid.1/10 hydrátu žádané sloučeniny, teploty tání 162 až 165 °C.
Příklady 71 až 78
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Příkladu 1 a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce 14.
- 67 Tabulka 14
Př. Ri r2 r4 r7 T.t. (°C) Rozp. pro rekrystal.
71 Pr Pr Et Cl 85-86 HX
72 Pr Pr Et OMe 111-112 HX
73 Me Ph Me H 117-119 IP
74 Me Ph Me F 140-141 IP
75 Me Ph Me OMe 151-152 IP
76 Me Ph-4-Cl Me H 114-115 IP
77 Me Ph Et H 107-108 HX
78 Me Ph Et Cl 100-101 HX
Příklad 79
Příprava N-(4-chlorfenyl)-N-methyl-1-(5,6-dimethyl-2-fenyl-
4-pyrimidinyl)-2-pyrrolidinkarboxamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo
2-amino-N,N-dipropylacetamidu se použije N-(4-chlorfenyl)N-methyl-2-pyrrolidinkarboxamid a k takto získanému produktu se přidá diethyletherový roztok chlorovodíku. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí se diethyletherem a získá se hydrochlorid žádané sloučeniny, teploty tání 119 až 121 °C.
Příklad 80
Příprava N-(4-chlorfenyl)-N-methyl-1-(5,6-dimethyl-2-fenyl4-pyrimidinyl)-2-piperidinkarboxamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo 2-amino-N,N-dipropylacetamidu se použije N-(4-chlorfenyl)N-methyl-2-piperidinkarboxamid. Takto získaný produkt se rekrystaluje ze směsi diethyletheru a n-hexanu a získá se 1/10 hydrochloridu žádané sloučeniny, teploty tání 149 až 151 °C.
Příklad 81
Příprava 2,3-dihydro-l-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyl)N,N-dipropy1-1H-indol- 2 -karboxamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo 2-amino-N,N-dipropylacetamidu se použije 2,3-dihydro-N,Ndipropyl-lH-indol-2-karboxamid. Takto získaný produkt se rekrystaluje z n-hexanu a získá se 1/4 hydrátu žádané sloučeniny, teploty tání 167 až 168 °C.
Příklad 82
Příprava N-(4-chlorfenyl)-2,3-dihydro-N-methyl-1-(5,6dimethy1-2 -f enyl-4-pyrimidinyl)-1H-indol-2 -karboxamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo 2-amino-N,N-dipropylacetamidu se použije N-(4-chlorfenyl)2,3-dihydro-N-methyl-lH-indol-2-karboxamid. Takto získaný produkt se rekrystaluje z methanolu a získá se 1/10 hydrochloridu.1/4 hydrátu žádané sloučeniny, teploty tání 236 až 238 °C.
Příklad 83
Příprava 2-(5-ethyl-6-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)N,N-dipropylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo
4- chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu se použije 4-chlor-
5- ethyl-6-methyl-2-fenylpyrimidin. Takto získaný produkt se rekrystaluje ze směsi diethyletheru a n-hexanu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 83 až 84 °C.
Příklad 84
Příprava N-(4-chlorfenyl)-2-(5-ethyl-6-methyl-2-fenyl-4pyrimidinylamino)-N-methylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo 4-chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu a 2-amino-N,Ndipropylacetamidu se použije 4-chlor-5-ethyl-6-methyl-2fenylpyrimidin a 2-amino-N-(4-chlorfenyl)-N-methylacetamid. Takto získaný produkt se rekrystaluje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 142 až 143 °C.
Příklad 85
Příprava 2-(6-ethyl-5-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)N,N-dipropylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo 4-chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu se použije 4-chlor-
6- ethyl-5-methyl-2-fenylpyrimidin. Takto získaný produkt se rekrystaluje ze směsi diethyletheru a n-hexanu a získá se žádaná sloučenina teploty tání 83 až 84 °C.
Příklad 86 r í * * t>
Λ
S *
Příprava 2- (6-isopropyl-5-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino) N,N-dipropylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo 4-chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu se použije 4-chlor-6isopropyl-5-methyl-2-fenylpyrimidin. Takto získaný produkt se rekrystaluje ze směsi diethyletheru a n-hexanu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 98 až 99 °C.
Příklad 87
Příprava 2-(6-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-„ dipropylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo
4-chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu se použije 4-chlor-6methyl-2-fenylpyrimidin. Takto získaný produkt se rekrystaluje z diethyletheru a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 107 až 108 °C.
Příklad 88
Příprava 2-(6-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-methyl-Nfenylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo 4-chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu a 2-amino-N,N-dipropylacetamidu se použije 4-chlor-6-methyl-2-fenylpyrimidin a 2-amino-N-methyl-N-fenylacetamid, Takto získaný produkt se rekrystaluje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 134 až 136 °C.
Příklad 89
Příprava 2-(5-chlor-6-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-Nmethyl-N-fenylacetamidu
I r rr-O o r' ''f' r r>
A dobu 3 tlaku.
Směs 2-(6-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-Nmethyl-N-fenylacetamidu (1,0 g) získaná v Příkladu 88, N-chlorsukcinimidu (0,44 g) a kyseliny octové (15 ml) se zahřívá za míchání na teplotu 90 °C po směs se potom koncentruje za sníženého přidá za míchání ledová voda (30 ml), odfiltrují, promyjí se vodou a rekryst a získá se žádaná sloučenina (1,1 g), °C.
hodin a reakční
Ke zbytku se
Příklad 90
Příprava 2-(5-brom-6-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino) N-methyl-N-fenylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 89 s tím, že místo N-chlorsukcinimidu se použije N-bromsukcinimid. Takto získaný produkt se rekrystaluje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 160 až 162 °C.
Příklad 91
Příprava 2-(2-fenyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinylamino)N,N-dipropylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 89 s tím, že místo 4-chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu se použije 4-chlor-6-trifluormethyl-2-fenylpyrimidin. Takto získaný produkt se rekrystaluje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 128 až 130 °C.
Příklad 92
Příprava 2-(5-chlor-2-fenyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamidu • · 9 · · ·
Opakují se postupy z Příkladu 89 s tím, že místo 2- (6-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-methyl-N-fenylacetamidu se použije 2-(2-fenyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinylamino-N-methyl-fenylacetamid. Takto získaný produkt se rekrystaluje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 115 až 117 °C.
Příklady 93 až 99
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Příkladu 1 a získá se sloučenina uvedená v Tabulce 15.
Tabulka 15
Př. Rl r2 r5 r7 Q T.t. (°C) Rozp. pro rekrystal.
93 Pr Pr H H 102-103 E-HX
94 Pr Pr H a 146-148 IP
95 Me Ph H a 1/10 HCl 180-181 A
96 Me Ph-4-Cl H H 1/4 H2O 157-158 IP
97 Pr Pr Me H 139-140 IP
98 Pr Pr Me Cl 129-130 IP
99 Me Ph Me H 146-147 IP
- 73 příklad 100 příprava 3,5-dimethyl-l-(2,6-difenyl-4-pyrimidinylamino)acetylpiperidinu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo 4-chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu a 2-amino-N,Ndipropylacetamidu se použije 4-chlor-2,6-difenylpyrimidin a l-aminoacetyl-3,5-dimethylpiperidin. Takto získaný produkt se rekrystaluje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 134 až 135 °C.
Příklad 101
Příprava 2-(2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že se použije
4-chlor-2-fenylpyrimidin, který se připraví podle způsobu popsaném v Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 86, 15 (1967) místo 4-chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu. Takto získaný produkt se rekrystaluje z diethyletheru a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 74 až 75 °C.
$
Příklad 102
Příprava 2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4-chinazolinamino)N,N-dipropylacetamidu
Směs 4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-2-fenylchinazolinu (1,0 g), 2-amino-N,N-dipropylacetamidu (0,78 g) a triethylaminu (0,5 g) se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání na teplotu 150 °C po dobu tří hodin. K reakční směsi se přidá voda a chloroform, chloroformová vrstva se oddělí, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na «
silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a rekrystaluje se ze směsi diethyletheru a n-hexanu a získá se žádaná sloučenina (1,3 g), teploty tání 87 až 88 °C.
Příklady 103 až 112
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Příkladu 102 a získá se sloučenina uvedená v Tabulce 16.
Tabulka 16 r4 /r1
r2 • Q
Př. Ri r2 R4 R? Q T.t. (°C) Rozp. pro rekrystal.
103 Pr Pr H F 88-89 HX
104 Pr Pr H Cl 98-99 E-HX
105 Bu Bu H H 71-72 HX
106 Bu Bu H F 65-66 HX
107 Bu Bu H a 83-84 HX
108 Me Ph-4-Cl H H 225- 227 M
109 Me Ph-4-Cl H Cl 177-178 IP
110 Pr Pr Me H HC1,3/4 H20 154-156 IP
111 Me Ph-4-Cl Me H 1/10 HC1 176-177 IP
112 Me Ph-4-Cl Me F 139-140 IP
fi· • C « í 4 <
r ® < 4
4 i t * 4
4<
« < t £· <4
».'4 4 r 4
C <4 β <* < 4 44 «4 příklady 113 až 117
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Příkladu 102 a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce 17
Tabulka 17
CH3
Př. A r7 T.t. (°C). Rozp. pro rekrystal.
113 0 H 164-165 IP
114 0 F 212-214 A
115 0 Cl 225-227 A
116 NH H 178-179 IP
117 NH F 195-197 IP
Příklad 118
Příprava 3-hydroxy-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4-chinazolinylamino)-N,N-dipropylpropanamidu (1) Opakují se postupy z Příkladu 102 s tím, že místo 2-amino-N,N-dipropylacetamidu se použije 2-amino-3-benzyloxy-N,N-dipropylpropanamid (4,1 g) a získá se 3-benzyloxy2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4-chinazolinylamino)-N,Ndipropylpropanamid (3,4 g) jako olejovitý produkt.
- 76 (2) Směs shora uvedeného produktu (3,0 g), kyseliny octové (100 ml) a 10% palladium-uhlík (1,0 g) se míchá při teplotě 60 °C po dobu šesti hodin pod atmosférou vodíku a reakčni směs se filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a rekrystaluje se z diethyletheru a získá se žádaná sloučenina (2,0 g), teploty tání 119 až 120 °C.
Příklady 119 až 120
Místo 2-amino-N,N-dipropylacetamidu se zpracují odpovídající výchozí sloučeniny stejným způsobem jako v Příkladu 102 a získají se následující sloučeniny.
(Příklad 119)
1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-fenyl-4-chinazolinyl)-N,Ndipropyl-2-pyrrolidinkarboxamid, teploty tání 123 až 124 °C (rekrystalován z diethyletheru) (Příklad 120)
N-(4-Chlorfenyl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4chinazolinyl)-N-methyl-2-pyrrolidinkarboxamid.1/4 hydrátu, teploty tání 80 až 82 °C (rekrystalován z n-hexanu).
Příklad 121
Příprava 2-(5-nitro-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamidu
Směs 4-chlor-5-nitro-2-fenylpyrimidinu (6,0 g), 2-amino-N,N-dipropylacetamidu (6,0 g), triethylaminu (5,2 g) a isopropanolu (70 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Reakčni směs se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá chloroform a voda. Chloroformová vrstva se sebere, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: chloroform) a rekrystaluje se z ethanolu a získá se žádaná sloučenina (8,8 g), teploty tání 142 až 143 °C.
Příklad 122
Příprava 2-(5-amino-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamidu
Směs 2-(5-nitro-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,Ndipropylacetamidu (1,9 g) získaná v Příkladu 121, ethanolu (60 ml) a 10% palladium-uhlík (0,2 g) se míchá při teplotě místnosti tři hodiny pod atmosférou vodíku a potom se reakční směs filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, rekrystaluje se z diethyletheru a získá se žádaná sloučenina (1,5 g), teploty tání 120 až 122 °C.
Příklad 123
Příprava N-methyl-2-(5-nitro-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-Nfenylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 121 s tím, že místo 2-amino-N,N-dipropylacetamidu se použije N-methyl-N-fenylacetamid (7,3 g). Takto získaný produkt se rekrystaluje z ethanolu a získá se žádaná sloučenina (10,1 g), teploty tání 194 až 196 °C.
Příklad 124
Příprava 2-(5-amino-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-methyl-Nfenylacetamidu
2-(5-Nitro-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-methyl-Nfenylacetamid (5,5 g) získaný v Příkladu 123 se zpracuje stejným způsobem jako v Příkladu 122 a takto získaný produkt se rekrystaluje z ethanolu a získá se 1/4 hydrátu žádané sloučeniny (4,8 g), teploty tání 183 až 184 °C.
Příklad 125
Příprava 2-(5-acetylamino-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-Nmethyl-N-fenylacetamidu
Směs 2-(5-amino-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-methylN-fenylacetamidu (3,6 g) , získaného v Příkladu 124, anhydridu kyseliny octové (10 ml) a pyridinu (7 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin. K reakční směsi se přidá chloroform a směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a potom se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformová vrstva se sebere, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a rekrystalizací z ethanolu se získá žádaná sloučenina (4,0 g), teploty tání 200 až 201 °C.
Příklad 126
Příprava 2-(5-ethoxykarbonyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,Ndipropylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo
4-chlor-5,6-dimethyl-2-fenylpyrimidinu se použije 4-chlor-5ethoxykarbonyl-2-fenylpyrimidin (6,0 g). Získaný produkt se rekrystaluje z n-hexanu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 45 až 46 °C.
Příklad 127
Příprava 2-(5-hydroxymethyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamidu
Ke směsi 2-(5-ethoxykarbonyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamdu (3,0 g), připraveném v Příkladu
- 79 126, borohydridu sodného (0,6 g) , chloridu litného (0,7 g) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá po kapkách při teplotě 0 až 5 °C bezvodý ethanol (30 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a potom se upraví pH pomocí IN kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 5 a směs se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá solanka a chloroform, chloroformová vrstva se sebere, suší se přes síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a rekrystalizací z isopropanolu se získá žádaná sloučenina (2 g) , teploty tání 167 až 168 °C.
Příklad 128
Příprava 2-[2-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-chinazlinyl oxy]-N,N-dipropylacetamidu
Ke směsi 2-hydroxy-N,N-dipropylacetamidu (1,8 g) a dimethylformamidu (20 ml) se přidá při teplotě 0 až 5 °C hydrid sodný (přibližně 60% disperze v oleji, 0,5 g) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se přidá při téže teplotě 4-chlor-2-(4-fluorfenyl)5,6,7,8-tetrahydrochinazolin (2,0 g) a směs se míchá při teplotě místnosti čtyři hodiny. Ke směsi se přidá chloroform a ledová voda, chloroformová vrstva se sebere, promyje se vodou, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a rekrystalizací ze směsi diethyletheru a n-hexanu se získá žádaná sloučenina (2,2 g), teploty tání 95 až 96 °C.
Příklady 129 až 135
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Příkladu 128 a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce 18.
r8
Př. Ri r2 r7 Rs T.t. (°C) Rozp. pro rekrystal.
129 Pr Pr 2-C1 H 75-76 HX
130 Př Pr 3-C1 H 100-101 HX
131 Př Pr 4-C1 H 119-120 IP
132 Př Pr 2-F 4-F 93-94 HX
133 Bu Bu H H 84-85 HX
134 Bu Bu 4-F H 90-91 HX
135 Bu Bu 4-C1 H 105-106 IP
Příklad 136
Příprava 2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N,Ndipropylacetamidu
Ke směsi 5,6-dimethyl-2-fenyl-4-(3H)-pyrimidinonu (1,5 g) a dimethylformamidu (20 ml) se přidá při teplotě 0 až 5 °C hydrid sodný (přibližně 60% disperze v oleji, 0,3 g) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Ke směsi se přidá při téže teplotě 2-brom-N,N-dipropylacetamid (1,67 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. K reakční směsi se přidá chloroform a ledová voda, chloroformová vrstva se sebere, promyje se vodou, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silkagelu »
(eluční činidlo: chloroform) a rekrystalizací z n-hexanu se získá žádaná sloučenina (2,2 g) , teploty tání 88 až 89 °C.
Příklady 137 až 163
Odpovídající sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Příkladu 136 a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce 19 .
Tabulka 19
Př.. r5 Ró Ri r2 r7 Q T.t. (°C) Rozp. pro rekrystal.
137 Me Me Pr Pr 4-C1 128-130 E-HX
138 Me Me Pr Pr 4-F 131-133 A
139 Me Me Pr Pr 4-OMe 87-88 HX
140 Me Me Pr Pr 3-C1 82-84 E-HX
141 Me Me Pr Pr 4-CF3 109-111 HX
142 Me Me Pr Pr 4-NO2 157-159 M
143 Me Me Me Ph H 138-139 IP
144 Me Me Me Ph 4-C1 159-161 A
145 Me Me Me Ph 3-C1 170-173 IP
146 Me Me Me Ph 4-OMe 157-159 IP
147 Me Me Me Ph 4-CF3 159-161 IP
148 Me Me Me Ph 4-NO2 179-181 AC
149 Me Me Me Ph-4-Cl H 168-170 IP
150 Me Me Me Ph-4-Cl 4-OMe 142-143 A
151 Me Me Et Ph H 130-132 IP
152 Me Me Et Ph 4-C1 170-171 A
153 Me Me Et Ph 3-C1 151-153 IP
154 Me Me Et Ph 4-F 156-158 IP
Tabulka 19 (pokračování)
Př. r5 r6 R1 r2 r7 Q T.t. (°C) Rozp. pro rekrystal.
155 Me Me Et Ph 4-CF3 148-150 IP
156 Et Me Me Ph-4-Cl H 100-101 E-HX
157 Me Et Pr Pr H 62-63 HX
158 H Ph Pr Pr H 82-83 E
159 Me Ph Pr Pr H 78-79 HX
160 H cf3 Pr Pr H 109-110 IP
161 -(CH2)4- Pr Pr H 92-93 E-HX
162 -(CH2)4- Me Ph-4-Cl H 140-141 IP
163 -(CH2)4- Me Ph-4-Cl 4-C1 1/4 H2O 200-202 A
Příklad 164
Příprava N-ethyl-2-[5,6-dimethyl-2-(4-nitrofenyl)-4-pyrimidinyloxy]-N-fenylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že místo
5,6-dimethyl-2-fenyl-4-(3H)-pyrimidinonu a 2-brom-N,Ndipropylacetamidu se použije 5,6-dimethyl-2-(4-nitrofenyl)-
4-(3H)-pyrimidinon a 2-brom-N-ethyl-N-fenylacetamid. Takto získaný produkt se rekrystaluje z acetonitrilu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 189 až 190 °C.
Příklad 165
Příprava 2-[2-(4-aminofenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyloxy]-N-ethyl-N-fenylacetamidu
Směs 2-[5,6-dimethyl-2-(4-nitrofenyl)-4-pyrimidinyloxy]-N-ethyl-N-fenylacetamidu (2,3 g) získaná v Příkladu 164, 5% palladia-uhlík (0,4 g) , ethanolu (30 ml) a chloroformu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin pod atmosférou vodíku a reakční směs se filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a rekrystaluje se z acetonitrilu a získá se 1/10 hyrátu žádané sloučeniny (2,1 g) , teploty tání 183 až 185 °C.
Příklad 166
Příprava 2-(6-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N,N-dipropylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 136 s tím, že místo
5,6-dimethyl-2-fenyl-4-(3H)-pyrimidinonu se použije
6-methyl-2-fenyl-4-(3H)-pyrimidinon. Takto získaný produkt se rekrystaluje z n-hexanu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 68 až 69 °C.
Příklad 167
Příprava 2-(5-chlor-6-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N,Ndipropylacetamidu
2-(6-Methyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N,N-dipropylacetamid získaný v Příkladu 166 se zpracuje stejným způsobem jako v Příkladu 89 a produkt se rekrystalizuje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 90 až 91 °C.
Příklad 168
Příprava 2-(5-brom-6-methyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N,Ndipropylacetamidu
2-(6-Methyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N,N-dipropylacetamid získaný v Příkladu 166 se zpracuje stejným způsobem jako v Příkladu 90 a produkt se rekrystaluje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 107 až 108 °C.
Příklad 169
Příprava 2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4-chinazolinyloxy)N,N-dipropylpropanamidu
Opakují se postupy z Příkladu 136 s tím, že se použije 5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4-(3H)-chinazolin a 2-brom-N,Ndipropylpropanamid místo 5,6-dimethyl-2-fenyl-4-(3H)-pyrimidinonu a 2-brom-N,N-dipropylacetamidu. Takto získaný produkt se rekrystaluje z n-hexanu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 73 až 74 °C.
Příklad 170
Příprava 3,5-dimethyl-l-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)acetylpiperidinu
Ke směsi 2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)octové kyseliny (1,2 g) , 3,5-dimethylpiperidinu (0,7 g), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium.hexafluorfosfátu (činidlo BOP, 2,26 g) a dimethylformamidu (20 ml) se přidá při teplotě 0 až 5 °C triethylamin (0,52 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu šesti hodin. K reakční směsi se přidá chloroform a ledová voda, chloroformová vrstva se sebere, promyje se vodou, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí slupcovou chromatografií na silikagelu (elučni činidlo: chloroform) a rekrystalizací z n-hexanu se získá žádaná sloučenina (1,4 g), teploty tání 100 až 101 °C.
Příklady 171 až 173
Místo 3,5-dimethylpiperidinu se zpracují odpovídající výchozí sloučeniny stejným způsobem jak je uvedeno v Příkladu
170 a získají se následující sloučeniny.
(Příklad 171)
2,6-Dimethyl-4-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)acetylmorfolin, teploty tání 123 až 124 °C (rekrystalován z isopropanolu) (Příklad 172)
3,5-Dimethyl-l-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)acetylpiperazin.1/4 hydrát, teploty tání 107 až 110 °C (rekrystalován ze směsi diethyletheru a n-hexanu) (Příklad 173)
2,3-Dihydro-l-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)acetyl-1H-indol, teploty tání 210 až 212 °C (rekrystalován z acetonitrilu).
Příklady 174 až 188
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Příkladu 170 a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce 20.
Tabulka 20
Př. r5 r6 Ri r2 r7 T.t. (°C) Rozp. pro rekrystal.
174 Me Me Me Me H 128-129 IP
175 Me Me Et Et H 88-90 E-HX
176 Me Me Et Et Cl 148-149 IP
177 Me Me Bu Bu H 99-100 E-HX
178 Me Me Pr Ph H 151-152 IP
179 -(CH2)4- Et Et H 100-101 E-HX
180 -(CH2)4- Me Ph H 135-137 IP
181 -(CH2)4- Me Ph Cl 148-150 IP
182 -(CH2)4- Pr Ph H 158-160 IP
183 -(CH2)4- H Ph-4-F H 178-179 M
184 -(CH;>)4- Me Ph-4-F H 164-165 IP
185 -(CH2)4- H Ph-4-Cl H 179-180 A
186 -(CH2)4- Me Ph-2-Cl H 165-166 A
187 -(CH2)4- Me Ph-3-Cl H 180-182 A
188 -(CH2)4- Me CH2Ph H 91-92 E
Příklad 189
Příprava 2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-Nfenylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 170 s tím, že se místo
3,5-dimethylpiperidinu použije anilin. Takto získaný produkt se rekrystaluje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 212 až 213 °C.
Příklad 190
Příprava N-cyklopropylmethyl-2~(5,6-dimethyl-2-fenyl-4pyrimidinyloxy)-N-fenylacetamidu
Ke směsi 2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)N-fenylacetamidu (1,5 g) získaném v Příkladu 189 a dimethylformamidu (30 ml) se přidá při teplotě 0 až 5 °C hydrid sodný (přibližně 60% disperze v oleji, 0,2 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Ke směsi se přidá při stejné teplotě cyklopropylmethylbromid (0,67 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. K reakčnímu roztoku se přidá chloroform a ledová voda, chloroformová vrstva se sebere, promyje se vodou a suší se přes bezvodý síran sodný. Chloroformová vrstva se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a rekrystalizací z isopropanolu se získá žádaná sloučenina (1,56 g), teploty tání 119 až 121 °C.
Příklad 191
Příprava N-allyl-2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)N-fenylacetamidu
Opakují se postupy z Příkladu 190 s tím, že se místo propylmethylbromidu použije allylbromid. Takto získaný produkt se rekrystaluje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina, teploty tání 129 až 131 °C.
Příklady 192 až 196
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Příkladu 170 a získají se následující sloučeniny.
(Příklad 192)
1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-fenyl-4-chinazolinyloxy)acetyl-3,5-dimethylpiperidin, teploty tání 134 až 135 °C (rekrystalován z diethyletheru) (Příklad 193
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-fenyl-4-chinazolinyloxy)acetyl-2,6-dimethylmorfolin, teploty tání 161 až 163 °C (rekrystalován z isopropanolu) (Příklad 194)
1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-fenyl-4-chinazolinyloxy)acetyl-cis-3,5-dimethylpiperazin.1/4 hydrát, teploty tání 150 až 151 °C (rekrystalován z diethyletheru) (Příklad 195)
4-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-chinazolinyloxy]acetyl-2,6-dimethylmorfolin, teploty tání 171 až 173 °C (rekrystalován z isopropanolu) (Příklad 196)
1-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-chinazolinyloxy]acetyl-cis-3,5-dimethylpiperazin.9/10 hydrochlorid, teploty tání 265 až 268 °C (rekrystalován z ethanolu).
Příklad 197
Příprava cis-3,5-dimethyl-l-[(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyl)-2-pyrrolidinkarbonyl]piperazinu (1) Opakují se postupy z Příkladu 1 s tím, že se místo 2-amino-N,N-dipropylacetamidu použije hydrochlorid benzylesteru prolinu (4,0 g). Takto získaný produkt se rekrystaluje z isopropanolu a získá se 1-(5,6-dimethyl-2fenyl-4-pyrimidinyl)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina (4,0 g), teploty tání 90 až 92 °C (2) Směs shora uvedeného produktu (3,8 g) , ethanolu (100 ml) n a c a o a a a a a
A A
A A
A A A
A to
- 89 ·· A A
A A a 10% palladium-uhlík (1,0 g) se míchá při teplotě místnosti 8 hodin pod atmosférou vodíku a směs se filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a rekrystalizací z isopropanolu se získá N-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyl)prolin (2,5 g) , teploty tání 228 až 231 °C.
(3) Ke směsi shora uvedeného produktu (1,2 g) , cis-3,5dimethylpiperazinu (0,6 g), činidla BOP (1,97 g) a dimethylformamidu (30 ml) se přidá při teplotě 0 až 5 °C triethylamin (0,52 g) a směs se míchá při teplotě místnosti pět hodin. K reakční směsi se přidá chloroform a ledová voda a chloroformová vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se přes bezvodý síran sodný a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform) a rekrystalizací z diethyletheru se získá 1/2 hydrát žádané sloučeniny (1,4 g) , teploty tání 160 až 162 °C.
Příklady 198 až 204
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Příkladu 1 a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce 21
Tabulka 21
ZR>
Př. R1 r2 r4 r7 T.t. (°C) Rozp. pro rekrystal.
198 Et Et Me Cl 131-132 IP
199 Př Pr Me Cl 84-86 HX
200* Me Ph Me Cl 139-140 IP
201 Et Ph Me Cl 102-103 ' HX
202 Pr Ph Me Cl 103-104 HX
203 -ch2ch=ch2 Ph Me Cl 107-108 HX
204 H Ph H Cl 205-206 A
*: 1/4 Hydrát
Příklad 205
Příprava 1- [2- (4-chlorfenyl) -5.6-dimethyl-4-pyrimidinyl] -N(4-chlorfenyl)-N-methyl-2-pyrrolidinkarboxamidu
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v Příkladu 1 a takto získaný produkt se rekrystaluje z isopropanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 131 až 133 °C
Příprava 1: Příprava tablet
2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]-N-methyl-N-fenylacetamid
Laktóza
Kukuřičný škrob
9 g
g
Krystalická celulóza 25 g
Hydroxypropylcelulóza 3 g
Silikagel 0,7
Stearát hořečnatý 1,3
Shora uvedené složky se smísí a hnětou obvyklým způsobem, směs se granuluje a získaný materiál se dále tabletuje a získá se 1000 tablet (každá 145 mg).
Příprava 2: Příprava tablet
2-[5,6-Dimethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid25 g
Laktóza 70g
Kukuřičný škrob 20g
Krystalická celulóza 25g
Hydroxypropylcelulóza 3g
Silikagel0,7 g
Stearát hořečnatý1,3 g
Shora uvedené složky se smísí a hnětou obvyklým způsobem, směs se granuluje a získaný materiál se dále tabletuje a získá se 1000 tablet (každá 145 mg).
Příprava 3: Příprava kapslí
2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid2 g
Laktóza165 g
Kukuřičný škrob25 g
Hydroxypropylcelulóza 3,5g
Silikagel 1,8g
Stearát hořečnatý 2,7g
Shora uvedené složky se smísí a hnětou obvyklým způsobem, směs se granuluje a 200 mg získaného materiálu se plní do kapsle a získá se 1000 kapslí.
Příprava 4: Příprava prášku
N-(4-Chlorfenyl)-N-methyl-2-(5,6-dimethyl
2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetamid 10 g Laktóza 960 g Hydroxypropylcelulóza 25 g Silikagel 5 g
Shora uvedené složky se smíchají a získá se prášek.
Příprava 5: Příprava injekce
2-[2-(4-chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyl-
amino]-N-methyl-N-fenylacetamid 10 9
Ethanol 200 9
HCO-60 2 9
Kyselina citrónová 10 9
Sorbitol 50 9
Hydroxid sodný q.s
Destilovaná voda pro injekce q.s
Celkem 2000 ml
2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N-methyl-N-fenylacetamid se rozpustí ve směsi ethanolu a HCO-60 a potom se přidá vhodné množství destilované vody pro injekce a dále se přidá kyselina citrónová a sorbitol. Hodnota pH směsi se upraví pomocí hydroxidu sodného na 4,5 a celkové množství směsi se upraví přidáním destilované vody pro injekce. Takto získaný roztok se filtruje na membránovém filtru (0,22 pm.) a filtrátem se plní ampule (kapacita 2 ml) a ampule se sterilizují při 121 °C po dobu 20 minut.
Průmyslová využitelnost
Jak bylo uvedeno shora, sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou vykazují selektivní a významnou afinitu vůči BZ -receptoru periferního typu a rovněž vykazují vynikající farmakologickou účinnost, jako je anxiolytická účinnost, antiepileptická atd.
při zkouškách na zvířatech a proto jsou užitečné při profylaxi nebo léčbě nemocí centrálního nervového systému, jako jsou nemoci vyvolané úzkostí (neuróza, somatoformní nemoci, ostatní nemoci způsobené úzkostí), deprese, epilepsie atd. nebo nemoci oběhových orgánů, jako je angína pectoris, hypertenze atd. Kromě toho se očekává, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli budou užitečné k profylaxi nebo léčbě imunoneurologických chorob, jako je skleróza multiplex a imunozánětlivé nemoci jako je revmatická artritida.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Acetamidový derivát obecného vzorce I kde X znamená -0- nebo -NR4-,
    R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu,
    R2 znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenyl-nižší alkylovou skupinu nebo Rj a R2 může případně tvořit společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány skupinu obecného vzorce kde A znamená jednoduchou vazbu, -CH2-, -0- nebo -NH-, Ra a jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo když A znamená jednoduchou vazbu, Ra a R^ jsou umístěny ve 2-poloze a 3-poloze, atomy uhlíku 2-polohy a 3-polohy a Ra a Rb případně tvoří fenylový kruh, R-j je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina,
    R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo R3 a R4 případně tvoří s atomem uhlíku a s atomem dusíku ke kterému jsou vázány pyrrolidinový, piperidinový nebo 2,3-dihydro-lH-indolový kruh,
    Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxy-nižší alkylovou skupinu, acyloxy-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, aminoskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminovou skupinu, acylaminovou skupinu, amino-nižší alkylovou skupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, mononebo di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, chráněnou karboxylovou skupinu, karboxy-nižší alkylovou skupinu nebo chráněnou karboxy-nižší alkylovou skupinu,
    Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo Rg a Rg mohou případně spojené tvořit -(CH2)n- (n je 3, 4, 5 nebo 6),
    R7 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu,
    Rg znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční súl s kyselinou.
  2. 2. Acetamidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, nitroskupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu.
  3. 3. Acetamidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R4 a R2 jsou stejné nebo navzájem různé a každé znamená nižší alkylovou skupinu nebo R-l znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu a R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo R-]_ a R2 mohou případně tvořit společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány skupinu obecného vzorce kde A' znamená -CH2- nebo -0- a Ra' a R^' jsou stejné nebo navzájem různé a každé znamená nižší alkylovou skupinu a Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, nitroskupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu.
  4. 4. Acetamidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R-L a R2 jsou stejné nebo navzájem různé a každé znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo butylovou skupinu nebo R-]_ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylopvou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, allylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu a R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu která je substituována atomem halogenu nebo methoxyskupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, Rg znamená methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo Rg a Rg může případně společně tvořit skupinu -(CH2)4~, R7 znamená atom vodíku, atom halogenu, Cg-Cg alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu nebo nitroskupinu a Rg znamená atom vodíku.
  5. 5. Acetamidový derivát podle nároku 4, kde X znamená skupinu -0- nebo -NR4'-, a R2 jsou stejné nebo navzájem různé a každé znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu nebo R-l znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu a R2 znamená fenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu nebo methoxyfenylovou skupinu, R3 znamená atom vodíku, R4' znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu nebo Rg a R4' mohou případně společně s atomem uhlíku a atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvořit pyrrolidinový kruh nebo 2,3-dihydro-ΙΗ-indolový kruh, R7 znamená atom vodíku, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu nebo nitroskupinu a Rg znamená atom vodíku.
  6. 6. Acetamidový derivát obecného vzorce I' kde X' znamená skupinu -0- nebo -NR4'', R-^' a R2' znamenají obě ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu nebo Rg' znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu, R2' znamená fenylovou skupinu nebo 4-halogenfenylovou skupinu nebo 4-methoxyfenylovou skupinu, Rg' znamená atom vodíku, R4'' znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, R7' znamená atom vodíku, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu nebo nitroskupinu nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
  7. 7. Acetamidový derivát podle nároku 6, kde X' zmámená skupinu -NH-.
  8. 8. Acetamidový derivát podle nároku 6, kde X' zmámená skupinu -0-.
  9. 9. Acetamidový derivát obecného vzorce hn-ch2-co-i/ (I ) kde Rx' a R2' znamenaj í oba ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu nebo Rj_' znamená methylovou skupinu, ethylovou: skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu, R2' znamená fenylovou skupinu nebo 4-halogenfenylovou skupinu nebo 4-methoxyfenylovou skupinu, Rg' znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, R7' znamená atom vodíku, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu nebo nitroskupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  10. 10. Acetamidový derivát, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující sloučeniny:
    2- [2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N, N-diethylacetamid, • I
    N-(4-Chlorfenyl)-N-methyl-2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4pyrimidinylami.no) acetamid,
    2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N-(4-fluorfenyl)-N-methylacetamid,
    2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N-(4-methoxyfenyl)-N-methylacetamid,
    2-(5,6-Dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-fenylN-propylacetamid a
    2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]N-ethyl-N-fenylacetamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  11. 11. Acetamidový derivát, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující sloučeniny:
    2-(5,6-Dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N,N-dipropylacetamid,
    2-(2,6-Difenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamid,
    2-[5,6-Dimethyl-2-(4-trifluorfenyl)-4-pyrimidinylamino]N,N-dipropylacetamid,
    N-ethyl-2-[5,6-dimethyl-2-(4-aminofenyl)-4-pyrimidinyloxy] -N-fenylacetamid,
    2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyloxy]-Nethyl-N-fenylacetamid a
    2-(5,6-Dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N-fenyl-Npropylacetamid nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  12. 12. 2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]-N,Ndipropylacetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  13. 13. 2-[2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino]-Nmethyl-N-fenylacetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    100
  14. 14. Způsob přípravy acetamidového derivátu obecného vzorce I (I) kde X znamená -O- nebo -NR4~,
    R1 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu,
    R2 znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenyl-nižší alkylovou skupinu nebo R4 a R2 může případně tvořit společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány skupinu obecného vzorce kde A znamená jednoduchou vazbu, -CH2-, -O- nebo -NH-, Ra a Rb jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo když A znamená jednoduchou vazbu, Ra a jsou umístěny ve 2-poloze a 3-poloze, atomy uhlíku
    2-polohy a 3-polohy a Ra a případně tvoří fenylový kruh, R3 je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina,
    R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo R3 a R4 případně tvoří s atomem uhlíku a s atomem dusíku
    101 ke kterému jsou vázány pyrrolidinový, piperidinový nebo
    2,3-dihydro-1H-indolový kruh,
    R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxy-nižší alkylovou skupinu, acyloxy-nižší alkylovou skupinu, alkoxy-nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, aminoskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminovou skupinu, acylaminovou skupinu, amino-nižší alkylovou skupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, mononebo di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, chráněnou karboxylovou skupinu, karboxy-nižší alkylovou skupinu nebo chráněnou karboxy-nižší alkylovou skupinu.
    R6 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo Rg a Rg mohou případně spojené tvořit ~(CH2)n- (n je 3, 4, 5 nebo 6),
    R7 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu,
    Rg znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, · vyznačující se tím, že zahrnuje následující postupy (a), (b), (c), (d) nebo (e):
    (a) když sloučenina obecného I je sloučenina obecného vzorce I, kde X znamená skupinu -NR4-, reaguje sloučenina obecného vzorce II:
    102 kde Z znamená odcházející atom nebo odcházející skupinu, R51 má stejný -význam jako shora uvedená skupina R5 s tím, že hydroxy-nižší alkylová skupina, aminoskupina, amino-nižší alkylskupina, karboxylová skupina a karboxy-nižší alkylová skupina je chráněna a Rg, R? a Rg mají stejný význam jak je uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III:
    R4—NH-CH-CO-Ný (ΠΙ) kde R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo chráněnou hydroxy-nižší alkylovou skupinu a R-^, Rg a R4 mají stejný význam jak je uvedeno shora a je-li to žádoucí, následuje odstranění chránící skupiny z produktu nebo (b) když sloučenina obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce I, kde X znamená skupinu -0- a Rg znamená atom vodíku, reaguje sloučenina obecného vzorce II':
    kde Z^ znamená atom halogenu a R51, Rg, R7 a Rg mají stejný význam jak je definováno shora, se sloučeninou obecného vzorce V:
    ZR1 HOCH,-CO-N (V) * X r2
    - 103
    9 · kde R4 a R2 mají stejný význam jak je definováno shora a je-li to žádoucí, následuje odstranění chránících skupin z produktu nebo (c) když sloučenina obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce I, kde X znamená skupinu -0-, reaguje sloučenina obecného vzorce IVa:
    (IVa) kde R51, R6, R7 a Rg mají stejný význam jak je uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce VII:
    T31 Z R1
    Zj-CH-CO-N^ (W r2 kde Zlz Rlf R2 a R31 mají význam jak je uvedeno shora, a je-li to žádoucí, následuje odstranění chránící skupiny z produktu nebo (d) reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII:
    X-CH-COOH (VIII)
    104 kde X, R31, R51, Rg, R? a Rg mají stejný význam jak je uvedeno shora nebo jejím reaktivním derivátem, se sloučeninou obecného vzorce IX:
    zRl
    ΗΝχ CK) kde R-l a R2 mají stejný význam jak je uvedeno shora a je-li to nezbytné, následuje odstranění chránící skupiny z produktu nebo (e) když sloučenina obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce I, kde R^ znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, reaguje sloučenina obecného vzorce XII:
    r3 R2
    I I (xn) kde X, R2, Rg, R5, Rg, R? a Rg mají stejný význam jak je
    4 uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce XIII:
    Ru—Zi (ΧΙΠ) kde R1:L znamená alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu a Z-^ má stejný význam jak je uvedeno shora a je-li to žádoucí, následuje odstranění chránících skupin z produktu,
    105 a je-li to nezbytné, následuje přeměna takto získaného produktu ve farmaceuticky přijatelnou sůl.
  15. 15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku acetamidový derivát obecného vzorce I, jak je uveden v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  16. 16. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku acetamidový derivát !
    obecného vzorce I, jak je uveden v nároku 6 nebo jeho 1 farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou.
    V
  17. 17. Prostředek pro léčení nemocí způsobených úzkostí, vyznačujících se tím, že obsahuje jako aktivní složku acetamidový derivát obecného vzorce I, jak je uveden v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  18. 18. Způsob léčení nemocí způsobených úzkostí, jako je neuróza, somatoformní nemoci, vyznačující se tím, že se podá pacientovi s nemocí způsobenou úzkostí účinné množství acetamidového derivátu obecného vzorce I, jak je uveden v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. «
  19. 19. Použití acetamidového derivátu obecného vzorce I, jak je „ t uveden v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou k léčbě pacienta s nemocemi způsobenými úzkostí, jako jsou neurózy a somatoformní nemoci.
  20. 20. Prostředek proti úzkosti, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku acetamidový derivát obecného vzorce I, jak je uveden v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
    106
  21. 21. Činidlo pro léčení imunozánětlivých nemocí, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku acetamidový derivát obecného vzorce I, jak je uveden v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  22. 22. Způsob léčení imunozánětlivých nemocí, vyznačující se tím, že se podá pacientovi s těmito imunozánětlivými nemocemi účinné množství acetamidového derivátu obecného vzorce I, jak je uvedeno v nároku 1 nebo 1 jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  23. 23. Použití acetamidového derivátu obecného vzorce I, jak je uveden v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou k léčbě pacienta s imunozánětlivými nemocemi.
  24. 24. Prostředek pro léčení imunozánětlivých nemocí, vyznačující se tím, že jako aktivní složku zahrnuje jeden z následujících acetamidových derivátů:
    2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N,N-dipropylacetamid,
    2-(2,6-difenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamid,
    2-[5,6-dimethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-pyrimidi» nylamino]-N,N-dipropylacetamid,
    2-[2-(4-aminofenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyloxy]-NJ ethyl-N-fenylacetamid,
    2-[2-(4-chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyloxy]„ N-methyl-N-fenylacetamid a
    2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N-fenyl-Npropylacetamid, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  25. 25. Způsob léčení imunozánětlivých nemocí, vyznačující se tím, že se pacientovi s touto imunozánětlivou nemocí podá účinné množství jednoho • · ·
    - 107 - :··:*::· ··: :
    • · · · · ·*· ·* · z následujících acetamidových derivátů:
    2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N,N-dipropylacetamid,
    2-(2,6-difenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamid,
    2- [5,6-dimethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid,
    2-[2-(4-aminofenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyloxy]-Nethyl-N-fenylacetamid,
    2-[2-(4-chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyloxy]N-methyl-N-fenylacetamid a
    2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N-fenyl-N- 1 propylacetamid, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  26. 26. Použití jednoho z následujících acetamidových derivátů:
    2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N,N-dipropylacetamid,
    2-(2,6-difenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamid,
    2-[5,6-dimethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid,
    2-[2-(4-aminofenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyloxy]-Nethyl-N-fenylacetamid,
    2-[2-(4-chlorfenyl)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyloxy]N-methyl-N-fenylacetamid a
    2-(5,6-dimethyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloxy)-N-fenyl-N- , propylacetamid, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou k J léčení pacientů s imunozánětlivou nemocí.
CZ19973223A 1995-04-13 1996-04-10 Acetamidové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ289093B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11393795 1995-04-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ322397A3 true CZ322397A3 (cs) 1998-02-18
CZ289093B6 CZ289093B6 (cs) 2001-10-17

Family

ID=14624947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973223A CZ289093B6 (cs) 1995-04-13 1996-04-10 Acetamidové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5972946A (cs)
EP (1) EP0826673B1 (cs)
KR (1) KR100433589B1 (cs)
CN (1) CN1094929C (cs)
AR (1) AR002289A1 (cs)
AT (1) ATE228113T1 (cs)
AU (1) AU694647B2 (cs)
BR (1) BR9604894A (cs)
CA (1) CA2218033A1 (cs)
CZ (1) CZ289093B6 (cs)
DE (1) DE69624916T2 (cs)
DK (1) DK0826673T3 (cs)
ES (1) ES2187644T3 (cs)
HU (1) HUP9801688A3 (cs)
IL (1) IL117659A (cs)
NO (1) NO310619B1 (cs)
NZ (1) NZ304982A (cs)
PL (1) PL322819A1 (cs)
PT (1) PT826673E (cs)
RO (1) RO117532B1 (cs)
RU (1) RU2160256C2 (cs)
SK (1) SK281840B6 (cs)
TW (1) TW450963B (cs)
WO (1) WO1996032383A1 (cs)
ZA (1) ZA962438B (cs)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT781766E (pt) * 1994-09-09 2004-07-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivado heterociclico e medicamento
US6333358B1 (en) 1997-08-04 2001-12-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aryloxyaniline derivatives
EP1032377B1 (en) 1997-11-21 2010-11-17 Purdue Neuroscience Company Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
WO1999058117A1 (fr) * 1998-05-13 1999-11-18 Sanofi-Synthelabo Utilisation de composes reduisant l'apoptose
FR2778564B1 (fr) * 1998-05-13 2001-07-13 Sanofi Sa Utilisation de composes reduisant l'apoptose
JP2002241369A (ja) * 1998-05-18 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４−ピリミジニルアミノアセトアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
DE19853278A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-cyclopenta[d]pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
ATE300947T1 (de) 1998-12-18 2005-08-15 Scios Inc Behandlung von erkrankungen mit zystenbildung
DE69932449T2 (de) 1998-12-18 2007-03-15 Scios Inc., Fremont Agonisten und antagonisten von benzodiazepinrezeptoren des peripheren typs
EP1607744A3 (en) * 1998-12-18 2009-09-30 Scios Inc. Treatment of diseases involving cyst formation with combinations comprising a PTBR agonist
US6465513B1 (en) 1999-01-22 2002-10-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
HK1043794A1 (zh) * 1999-01-22 2002-09-27 依兰制药公司 抑制vla-4介导的白细胞粘附的稠合环杂芳基和杂环化合物
ATE455106T1 (de) * 1999-01-22 2010-01-15 Elan Pharm Inc Acyl derivate zur behandlung von krankheiten die in zusammenhang mit vla-4 stehen
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19904710A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP2002538135A (ja) 1999-03-01 2002-11-12 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド α４β７レセプターアンタゴニストとして有用なα−アミノ酢酸誘導体
US7037916B2 (en) 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
WO2001036392A1 (en) * 1999-11-17 2001-05-25 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. [5-chloro-6-phenyl-2-(4-trifluoromethylphenyl)-4-pyrimidinylamino]acetamide derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediate of these compounds
EP1233949A2 (en) * 2000-03-16 2002-08-28 Neurogen Corporation 5-substituted arylpyrimidines
CA2416248A1 (en) 2000-07-18 2002-01-24 Neurogen Corporation 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
SI1318997T1 (sl) * 2000-09-15 2006-12-31 Vertex Pharma Pirazolne spojine, uporabne kot inhibitorji protein-kinaze
WO2002022605A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ZA200301701B (en) * 2000-09-15 2004-03-01 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors.
RU2340611C2 (ru) * 2000-09-15 2008-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиразола, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6989385B2 (en) * 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE466581T1 (de) 2001-12-07 2010-05-15 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
WO2003066629A2 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
MXPA04007026A (es) 2002-02-22 2004-10-11 Pharmacia & Up John Company Pirimidinonas y pirimidintionas sustituidas.
US20040009981A1 (en) * 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
CN1319968C (zh) 2002-08-02 2007-06-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
JP4384053B2 (ja) * 2002-12-13 2009-12-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ３ｈ−キナゾリン−４−オン誘導体
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
US7601718B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CN1894222A (zh) 2003-08-05 2007-01-10 沃泰克斯药物股份有限公司 作为电压门控离子通道抑制剂的稠合嘧啶化合物
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7592340B2 (en) * 2003-12-04 2009-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
CN1922141A (zh) * 2004-02-23 2007-02-28 大日本住友制药株式会社 新的杂环化合物
GT200600005A (es) * 2005-01-12 2006-08-16 Un derivado de 2-(aminocarbonilo ciclico)-indolina y una composicion farmaceutica que lo contiene
ATE542814T1 (de) * 2005-08-18 2012-02-15 Vertex Pharma Pyrazinkinaseinhibitoren
CA2624524C (en) * 2005-09-29 2014-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
BRPI0616687A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-28 Elan Pharm Inc compostos de pirimidinil amida que inibem a adesão leucocitária mediada por vla-4
MX2008005814A (es) * 2005-11-03 2008-10-15 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
JP4955009B2 (ja) * 2005-11-11 2012-06-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 凝固因子Ｘａの阻害剤としての炭素環式縮合環アミン
CA2643838A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO2007110337A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
CA2668429A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
ES2347721T3 (es) * 2006-12-19 2010-11-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina quinasas.
EP1941879A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-09 PAION Deutschland GmbH Neuroprotective agent for the treatment of neuronal damage
EP2134709A1 (en) 2007-03-09 2009-12-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2137183B1 (en) * 2007-03-09 2011-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008226457B2 (en) * 2007-03-09 2014-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
MX2009010127A (es) * 2007-03-22 2009-11-05 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de janus cinasas.
NZ580343A (en) 2007-04-13 2012-03-30 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2694381A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
JP5389785B2 (ja) 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール
EP2164842A2 (en) * 2007-05-24 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
NZ582879A (en) * 2007-07-31 2012-03-30 Vertex Pharma Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
NZ600238A (en) 2008-06-19 2014-04-30 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound and use thereof
MX2011002312A (es) * 2008-09-03 2011-04-26 Vertex Pharma Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
US8691866B2 (en) 2008-12-10 2014-04-08 The General Hospital Corporation HIF inhibitors and use thereof
WO2010126914A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JP2013032290A (ja) * 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR20140003438A (ko) 2010-11-15 2014-01-09 카톨리에케 유니버시테이트 루벤 항바이러스성 축합 헤테로사이클릭 화합물
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
CA3102136A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3631045A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 4 5-diamino-7h-pyrrolo(2 3-d)pyrimidine derivatives
US3631036A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 5-amino-2 6-substituted-7h-pyrrolo(2 3-d) pyrimidines and related compounds
FR2263750A1 (en) * 1974-03-12 1975-10-10 Delalande Sa N-phenyl-N-(2-aryl-6-methyl-pyrimidin-4-yl)amino acid derivs. - useful e.g. as analeptics, hypotensives, analgesics, etc.
FR2525595A1 (fr) * 1982-04-27 1983-10-28 Pharmuka Lab Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
DK273689A (da) * 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
JPH07165721A (ja) * 1993-12-15 1995-06-27 Sumitomo Chem Co Ltd 放射性イソキノリンカルボキサミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
SK281840B6 (sk) 2001-08-06
BR9604894A (pt) 1998-07-14
KR100433589B1 (ko) 2004-09-13
EP0826673A4 (en) 1998-09-02
DE69624916D1 (de) 2003-01-02
AU5287496A (en) 1996-10-30
HUP9801688A2 (hu) 1999-03-29
HUP9801688A3 (en) 2001-11-28
DE69624916T2 (de) 2003-04-24
IL117659A (en) 2000-12-06
ES2187644T3 (es) 2003-06-16
EP0826673B1 (en) 2002-11-20
WO1996032383A1 (en) 1996-10-17
AR002289A1 (es) 1998-03-11
CN1094929C (zh) 2002-11-27
AU694647B2 (en) 1998-07-23
ATE228113T1 (de) 2002-12-15
DK0826673T3 (da) 2003-03-24
EP0826673A1 (en) 1998-03-04
KR19980703815A (ko) 1998-12-05
SK137497A3 (en) 1998-05-06
ZA962438B (en) 1996-10-01
CA2218033A1 (en) 1996-10-17
NZ304982A (en) 1999-03-29
RU2160256C2 (ru) 2000-12-10
NO974685D0 (no) 1997-10-10
RO117532B1 (ro) 2002-04-30
PL322819A1 (en) 1998-02-16
CN1186487A (zh) 1998-07-01
IL117659A0 (en) 1996-07-23
NO974685L (no) 1997-12-12
TW450963B (en) 2001-08-21
CZ289093B6 (cs) 2001-10-17
US5972946A (en) 1999-10-26
PT826673E (pt) 2003-02-28
NO310619B1 (no) 2001-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ322397A3 (cs) Acetamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
EP1036794B1 (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
JP2001048882A (ja) ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
JPH10130150A (ja) 酢酸アミド誘導体からなる医薬
EA005809B1 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов киназы
WO1997020823A2 (en) 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
SK18499A3 (en) Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
US20040132733A1 (en) Novel quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
AU2005266490B2 (en) Quinazoline derivatives
ES2354039T3 (es) Derivados de n-aril-{4-[7-(alcoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida como inhibidores de pdgfr.
EP0467614A1 (en) Pyraxolidinone CCK and gastrin antogonists and pharmaceutical formulations thereof
US6130215A (en) Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds
CN101687816A (zh) 作为cdc25磷酸酶抑制剂的三氨基嘧啶衍生物
AU780048B2 (en) (5-chloro-6-phenyl-2-(4-trifluoromethylphenyl)-4- pyrimidinylamino)acetamide derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediate of these compounds
JPWO1996032383A1 (ja) 酢酸アミド誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物
JPH05112559A (ja) ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体
CZ20001981A3 (cs) 2-Aryl-8-oxodihydropurinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky které je obsahují a jejich meziprodukty
JP2001199982A (ja) ６−ヘテロアリールピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP2001139561A (ja) ５−ハロゲノ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−アミノピリミジン誘導体
JPWO1998009960A1 (ja) ２，４−ジ置換ピリミジン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
HK1028769B (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
HUP9903395A2 (hu) Eljárás2-amino2-imidazolin-, guanidin- és 2-amino-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-származékok előállítására
CS214797B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030410