RO117532B1 - Derivati ai acetaminei, procedee de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica care-i contine - Google Patents

Derivati ai acetaminei, procedee de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica care-i contine Download PDF

Info

Publication number
RO117532B1
RO117532B1 RO97-01858A RO9701858A RO117532B1 RO 117532 B1 RO117532 B1 RO 117532B1 RO 9701858 A RO9701858 A RO 9701858A RO 117532 B1 RO117532 B1 RO 117532B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
carbon atoms
phenyl
hydrogen atom
formula
Prior art date
Application number
RO97-01858A
Other languages
English (en)
Inventor
Teruya Murata
Katsuhiko Hino
Kiyoshi Furukawa
Makoto Oka
Mari Itoh
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of RO117532B1 publication Critical patent/RO117532B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Inventia se refera la derivati ai acetamidei, care au structura corespunzatoare formulei generale (I): in care X este -O- sau -NR4-, R1 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior, o grupare cicloalchil-alchil inferior, R2 este o grupare alchil inferior, o grupare cicloalchil, o grupare fenil substituita sau nesubstituita etc., R3 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior etc., R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior, R5 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior etc., R6 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior etc., R7 este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil inferior, R8 este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil inferior avand de la 1 la 6 atomi de carbon sau o grupare alcoxi inferior, sau o sare de aditie acida a acestora, acceptabila farmaceutic. Totodata, inventia cuprinde procedee de preparare a acestor compusi, precum si o compozitie farmaceutica continandu-i pe acestia, utilizata in tratarea anxietatii, nevrozei etc.

Description

Invenția se referă la derivați ai acetamidei care acționează în mod selectiv asupra receptorilor benzodiazepinei de tip periferic, la procedee de obținere a acestora și compoziție farmaceutică care-i conține.
în sistemul nervos central al mamiferelor, inclusiv la oameni, sunt trei tipuri de situsuri de recunoaștere a benzodiazepinei, la care ne vom referi aici ca la BZ, fiecare dintre aceștia fiind receptori de tip central ai benzodiazepină (ωυ ω2) și, respectiv, un receptor de tip periferic al benzodiazepinei (ω3), iar în cele ce urmează ne vom referi la ei ca la BZ ωυ BZ ω2, respectiv, BZ ω3. Dintre aceștia, receptorul BZ de tip periferic este distribuit în mod neuniform în țesuturile sau organele periferice cum ar fi, rinichii, ficatul, inima etc, dar are o mare densitate în celulele organelor endocrine cum ar fi, glandele care secretă adrenalină, testiculele, etc, sau în celulele ce formează sistemul imunoinflamator din întreg corpul cum ar fi, celulele din măduva spinării, limfocitele, macrofagele, trombocitele din sânge, etc, astfel, încât rolurile fiziologice ale receptorului BZ de tip periferic au atras recent atenția cercetătorilor.
Pe de altă parte, receptorul BZ de tip periferic este prezent în cantități mari în membrana mitocondrială a celulelor gliale din creier și participă la influxul de colesterol în membrana mitocondrială și, ca atare, se consideră că acționează asupra procesului de biosinteză a colesterolului din neurosteroizi, cum sunt, alopregnanolonă, alotetrahidrodeoxicorticosteronă (THDOC), etc, prin intermediul pregnenolonei. Astfel, se consideră că stimularea receptoruuli BZ de tip periferic accelerează sinteza neurosteroizilor din creier care afectează procesul de selecție a canalului ionului clorură prin legarea sa la situl de recunoaștere specific neurosteroizilor de pe receptorul A- acidul /-aminobutiric, la care în cele ce urmează ne vom referi ca la receptorul GABAa, în conformitate cu Romeo, E. și colaboratorii, J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992).
Un compus având un nucleu non-BZ și având în mod selectiv, o afinitate pentru receptorul BZ de tip periferic, este descris, în EP 094271, iar de atunci au fost descriși diferiți compuși în literatura de specialitate. Cu toate acestea, nu există un compus care să fie utilizat în prezent ca medicament.
Un compus care are un nucleu non-BZ și prezintă în mod selectiv o afinitate pentru receptorii periferici de tip BZ este cel descris, în prima publicație a brevetului japonez (Kokai) nr. 5946/1987 și nr. 32058/1990.
în EP 205375 (US 4788199) sunt descriși compuși amidici având formula următoare, care sunt legați la receptorul BZ de tip periferic, care sunt utilizați ca agenți anxiolitici, anticonvulsivi și împotriva anginei, precum și pentru tratamentul sindromului imuno-deficitar.
în care: A este un atom de azot sau gruparea =CH-; B este un atom de azot sau gruparea =CH-; V și W sunt identici sau diferiți și fiecare reprezintă un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil sau o grupare alcoxi ambele, având 1 la 3 atomi de carbon, etc; Z este legat în poziția o- sau p- în raport cu B, și reprezintă o grupare fenil, o grupare tienil, o grupare piridil, sau o grupare fenil substituită cu una sau două grupări selectate dintre un atom de halogen, o grupare alchil sau o grupare alcoxi ambele, având 1 la 4 atomi de
RO 117532 Β1 carbon, o grupare trifluormetil și o grupare nitro; o catenă -X-(CH2)n-(CHR)m-CONR1R2 este legată în poziția o sau p față de B; R este un atom de hidrogen sau o grupare alchil, având 50 1 la 3 atomi de carbon; R4 și R2 sunt identici sau diferiți și fiecare reprezintă o grupare alchil cu catenă hidrocarbonată neramificată sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupare cicloalchil având 3 la 6 atomi de carbon, o grupare fenil, o grupare fenilalchil sau o grupare cicloalchilalchil în care fragmentul alchil are 1 la 3 atomi de carbon, iar fragmentul cicloalchil are 3 la 6 atomi de carbon, sau o grupare alchenil având 3 la 6 atomi de carbon 55 în care dubla legătură nu este situată între pozițiile 1 și 2 față de atomul de azot, iar R, și R2 se pot combina formând cu atomul de azot de care aceștia sunt legați un inel pirolidinic, piperidinic, morfolinic sau tiomorfolinic; X este -CHR3-, -NR4-, -SO-, -SO2-, un atom de oxigen sau un atom de sulf; R3 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil, având 1 la 3 atomi de carbon; R4 este o grupare alchil, având 1 la 3 atomi de carbon; m este 60 sau 1; iar n este 0, 1 sau 2; cu condiția că atunci când X este -SO-, -SO2- sau -NR4, suma numerelor m + n este cel puțin 1, iar atunci când A și B sunt atomi sunt atomi de azot, iar Z este în poziția p față de Β, X nu trebuie să fie -CHR3-, iar atunci când A este =CH-, B este un atom de azot, Z este în poziția o față de Β, X este un atom de oxigen, iar R este un atom de hidrogen, suma numerelor m + n, altul decât 1, și excluzând compusul 2-fenil-4-chinolil- 65 N,N-dimetilcarbamat.
în EP 346208 (US 5026711) sunt descriși compușii 4-amino-3-carboxichinolină care sunt reprezentați prin formula următoare, acești compuși prezentând afinitate, atât in vivo, cât și in vitro pentru receptorul BZ de tip periferic, și poate fi utilizat în profilaxia sau tratamentul bolilor cardiovasculare la oameni, a bilolor infecțioase, în tratamentul anxietății 70 sau ca agent antialergic.
(O)p în care: R1 și R2 reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupare alchil, având de la 1 la atomi de carbon, o grupare alchenil, având de la 2 la 6 atomi de carbon, o grupare fenil 85 sau o grupare benzii, sau R, sau R2 se pot combina împreună cu atomul de azot de care sunt legați formând o grupare heterociclică saturată, având de la 4 la 8 atomi de carbon; R3 este un atom de hidrogen, o grupare alchil,având 1 la 6 atomi de carbon, o grupare fenil sau o grupare fenilalchil, având 7 la 9 atomi de carbon; R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil, având 1 la 4 atomi de carbon; R5 și R6 reprezentând fiecare un atom de 90 hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil sau alcoxi, având 1 la 3 atomi de carbon, o grupare nitro, o grupare trifluormetil sau combinate pentru a forma o grupare metilendioxi;
Z este OR7, în care, R7 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil, având 1 la 6 atomi de carbon, NR8Rg, în care, R8 și Rg reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupare alchil, având 1 la 4 atomi de carbon, o grupare fenil sau o grupare benzii, o grupare alchil, având 95 la 4 atomi de carbon, o grupare benzii, o grupare arii având, de la 4 la 6 atomi de carbon care, în mod opțional, poate conține un heteroatom; R10 este un atom de hidrogen, o grupare
RO 117532 Β1 alchil având, de la 1 la 4 atomi de carbon sau o grupare fenil, cu condiția că atunci când Z nu este o grupare benzii sau o grupare arii, R3 nu este un atom de hidrogen, și o grupare fenil și o grupare benzii care pot fi susbtituite în mod opțional cu un atom de halogen, o grupare alcoxi având,de la 1 la 3 atomi de carbon, o grupare alchil sau tioalchil, o grupare nitro, o grupare trifluormetil sau o grupare hidroxi, și aceste grupări alchil și alcoxi sunt catene liniare, ramificate sau ciclice; n este 0, 1 sau 2; p este 0 sau 1; unul dintre A, B, C și D este azot, iar ceilalți reprezintă fiecare CH, sau toți A, B, C și D reprezintă fiecare CH.
Pe de altă parte, sunt cunoscuți derivați aia cetamidei având un fragment 2-fenil-4pirimidinilamino. De exemplu, în brevetul US 3631036 sunt descriși compușii reprezentați prin formula 2-(5-ciano-2-fenil-4-pirimidinilamino)acetamidă ca un intermediar pentru sinteza compușilor 5-amino-2,6-disubstituit-7H-pirolo[2,3-d]pirimidine. în brevetul US 3631045 sunt descriși compuși denumiți 2-(5-ciano-6-metilamino-2-fenil-4-pirimidinilamino)acetamidă folosiți ca intermediari pentru obținerea 4,5-diamino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidine. Cu toate acestea, acțiunile farmacologice ale acestor compuși nu sunt încă dezvăluite.
De altfel, în Pharmazie, 43, 537-538 (1988), sunt descriși o serie de compuși reprezentați prin denumirile 2-(5-acetil-6-metil-2-fenil-4-pirimidiniltio)-N-(4-clorfenil)acetamidă și 2-(5-acetil-6-metil-2-fenil-4-pirimidiniltio)-N-(4-metilfenil)acetamidă care se folosesc ca intermediari în obținerea derivaților tieno[2,3-d]pirimidină. Mai mult decât atât, în literatură este descris compusul 2-(5-acetil-6-metil-2-fenil-4-pirimidiniltio)-N-(4-clorfenil)acetamidă care prezintă activitate antibacteriană față de Bacillus subtilis.
Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, constă în obținerea unui compus care acționează selectiv și puternic asupra receptorului BZ ω3.
Derivații acetamidei, conform invenției, înlătură dezavantajele mai sus menționate prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale (I):
în care:
X este -O- sau -NR4-,
R, este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior având de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare alchenil inferior având,de la 3 la 6 atomi de carbon sau o grupare cicloalchil-alchil inferior având, de la 4 la 12 atomi de carbon,
R2 este o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare cicloalchil având, de la 3 la 8 atomi de carbon, o grupare fenil substituită, sau nesubstituită, sau o grupare CrC4 alchil-fenil substituită sau nesubstituită, sau Ri și Rs se pot opțional combina împreună cu atomul de azot de care sunt legați pentru a forma o grupare reprezentată prin formula:
Rb
RO 117532 Β1 în care: A este o legătură simplă, -CH2-, -O- sau -NH-, Ra și Rb sunt identici sau diferiți, și fiecare este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, sau, atunci când A este o legătură simplă, iar Ra și Rb sunt localizați în poziția 2 și, 150 respectiv, 3, și Ra și Rb pot fi eventual legați pentru a forma un ciclu fenil,
R3 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon sau o grupare 0·, - C4 alchil - hidroxi,
R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior având,de la 1 la 6 atomi de carbon, sau R3 și R4 pot fi eventual legați cu atomul de carbon și atomul de azot de care sunt 155 legați pentru a forma un ciclu de pirolidină, piperidină sau un inel 2,3-dihidro-1H-indol,
R6 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare alchenil inferior având, de la 3 la 6 atomi de carbon, o grupare C, - C4 alchil - hidroxi, o grupare C, - C4 alchil - benziloxi substituită sau nesubstituită, o grupare 0,-0, alchil - aciloxi, o grupare C, - C4 alchil - alcoxi, o grupare trifluormetil, un atom de 160 halogen, o grupare amino, o grupare C,- C4 mono- sau dialchilamino, o grupare acilamino, o grupare C, - C4 alchil - amino, o grupare nitro, o grupare carbamoil, o grupare C/ - C4 mono- sau di-alchilcarbamoil, o grupare carboxil, o grupare carboxil protejată, o grupare C, - C4 alchil - carboxi sau o grupare C., - C4 alchil - carboxi protejată,
R6 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de 165 carbon, o grupare tifluormetil sau o grupare fenil substituită sau nesubstituită, sau R5 și R6 se pot lega pentru a forma -(CH2)„-, unde n este 3, 4, 5 sau 6,
R7 este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare alcoxi inferior, o grupare trifluormetil, o grupare hidroxi, o grupare amino, o grupare C, - C4 mono- sau di-alchilamino, o grupare ciano sau 170 o grupare nitro,
R8 este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon sau o grupare alcoxi inferior, sau o sare de adiție acidă a acestora acceptabilă farmaceutic.
Un alt obiect al invenției îl reprezintă un procedeu de obținere a compușilor cu 175 formula (I) în care X este -NR4-, iar ceilalți substituenți au semnificațiile de mai sus, în care, compusul cu formula (II):
R, *8
180 (Π)
185 în care: Z este o grupare mobilă,
RS1 are aceleași semnificații cu R5, cu excepția faptului că grupările - C4 alchil hidroxi, amino, C,-C4 alchil - amino, carboxil și C, - C4 alchil - carboxil sunt grupări protejate, iar
190
R6, R7 și Ra sunt așa cum au fost definite mai sus, reacționează cu compusul, având formula generală (III):
NH—CH
195
(III)
RO 117532 Β1 în care: R31 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon sau o grupare (Ț - C4 alchil - hidroxi protejată, iar
Rn R2 și R4 sunt așa cum au fost definiți mai sus, reacția este efectuată eventual în prezența unui solvent cum ar fi, hidrocarburi aromatice, cetone, eteri, eteri, alcooli, acetonitrili, dimetilformamide, dimetilsulfoxid și, opțional, în prezența unei baze cum ar fi carbonați ai metalelor alcaline, amine terțiare, cantitate în exces din compusul cu formula (III), la temperaturi, de 40...200°C, preferabil, 100...170°C, urmată de îndepărtarea grupărilor protectoare din produs prin hidrogenoliză și/sau hidroliză și, transformarea produsului astfel obținut într-o sare de adiție acidă a acestuia acceptabilă farmaceutic.
Un alt procedeu de obținere a compușilor, conform invenției, în care X este -O-, R3 este un atom de hidrogen, iar ceilalți substituenți au semnificațiile de mai sus, în care, compusul cu formula generală (II1):
(ΙΠ în care: Z1 este un atom de halogen, iar Re, R7 și R8 sunt așa cum au fost definiți mai sus, iar R51 este același cu cel definit mai sus, reacționează cu compusul având formula generală (V):
hoch2-co-n^ r2 (V) în care: R3 și R2 sunt așa cum au fost definiți mai sus, reacția este efectuată în prezența unei baze și, opțional, al unui solvent, la temperaturi, de 1O..,15O°C, preferabil, 1O...7O°C, urmată de îndepărtarea grupărilor protectoare din produs prin hidrogenoliză și/sau hidroliză și, transformarea produsului astfel obținut într-o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
Un alt obiect al invenției îl constituie un procedeu de obținere a compușilor cu formula (I) în care, X este -O-, iar ceilalți substituenți au semnificațiile de mai sus în care, compusul, cu formula generală (IVa):
RO 117532 Β1 în care:^, R7 și R8 sunt așa cum au fost definiți mai sus, și R^ este același cu cel definit mai sus, reacționează cu compusul, având formula generală (VII):
R31 R 250 1 /1
Zi-CH-CO-N^
R2 (VII)
255 în care^ și R2 sunt așa cum au fost definiți mai sus, și R31 este același cu cel definit anterior, iar 7_y este același cu cel definit anterior, reacția este efectuată în prezența unui solvent, la temperaturi, de -1O...15O°C, preferabil, la 1O...7O°C, urmată de îndepărtarea grupărilor protectoare din produs prin hidrogenoliză și/sau hidroliză, și, transformarea produsului astfel obținut într-o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic. 260
Un alt obiect al invenției îl constituie un procedeu de obținere a compușilor cu formula (I) în care substituenții au semnificațiile de mai sus, în care, compusul cu formula generală (VIII):
R31 265
X-CH-COOH 1
R51\ îl i*
270
r8
(VIII)
275 în care: X, Rg, R7 și R8 sunt așa cum au fost definiți mai sus, și R31 și R^ sunt aceiași cu cei definiți anterior, reacționează cu compusul, având formula generală (IX):
s 1
HN 280 XR2 (IX) în care: R, și R2 sunt așa cum au fost definiți mai sus, reacția este efectuată în prezența unui agent de condensare cum ar fi, Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimidă, clorhidrat de 1 -etil-3-(3-dimetil- 285 aminopropil)carbodiimidă, N,N’-carbonildiimidazol, Ν,Ν’-carbonildisuccinimidă, 1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidrochinolină, difenilfosforilazidă, anhidridă propansulfonică și hexafluorfosfat de benztriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfoniu, eventual, în prezența unui solvent, și, opțional în prezența unei baze, la temperaturi, de -30...200°C, preferabil, 1O...15O°C, urmată de îndepărtarea grupărilor protectoare din produs prin hidrogenoliză 290 și/sau hidroliză, și, transformarea produsului astfel obținut într-o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
Un alt obiect al invenției îl constituie un procedeu de obținere a compușilor cu formula (I), în care, R, este este o grupare alchil inferior, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupare alchenil inferior, având de la 3 la 6 atomi de carbon sau o grupare C3- C8 cicloalchil - C, - C4 295
RO 117532 Β1 alchil, iar ceilalți substituenți au semnificațiile de mai sus, în care compusul, cu formula generală (XII):
r3 r2
I I
(XII) unde: X, R2, R3, R5, R6, R7 și R8 sunt așa cum au fost definiți mai sus, reacționează cu compusul, având formula generală (XIII):
%-Z, (XIII) unde:Rn este o grupare alchil inferior, având de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare alchenil având, de la 3 la 6 atomi de carbon, sau o grupare C3- C8 cicloalchil - C., - C4 alchil, iar Z4 este așa cum a fost definit mai sus, reacția este efectuată în prezența unui solvent, cum ar fi, hidrocarburile aromatice, cetone, dimetilsulfoxid, eventual, în prezența unei baze cum ar fi, hidrură de sodiu, la temperaturi, de 0...200°C, preferabil, O...5O°C, urmată de îndepărtarea grupărilor protectoare din produs prin hidrogenoliză și/sau hidroliză și, transformarea produsului astfel obținut, într-o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
Un alt obiect al invenției îl constituie compoziția farmaceutică care cuprinde ca ingredient activ unul din compușii având structura corespunzătoare formulei generale (I), sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic, împreună cu un suport inert, respectiva compoziție fiind folosită pentru tratarea bolilor anxietății cum ar, fi nevroza, tulburările somatofore.a maladiilor imuno-inflamatorii.
O sare de adiție acidă a compușilor reprezentați prin formula (I), acceptabilă farmaceutic, include o sare care prezintă suficientă bazicitate pentru a forma o sare de adiție acidă a acestui compus, de exemplu, o sare al unui acid anorganic, cum arfi, clorhidratul, bromhidratul, iodhidratul, sulfatul, fosfatul, etc sau o sare a unui acid organic cum ar fi, maleatul, fumaratul, oxalatul, citratul, tartratul, lactatul, benzoatul, metansulfonatul, etc. Compușii reprezentați prin formula (I), precum și sărurile sale de adiție acide pot exista sub forma unui hidrat și/sau a unui solvat.
Compușii reprezentați prin formula generală (I) pot avea unul sau mai mulți atomi de carbon asimetrici, datorită acestui fapt sunt posibili stereoziomeri ai cestora, deci, compușii reprezentați prin formula (I) pot exista sub forma unui amestec de doi sau mai mulți stereoizomeri. în această invenție sunt incluși și acești stereoziomeri, amestecul acestora, precum și un amestec racemic al acestora.
în cele ce urmează sunt prezentați termenii utilizați în această invenție.
O grupare alchil inferior și o grupare alcoxi inferior include o catenă liniară sau ramificată a unei grupări alchil sau alcoxi, având 1 la 6 atomi de carbon, dacă nu se specifică altfel. O grupare alchil inferior este reprezentată de metil, etil, propil, i-propil, butii, i-butil, pentil și hexil. Grupările preferate alchil inferior pentru R3, R4, Rg, Rg, R? și β, sunt cele având
RO 117532 Β1
345 la 4 atomi de carbon. O grupare alcoxi inferior este reprezentată, de exemplu, de metoxi, etoxi, propoxi și butoxi. O grupare alchenil inferior include o grupare având o dublă legătură, cu excepția uneia dintre pozițiile 1 și 2, și având 3 la 6 atomi de carbon, cum ar fi, alil și 2butenil. Gruparea cicloalchil include o grupare, având 3 la 8 atomi de carbon, cum ar fi, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil și ciclooctil. O grupare cicloalchil-alchil inferior include o grupare, având 1 la 4 atomi de carbon care este substituită cu una dintre grupările cicloalchil menționate, cum ar fi, ciclopropilmetil, ciclopentilmetil și ciclohexilmetil. Un atom de halogen se referă la atomul de fluor, clor, brom și iod.
O grupare fenil subtituită sau nesubstituită cuprinde o grupare fenil care poate fi opțional substituită cu una sau mai multe grupări alese dintre atomul de halogen, o grupare alchil, având 1 la 3 atomi de carbon, o grupare alcoxi, având 1 la 3 atomi de carbon, o grupare trifluormetil, o grupare amino, o grupare mono- sau dialchilamino având, de la 1 la 3 atomi de carbon, o grupare ciano și o grupare nitro, cum ar fi, fenil; 2-, 3- sau 4-clorfenil; 2-, 3- sau 4-bromfenil; 2-, 3- sau 4-fluorfenil; 2,4-diclorfenil; 2,4-dibromfenil; 2,4-difluorfenil; 2-,
3- sau 4-metilfenil, 2-, 3- sau 4-metoxifenil; 2-, 3- sau 4-trifluormetilfenil; 2-, 3- sau 4aminofenil; 2-, 3- sau 4-metilaminofenil; 2-, 3- sau 4-dimetilaminofenil; 2-, 3- sau 4-cianofenil; și 2-, 3- sau 4-nitrofenil.
Grupările reprezentate prin formula:
O-r’ includ unele grupări denumite anterior pentru gruparea fenil substituită sau nesubstituită, dar, preferabil, sunt reprezentate prin fenil, 4- sau 3-clorfenil, 4- sau 3-bromfenil, 4- sau 3fluorfenil și 4-metoxifenil. O grupare fenil-alchil inferior include o grupare alchil, având 1 la 4 atomi de carbon care este substituită cu una dintre grupările fenil substituite sau nesubstituite menționate anterior, cum ar fi, benzii, 2-, 3- sau 4-clorbenzil, 4-brombenzil, 3- sau 4fluorbenzil, 4-metilbenzil, 4-metoxibenzil, feniletil și 2-(4-clorfenil)etil.
O grupare hidroxi-alchil inferior include o grupare alchil, având 1 la 4 atomi de carbon care este substituită cu o grupare hidroxi, de exemplu, hidroximetil, 2-hidroxietil și 3-hidroxipropil. O grupare benziloxi-alchil inferior substituită sau nesubstituită include o grupare alchil inferior substituită cu una sau două grupări alese din grupul grupărilor benziloxi în care fragmentul fenil poate fi în mod opțional substituit cu un atom de halogen, o grupare alchil, având 1 la 3 atomi de carbon și o grupare alcoxi, având 1 la 3 atomi de carbon, de exemplu, benziloximetil, 2-, 3- sau 4-clorbenziloximetil, 3-brombenziloximetil, 4-fluorbenziloximetil, 2-,
4- sau 3-, 4-diclorbenziloximetil și 2-benziloximetil. Gruparea acil include o grupare alcanoil, având 2 la 4 atomi de carbon sau o grupare benzoil care poate fi opțional substituită cu un atom de halogen, o grupare alchil, având 1 la 3 atomi de carbon sau o grupare alcoxi, având 1 la 3 atomi de carbon, de exemplu, acetil, propionil, benzoil, 2-, 3- sau 4-clorbenzoil, 2-, 3sau 4-brombenzoil, 2-, 3- sau 4-fluorbenzoil, 4-metilbenzoil și 4-metoxibenzoil. Gruparea aciloxi-alchil inferior include o grupare alchil inferior substituită cu o grupare aciloxi care este aleasă dintre grupările acil anterior menționate, de exemplu, acetoximetil, benzoiloximetil, 4-clorbenzoiloximetil, 3-brombenzoiloximetil, 4-fluorbenzoiloximetil, 2-metilbenzoiloximetil și 4-metoxibenzoiloximetil. Gruparea alcoxi-alchil inferior include grupări alchil, având 1 la 4 atomi de atomi de carbon, de exemplu, metoximetil, etoximetil, 2-metoxietil și 3-metoxipropil.
Gruparea mono- sau dialchilamino inferior include o grupare amino substituită cu una sau două grupări alchil 1 la 4 atomi de carbon, de exemplu, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino și etilmetilamino. Gruparea acilamino include
350
355
360
365
370
375
380
385
390
RO 117532 Β1 o grupare amino substituită cu gruparea acil anterior menționată, de exemplu, acetilamino, propionilamino, benzoilamino, 4-clorbenzoilamino și 4-fluorbenzoilamino. Gruparea aminoalchil inferior include o grupare alchil, având 1 la 4 atomi de carbon care este substituită cu o grupare amino, de exemplu, aminometil, 2-aminoetil și 3-aminopropil. Gruparea mono- sau dialchil inferior carbamoil include o grupare carbamoil substituită cu una sau două grupări alchil având 1 la 4 atomi de carbon, de exemplu, metilcarbamoil, dimetilcarbamoil, dietilcarbamoil și dipropilcarbamoil. Gruparea carboxil protejată include o grupare carboxil care este protejată cu o grupă protectoare, care poate fi ușor îndepărtată prin hidroliză sau hidrogenoliză, de exemplu, o grupare carboxil protejată cu o grupare alchil, având de la 1 la 4 atomi de carbon sau cu o grupare benzii care poate fi, opțional, substituită cu una sau două grupări alese dintre: un atom de halogen, o grupare alchil având, de la 1 la 3 atomi de carbon și o grupare alcoxi având, de la 1 la 3 atomi de carbon. Exemple de grupare carboxil protejată sunt metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil, benziloxicarbonil, 4-clorbenziloxicarbonil, 4-fluorbenziloxicarbonil, 4-metilbenziloxicarbonil și 4-metoxibenziloxicarbonil. Dintre acestea, sunt preferate grupările metoxicarbonil, etoxicarbonil și benziloxicarbonil. Grupările carboxi-alchil inferior protejate includ o grupare alchil având, de la 1 la 4 atomi de carbon care este substituită cu gruparea carboxil protejată anterior menționată, de exemplu, metoxicarbonilmetil, etoxicarbonilmetil, benziloxicarbonilmetil și 2-etoxicarboniletil.
Un compus preferat al actualei invenții reprezentat prin formula (I) este acela în care, R, și R2 sunt identici sau diferiți și fiecare reprezintă o grupare alchil inferior, sau R1 este o grupare alchil inferior, o grupare alchenil inferior sau o grupare cicloalchil inferior, R2 este o grupare fenil substituită sau nesubstituită, sau R1 și R2 se pot combina cu atomul de azot de care aceștia sunt legați pentru a forma o grupare cu formula:
în care: A’ este -CH2- sau -O-, Ra. și Rb. sunt identici sau diferiți și fiecare reprezintă o grupare alchil, R5 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior, o grupare hidroxi-alchil inferior, un atom de halogen, o grupare amino, o grupare acilamino, o grupare nitro sau o grupare carboxil protejată, iar X, R3, R6, R7 și R8 sunt așa cum au fost definiți anterior, sau o sare de adiție acidă a acestuia acceptabilă farmaceutic.
Compușii preferați ai prezentei invenții sunt cei reprezentați prin formula generală (I), în care, R, și R2 sunt identici sau diferiți și fiecare grupare metil, etil, propil, l-propil sau butii sau R1 este o grupare metil, etil, propil, l-propil, butii, alil sau o grupare ciclopropilmetil, R2 este o grupare fenil, o grupare fenil substituită cu un atom de halogen sau o grupare metoxi, R3 este un atom de hidrogen, R5 este un atom de hidrogen, o grupare metil, etil sau hidroximetil, R6 este o grupare metil sau o grupare fenil, sau Rs și R6 se pot combina, opțional, pentru a forma o grupare -(CH2)4-, R7 este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alcoxi, având, de la 1 la 3 atomi de carbon, o grupare trifluormetil, o grupare amino sau o grupare nitro, R8 este un atom de hidrogen, iar X și R4 sunt așa cum au fost definiți anterior, sau săruri de adiție acide ale acestora acceptabile farmaceutic.
Alți compuși preferați ai acestei invenții sunt cei reprezentați prin formula (I), în care: X este -O- sau NR4’, R, și R2 sunt identici sau diferiți și fiecare reprezintă o grupare etil, propil sau butii, sau R, este o grupare metil, etil, propil, alil sau ciclopropilmetil, și R2 este o grupare fenil, halogenofenil sau metoxifenil, R3 este un atom de hidrogen, R4' este un atom de hidrogen, o grupare metil sau etil, sau R3 și R4' se pot opțional combina cu atomul de carbon și atomul de azot de care sunt legați pentru a forma un inel de pirolidină sau un inel 2,3-dihidro-1 H-indol,
RO 117532 Β1
R7 este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare metoxi, trifluormetil, o grupare amino sau nitro, R8 este un atom de hidrogen, R5 și Re sunt așa cum au fost definiți anterior, sau o săruri de adiție acide ale acestora acceptabile farmaceutic.
Derivați ai acetamidei, generală (Γ):
deosebit de preferați, sunt cei reprezentați prin formula
450
455 în care: X’ este -O- sau NR4, R și R2' reprezintă fiecare o grupare etil sau propil, sau R/ este o grupare metil, etil, propil, alil sau ciclopropilmetil, iar R2' este o grupare fenil sau 4halogenofenil sau 4-metoxifenil, R3' este un atom de hidrogen, R4 este un atom de hidrogen, o grupare metil sau etil, R7' este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare metoxi, trifluormetil, o grupare amino sau nitro, sau o sare de adiție acidă a acestora acceptabilă farmaceutic. Printre compușii cu formula (Γ), sunt preferați aceia în care X’ este -O- sau X’ este -NH-.
Alți derivați ai acetamidei, deosebit de preferați, sunt cei reprezentați prin formula generală (!”):
460
465
470
475 în care: Rs' este un atom de hidrogen, o grupare metil sau etil, iar R/, R2’ și R7' sunt așa cum au fost anterior definiți.
Alte exemple de compuși preferați din actuala invenție sunt următorii, precum și 480 sărurile lor de adiție acide acceptabile farmaceutic: 2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N,N-dipropilacetamidă; 2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N,N-dietilacetamidă; 2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-metil-N-fenilacetamidă;
N-(4-clorfenil)-N-metil-2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)acetamidă;485
2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-(4-fluorfenil)-N-metilacetamidă;
2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetii-4-pirimidinilamino]-N-(4-metoxifenil)-N-metilacetamidă; 2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N-fenil-N-propilacetamidă;
2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-etil-N-fenilacetamidă, 2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N,N-dipropilacetamidă;490
2-(5,6-difenil-4-pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidă;
2-[5,6-dimetil-2-(4-trifluormetilfenil)-4-pirimidinilamino]-N,N-dipropilacetamidă; 2-[2-(4-aminofenil)-5,6-dimetil-4-pirimidiniloxi]-N-etil-N-fenilacetamidă;
N-(4-clorfenil)-N-metil-2-[5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi]acetamidă; și 2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N-fenil-N-propilacetamidă.495
RO 117532 Β1
Compușii reprezentativi ai acestei invenții sunt și cei reprezentați, în tabelele 1-4 care urmează, precum și sărurile lor de adiție acide acceptabile farmaceutic.
în tabelele 1 - 4, în exemplele de referință, precum și în exemplele de realizare a invenției care urmează s-au folosit următoarele prescurtări:
Ac= grupare acetil
Me= grupare metil
Et= grupare etil
Pr= grupare propil i-Pr= grupare i-propil
Bu= grupare butii i-Bu= grupare i-butil
CH2 = grupare ciclopropilmetil
Ph = grupare fenil
Astfel, de exemplu, Ph-4-CI reprezintă o grupare 4-clorfenil, iar Ph-4-F reprezintă o grupare 4-fluorfenil.
în continuare, sunt prezentate tabelele 1 - 4:
Tabelul 1
Ri r2 r7 X Ri r2 1 r7 X
Me Ph-2-F H NH Bu Bu 4-OMe NH
Me Ph-2-Br H NH Me Ph-3-F 4-OMe NH
Et Ph-4-F 4-OMe NH
i-Pr i-Pr 4-C1 NH Pr Pr 4-OH NH
Me Ph-2-Cl 4-C1 NH Me Ph 4-NH2 NH
Me Ph-3-F 4-C1 NH
Et Ph-4-Cl 4-C1 NH Bu Bu H NMe
Et Ph-4-F 4-C1 NH Me Ph-4-Cl 4-F NMe
Me Ph-4-F 4-C1 NMe
Pr Pr 2-Br NH
Pr Pr 4-Br NH Pr Pr H NEt
Bu Bu 4-Br NH Pr Pr 4-F NEt
Me Ph 4-Br NH Me Ph 4-a NPr
Me Ph 4-Br NH
Et Ph-4-Cl 4-Br NH Pr Pr 4-NH2 O
i-Pr i-Pr 4-a O
Pr Pr 3-F NH Bu Bu 4-C1 O
Me Ph 2-F NH
Me Ph-2-Cl 4-F NH Me Ph 4-NH2 O
Me Ph-3-Cl 4-F NH Me Ph-4-Cl 3-F O
Me Ph-2-F 4-F NH Me Ph-2-F 4-a O
Et Ph-4-F 4-F NH Et Ph-4-Cl H O
Et Ph-4-Cl 4-F O
Et Ph-4-F 4-a O
RO 117532 Β1
550
Tabelul 2
Ri
R2
*1 r2 r5 r9 R? X
Et Et H H 4-CI NH
Pr Pr H H 4-F NH
Pr Pr H H 2-F NH
i-Pr i-Pr H H H NH
Bu Bu H H H NH
Bu Bu H H 4-F NH
Me Ph H H 4-F NH
Me Ph H H 3-C1 NH
Me Ph-4-Cl H H 4-CI NH
Me Ph-2-Cl H H 4-F NH
Me Ph-4-F H H 4-CI NH
Me Ph-2-F H H 4-F NH
Et Ph H H 4-CI NH
Et Ph-4-Cl H H H NH
Pr Pr Me H 4-F NH
i-Pr i-Pr Me H 4-CI NH
Bu Bu Me H 4-F NH
Me Ph Me H 4-CI NH
Me Ph-4-Cl Me H H NH
Me Ph-4-Cl Me H 4-F NH
Me Ph-4-F Me H 4-CI NH
Et Ph Me H H NH
Et Ph Me H 4-CI NH
555
560
565
570
575
580
585
RO 117532 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Ri *2 *5 r9 R? X
Pr Pr H 4-Cl 4-F NH
Bu Bu H 4-NO2 4-F NH
Me Ph-4-Cl H 2-Me H NH
Pr Pr Me 4-Cl 4-F NH
Bu Bu Me 4-NO2 4-F NH
Me Ph-4-Cl Me 2-Me H NH
Et Et H H 3-C1 O
Pr Pr H H 4-Cl O
i-Pr i-Pr H H 4-F O
Bu Bu H H 4-Cl o
Me Ph H H 4-Cl 0
Me Ph-4-Cl H H 4-F 0
Et Ph H H 2-C1 o
Et Ph-4-CI H H H 0
Et Et Me H 4-CI o
Pr Pr Me H H o
Pr Pr Me H 4-Cl o
i-Pr i-Pr Me H 3-F o
Bu Bu Me H 2-C1 o
Me Ph-4-Cl Me H 4-F o
Et Ph Me H 4-Cl o
Et Ph-4-Cl Me H H 0
Pr Pr H 4-C1 H o
Me Ph-4-Cl H 4-NO2 4-F 0
Pr Pr Me 4-F 4-Cl 0
Me Ph Me 4-OMe 4-F 0
Tabelul 3
Ri n r7 X
Pr Pr 3 4-Cl NH
Pr Pr 5 2-F NH
Pr Pr 3 4-F O
Pr Pr 5 H O
Me Ph 3 H NH
Me Ph 5 4-F NH
Me PhXCl 6 4-Cl NH
Me Ph-4-Cl 3 4-F O
Me Ph-4-F 5 H O
Me Ph-4-F 6 4-Cl O
RO 117532 Β1
Tabelul 4
Ri r2 R5 Ri r2 RS R6
Me Ph -CH2CH2OH H Pr Pr Pr Me
Pr Pr -CH2OCH2Ph H Pr Pr -CH2OH Me
Pr Pr -CH2OAc H Pr Pr -ch2ch=ch2 Me
Pr Pr -CH2OCOPh H Me Ph Me Et
Me Ph -CH2OMe H Me Ph Et Et
Me Ph -NHMe H Me Ph Pr Pr
Me Ph -NEt2 H Me Ph Me cf3
Me Ph -CH2NH2 H
Me Ph -conh2 H R1
Pr Pr -CONHMe H HN -CH2-CO-Nf
Pr Pr -CONEt2 H R N
Me Ph -COOH H
Me Ph -COOEt H rîl
Me Ph -COOCH2Ph H
Pr Pr -CH2COOH H
Pr Pr -CH2COOEt H
635
640
645
650
655
Compușii din această invenție pot fi preparați prin mai multe procedee.
Un prim procedeu de obținere a compusului, cu formula (I), în care, X este -NR4- 660 constă în reacția dintre compusul reprezentat, prin formula (II):
(Π)
665
670 în care: Z este un atom sau o grupare mobilă, R51 sunt aceleași grupări ca R5, cu excepția faptului că grupările alchil inferior, amino, amino-alchil inferior, carboxil, carboxi-alchil inferior sunt grupări protejate, iar R6, R7 și R8 sunt ca cele definite anterior;
și compusul reprezentat prin formula (III):
R31 Rj r4—nh-ch-co-i/ xr2 (III) în care: R31 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior sau o grupare hidroxi-alchil inferior protejată, iar Rn R2 și R4 sunt așa cum au fost definiți anterior, urmată, dacă este necesar, de îndepărtarea grupării protectoare din produs.
675
680
RO 117532 Β1
Atomul sau gruparea mobilă reprezentat prin Z, în formula (II), poate fi un atom sau o grupare care poate fi îndepărtată sub formă de HZ împreună cu atomul de hidrogen al fragmentului NH al compusului reprezentat, prin formula (III), în condițiile de reacție, de exemplu, un atom de halogen cum ar fi, clor, brom, iod, o grupare alchil inferior-sulfoniloxi, cum ar fi metansulfoniloxi, o grupare trihalogenmetansulfoniloxi, cum ar fi, trifluormetansulfoniloxi, și o grupare arilsulfoniloxi cum ar fi, benzensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi.
Gruparea hidroxi protejată pentru R31 sau R51, din formula (II) și formula (III) cuprinde o grupare hidroxi protejată cu o grupare protectoare care poate fi îndepărtată prin hidrogenoliză, de exemplu, benziloxi, 4-clorbenziloxi, 3-brombenziloxi, 4-fluorbenziloxi, 4-metilbenziloxi și 4-metoxibenziloxi. Gruparea amino protejată sau fragmentul amino protejat pentru R51 din formula (II) include o grupare amino sau un fragment amino protejat cu o grupă protectoare care poate fi îndepărtată prin hidrogenoliză, de exemplu, benziloxicarbonilamino, 3- sau 4-clorbenziloxicarbonilamino, 4-brombenziloxicarbonilamino, 4-fluorbenziloxicarbonilamino, 4-metilbenziloxicarbonilamino și 4-metoxibenzilxoicarbonilamino. Gruparea acrboxil protejată sau fragmentul carboxil protejat pentru RS1 din formula (II) cuprinde o grupare carboxil sau un fragment carboxilic protejat cu o grupă de protecție care poate fi îndepărtată prin hidroliză sau hidrogenoliză, cum ar fi, de exemplu, unele din cele enumerate mai sus.
Reacția dintre compusul reprezentat prin formula (II) și compusul reprezentat prin formula (III) este efectuată la presiune atmosferică sau sub presiune, într-un solvent adecvat sau în lipsa solventului.
Solventul include, de exemplu, hidrocarburi aromatice, cum ar fi, toluen, xileni, cetona, de exemplu, metiletilcetona, metilizobutilcetona, eteri cum ar fi, dioxan, diglime, alcooli, de exemplu, etanol, izopropanol, butanol, acetonitril, dimetilformamidă și dimetilsulfoxid. Este, de preferat, ca reacția să aibă loc în prezența unei baze cum ar fi, carbonați ai metalelor alcaline, de exemplu, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, bicarbonați ai metalelor alcaline, cum ar fi, bicarbonat de sodiu, bicarbonat de potasiu, și amine terțiare cum ar fi, trietilamină, dar se poate folosi și o cantitate în exces din compusul reprezentat prin formula (III) în locul unei baze. Temperatura de reacție variază în funcție de natura materiilor prime sau de condițiile de reacție, dar ea se situează în mod obișnuit în domeniul cuprins, între 40 și, aproximativ, 200°C, preferabil, de la 100 și, aproximativ, 170°C.
Atunci când R31 și/sau RS1 din produsul astfel obținut au o grupă de protecție, aceste grupări protectoare pot fi îndepărtate prin hidrogenoliză și/sau hidroliză.
Hidrogenoliză se efectuează prin metoda convențională, de exemplu, prin reacția cu hidrogenul într-un solvent adecvat și în prezența unui catalizator cum ar fi, paladiu pe cărbune, Ni-Raney etc. Solventul utilizat include, de exemplu, alcooli, de exemplu, etanol, metanol, apă, acid acetic, dioxan și tetrahidrofuran. Reacția este efectuată în mod obișnuit, la o temperatură de, aproximativ, 0 până la, aproximativ, 80°C, la presiune atmosferică sau sub presiune.
Hidroliza este efectuată prin metoda convențională, de exemplu, prin contactarea cu apă într-un solvent adecvat în condiții acide sau bazice. Solventul include, de exemplu, alcooli, metanol, etanol, i-propanol, dioxan, apă și un amestec al acestor derivați. Acidul utilizat include, de exemplu, acizi minerali, de exemplu, acid clorhidric, acid sulfuric, și acizi organici, de exemplu, acid formic, acid acetic, acid propionic, acid oxalic. Bazele utilizate includ, de exemplu, hidroxizi ai metalelor alcaline, de exemplu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, și carbonați ai metalelor alcaline, de exemplu, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu. Reacția are loc în mod obișnuit, la o temperatură cuprinsă, între 20 și, aproximativ, 100°C.
RO 117532 Β1
Materia primă reprezentată prin compusul cu formula (II) se prepară prin supunerea compusului reprezentat, prin formula (IV):
735
740 în care: Y este un atom de oxigen sau un atom de sulf, iar R51, Rg, R7 și Rg sunt așa cum au fost definiți mai sus, unei reacții de halogenare sau sulfonare printr-o metodă convențională. 745
Halogenarea se efectuează prin reacția compusului reprezentat prin formula (IV) cu un agent de halogenare, de exemplu, oxiclorură de fosfor, tribromură de fosfor. Sulfonarea este efectuată, de exemplu, prin reacția compusului cu formula (IV), în care Y este un atom de oxigen, cu un agent de sulfonare, de exemplu, clorură de metansulfonil, clorură de ptoluensulfonil, clorură de trifluormetansulfonil, anhidridă trifluormetansulfonă. 750
Materia primă reprezentată prin compusul cu formula (IV) este disponibil în comerț, dar el poate fi preparat printr-o metodă convențională, de exemplu, prin metoda descrisă în J. Am. Chem. Soc., 74, 842 (1952), Chem. Ber., 95, 937 (1962), J. Org. Chem., 29, 2887 (1964), sau printr-o metodă descrisă în exemplele de referință 1, 20 și 41-(19, (3) sau printro metodă modificată. 755
O altă materie primă reprezentată prin compusul cu formula (III) se prepară prin metode convenționale, de exemplu, prin metoda descrisă în prima publicație de brevet japonez (Kokai) nr. 32058/1990 sau prin metode descrise în exemplele de referință 45, 59 și 70, sau printr-o metodă modificată provenită din acestea.
Un alt procedeu de obținere a compușilor, cu formula (I), în care, X este -O-, iar R3 760 este un atom de hidrogen, constă în reacția compusului reprezentat prin formula generală (II’);
765
770 în care: Z, este un atom de halogen, iar R51, R6, R7 și R8 sunt așa cum au fost anterior definiți, cu compusul reprezentat prin formula generală (V):
775 hoch2-co-n^ r2 (V)
780
RO 117532 Β1 în care: Rt și R2 sunt așa cum au fost definiți anterior, urmată, dacă este necesar, de îndepărtarea grupărilor protectoare din produs.
Reacția dintre compusul reprezentat prin formula (II’) și compusul reprezentat prin formula (V) se efectuează în prezența unei baze, într-un solvent adecvat sau în lipsa solventului, sub presiune sau la presiune atmosferică. Solventul include, de exemplu, toluen, xilen, dimetoxietan, 1,2-dicloretan, acetonă, metiletilcetonă, dioxan, diglime, acetat de etil, dimetilformamidă și dimetilsulfoxid. Baza folosită include, de exemplu, hidrură de sodiu, trietilamină, carbonat de potasiu și carbonat de sodiu. Reacția este efectuată în mod obișnuit, la temperaturi cuprinse, între,aproximativ, -10 și, aproximativ, 150°C, preferabil, între 10 și, aproximativ, 70°C.
Atunci când R51 din produsul astfel obținut are o grupare protectoare, grupările protectoare pot fi îndepărtate prin hidrogenoliză sau hidroliză în mod asemănător cu cel descris mai sus.
Materia primă reprezentată prin compusul cu formula (V) se prepară printr-o reacție de reducere a compusului cu formula (VI):
zR> ROOC-CO-N^ r2 (VI) în care: R este o grupare alchil inferior, iar Rî și R2 sunt așa cum au fost definiți anterior.
Reacția de reducere a compusului (VI) este efectuată într-un alcool, de exemplu, metanol, etanol, un eter, de exemplu, tetrahidrofuran, sau un amestec de acești solvenți, prin utilizarea unui agent reducător, de exemplu, borohidrură de litiu, la o temperatură cuprinsă, între -5 și, aproximativ, 0°C.
Materia primă reprezentată prin compusul cu formula (VI) este preparată printr-o metodă convențională sau printr-o metodă descrisă în exemplele de referință 81-(1) sau printr-o metodă modificată pronind de la aceste metode.
Un alt procedeu de obținere a compușilor cu formula (I), în care, X este -O-, se prepară prin reacția dintre compusul cu formula (IVa):
în care: R51, R^ R7 și Re sunt, așa cum au fost definiți anterior, și compusul, cu formula (VII):
?31 R 1 /1
Zj-CH-CO-N^ (VII)
RO 117532 Β1 în care: Z,, Rn R2 și R31 sunt, așa cum au fost definiți anterior, urmată, dacă este necesar, de îndepărtarea grupărilor protectoare din produs.
Reacția dintre compusul cu formula (IVa) și compusul reprezentat prin formula (VII) are loc în aceleași condiții, în ceea ce privește solventul și baza utilizată sau temperatura de reacție precum în procedeul descris anterior.
Atunci când R31 și/sau Rg! din formula (I) au o grupare protectoare, grupările protectoare pot fi îndepărtate prin hidrogenoliză și/sau hidroliză în același mod, ca cel descris anterior.
Compusul cu formula (VII) se prepară printr-ο metodă convențională, de exemplu, prin metoda descrisă în prima publicație, de brevet japonez (Kokai) nr. 64/1987, sau prin metoda descrisă în exemplul de referință 83 sau printr-o metodă modificată pornind de la acesta.
Un alt procedeu de obținere a compușilor cu formula (I) constă în reacția compusului cu formula (VIII):
830
835
840 ^31
845
850 (VIII) în care: X, R31, R51, R6, R7 și R8 sunt, așa cum au fost anterior definiți, sau a unui derivat reactiv al acestuia, și compusul reprezentat prin formula (IX):
zR>
HN xr2 (IX) în care: R, și R2 sunt,așa cum au fost anterior definiți, urmată, dacă este necesar, de îndepărtarea grupărilor de protecție din produs.
Derivatul reactiv al compusului reprezentat’prin formula (VIII) include, de exemplu, un ester de alchil inferior, cum ar fi, metilesterul, un ester activ, o anhidridă acidă și o halogenură acidă, de exemplu, o clorură acidă. Esterul activ include, de exemplu, p-nitrofenilesterul, 2,4,5-triclorfenilesterul și N-hidroxisuccinimid esterul. Anhidridele acide includ, de exemplu, o anhidridă acidă simetrică și o anhidridă acidă combinată. Anhidrida acidă combinată include, de exemplu, o anhidridă acidă combinată cu un clorcarbonat de alchil cum ar fi etilclorcarbonatul, i-butilclorcarbonatul, o anhidridă acidă combinată cu un aralchil clorcarbonat cum ar fi, benzilclorcarbonat, o anhidridă acidă combinată cum ar fi, arilclorcarbonat cum este fenilclorcarbonat, și o anhidridă acidă combinată cu un acid alcanoic cum ar fi, acidul izovalerianic și acidul pivalic.
Atunci, când compusul cu formula (VIII) este utilizat în reacție, aceasta poate fi efectuată în prezența unui agent de condensare cum ar fi, Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimidă, clorhidrat de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă, Ν,Ν’-carbonildiimidazol, N,N’-carbonildisuccinimidă, 1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidrochinolină, difenilfosforilazidă, anhidridă propansulfonică și hexafluorfosfat de bentriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfoniu.
855
860
865
870
875
RO 117532 Β1
Reacția dintre compusul reprezentat prin formula (VIII), sau un derivat al acestuia, și compusul reprezentat prin formula (IX) este efectuată într-un solvent sau în absența solventului. Tipul solventului variază în funcție de tipul materiilor prime, etc, dar include, de exemplu, hidrocarburi aromatice, de exemplu, benzen, toluen, xilen, eteri, de exemplu, dietileter, tetrahidrofuran, dioxan, hidrocarburi halogenate, de exemplu, etanol, l-propanol, acetat de etil, acetonă, acetonitril, dimetilformamidă, dimetilsulfoxid, etilenglicol, apă, etc, iar acești solvenți pot fi utilizați singuri sau sub forma unui amestec de doi sau mai mulți solvenți. Reacția are loc, dacă este necesar, în prezența unei baze, iar baza respectivă poate fi, de exemplu, hidroxizi ai metalelor alcaline, de exemplu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, carbonați ai metalelor alcaline, de exemplu, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, bicarbonați aia metalelor alcaline, de exemplu, bicarbonat de sodiu, bicarbonat de potasiu, și baze organice cum ar fi, trietilamină, tributilamina, diziopropilamina, N-metilmorfolina, dar o cantitate în exces din compusul reprezentat prin formula (IX), poate fi folosită în locul bazei. Temperatura de reacție variază în funcție de tipul materiei prime, dar în mod uzual este cuprinsă, între -30 și, aproximativ, 200°C, preferabil, între -10 și, aproximativ, 150°C.
Atunci când R31 și/sau R51 din formula produsului obținut are o grupare de protecție, aceste grupări protectoare pot fi îndepărtate prin hidrogenoliză sau hidroliză, în același mod cu cel prezentat anterior.
Compusul reprezentat prin formula (VIII), în care, X este un atom de oxigen, se prepară, de exemplu, prin cel de-al treilea procedeu, respectiv prin reacția dintre compusul cu formula (IVa) și compusul reprezentat prin formula (X):
Zj-CH- COOR (X) în care: Zn R și R31 sunt așa cum au fost definiți anterior, urmată de supunerea produsului unei reacții de hidroliză convențională.
Compusul cu formula (X) este disponibil în comerț, dar poate fi preparat printr-o metodă convențională.
Compusul reprezentat prin formula (VIII), în care, X este -NR4- este preparat prin rpimul procedeu descris, respectiv prin reacția dintre compusul reprezentat prin formula (II) și compusul cu formula (XI):
HN-CH-COOR’ (XI) în care: R’ este o grupare alchil inferior, o grupare benzii sau o grupare benzii substituită cu un atom de halogen, o grupare metil sau o grupare metoxi, iar R31 și R4 sunt așa cum au fost anterior definiți în primul procedeu de obținere a compușilor cu formula (I), urmată de o reacție de hidroliză sau hidrogenoliză, într-o manieră convențională.
Compusul reprezentat prin formula (XI) este disponibil în comerț, dar el poate fi preparat printr-o metodă convențională.
RO 117532 Β1
Un alt procedeu de obținere a compușilor cu formula (I) în care R, este o grupare alchil inferior, o grupare alchenil inferior sau o grupare cicloalchil-alchil inferior, constă din reacția compusului reprezentat prin formula (XII):
930
T3
(XII) în care: X, R2, R3, R6, R6, R7 și R8 sunt,așa cum au fost anterior definiți, și compusul reprezentat prin formula (XIII):
945
R„-Z (XIII) în care: Rn este o grupare alchil inferior, o grupare alchenil inferior sau o grupare cicloalchilalchil inferior, iar Z1 este așa cum a fost anterior definit, urmată, dacă este necesar, de îndepărtarea grupării de protecție din produs. 950
Reacția dintre compusul cu formula (XII) și compusul cu formula (XIII) este efectuată în mod obișnuit într-un solvent adecvat. Solventul utilizat include, de exemplu, hidrocarburi aromatice, cum ar fi, benzen, xilen, cetone, de exemplu, metiletilcetonă, eteri, de exemplu, dioxan și dimetilformamidă. Reacția se efectuează, de preferință, în prezența unei baze, iar baza utilizată include unele din cele anterior enumerate, precum și hidrură de sodiu. Tempe- 955 ratura de reacție variază în funcție de tipul materiei prime utilizate sau de condițiile de reacție, dar ea se situează în mod obișnuit în domeniul cuprins, între 0 și, aproximativ, 200°C, iar atunci când drept bază este utilizată hidrură de sodiu, temperatura de reacție este cuprinsă, între 0 și, aproximativ, 50°C.
Atunci când R31 și/sau R51 din formula produsului obținut are o grupare de protecție, 960 aceste grupări protectoare pot fi îndepărtate prin hidrogenoliză sau hidroliză.
Compusul cu formula (XII) se prepară prin utilizarea compusului cu formula (VIII) și a compusului cu formula (IX), în care R, este un atom de hidrogen urmâmd cel de-al patrulea procedeu descris pentru obținerea compușilor cu formula (I).
Compusul reprezentat prin formula (XIII) este disponibil în comerț, dar poate fi 965 preparat folosind metode convenționale.
în procedeele descrise anterior, atunci când materia primă utilizată are o grupare care poate participa la reacție, este convenabil a proteja această grupare cu o grupă protectoare sau a transforma această grupare într-o grupare ce poate fi ușor transformată apoi în respectiva grupare după terminarea reacției. De exemplu, o parte din compusul repre- 970 zentat prin formula (I) se prepară prin procedeele următoare.
Compușii reprezentați prin formula (I), în care R5 este o grupare amino, se prepară printr-o reacție de reducere a compuslui, cu formula (I), în care, R5 este o grupare nitro.
Acest procedeu va fi explicat în exemplele 122 și 124.
RO 117532 Β1
Compușii reprezentați prin formula (I), în care, R5 este o grupare acilamino, se prepară prin reacția dintre compusul cu formula (I), în care, R5 este o grupare amino, cu un acid carboxilic corespunzător sau cu un derivat reactiv al acestuia. Acest procedeu este exemplificat în exemplul 125.
Compușii reprezentați prin formula (I), în care, R5 este o grupare hidroxi-alchil inferior, se prepară printr-o reacție de reducere a compusului,cu formula (I), în care, R5 este o grupare alcoxicarbonil sau o grupare alcoxicarbonil-alchil inferior, în care fragmentul alchil are atomi de carbon mai puțin cu 1 atom de carbon, folosind o metodă convențională. Acest procedeu este explicat în exemplul 127.
Compușii reprezentați prin formula (I), în care, R8 este o grupare hidroxi, se prepară prin tratarea compusului cu formula (I), în care, R8 este o grupare metoxi, cu acidul bromhidric.
Compușii doriți obținuți prin procedeele anterior menționate pot fi izolați și purificați prin metode convenționale cum este cromatografia, recristalizarea, reprecipitarea, etc. Compușii reprezentați prin formula (I) care prezintă suficientă bazicitate pentru a forma săruri de adiție acidă a acestora sunt transformați în săruri de adiție acide a acestora prin tratarea lor cu diferiți acizi,folosind metode convenționale.
Diferiți stereoziomeri ai compușilor reprezentați prin formula (I) pot fi separați și purificați prin metode convenționale cum ar fi cromatografia, etc.
în continuare, se dau următoarele exemple de referință și exemple de realizare a invenției.
Identificarea compușilor este efectuată prin analiză elementară, spectru de masă, spectru IR, analiza RMN, etc.
în continuare, se folosesc următoarele abreviații:
[Solvenți pentru recristalizare]
A: etanol
AC: acetonitril
E: dietileter
EA: acetat de etil
HX: n-hexan
IP: /-propanol
M: metanol
Exemplul de referință 1. Obținerea 5,6-dimetil-2-fenil-4(3H)-pirimidinonă
La un amestec de etoxid de sodiu (31,3 g) și etanol anhidru (200 ml) se adaugă clorhidrat de benzamidină (23,9 g), la temperatura, de la 0 la 5°C. Amestecul este agitat, la temperatura, de 0°C, timp, de 30 min, după care se adaugă prin picurare o soluție de metilacetoacetat de 2-etil (20 g) și etanol anhidru (50 ml), la aceeași temperatură. După aceasta, amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de 30 min, și menținut subreflux, timp de 6 h. Amestecul de reacție este concentrat la presiune redusă, iar reziduul este dizolvat în apă. Valoarea pH-ului amestecului este ajustată la pH=4 prin adăugare de acid clorhidric concentrat, în timp ce amestecul este agitat, la temperatura, de 0 la 5°C. Precipitatul este colectat prin filtrare, spălat cu apă, apoi spălat cu dietileter, și recristalizat din etanol pentru a se obține compusul dorit (14,3 g), cu p.t.=205-207°C.
Exemplele de referință 2-19. Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod, ca în exemplul de referință 1, pentru a se obține compușii menționați în tabelul
5:
RO 117532 Β1
1025
Tabelul 5
Ex. R, p.t. Solv. ptr.
de ref. lv7 (X) recristal.
2 Me Me 4-C1 258-260 M
3 Me Me 3-C1 251-252 A
4 Me Me 4-F 266-268 M
5 Me Me 4-OMe 233-235 M
6 Me Me 4-CF3 265-267 M
7 Me Me 4-NO2 >300 M
8 Me Et H 195-197 M
9 Me i-Pr H 230-232 M
10 Et Me H 159-161 A
11 H Me H 212-214 A
12 H cf3 H 228-230 A
13 H Ph H 281-284 A
14 H Ph 4-C1 >300 M
15 Me Ph H 250-252 M
16 Me Ph 4-C1 293-295 M
17 -(CH2)4- H 223-225 A
18 -(CH2)4- 4-C1 290-292 M
19 COOEt 1 H H 237-238 A
1030
1035
1040
1045
1050
1055
Exemplul de referință 20. Obținerea 5-nitro-2-fenil-4(3H)-pirimidinonă
La un amestec de metoxid de sodiu (8 g) și etanol anhidru (100 ml) se adaugă clorhidrat de benzamidină (11,7 g), la temperatura, de 0°C. Amestecul de reacție este agitat, la temperatura, de 0°C, timp, de 30 min și la acesta se adaugă prin picurare o soluție de nitroacetat de etil-2-(N,N-dimetilaminometilenă) (14 g) care este obținut prin refluxarea unui amestec de nitroacetat de etil (10 g) și N,N-dimetilformamidodimetilacetal (10,7 g), timp, de 3 h, urmată de concentrarea amestecului sub presiune redusă, în etanol anhidru (50 ml), la aceeași temperatură. După aceasta, amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de 30 min, și menținut sub reflux, timp de 12 h. Amestecul de reacție este concentrat sub presiune redusă și se adaugă apă (150 ml) la reziduu. Valoarea pH-ului în amestec este ajustată la pH=4 prin adăugare de acid clorhidric concentrat,în timp ce amestecul este agitat, la temperatura, de 0°C. Precipitatul este colectat prin filtrare, spălat cu apă și recristalizat din etanol pentru a obține compusul doti (7 g), cu p.t.=264-266°C.
1060
1065
RO 117532 Β1
Exemplul de referință 21. Obținerea 4-clor-5,6-dimetil-2-fenilpirimidină
Un amestec format din 5,6-dimetil-2-fenil-4(3H)-pirimidinonă (10 g) și oxiclorură de fosfor (23 g) este agitat, la temperatura, de 75°C, timp, de 4 h. Amestecul de reacție este concentrat sub presiune redusă, iar reziduul este dizolvat în cloroform. La acest amestec se adaugă apă cu ghiață și amestecul este agitat. Amestecul este neutralizat cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1N, iar stratul de cloroform este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat sub presiune redusă. Reziduul este recristalizat din etanol pentru a se obține produsul dorit (10,7 g), cu p.t.=120-122°C.
Exemplele de referință 22 - 40. Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod, ca în exemplul de referință 21 .pentru a se obține compușii menționați în tabelul 6:
Compușii reprezentați prin formula generală:
Tabelul 6
Ex. de ref. r5 r6 Rî p.t. CC) Solv. ptr. Recristal.
22 Me Me 4-CI 122-124 IP
23 Me Me 3-C1 96-97 A
24 Me Me 4-F 138-139 IP
25 Me Me 4-OMe 106-108 IP
26 Me Me 4-CF3 70-71 IP
27 Me Me 4-NO2 157-158 A
28 Me Et H 87-88 IP
29 Me i-Pr H 83-84 IP
30 Et Me H 57-58 IP
31 H Me H 62-63 IP
32 H cf3 H 45-46 IP
33 H Ph H 99-100 IP
34 H Ph 4-CI 125-126 IP
35 Me Ph H 116-117 IP
36 Me Ph 4-CI 126-128 IP
37 -(CH2)4- H 100-101 EP
38 -(CH2)4- 4-CI 114-115 IP
39 no2 H H 160-161 A
40 COOEt H H 39-40 HX
RO 117532 Β1
Exemplul de referință 41. Obținerea 4-clor-2-(4-fluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidrochinozolină (I) . Un amestec de clorură de 4-fluorbenzoil (50 g), tiocianat de potasiu (36,7 g) și toluen anhidru (100 ml) este menținut sub reflux, timp, de 6 h. După răcire, amestecul de reacție este filtrat, iar filtratul este concentrat sub presiune redusă. Reziduul este purificat prin distilare sub presiune redusă pentru a obține 4-fluorbenzoil izocianat (55 g), cu p.f.=92°C, la 3 mm Hg.
(II) . La un amestec format din produsul de mai sus (62 g) și cloroform (80 ml) se adaugă o soluție de 1-morfolinciclohexenă (28,6 g) și cloroform (30 ml) sub agitare, în timp ce temperatura amestecului este menținută, între 0 și 5°C. După aceasta, amestecul de reacție este agitat, la temperatura, de 0°C, timp de 1 h, iar în continuare este agitat, la temperatura camerei, timp de 1 h și menținut sub reflux, timp de 1 h. Amestecul de reacție este concentrat sub presiune redusă, iar reziduul este purificat cu ajutorul cromatografiei pe coloană de silicagel, eluarea făcându-se cu cloroform, și recristalizat din etanol pentru a se obține 2-(4-fluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,3-benzoxazină-4-tionă (24 g), cu p.t.=148149°C.
(III) . La un amestec format din produsul obținut mai sus (20 g) și metanol (300 ml) se adaugă amoniac gazos, timp, de 30 min, iar amestecul este agitat, la temperatura, de 80°C, timp de 30 min. Amestecul de reacție este concentrat sub presiune redusă, iar reziduul este recristalizat din etanol pentru a se obține 2-(4-fluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4(3H)chinazolintionă (18 g), p.t.=198-200°C.
(IV) . Un amestec format din produsul de mai sus (10 g) și oxiclorură de fosfor (30 g) este menținut sub reflux, timp, de 2 h. Amestecul de reacție este concentrat sub presiune redusă, iar reziduul este dizolvat în cloroform. La acest amestec se adaugă apă cu ghiață și amestecul este agitat. Stratul de cloroform este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat la presiune redusă. Reziduul este recristalizat din i-propanol obținându-se compusul dorit (8,5 g), cu p.t. 96-97°C.
Exemplele de referință 42-44. Se repetă aceleași procedee, ca în exemplul de referință 41, cu excepția faptului că se folosesc materii prime corespunzătoare în locul clorurii de 4-fluorbenzoil pentru a se obține următorii compuși.
Exemplul de referință 42. 4-Clor-2-(2-clorfenil)-5,6,7,8-terahidrochinazolină cu p.t. = 79-80°C.
Exemplul de referință 43. 4-Clor-2-(3-clorfenil)-5,6,7,8-terahidrochinazolină cu p.t. = 94-95°C.
Exemplul de reefrință 44. 4-Clor-2-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8-terahidrochinazolină cu p.t. = 57-58°C.
Exemplul de referință 45. Obținerea 2-amino-N,N-dipropilacetamidă (I) . La un amestec constituit din dipropilamină (5 g), trietilamină (5 g) și clorură de metilen (50 ml) se adaugă prin picurare o soluție de clorură de N-ftaloilglicil (11 g) în clorură de metilen (50 ml), în timp ce, temperatura amestecului este menținută în domeniul, de temperatură, de la 0 la 5°C. După aceasta, amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de 6 h. La amestecul de reacție se adaugă apă, iar stratul de clorură de metilen este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat, la presiune redusă. Reziduul este recristalizat din l-propanol pentru a se obține 2-ftalimid-N,N-dipropilacetamidă (12,5 g), cu p.t.=99-100°C.
(II) . Un amestec format din produsul de mai sus (12,5 g), hidrazină monohidrat (4,3 g) și etanol (150 ml) este menținut sub reflux, timp de 1 h. Amestecul de reacție este concentrat sub presiune redusă și se adaugă cloroform la reziduu. Amestecul este filtrat, iar la
1120
1125
1130
1135
1140
1145
1150
1155
1160
1165
RO 117532 Β1 filtrat se adaugă apă. Stratul de cloroform este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat la presiune redusă pentru a se obține produsul dorit (6,7 g) sub forma unui produs uleios.
Exemplele de referință 46-58. Materiile prime aminice sunt tratate în același mod ca în exemplul de referință 45 pentru a se obține compușii menționați în tabelul 7:
Tabelul 7
H2N-CH2-CO-N\ r2
Ex. de ref. Ri r2
46 Me Me
47 Et Et
48 i-Pr i-Pr
49 Bu Bu
50 Me i-Bu
51 Et Pr
52 H Ph
53 Me Ph
54 Et Ph
55 Bu Ph
56 Pr Ph
57 Me Ph-4-Cl
58 Me Ph-4-OMe
Exemplul de referință 59. Obținerea 2-amino-N-(4-fluorfenil)-N-metilacetamidă (1) . Sunt repetate aceleași proceduri ca în exemplul de referință 45 -(I) cu excepția faptului că se utilizează 4-fluoranilină (15 g) în locul dipropilaminei. Produsul astfel obținut este purificat pe o coloană cromatografică cu silicagel, eluarea făcându-se cu cloroform și recristalizat din etanol pentru a se obține N-(4-fluorfenil)-2-ftalimidacetamidă (19 g),cu p.t.=212-214°C.
(2) . Produsul de mai sus (18 g) este adăugat la un amestec de hidrură de sodiu (aproximativ 60 % uleioasă, 3 g) și dimetilformamidă (100 ml), iar amestecul este agitat, la temperatura, de 0°C, timp, de 1 h. La acest amestec se adaugă prin picurare iodură de metil (10 g), la aceeași temperatură. După aceasta amestecul se agită, la temperatura camerei, timp de 8 h. La amestecul de reacție se adaugă apă și cloroform, iar stratul de cloroform este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat, la presiune redusă. Reziduul este purificat pe coloană cromatografică cu silicagel, eluarea făcându-se cu cloroform, și recristalizat din etanol pentru a se obține N-(4-fluorfenil)-N-metil-2-ftalimiacetamidă (15 g), cu p.t.=182-183°C.
(3) . Produsul de mai sus (14 g) este tratat în același mod, ca în exemplul de referință 45-(2), pentru a se obține produsul dorit (9,0 g) sub forma unui produs uleios.
RO 117532 Β1
Exemplul de referință 60. Obținerea N-alil-2-amino-N-fenilacetamidă
S-au repetat aceleași proceduri, ca în exemplul de referință 59, cu excepția faptului că se folosește anilină și bromură de alil în locul 4-fluoranilinei, din exemplul de referință 59- (2), pentru a se obține produsul dorit sub forma unui produs uleios.
Exemplul de referință 61. Obținerea 2-amino-N-ciclopropilmetil-N-fenilacetamidă
S-au repetat aceleași proceduri, ca în exemplul de referință 59, cu excepția faptului că se folosește anilină și bromură de ciclopropilmetil în locul 4-fluoranilinei, din exemplul de referință 59-(1), și în locul iodurii de metil, din exemplul de referință 59-(2), pentru a se obține produsul dorit sub forma unui produs uleios.
Exemplele de referință 62-66. Materia primă corespunzătoare este tratată în același mod ca în exemplul de referință 59 pentru pentru a se obține compușii care urmează: 2-amino-N-(4-bromfenil)-N-metilacetamidă (exemplul de referință 62); 2-amino-N-(2-clorfenil)-N-metilacetamidă (exemplul de referință 63); 2-amino-N-(3-clorfenil)-N-metilacetamidă (exemplul de referință 64); 2-amino-N-(4-clorfenil)-N-etilacetamidă (exemplul de referință 65); 2-amino-N-(4-clorfenil)-N-propilacetamidă (exemplul de referință 66).
Exemplele de referință 67-69. Materia primă-amidele corespunzătoare este tratată în același mod, ca în exemplul de referință 45, pentru pentru a se obține compușii care urmează:
1-aminoacetil-3,5-dimetilpiperidină (exemplul de referință 67); 4-aminoacetil-2,6-dimetilmorfolină (exemplul de referință 68); 1-aminoacetil-cis-3,5-dimetilpiperazină (exemplul de referință 69).
Exemplul de referință 70. Obținerea N-(4-clorfenil)-N-metil-2-metilaminoacetamidă (1) . La un amestec constituit din N-(t-butoxicarbonil)-N-metilglicină (10 g), 4cloranilină (8,8 g), benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)fosofniu hexafluorfosfat, reactiv BOP (25,7 g) și clorură de metilen (150 ml) se adaugă prin picurare trietilamină (5,9 g), în timp ce temperatura amestecului este menținută într-un interval, de temperatură, de la 0 la 5°C. După aceasta, amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 8 h, după care se adaugă apă. Stratul de clorură de metilen este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat sub presiune redusă. Reziduul este purificat pe o coloană cromatografică cu silicagel, eluarea făcându-se cu cloroform, și recristalizat din dietil eter pentru a se obține 2[n’-(t-buticarbonil)-N'-metilamino]-N-(4-clorfenil)acetamidă, cu p.t.=126-128°C.
(2) . Produsul de mai sus (12 g) se adaugă la un amestec de hidrură de sodiu (aproximativ 60 % uleioasă, 3,2 g) și dimetilformamidă (100 ml), la temperatura, de la 0 la 5°C și amestecul este agitat, la temperatura, de ,0°C, timp, de 1 h, iar apoi la acesta se adaugă iodură de metil (17 g), la aceeași temperatură. După aceasta, amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de 8 h, iar la acesta se adaugă apă și cloroform. Stratul de cloroform este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat sub presiune redusă. Reziduul este purificat pe o coloană cromatografică cu silicagel, eluarea făcându-se cu cloroform, pentru a se obține 2-[n’-(t-butoxicarbonil)-N’-metilamino]-N-(4-clorfenil)-N-metilacetamidă (11,4 g) sub forma unui produs uleios.
(3) . La un amestec constituit din produsul de mai sus (8,4 g) și clorură de metilen (100 ml) se adaugă prin picurare acid trifluoracetic (20 ml), la o temperatură, de la 0 la 5°C, după ce se termină adăugarea, amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp, de 3 h. Amestecul de reacție este concentrat la presiune redusă, iar la reziduu, se adaugă apă. Amestecul este slab bazic prin adăugare de soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1 N,în timp ce amestecul este agitat cu ghiață, apoi se adaugă cloroform. Stratul de cloroform este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat, la presiune redusă pentru a se obține produsul dorit (4,7 g) sub forma unui produs uleios.
1215
1220
1225
1230
1235
1240
1245
1250
1255
1260
RO 117532 Β1
Exemplele de referință 71-73. Materia primă- acizi amino-(t-butoxi) carbonilicicorespunzătoare este tratată în același mod,ca în exemplul de referință 70, pentru pentru a se obține compușii care urmează, sub forma unor produse uleioase: N-(4-clorfenil)-N-metil-2-pirolidincarboxamidă (exemplul de referință 71); N-(4-clorfenil)-N-metil-2-piperidincarboxamidă(exemplul de referință 72); N-(4-clorfenil)-2,3-dihidro-N-metil-1H-indol-2-carboxamidă (exemplul de referință 73).
Exemplele de referință 74-80. Materia primă- acizi amino-(t-butoxi) carbonilicicorespunzătoare este tratată în același mod, ca în exemplul de referință 70-(1)-(3), pentru pentru a se obține compușii care urmează, sub forma unor produse uleioase: 2-amino-3-benziloxi-N,N-dipropilpropanamidă (exemplul de referință 74); 2-metilamino-N,N-dipropilacetamidă (exemplul de referință 75); 2-etilamino-N,N-dipropilacetamidă (exemplul de referință 76); 2-metilamino-N-metil-N-fenilacetamidă (exemplul de referință 77); 2-etilamino-N-metil-N-fenilacetamidă (exemplul de referință 78); N,N-dipropil-2-pirolidincarboxamidă (exemplul de referință 79); 2,3-dihidro-N,N-dipropil-1H-indol-2-carboxamidă (exemplul de referință 80).
Exemplul de referință 81.
(1) . La un amestec de dipropilamină (5,0 g), trietilamină (5,5 g) și clorură de metilen (70 ml) s-a adăugat prin picurare o soluție de clorură de etiloxalil (7,4 g) și clorură de metilen (30 ml) sub agitare, în timp ce temperatura amestecului este menținută, la -20°C. După terminarea operației de adăugare, amestecul este agitat, la temperatura, de 0°C, timp de 4 h. La amestecul de reacție se adaugă apă, iar stratul de clorură de metilen este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat, la presiune redusă pentru a se obține acetat de etil2-oxo-2-(N,N-dipropilamino) (9,5 g) sub forma unui produs uleios.
(2) . Un amestec constituit din produsul de mai sus, borohidrură de sodiu, clorură de litiu și tetrahidrofuran anhidru este agitat, la temperatura camerei, timp,de 30 min, iar la aceasta se adaugă prin picurare etanol anhidru, în timp ce temperatura este menținută,în intervalul de temperatură, de la 0 la 5°C. După terminarea operației de adăugare, amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de 12 h. Amestecul de reacție este răcit, la temperatura, de 0°C, iar valoarea pH-ului acestuia este ajustată, la pH=5 cu acid clorhidric 1N, și apoi concentrat sub presiune redusă. La reziduu se adaugă saramură saturată și cloroform, iar stratul de cloroform este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat sub presiune redusă pentru a se obține compusul dorit (7,7 g), sub forma unui produs uleios.
Exemplul de referință 82. Obținerea N,N-dibutil-2-hidroxiacetamidă
Se repetă aceleași proceduri, cu cele din exemplul de referință 81, cu excepția faptului că se folosește dibutilamină în locul dipropilaminei pentru a se obține produsul dorit, sub forma unui produs uleios.
Exemplul de referință 83. Obținerea 2-brom-N,N-dipropilacetamidei
La un amestec de dipropilamină (10,1 g), trietilamină (10,1 g) și dietil eter anhidru (80 ml) se adaugă prin picurare o soluție de clorură de bromacetil (15,8 g) în dietil eter anhidru (40 ml), în care timp, temperatura amestecului a fost menținută, la -40°C. După ce s-a terminat adăugarea soluției, temperatura este crescută treptat și amestecul este agitat,la temperatura camerei, timp, de 1h. Amestecul de reacție este filtrat, iar filtratul este concentrat sub presiune redusă și purificat prin distilare, la presiune redusă pentru a se obține compusul dorit (14 g), cu p.t.=100-103°C, la presiunea, de 1 mm Hg.
Exemplele de referință 84-87. Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod, ca în cazul exemplulu de referință 83, pentru a se obține compușii care urmează:
RO 117532 Β1
2-brom-N,N-dipropilpropanamidă, cu p.t.=85-87°C, la presiunea, de 1 mm Hg (exemplul de referință 84);
2-brom-N-(4-clorfenil)-N-metilacetamidă, cu p.t.=52-53°C (prin recristalizare din i-propanol) (exemplul de referință 85);
2-brom-N-metil-N-fenilpropanamidă sub forma unui produs uleios (exemplul de referință 87).
Exemplul de referință 88. Obținerea acidului 2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi) acetic (1) . La un amestec constituit din hidrură de sodiu (aproximativ 60 % uleioasă, 1,0 g) și dimetilformamidă (80 ml) se adaugă 5,6-dimetil-2-fenil-4(3H)-pirimidinonă (5,0 g), timp în care, temperatura amestecului este menținută în intervalul, de la 0 la 5°C, iar amestecul este agitat, la temperatura, de 0°C, timp, de 30 min. La acest amestec se adaugă prin picurare bromacetat de etil (4,2 g), la aceeași temperatură. După ce se termină operația de adăugare, amestecul este agitat, la temperatura, de 80°C, timp de 3h și la acesta se adaugă apă cu ghiață și cloroform. Stratul de cloroform este colectat prin filtrare, spălat cu apă, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat la presiune redusă. Reziduul este purificat pe o coloană cromatografică cu silicagel, eluarea făcându-se cu cloroform, și recristalizat din i-propanol pentru a se obține 2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)acetat (6,2 g), cu p.t.=9091°C.
(2) . Un amestec constituit din produsul de mai sus (6,0 g), soluția apoasă de hidroxid de sodiu 1N (100 ml) și etanol (50 ml) este agitat, la temperatura camerei, timp, de 8 h. Amestecul de reacție este concentrat la presiune redusă, iar reziduul este dizolvat în apă cu ghiață. Valoarea pH-ului amestecului este ajustată, la pH=1 cu acid clorhidric concentrat, iar precipitatele sunt colectate prin filtrare, spălate cu apă și recristalizate din etanol pentru a se obține compusul dorit (3,5 g), cu p.t.=175-177°C.
Exemplele de referință 89-90
Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod, ca în exemplul de referință 88, iar produsele astfel obținute sunt recristalizate din etanol pentru a se obține compușii care urmează:
acid 2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-4-chinazoliniloxi)acetic, cu p.t.=155-157°C (exemplul de referință 89);
acid 2-[2-(4-clorfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-chinazoliniloxi)acetic, cu p.t.=195-197°C (exemplul de referință 90).
Exemplele de referință 91-92. Materiile prime corespunzătoare- acizii amino (tbutoxi) carbonilici sunt tratate în același mod, ca în cazul exemplului de referință 70-(1) și -(3), pentru a se obține compușii care urmează sub forma unor produse uleioase. N,N-dietil-2-metilaminoacetamidă (exemplul de referință 93); N-etil-2-metilamino-N-fenilacetamidă (exemplul de referință 94).
Exemplul 1. Obținerea 2-(5,6-dimetil-2-fenH-4pirimidinilamino)-N, N-dipropilacetamidă
Un amestec constituit din 4-clor-5,6-dimetil-2-fenilpirimidină (1,0 g), 2-amino-N,Ndipropilacetamidă (0,87 g) și trietilamină (0,55 g) este menținut sub reflux și sub agitare, tmip de 3 h, la temperatura, de 150°C. La amestecul de reacție se adaugă apă și cloroform, iar stratul de cloroform este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat sub presiune redusă. Reziduul este purificat pe o coloană cromatografică cu silicagel, eluarea făcându-se cu cloroform și este recristalizat dintr-un amestec de dietileter și n-hexan pentru a se obține produsul dorit (1,3 g), cu p.t.=79-80°C.
Exemplele 2-63. Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod ca în exemplul 1, pentru a se obține compușii menționați în tabelul 8:
1310
1315
1320
1325
1330
1335
1340
1345
1350
1355
RO 117532 Β1
Tabelul 8
Ex. Ri R2 r7 Q p.t. (’C) Solv. ptr. recristal.
2 Pr Pr 4-CI 74-75 E-HX
3 Pr Pr 3-C1 101-103 IP
4 Pr Pr 4-F 70-71 E-HX
5 Pr Pr 4-OMe 83-85 IP
6 Pr Pr 4-CF3 83-85 HX-EA
7 Pr Pr 4-NO2 135-137 IP
8 Me Me H 174-175 IP
9 Et Et H 113-114 E-HX
10 Et Et 4-CI 152-153 IP
11 Et Et 4-F 139-140 IP
12 Et Et 4-OMe 130-132 IP
13 i-Pr i-Pr H 171-172 IP
14 Bu Bu H 46-47 HX
15 Bu Bu 4-CI 52-53 HX
16 Bu Bu 4-F 45-46 HX
17 Et Pr H 69-71 E-HX
18 Et Pr 4-CI 103-104 HX
19 Et Pr 4-F 85-86 HX
20 Et Pr 4-OMe 89-90 HX
21 Me i-Bu H 100-102 E-HX
22 Me Ph H 145-146 IP
23 Me Ph 4-CI 150-152 IP
24 Me Ph 3-a 149-151 IP
RO 117532 Β1
Tabelul 8 (continuare)
Ex. Ri r2 R? Q P-t.(’C) Solv. ptr. recristal.
25 Me Ph 4-F 146-148 IP
26 Me Ph 4-OMe 173-174 IP
27 Me Ph 4-CF3 192-194 IP
28 Me Ph 4-NO2 199-201 AC
29 Me Ph-4-Cl H 165-166 IP
30 Me Ph-2-Cl H 137-138 IP
31 Me Ph-3-Cl H 129-130 IP
32 Me Ph-4-Cl 4-Cl 170-171 IP
33 Me Ph-4-CI 4-F 174-175 IP
34 Me Ph-4-Cl 4-OMe 157-158 IP
35 Me Ph-4-F H 1/4 H2O 140-142 A
36 Me Ph-4-F 4-Cl 163-164 A
37 Me Ph-4-Br H 183-184 A
38 Me Ph-4-Br 4-Cl 176-177 IP
39 Me Ph-4-Br 4-F 184-185 IP
40 Mc Ph-4-Βτ 4-OMe 168-169 IP
41 Me Ph-4-OMe H 166-167 A
42 Me Ph-4-OMe 4-Cl 173-174 A
43 Me Ph-4-OMe 4-F 172-173 IP
44 Et Ph H 138-139 E
45 Et Ph 4-Cl 142-143 IP
46 Et Ph 3-C1 135-137 IP
47 Et Ph 4-F 132-133 IP
48 Et Ph 4-OMe 133-134 IP
49 Et Ph 4-CF3 166-167 IP
50 Et Ph 4-NO2 180-182 AC
51 Et Ph-4-Cl H 194-196 A
52 Pr Ph H 148-149 IP
1395
1400
1405
1410
1415
1420
1425
1430
RO 117532 Β1
Tabelul 8 (continuare
Ex. R1 r2 r7 Q P.t (’C) Solv. ptr. recristal.
53 Pr Ph 4-C1 174-175 A
54 Pr Ph 4-F 164-165 IP
55 Pr Ph 4-OMe 125-126 IP
56 Pr Ph-4-Cl H 167-169 A
57 Bu Ph H 134-135 IP
58 -CH2CH=CH2 Ph H 125-126 IP
59 -ch2ch=ch2 Ph 4-C1 151-152 A
60 -ch2ch=ch2 Ph 4-OMe 118-119 IP
61 - cn2-<j Ph H 105-106 E-HX
62 -ch2<] Ph 4-C1 157-158 A
63 H Ph H 155-156 1 E
Exemplele 64-68. Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod ca în cazul exemplului 1, pentru a se obține următorii compuși: N-ciclohexil-N-metil-2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)acetamidă, cu p.t.=112-114°C, recristalizare din n-hexan (exemplu 64);
3,5-dimeti I-1 -(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)acetilpiperidină, cu p.t.=97-98°C, recristalizare din n-hexan (exemplu 65);
Exemplul 66.
(a) . 216-dimetil-4-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)acetilmorfolină, cu p.t.=151152°C, recristalizare din i-propanol;
(b) . c/s-2,6-dimetil-4-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)acetilmorfolină.
Compusul obținut în exemplul 29a este purificat cu ajutorul flash cromatografiei pe coloană cu silicagel, eluarea făcându-se cu un amestec n-hexan/acetat de etil în raport de 3:1, iar fracțiunile mai puțin polare sunt combinate, concentrate sub presiune redusă și recristalizate din l-propanol pentru a se obține compusul dorit,cu p.t.=162-163°C.
(c) . trans-2,6-dimetil-4-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)acetilmorfolină;
Compusul obținut în exemplul 29a este purificat cu ajutorul flash cromatografiei pe coloană cu silicagel, eluarea făcându-se cu un amestec n-hexan/acetat de etil în raport de 3:1, iar fracțiunile mai puțin polare sunt combinate, concentrate sub presiune redusă și recristalizate dintr-un amestec de dietil eter și n-hexan pentru a se obține compusul dorit, cu p.t =112-113°C.
Exemplul 67. cis-3,5-Dimetil-1-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino) acetilpiperazină Cu p.t.=134-137°C, fiind recristalizat din amestec de dietileter și n-hexan.
Exemplul 68. 4-[2-(4-Clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]acetil-2,6-dimetilmorfolină
Cu p.t.=212-214°C, fiind recristalizat din /-propanol.
Exemplul 69. Obținerea 3-hidroxi-2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N,Ndipropilpropanamidă (1). Un amestec constituit din 4-clor-5,6-dimetil-2-fenil-pirimidină (1,8 g), 2-amino-3benziloxi-N,N-dipropilpropanamidă (4,6 g) care este preparat din N-(t-butoxicarbonil)-Obenzilserină și trietilamină (1,7 g) este agitat, la temperatura,de 150°C, timp, de 5 h.
RO 117532 Β1
1485
Amestecul de reacție este tratat în același mod ca în exemplul 1, pentru a se obține 3-benziloxi-2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N,N-dipropilpropanamidă (3,5 g) sub forma unui produs uleios.
(2). Un amestec constituit din produsul de mai sus (3,4 g), acid acetic (50 ml), apă (10 ml), etanol (10 ml) și 10 % paladiu/cărbune (0,5 g) este agitat, la temperatura de 60°C, timp, de 5 h sub atmosferă de hidrogen, iar amestecul de reacție este filtrat. Filtratul este concentrat la presiune redusă, iar reziduul este recristalizat dintr-un amestec de dietileter și n-hexan pentru a se obține compusul dorit (2,5 g), cu p.t.=132-133°C.
Exemplul 70. Obținerea 2-[metil-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinil)amino]-N,N-dipropilacetamidă
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 2-amino-N,Ndipropilacetamidei se utilizează 2-metilamino-N,N-dipropilacetamidei iar la produsul astfel obținut se adaugă o soluție de acid clorhidric în l-propanol. Cristalele de precipitat sunt colectat prin filtrare și spălate ci dietileter pentru a se obține un clorhidrat χ 1/10 hidrat din compusul dorit, cu p.t.=162-165°C.
Exemplele 71-78. Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod ca în exemplul 1, pentru a se obține compușii menționați în tabelul 9:
Tabelul 9
1490
1495
1500
1505
Ex. Ri r2 r4 r7 p.t. CC) Solv. ptr. recristal.
71 Pr Pr Et CI 85-86 HX
72 Pr Pr Et OMe 111-112 HX
73 Me Ph Me H 117-119 IP
74 Me Ph Me F 140-141 IP
75 Me Ph Me OMe 151-152 IP
76 Me Ph-4-Cl Me H 114-115 IP
77 Me Ph Et H 107-108 HX
78 Me Ph Et CI 100-101 HX
1510
1515
1520
Exemplul 79. Obținerea N-(4-clorfenil)-N-metil-1-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinil)-2pirolidincarboxamidă
Se repetă procedeul descris în exemplul 1, cu excepția faptului că se folosește N-(4clorfenil)-N-metil-2-pirolidincarboxamidă în locul 2-amino-N,N-dipropilacetamidei, iar la produsul obținut se adaugă acid clorhidric în soluție de dietileter. Cristalele de precipitat sunt colectat prin filtrare și spălate cu dietileter pentru a se obține un clorhidrat al compusului dorit, cu p.t.=119-121°C.
1525
RO 117532 Β1
Exemplul 80. Obținerea N-(4-clorfenil)-N-metil-1-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinil)-2piperidincarboxamidei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 2-amino-N,Ndipropilacetamidei se utilizează N-(4-clorfenil)-N-metil-2-piperidincarboxamidei. Produsul astfel obținut se recristalizează dintr-un amestec de dietileter și n-hexan pentru a se obține un 1/10 clorhidrat din compusul dorit, cu p.t.=149-151°C.
Exemplul 81. Obținerea 2,3-dihidro-1-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinil)-N,N-dipropil1 H-indoi-2-carboxamidei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 2-amino-N,Ndipropilacetamidei se utilizează 2,3-dihidro-N,N-dipropil-1H-indol-2-ncarboxamidei. Produsul astfel obținut se recristalizează din n-hexan pentru a se obține un 1/4 hidrat din compusul dorit, cu p.t.=167-168°C.
Exemplul 82. Obținerea N-(4-clorfenil)-2,3-dihidro-N-metil-1-(5,6-dimetil-2-fenil-4pirimidinil)-1 H-indol-2-carboxamidei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 2-amino-N,Ndipropilacetamidei se utilizează N-(4-clorfenil)-2,3-dihidro-N-metil-1H-indol-2-carboxamidei. Produsul astfel obținut se recristalizează din metanol pentru a se obține 1/10 clorhidrat * 1/4 hidrat din compusul dorit, cu p.t.=236-238°C.
Exemplul 83. Obținerea 2-(5-etil-6-metil-2-feni!-4-pirimidinilamino)-N, N-dipropilacetamidei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 4-clor-5,6-dimetil2-fenilpirimidinei se utilizează 4-clor-5-etil-6-metil-2-fenilpirimidinei. Produsul astfel obținut se recristalizează dintr-un amestec de dietileter și n-hexan pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=83-84°C.
Exemplul 84. Obținerea N-(4-clorfenil)-2-(5-etil-6-metil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-Nmetilacetamidei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 4-clor-5,6-dimetil2-fenilpirimidinei și, respectiv, 2-amino-N,N-dipropilacetamidei se utilizează 4-clor-5-etil-6metil-2-fenilpirimidină și, respectiv, 2-amino-N-(4-clorfenil)-N-metilacetamidă. Produsul astfel obținut se recristalizează din i-propanol pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=142143°C.
Exemplul 85. Obținerea 2-(6-etil-5-metil-2-fenil-4pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 4-clor-5,6-dimetil2-fenilpirimidinei se utilizează 4-clor-6-etil-5-metil-2-fenilpirimidină. Produsul astfel obținut se recristalizează dintr-un amestec de dietileter și n-hexan pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=83-84°C.
Exemplul 86. Obținerea 2-(6-i-propil-5-metil-2-fenil-4pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 4-clor-5,6-dimetil2-fenilpirimidinei se utilizează 4-clor-6-i-propil-5-metil-2-fenilpirimidină. Produsul astfel obținut se recristalizează dintr-un amestec de dietileter și n-hexan pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=98-99°C.
Exemplul 87. Obținerea 2-(6-metil-2-fenil-4pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetmidei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 4-clor-5,6-dimetil2-fenilpirimidinei se utilizează 4-clor-6-metil-2-fenilpirimidină. Produsul astfel obținut se recristalizează din dietileter pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=107-108°C.
RO 117532 Β1
Exemplul 88. Obținerea 2-(6-metil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N-metil-N-fenilacetmidei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 4-clor-5,6-dimetil2-fenilpirimidinei și, respectiv, 2-amino-N,N-dipropilacetamidei se utilizează 4-clor-6-metil-2fenilpirimidină și, respectiv, 2-amino-N-metil-N-fenilacetamidă. Produsul astfel obținut se recristalizează din i-propanol pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=134-136°C.
Exemplul 89. Obținerea 2-(5-clor-6-metil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N-metil-N-fenilacetmidei
Un amestec constituit din 2-(6-metil-2fenil-4-pirimidinilamino)-N-metil-N-fenilacetamidei (1,0 g) obținut în exemplul 88, N-clorsuccinimidă (0,44 g) și acid acetic (15 ml) este încălzit sub agitare, la temperatura, de 90°C, timp de 3 h, iar amestecul de reacție este concentrat la presiune redusă. La reziduu se adaugă apă cu ghiață (30 ml) sub agitare, iar precipitatele sunt colectate prin filtrare, spălate cu apă și recristalizate din i-propanol pentru a se obține 1,1 g din compusul dorit, cu p.t. 154-155°C.
Exemplul 90. Obținerea 2-(5-brom-6-metil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N-metil-N-fenilacetamidei
Se repetă procedeul din exemplul 89, cu excepția faptului că în locul N-clorsuccinimidei se utilizează N-bromsuccinimidă. Produsul astfel obtinut se recristalizează din ipropanol pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=160-162°C.
Exemplul 91. Obținerea 2-(2-fenil-6-trifluormetil-4-pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 4-clor-5,6-dimetil2-fenilpirimidinei se utilizează 4-clor-6-trifluormetil-2-fenilpirimidină. Produsul astfel obținut se recristalizează din i-propanol pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.= 128-130°C.
Exemplul 92. Obținerea 2-(5-clor-2-fenil6-trifluormetil-4-pirimidinilamino)-N,Ndipropilacetamidei
Se repetă procedeul din exemplul 89, cu excepția faptului că în locul 2-(6-metil-2fenil-4-pirimidinilamino)-N,N-fenilpirimidinei se utilizează 2-(2-fenil-6-trifluormetil-4pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidă. Produsul astfel obținut se recristalizează din ipropanol pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=115-117°C.
Exemplele 93-99. Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod ca în exemplul 1, pentru a se obține compușii descriși în tabelul 10:
Tabelul 10
1580
1585
1590
1595
1600
1605
Z1
HN-CHo-CO-N
1610
Ex. Ri r2 r5 r7 Q p.t. CC) Solv. ptr. recristal.
93 Pr Pr H H 102-103 E-HX
94 Pr Pr H a 146-148 IP
95 Me Ph H a 1/10 HCI 180-181 A
96 Me Ph-4-Cl H H 1/4 H2O 157-158 IP
97 Pr Pr Me H 139-140 IP
98 Pr Pr Me a 129-130 IP
99 Me Ph Me H 146-147 IP
1615
1620
RO 117532 Β1
Exemplul 100. Obținerea 3,5-dimetil-1-(2,6-difenil-4-pirimidinilamino) acetilpiperidinei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 4-clor-5,6-dimetil2-fenilpirimidinei și, respectiv, 2-amino-N,N-dipropilacetamidei se utilizează 4-clor-2,6difenilpirimidină și, respectiv, 1-aminoacetil-3,5-dimetilpiperidină. Produsul astfel obținut se recristalizează din i-propanol pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=134-135°C.
Exemplul 101. Obținerea 2-(2-fenil-4-pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 4-clor-2-fenilpirimidinei care se prepară în conformitate cu metoda descrisă în Rec. Trav. Chim. PaysBas, 86, 15 (1967), se utilizează 4-clor-5,6-dimetil-2-fenilpirimidină. Produsul astfel obținut se recristalizează din dietileter pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.= 74-75°C.
Exemplul 102. Obținerea 2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-4-chinazolinilamino)-N,Ndipropilacetamidei
Un amestec constituit din 4-clor-5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-chinazolină (1,0 g), 2amino-N,N-dipropilacetamidă (0,78 g) și trietilamină (0,5 g) este menținut sub reflux, timp de 3 h, la temperatura, de 150°C. La amestecul de reacție se adaugă apă și cloroform, iar stratul de cloroform este separat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat sub presiune redusă. Reziduul este purificat cu ajutorul cromatografiei pe coloană cu silicagel, eluarea făcându-se cu cloroform, și recristalizat dintr-un amestec de dietileter și n-hexan pentru a se obține compusul dorit (1,3 g), cu p.t.=87-88°C.
Exemplele 103-112. Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod ca în exemplul 102, pentru a se obține compușii descriși în tabelul 11:
Tabelul 11
Ex. R1 r2 r4 r7 Q p.t. CC) Solv. ptr. recristal.
103 Pr Pr H F 88-89 HX
104 Pr Pr H CI 98-99 E-HX
105 Bu Bu H H 71-72 HX
106 Bu Bu H F 65-66 HX
107 Bu Bu H CI 83-84 HX
108 Me Ph-4-Cl H H 225- 227 M
109 Mc Ph-4-Cl H CI 177-178 IP
110 Pr Pr Me H HCI, 3/4 H20 154-156 IP
111 Me Ph-4-Cl Me H 1/10 HCI 176-177 IP
112 Mc Ph-4-Cl Mc F 139-140 IP
RO 117532 Β1
Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod ca în exemplul 102, pentru a se obține compușii descriși în tabelul 12:
1675
Tabelul 12
CH3
1680
1685
Ex. A R? p.t. CC) Solv. ptr. recristal.
113 O H 164-165 IP
114 O F 212-214 A
115 o CI 225-227 A
116 NH H 178-179 IP
117 NH F 195-197 IP
1690
Exemplul 118. Obținerea 3-hidroxi-2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-4-chinazolinilamino)N, N-dipropilpropanamidei (1) . Se repetă procedeul din exemplul 102, cu excepția faptului că în locul 2-aminoΝ,Ν-dipropilacetamidei se utilizează 2-amino-3-benziloxi-N,N-dipropilpropanamidă (4,1 g) pentru a se obține 3-benziloxi-2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-4-chinazolinilamino)-N,N-dipropilpropanamidă (3,4 g) sub forma unui produs uleios.
(2) . Un amestec constituit din produsul de mai sus (3,0 g), acid acetic (100 ml) și 10 % Pd/ cărbune (1,0 g) este agitat, la temperatura, de 60°C, timp, de 6 h sub atmosferă de hidrogen, iar amestecul de reacție este filtrat. Filtratul este concentrat sub presiune redusă și recristalizat din dietileter pentru a se obține compusul dorit (2,0 g), cu p.t.=119-120°C.
Exemplele 119-120. în locul 2-amino-N,N-dipropilacetamidei, materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod ca în exemplul 102, pentru a se obține următorii compuși: 1-(5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-4-chinazolinil)-N,N-dipropil-2-pirolidincarboxamidă, cu p.t.= 123124°C, recristalizat din dietileter (exemplul 119);
N-(4-clorfenil)-1-(5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-4-chinazolinil)-N-metil-2-pirolidincarboxamidă * 1/4 hidrat cu, p.t.=80-82°C, recristalizat din n-hexan (exemplul 120);
Exemplul 121. Obținerea 2-(5-nitro-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidei
Un amestec constituit din 4-clor-5-nitro-2-fenilpirimidină (6,0 g), 2-amino-n,N-dipropilacetamideă (6,0 g), trietilamină (5,2 g) și l-propanol (70 ml) este menținut sub reflux, timp de 6 h. Amestecul de reacție este concentrat sub presiune redusă, iar la reziduu se adaugă cloroform și apă. Stratul de cloroform este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat la presiune redusă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, elaurea făcându-se cu cloroform, și recristalizat din etanol pentru a se obține compusuldorit (8,8 g), cu p.t.=142-143°C.
1695
1700
1705
1710
1715
RO 117532 Β1
Exemplul 122. Obținerea 2-(5-amino-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidei
Un amestec de 2-(5-nitro-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidă (1,9 g) obținut în exemplul 121, etanol (60 ml) și 10 % Pd pe cărbune (0,2 g) este agitat, la temperatura camerei, timp de 3 h, în atmosferă de hidrogen, apoi amestecul de reacție este filtrat. Filtratul este concentrat sub presiune redusă și recristalizat din dietileter pentru a se obține compusul dorit (1,5 g), cu p.t.=120-122°C.
Exemplul 123. Obținerea N-metil-2-(5-nitro-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N-fenilacetamidei
Se repetă procedeul din exemplul 121, cu excepția faptului că în locul 2-amino-N,Ndipropilacetamidei se utilizează 2-amino-N-metil-N-fenilacetamidă (7,3 g) pentru a se obține compusul dorit (10,1 g), cu p.t.=194-196°C.
Exemplul 124. Obținerea 2-(5-amino-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N-metil-N-fenilacetamidei
2-(5-nitro-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N-metil-N-fenilacetamida (5,5 g) obținută în exemplul 123 se tratează în același mod ca în exemplul 122, iar produsul astfel obținut se recristalizează din etanol pentru a se obține 1/4 hidrat din compusul dorit (4,8 g), cu p.t.=183-184°C.
Exemplul 125. Obținerea 2-(5-acetilamino-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N-metil-N-fenilacetamidei
Un amestec constituit din 2-(5-3Γηΐηο-2-ΐβηίΙ-4-ρΐΠΓΤ^ΐηΐΐ3ΐτΗηο)-Ν-ΓηθίΐΙ-Ν-ίβηΐΐ3θβΐamidă (3,6 g) obținută în exemplul 124, anhidridă acetică 8 10 ml) și piridină (7 ml) este agitat, la temperatura camerei, timp, de 4 h. La amestecul de reacție se adaugă cloroform, iar amestecul este spălat cu o soluție de acid clorhidric 1N apoi spălat cu o soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu. Stratul de cloroform este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat la presiune redusă. Reziduul este purificat cu ajutorul cromatografiei pe coloană cu silicagel, folosind drept eluent cloroform, și este supus recristalizării din etanol pentru a se obține compusul dorit (4,0 g), cu p.t.=200-201°C.
Exemplul 126. Obținerea 2-(5-etoxicarbonil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidei
Se repetă procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 4-clor-5,6-dimetil2-fenilpirimidinei se utilizează 4-clor-5-etoxicarbonil-2-fenilpirimidină (6,0 g). Produsul astfel obținut este recristalizat din n-hexan pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=45-46°C.
Exemplul 127. Obținerea 2-(5-hidroximetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidei
La un amestec constituit din 2-(5-etoxicarbonil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidă (3,0 g) obținut în exemplul 126, borohidrură de sodiu (0,6 g), clorură de litiu (0,7 g) și tetrahidrofuran (20 ml) se adaugă prin picurare etanol anhidru (30 ml), la temperaturi cuprinse, între 0 și 5°C. Amestecul de reacție este agitat, la temperatura camerei, timp de 5 h, iar valoarea pH-ului este ajustată la 5 cu o soluție de acid clorhidric 1N și concentrat sub presiune redusă. La reziduu se adaugă saramură și cloroform, iar stratul de cloroform este colectat, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat la presiune redusă. Reziduul este purificat cu ajutorul cromatografiei pe coloană cu silicagel, elaurea făcându-se cu cloroform, și recristalizat din i-propanol pentru a se obține compusul dorit (2,0 g), cu p.t.=167-168°C.
RO 117532 Β1
Exemplul 128. Obținerea 2-[2-(4-fluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-chinazolinoxi]-N,Ndipropilacetamidei
La un amestec constituit din 2-hidroxi-N,N-dipropilacetamidă (1,8 g) și dimetilformamidă (20 ml) se adaugă hidrură de sodiu (aproximativ 60 % uleioasă, 0,5 g), la o temperatură cuprinsă, între 0 și 5°C, iar amestecul este agitat, la temperatura de 0°C, timp, de 1 h. La amestecul de reacție se adaugă 4-clor-2-(4-fluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidrochinazolină (2,0 g) la aceeași temperatură, iar amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de 4 h. La acest amestec se adaugă cloroform și apă cu ghiață, iar stratul de cloroform este colectat, spălat cu apă, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat la presiune redusă. Reziduul este purificat cu ajutorul cromatografiei pe o coloană cu silicagel, elaurea făcânduse cu cloroform, și este recristalizat dintr-un amestec de dietileter și n-hexan pentru a se obține compusul dorit (2,2 g), cu p.t.=95-96°C.
Exemplele 129-135. Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod, ca în exemplul 128 pentru a se obține compușii menționați în tabelul 13:
1765
1770
1775
1780
1785
Ex. R1 *2 r7 r8 P.t. (’C) Solv. ptr. recristal.
129 Pr Pr 2-CI H 75-76 HX
130 Pr Pr 3-CI H 100-101 HX
131 Pr Pr 4-CI H 119-120 IP
132 Pr Pr 2-F 4-F 93-94 HX
133 Bu Bu H H 84-85 HX
134 Bu Bu 4-F H 90-91 HX
135 Bu Bu 4-C1 H 105-106 IP
1790
1795
1800
Exemplul 136. Obținerea 2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N,N-dipropilacetamidei
La un amestec constituit din 5,6-dimetil-2-fenil-4(3H)-pirimidinonă (1,5 g) și dimetilformamidă (20 ml) se adaugă hidrură de sodiu (aproximativ 60 % uleioasă, 0,3 g), la temperatura cuprinsă, între 0 și 5°C, iar amestecul este agitat, la temperatura de 0°C, timp de 1h. La acest amestec se adaugă 2-brom-N,N-dipropilacetamidă (1,67 g), la aceeași temperatură, iar amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de 2 h. La amestecul de reacție se adaugă cloroform și apă cu ghiață, stratul de cloroform este colectat, spălat cu apă, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat, la presiune redusă. Reziduul este purificat cu ajutorul cromatografiei pe o coloană cu silicagel, eluarea făcându-se cu cloroform, și a fost recristalizat din n-hexan pentru a se obține compusul dorit (2,2 g), cu p.t.=88-89°C.
1805
1810
RO 117532 Β1
Exemplele 137-163. Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod ca în exemplul 136, pentru a se obține compușii din tabelul 14:
Tabelul 14
Λ
O-CH.-CO-K
Ex. r5 r6 Ri r2 R? Q P.t CC) Solv. ptr. recristal.
137 Me Me Pr Pr 4-CI 128-130 E-HX
138 Me Me Pr Pr 4-F 131-133 A
139 Me Me Pr Pr 4-OMe 87-88 HX
140 Me Me Pr Pr 3-C1 82-84 E-HX
141 Me Me Pr Pr 4-CF3 109-111 HX
142 Me Me Pr Pr 4-NO2 157-159 M
143 Me Me Me Ph H 138-139 IP
144 Me Me Me Ph 4-CI 159-161 A
145 Me Me Me Ph 3-C1 170-173 IP
146 Me Me Me Ph 4-OMe 157-159 IP
147 Me Me Me Ph 4-CF3 159-161 IP
148 Me Me Me Ph 4-NO2 179-181 AC
149 Me Me Me Ph-4-Cl H 168-170 IP
150 Me Me Me Ph-4-Cl 4-OMe 142-143 A
151 Me Me Et Ph H 130-132 IP
152 Me Me Et Ph 4-CI 170-171 A
153 Me Me Et Ph 3-C1 151-153 IP
154 Me Me Et Ph 4-F 156-158 IP
Tabelul 14 (continuare)
Ex. r5 r6 Ri r2 r7 Q P.t CC) Solv. ptr. recristal.
155 Me Me Et Ph 4-CF3 148-150 IP
156 Et Me Me Ph-4-Cl H 100-101 E-HX
157 Me Et Pr Pr H 62-63 HX
158 H Ph Pr Pr H 82-83 E
159 Me Ph Pr Pr H 78-79 HX
160 H cf3 Pr Pr H 109-110 IP
161 -(CH2)4- Pr Pr H 92-93 E-HX
162 -(CH^- Me Ph-4-Cl H 140-141 IP
163 -(CH2)4- Me Ph-4-Cl 4-CI 1/4 H2O 200-202 A
RO 117532 Β1
1865
Exemplul 164. Obținerea N-etil-2-[5,6-dimetil-2-(4-nitrofenil)-4-pirimidiniloxi]-N-fenilacetamidei
Se repetă procedeul descris în exemplul 136, cu excepția faptului că în locul 5,6dimetil-2-fenil-4(3H)-pirimidinonei și, respectiv, 2-brom-N,N-dipropilacetamidei se utilizează 5,6-dimetil-2-(4-nitrofenil)-4(3H)-pirimidinonă și, respectiv, 2-brom-N-etil-N-fenilacetamidă. Produsul astfel obținut este recristalizat din acetonitril pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=189-190°C.
Exemplul 165. Obținerea 2-[2-(4-aminofenil)-5,6-dimetil-4-pirimidiniloxi]-N-etil-N-fenilacetamidei
Un amestec constituit din 2-[5,6-dimetil-2-(4-nitrofenil)-4-pirimidiniloxi]-N-etil-N-fenilacetamidă (2,3 g) obținută în exemplul 164, 5 % Paladiu pe cărbune (0,4 g), etanol (30 ml) și cloroform (10 ml) este agitat, la temperatura camerei, timp, de 3 h, în atmosferă de hidrogen și amestecul de reacție este filtrat. Filtratul este concentrat sub presiune redusă și recristalizat din acetonitril pentru a se obține 1/10 hidrat al compusului dorit (2,1 g), cu p.t.=183-185°C.
Exemplul 166. Obținerea 2-(6-metil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N,N-dipropilacetamidei
Se repetă procedeul descris în exemplul 136, cu excepția faptului că în locul 5,6dimetil-2-fenil-4(3H)-pirimidinonei se utilizează 6-metil-2-fenil-4(3H)-pirimidinonă. Produsul astfel obținut este recristalizat din n-hexan pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.= 6869°C.
Exemplul 167. Obținerea 2-(5-clor-6-metil-2-fenil-4-pirimidiloxi)-N,N-dipropilacetamidei
2-(6-metil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N,N-dipropilacetamida obținută în exemplul 166 este tratată în același mod ca în exemplul 89, iar produsul este recristalizat din i-propanol pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=90-9rC.
Exemplul 168. Obținerea 2-(5-brom-6-metil-2-fenil-4-pirimidiloxi)-N,N-dipropilacetamidei
2-(6-metil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N,N-dipropilacetamida obținută în exemplul 166 este tratată în același mod ca în exemplul 90, iar produsul este recristalizat din i-propanol pentru a se obține compusul dorit,cu p.t.=107-108°C.
Exemplul 169. Obținerea 2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-4-chinazoliniloxi)-N,N-dipropilacetamidei
Se repetă procedeul descris în exemplul 136, cu excepția faptului că în locul 5,6dimetil-2-fenil-4(3H)-pirimidinonei și, respectiv, 2-brom-N,N-dipropilacetamidei se utilizează 5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-4(3H)-chinazolinonă și, respectiv, 2-brom-N,N-dipropilpropanamidă. Produsul astfel obținut este recristalizat din n-hexan pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=73-74°C.
Exemplul 170. Obținerea 3,5-dimetil-1-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi) acetilpiperidinei
La un amestec constituit din acid 2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)acetic (1,2 g), 3,5-dimetilpiperidină (0,7 g), benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonius hexafluorfosfat,reactiv BOP(2,26 g) și dimetilformamidă (20 ml) se adaugă trietilamină (0,52 g), la o temperatură cuprinsă, între 0 și 5°C, iar amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp, de 6 h. La amestecul de reacție se adaugă cloroform și apă cu ghiață, apoi stratul de cloroform este colectat, spălat cu apă, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat sub presiune redusă. Reziduul este purificat cu ajutorul cromatografiei pe coloană de silicagel, eluarea făcându-se cu cloroform și recristalizat din n-hexan pentru a se obține compusul dorit (1,4 g), cu p.t.=100-101°C.
1870
1875
1880
1885
1890
1895
1900
1905
RO 117532 Β1
Exemplele 171-173. în locul 3,5-dimetilpiperidinei, materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod ca în exemplul 170, pentru a se obține următorii compuși: 2,6-dimetil-4-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)acetilmorfolină, recristalizat din i-propanol, cu p.t.=123-124°C (exemplul 171); 3,5-dimetil-1-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)acetilpiperazină x 1/4 hidrat, recristalizat dintr-un amestec de dietileter și n-hexan, cu p.t.=107-110°C (exemplul 172); 2,3-dihidro-1-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)acetil-1 H-indol, recristalizat din acetonitril, cu p.t. 210-212°C (exemplul 173).
Exemplele 174-188. Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod ca în exemplul 170, pentru a se obține compușii menționați în tabelul 15:
Tabelul 15
ZR·
O-CH2—CO-N^
Ex. r5 r6 R1 r2 r7 p.t. CC) Solv. ptr. recristal.
174 Me Me Me Me H 128-129 IP
175 Me Me Et Et H 88-90 E-HX
176 Me Me Et Et CI 148-149 IP
177 Me Me Bu Bu H 99-100 E-HX
178 Me Me Pr Ph H 151-152 IP
179 Et Et H 100-101 E-HX
180 -<CH2)4- Me Ph H 135-137 IP
181 -(CH2)4- Me Ph CI 148-150 IP
182 -(CH2)4- Pr Ph H . 158-160 IP
183 -(CH2)4- H Ph-4-F H 178-179 M
184 -(CH2)4- Me Ph-4-F H 164-165 IP
185 -(CH2)4- H Ph-4-Cl H 179-180 A
186 -(CH2)4- Me Ph-2-Cl H 165-166 A
187 -(CH2)4- Me Ph-3-Cl H 180-182 A
188 -(CH2)4- Me CH2Ph H 91-92 E
Exemplul 189. Obținerea 2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N-fenilacetamidei
Se repetă procedeul descris în exemplul 170, cu excepția faptului că în locul 3,5dimetilpiperidinei se utilizează anilină. Produsul astfel obținut este recristalizat din i-propanol pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=212-213°C.
RO 117532 Β1
1960
Exemplul 190. Obținerea N-ciclopropilmetil-2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-Nfenilacetamidei
La un amestec constituit din 2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N-fenilacetamidă (1,5 g) obținut în exemplul 189 și dimetilformamidă (30 ml) se adaugă hidrură de sodiu (aproximativ 60 % uleioasă, 0,2 g), la temperatura, de 0°C, timp, de 1 h. La acest amestec se adaugă bromură de ciclopropilmetil (0,67 g), la aceeași temperatură, iar amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp, de 2 h. La soluția de reacție se adaugă cloroform și apă cu ghiață, după care stratul de cloroform este colectat, spălat cu apă și uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Stratul de cloroform este concentrat la presiune redusă, iar reziduul este purificat cu ajutorul cromatografiei pe coloană cu silicagel, eluarea făcându-se cu cloroform și recristalizat din i-propanol pentru a se obține produsul dorit (1,56 g), cu p.t.=119-121 °C.
Exemplul 191. Obținerea N-alil-2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N-fenilacetamidei
Se repetă procedeul descris în exemplul 190, cu excepția faptului că în locul bromurii de ciclopropilmetil se utilizează bromură de alil. Produsul astfel obținut este recristalizat din i-propanol pentru a se obține compusul dorit, cu p.t.=129-131°C.
Exemplele 192-196. Materiile prime corespunzătoare sunt tratae în același mod ca în exemplul 170, pentru a se obține următorii compuși:
1-(5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-4-chinazoliniloxi)acetil-3,5-dimetilpiperidină, recristalizat din dietileter, cu p.t.=134-135°C (exemplul 192);
4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-4-chinazoliniloxi)acetil-2,6-dimetilmorfolină, recristalizat din ipropanol, cu p.t.=161-163°C (exemplul 193);
1-(5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-4-chinazoliniloxi)acetil-cis-3,5-dimetilpiperazină * 1/4 hidrat, recristalizat din dietileter, cu p.t.=150-151°C (exemplul 194);
4-[2-(4-clorfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-chinazoliniloxi]acetil-2,6-dimetilmorfolină, recristalizat din i-propanol, cu p.t.=171-173°C (exemplul 195);
-[2-(4-clorfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-chinazoliniloxi]acetil-cis-3,5-dimetilpiperazină χ 9/10 clorhidrat, recristalizat din etanol, cu p.t.=265-268°C (exemplul 196).
Exemplul 197. Obținerea cis-3,5-dimetil-1-[(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinil)-2-pirolidinilcarboniljpiperazină (1) . Se repetă același procedeu ca în exemplul 1, cu excepția faptului că în locul 2amino-N,N-dipropilacetamidei se utilizează clorhidratul prolin benzii esterul (4,0 g). Produsul astfel obținut este recristalizat din l-propanol pentru a se obține esterul benzilic al acidului 1-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinil)-2-pirolidincarboxilic (4,0 g), cu p.t.=90-92°C.
(2) . Un amestec constituit din produsul de mai sus (3,8 g), etanol (100 ml) și 10 % Pd/cărbune (1,0 g) este agitat, la temperatura camerei, timp de 8 h, în atmosferă de hidrogen, iar amestecul este filtrat. Filtratul este concentrat sub presiune redusă și recristalizat din i-propanol pentru a se obține N-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinil) prolină (2,5 g), cu p.t.=228-231°C.
(3) . La un amestec format din compusul de mai sus (1,2 g), c/s-3,5-dimetilpiperazină (0,6 g), reactiv BOP (1,97 g) și dimetilforamidă (30 ml) se adaugă trietilamină (0,52 g), la temperatura, de la 0 la 5°C, iar amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 5 h. La amestecul de reacție se adaugă cloroform și apă cu ghiață, după care stratul de cloroform se colectează, se spală cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și se concentrează la presiune redusă. Reziduul este purificat cu ajutorul cromatografiei pe coloană cu silicagel, eluarea făcându-se cu cloroform, și recristalizat din dietileter pentru a se obține % hidrat al produsului dorit (1,4 g), cu p.t.= 160-162°C.
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
RO 117532 Β1
Exemplele 198-204. Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod ca în exemplul 1, pentru a se obține compușii menționați în tabelul 16:
Tabelul 16
Ex. Ri r2 r4 r7 p.t. CC) Selv. ptr. recristal.
198 Et Et Me Cl 131-132 IP
199 Pr Pr Me Cl 84-86 HX
200* Me Ph Me Cl 139-140 IP
201 Et Ph Me Cl 102-103 HX
202 Pr Ph Me Cl 103-104 HX
203 -CH2CH=CH2 Ph Me Cl 107-108 HX
204 H Ph H Cl 205-206 A
*: l/4Hidrat
Exemplul 205. Obținerea 1-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinil]-N-(4-clorfenil)-Nmetil-2-pirolidincarboxamidei
Materiile prime corespunzătoare sunt tratate în același mod ca în exemplul 1, iar produsul astfel obținut este recristalizat din l-propanol pentru a se obține compusul din titlu, cu p.t.=131-135°C.
Activitățile farmaceutice ale compușilor din invenție sunt explicate prin teste farmacologice efectuate asupra compușilor reprezentativi din actuala invenție.
Testul A. Experimente de legare de receptorul central (m1t ωβ și periferic (ωβ de benzodiazepină (BZ)
Cercetările de legare de receptorul BZ ω, și BZ ω2 sunt efectuate în conformitate cu metode descrisă de Stephens, D. N. și colaboratorii, conform J. Pharmacol. Exp. Ther., 253, 334 - 343 (1990), iar cercetările de legare de receptorul BZ ω3 sunt efectuate în conformitate cu metoda descrisă de Schoemaker, H., în conformitate cu J. Pharmacol. Exp. Ther. 225, 61 - 69, (1983), dar cu unele mici modificări.
Fracțiunile de membrană receptoare pentru ωυ ω2 și ω3 au fost preparate din cerebelul (ujJ, cordonul spinal (ωή) sau rinichiul (ω3) șobolanilor de sex masculin, în vârstă de 7 - 8 săptămâni din specia Wistar, prin procedeul descris în cele ce urmează.
După ce cerebelul sau cordonul spinal au fost omogenizate, cu 20 voi. de soluție atmpon Tris-citrat 50 mM răcită cu gheață (pH=7,1), amestecul omogen este centrifugat, timp, de 15 min, la 40000 g. Peletele obținute sunt spălate de 4 ori prin același procedeu, congelat și stocat, timp, de 24 h, la temperatura, de -60°C. Peletele rezultate, după ce au
RO 117532 Β1
2050 sunt dezghețate, spălate cu soluție tampon I în vederea experimentelor privind experimentele de legare (50 mM Tris-HCI, tampon conținând clorură de sodiu 120 mM, clorură de potasiu 5 mM, clorură de calciu 2 mM și clorură de magneziu 1 mM; pH=7,4) și suspensia astfel obținută conținând 1 g de țesut umed / 40 ml, este utilizată pentru cercetări de legare de receptorul BZ ω, și BZ ω2. Pe de altă parte, rinichiul este omogenizat, cu 20 voi. de soluție tampon II răcită cu ghiață în vederea experimentelor de legare (soluție tampon 50 mM Na-K fosfat conținând, clorură de sodiu 100 mM; pH=7,4), filtrat prin 4 rânduri de tifon și centrifugat, timp, de 20 min, la 40000 g. Peletele obținute sunt suspendate în soluția tampon II și suspensia conținând 1 g țesut umed /100 ml este utilizată pentru experimentele de legare, ca sursă de membrană a receptorului BZ ω3.
Se folosește [3H] flumazenil de concentrație finală 0,3 nM pentru ω1 și 1 nM pentru ω2 și flunitrazepam de concentrație finală 10 μΜ pentru a fi utilizați pentru cercetări de legare de receptorul BZ ω1 și BZ ω2, ca liganzi marcați cu izotopi sau nemarcați. Pentru experimentele privind legarea de receptorul BZ ω3 se folosesc liganzi marcați cu izotopi și, respectiv, liganzi nemarcați, [3H]4'-clordiazepam (7-clor-1,3-dihidro-1 -metil-5-(4-clorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-onă) de concentrație finală 0,5 nM și diazepam de concentrație finală 100 μΜ. Incubarea este efectuată, timp, de 30 min, la temperatura, de 37°C în xeperimentele privind legarea de receptorul BZ ω1 sau BZ ω2 și, timp, de 150 min. la temperatura, de 0°C în experimentele legate de legarea de receptorul BZ ω3. Cercetările de legare de receptorul BZ uț sau BZ ω2 sunt efectuate în prezența bicuculinei de concentrație finală 100 μΜ.
Cercetările de legare sunt efectuate prin următorul procedeu. După adăugarea fiecărui compus de testat la anumite concentrații cunoscute, a ligandului [3H] și a soluției tampon I sau II în fiecare tub de testare, fiecare experiment începe cu adăugarea preparatului de membrană cu volum total de 1 ml. După incubare, proba este filtrată prin aspirație printr-un filtru de fibră de sticlă tip Whatman GF/B, folosind un recoltator de celule de tip Brandel, din Statele Unite. Filtrele sunt spălate rapid de 3 ori cu 5 ml soluție atmpon Tris-HCI 50 mM răcită cu ghiață, la un pH=7,7 pentru și ω2, sau cu soluție tampon II pentru ω3 și transferate în fiole de scintilație conținând 10 ml lichid de scintilație (ACS-II, Amersham, Statele Unite). După câteva h, radioactivitatea reținută a fost măsurată cu un spectrometru de scintilație pentru lichid. Legarea specifică a liganzilor [3H] este calculată ca diferență între cantitățile de radioactivitate legate în prezența și în absența unui exces de liganzi nemarcați. Concentrația compușilor testați care provoacă o.inhibare de 50 % a legării specifice a ligandului [3H] (IC50) este calculată și determinată prin analiza exacte. Rezultatele probei de legare de receptorul benzodiazepinei ω3 sunt prezentate, în tabelul 5. Trebuie menționat că toți compușii cuprinși în tabelul 17 prezintă afinitate pentru receptorii BZ ω! și BZ ω2 cu valori ale IC50 sunt mai mari de 1000 nM.
2055
2060
2065
2070
2075
2080
2085
RO 117532 Β1
Tabelul 17
Comp, de testat ω3 IC50 (nM) Comp, de testat ω3 IC50 (nM)
1* 3.10 58 1.62
2 0.97 61 9.80
4 4.36 65 1.66
5 1.28 68 2.19
6 0.23 69 2.75
10 0.70 70 1.12
15 3.86 76 1.33
16 4.00 79 0.87
17 1.97 81 6.90
22 3.26 83 5.02
23 1.76 84 2.04
25 1.93 85 0.18
26 0.28 93 4.10
27 0.11 97 2.27
29 0.85 102 3.31
35 1.51 103 2.90
36 1.44 104 3.44
37 1.66 105 4.18
41 2.53 106 4.24
42 2.15 107 4.23
44 4.98 108 1.21
45 0.70 109 2.09
47 0.16 110 1.99
49 0.23 111 2.05
51 0.32 112 2.34
52 29.5 118 1.07
57 5.39 119 1.45
Compusul din exemplul 1 (aici mai jos, compușii din exemple, în același mod).
RO 117532 Β1
2125
Comp, de testat ω3 IC3()(nM) Comp, de testat ω3 IC50 (nM)
120 1.63 160 4.30
124 5.35 161 1.05
127 4.35 162 1.19
128 0.79 163 2.64
130 1.31 164 0.29
131 0.89 165 5.07
133 2.20 166 5.40
134 3.07 167 0.79
135 3.17 168 0.99
136 0.34 169 1.15
137 0.93 170 0.99
138 0.53 171 1.56
139 0.38 175 1.90
141 0.11 178 0.57
142 0.08 179 4.30
143 1.40 180 1.65
144 0.31 181 1.61
145 1.60 182 4.57
147 0.52 183 8.75
149 1.14 184 0.82
151 0.58 186 2.39
155 0.76 187 9.71
156 4.96 188 5.24
158 4.07 190 4.00
159 2.00 195 2.00
2130
2135
2140
2145
2150
2155
Compușii din tabelul 5 se leagă intens de receptorul BZ ω3 dar prezintă afinitate pentru receptorii BZ ω! și BZ ω2 cu valori ale IC50 mai mari de 1000 nM. Prin urmare, este evident că compușii din prezenta invenție au afinitate intensă și înalt selectivă pentru receptorul BZ ω3.
Testul B. Testul în cutie la lumină și întuneric (efectul de antianxietate)
Efectul de antianxietate al compușilor testați este examinat într-o cutie cu compartimente luminate și întunecate, în conformitate cu metoda descrisă de Crawley, J. și Goodwin, F. K., conform Pharmacol. Biochem. Behav., 13, 167 -170 (1980) cu unele mici modificări. Testul în cutie la lumină și întuneric este o metodă simplă și comodă, utilizabilă pentru examinarea efectului de antianxietate din punct de vedere al comportării și al medicamentelor, prin utilizarea deprinderii rozătoarelor cum sunt șoarecii și șobolanii, etc. care preferă să stea într-un loc întunecos și pentru estimarea efectului pozitiv al medicamentelor în ceea ce privește creșterea duratei de ședere relativă a animalelor în compartimentul luminos care este un loc inconfortabil pentru animale. Un număr de medicamente cum sunt substanțele antagoniste pentru receptorul de tip colecistochinină B și substanțele BZ anxiolitice, etc., au prezentat un efect pozitiv în acest test.
2160
2165
2170
RO 117532 Β1
Testul în cutie la lumină și întuneric este efectuat folosind dispozitivul sub forma unei cutii de testare (35 χ 15 χ 17 cm) care cuprinde: un compartiment luminat (20 χ 15 χ 17 cm) constând din plăci acrilice transparente și iluminat intens de o lampă cu incandescență de 1700 lux; un compartiment întunecos (15 χ 15 χ 17 cm), fiind confecționat din plăci acrilice de culoare neagră conectat la compartimentul luminat; și culoarul dintre compartimente, o deschidere (4,4 χ 5 cm) prin care șoarecele poate trece liber între cele două compartimente.
Șoarecii masculi din specia Std-ddY cântărind 25 - 39 g sunt utilizați în grupe de 10. Fiecare probă începe cu plasarea șoarecelui în centrul compartimentului luminat la 30 min, după administrarea orală a compusului de testat, și este măsurată durata de timp petrecută de șoarece în compartimentul luminat pe o perioadă de observare de 5 min, calculându-se totodată raportul dintre durata de ședere a șoarecelui în compartimentul luminat față de durata totală de timp petrecut în cadrul experimentului. Este determinată creșterea raportului dintre șederea relativă a compusului de testat față de cea a unei grupe de control, bazat pe raportul de ședere a șoarecelui în compartimentul luminat.
Efectul de antianxietate al compusului testat este reprezentat de doza minimă eficientă (MED) la care creșterea raportului șederii relative este considerată semnificativă din punct de vedere statistic, conform testului Williams- Wilcoxon, p<0,05. Rezultatele testului sunt prezentate în tabelul 18:
Tabelul 18
Compusul testat Efectul de antianxietate Compusul testat Efectul de antianxietate
MED (mg/kg) MED (mg/kg)
1* 0,3 31 0,3
2 0,01 35 0,1
6 0,3 36 0,3
9 0,3 37 0,1
10 1,0 42 <0,01
16 0,1 45 0,1
21 0,1 52 0,1
22 0,3 136 0,3
23 0,01 139 0,1
29 0,03 150 0,3
* Compusul din exemplul 1 (în cele ce urmează, compușii din exemple în același mod).
Compușii testați cuprinși în tabelul 6 prezintă un efect de antianxietate la doze de 1 mg/kg sau chiar mai mici. Dintre aceștia, mulți compuși sunt eficienți la doze, de 0,3 mg/kg sau chiar mai mici.
Testul C. Testul de convulsie clonică indus de izoniazide (efectul anticonvulsiv)
Izoniazidul inhibă glutamat decarboxilaza care catalizează sinteza GABA, descrește nivelul de GABA din creier și induce convulsie clonică. în conformitate cu metoda descrisă de Auta, J. și colaboratorii conform J. Pharmacol. Exp. Ther. 265, 649-656 (1993), cu unele mici modificări, a fost examinat efectul antagonist al compușilor testați asupra convulsiei
RO 117532 Β1 clonice indusă de izoniazid. Multe medicamente care, direct sau indirect, intensifică funcția receptorului GABAa sunt cunoscute ca având un efect pozitiv în acest test. Acestea sunt substanțe anxiolitice BZ reprezentate de diazepam, neurosteroizi cum ar fi alopregnalona, alotetrahidrodeoxicorticosterona (THDOC) și anatgonistul receptoruluui BZ ω3 care intensifică sinteza neurosteroizilor.
Se folosesc șoareci de sex masculin din specia Std-ddY cântărind 22..24 g, în grupe de 6. La 30 de min. după administrarea orală a compușilor de testat, șoarecii sunt injectați cu izoniazid (200 mg/kg, subcutanat) și imediat după aceea plasați fiecare în cuști de observare fabricate din material acrilic. S-a măsurat timpul de atatc al convulsiei clonice (timpul de întrerupere: 90 min.). Latența în grupul de control este de aproximativ 40 min.
Efectul antiizoniazid al compușilor testați se exprimă ca doză ce prelungește, timpul de atac, cu 25 % în comparație cu cel din grupul de control (ED25). Valoarea ED25 este calculată în conformitate cu metoda Lichtfield-Wilcoxon. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 19:
2220
2225
2230
Tabelul 19
Compusul testat Efectul antiizoniazid Compusul testat Efectul antiizoniazid
ED25 (mg/kg) ED25 (mg/kg)
1* 82,2 44 22,4
2 65,6 45 9,60
4 51,2 47 7,62
5 15,1 48 7,67
9 25,5 50 27,3
10 36,9 52 23,5
11 47,5 53 11,3
12 31,8 58 11,8
17 45,7 59 14,8
21 72,1 60 2,14
22 50,3 61 17,7
23 40,8 65 31,1
25 62,1 66a 51,2
29 67,5 66b 72,4
35 85,6 79 43,8
36 54,2 83 70,2
37 61,9 171 76,4
42 58,7
* Compusul din exemplul 1 (în cele ce urmează, compușii din exemple în același mod).
2235
2240
2245
2250
RO 117532 Β1
Testul 4. Testul 1 de inhibare a artritei induse de colagen
Testul de inhibare a artritei induse de colagen este un model experimental pentru artrita reumatoidă descrisă de Trethan, D. E. și colaboratorii, în conformitate cu J. Exp. Med., 146,857, (1977) și apoi Kakimoto, K și colaboratorii care demonstrează că testul de inhibare a artritei induse de colagen este utilzat ca instrument de evaluare nu numai pentru agenții antiinflmatori, dar și pentru agenții de reprimare imunologică și pentru agenții imunomodulatori, bazat pe mecanismul de atac al bolii, conform J. Immunol., 140, 78-83, 1988.
Testul de inhibare a artritei induse de colagen a fost efectuat în conformitate cu metoda Kakimoto, K și colaboratorii, cu unele mici modificări. Colagenul de tip II din cartilagiu de bovine solubilizat, produs de Elastine Producte, USA, este emulsifiat în adjuvantul lui Freund produs de laboratoarele DIFCO din Statele Unite. Șoarecii de sex masculin din specia DBA/1j, în vârstă de 6 săptămâni, preluați de la Nippon Charles River, Japonia, sunt imunizați prin injectare la baza cozii cu 150 mg de colagen emulsifiat. După 21 de zile de la imunizare, este indusă artrita auxiliară de 150 mg de colagen emulsifiat preparat în același mod ca mai sus, și din nou se aplică la baza cozii. Un compus de testare este administrat oral zilnic în doză de 10 mg/kg de la prima imunizare. Șoarecii sunt observați zilnic, timp de 5 zile după imunizarea auxiliară pentru a se observa atacul artritei și se deduce un scor artritic prin gradarea severității de contaminare a fiecărei labe cu 5 scări (0-4) în conformitate cu metoda descrisă de Wood, F. D. și colaboratorii, conform Int. Arch. Allergy Appl. Immunolog., 35, 456-467, 1969 cu unele mici modificări așa cum este prezentat în tabelul 20. Severitatea artritei este estimată prin suma scorurilor tuturor celor 4 labe, iar atacul provocat de boală este determinat atunci când se observă scorul 1.
Tabelul 20
Scorul Simptomele
0 Nu sunt modificări
1 Eritem și umflarea unei încheieturi interfalangiale ale degetelor de la 4 labe
2 Eritem și umflarea a 2 sau mai multe încheieturi interfalangiale sau umflături relativ mari ale articulațiilor gleznelor, încheieturilor de la labele anterioare etc
3 Inflamări intense și eritem
4 Atingerea nivelului maxim al inflamațiilor întregii labe
La șoarecii la care s-a administrat compusul din exemplul 93, atacul artritei a fost întârziat până la 40 de zile, după imunizarea auxiliară, în timp ce la șoarecii de control care au fost injectați cu solvent, atacul artritei este observat în cea de-a 28 zi. La șoarecii cărora li s-a administrat compusul din exemplul 136 și exemplul 144, apariția artritei este întârziată până la 34 de zile, respectiv până la 37 de zile. Severitatea artritei în grupul tratat cu compușii din invenție, compușii din exemplele 93, 136 și 144 este mult mai scăzută decât în grupul de control, socotind de la data apariției artritei.
Testul E. Testul 2 de inhibare a artritei induse de colagen
Testul de inhibare a artritei induse de colagen a fost efectuată în conformitate cu metoda descrisă de Kakimoto, K și colaboratorii, cu unele mici modificări. Colagenul de tip
II din articulațiile de bovine, produs de Collagen Research Center, Japonia, este emulsifiat în adjuvantul lui Freund produs de laboratoarele DIFCO din Statele Unite. Șoarecii de sex feminin din specia DBA/1j, preluați de la Nippon Charles River, Japonia, sunt imunizați prin injectare la baza cozii cu 150 mg de colagen emulsifiat. După 21 de zile de la imunizare,
RO 117532 Β1
2300 artrita este indusă printr-o imunizare auxiliară cu 150 mg de colagen emulsifiat preparat în același mod ca mai sus, și din nou se aplică la baza cozii. Compușii de testare sunt administrați oral în doze de 10 mg/kg, timp de 5 zile consecutive într-o săptămână, timp de 8 săptămâni, începând cu ziua dinaintea imunizării, șoarecii sunt observați zilnic vizual în ceea ce privește evoluția artritei începând cu ziua imunizăii auxiliare. Fiecare labă este apreciată ca scor al evoluției pe o scară de 0 - 3 în conformitate cu criteriile din tabelul 21. Severitatea artritei este estimată prin suma scorurilor tuturor celor 4 labe.
2305
Tabelul 21
Scorul Simptomele
0 Nu sunt modificări
1 Eritem și umflarea uneia sau a mai multor articulații interfalangiale ale labei
2 Eritem și umflarea a 2 sau mai multe articulații mari care se extind către spatele labei suplimentar față de eritem și umflarea uneia sau a mai multor articulații falangiene ale labei
3 Eritem sever și inflamarea întregii labe
2310
2315
La șoarecii la care s-a administrat compusul din exemplul 6, atacul artritei a fost întârziat până la 21 de zile, după imunizarea auxiliară, față de șoarecii de control care au fost injectați cu solvent, iar severitatea artritei la grupul de șoareci tratat cu compușii din invenție este mult mai scăzută decât în grupul de control, cel puțin până în ziua a 34-a, ultima zi a experimentului. Compusul din exemplul 165 a suprimat în mod vizibil artrita în comparație cu grupul de control, cel puțin până în ziua a 34-a, ultima zi a experimentului. La șoarecii cărora li s-a administrat compusul din exemplul 178, artrita este suprimată în comparație cu grupul de control.
Din rezultatele prezentate în mod clar în testele D și E, compușii din exemplele 6, 93, 136, 144 și 165 prezintă un efect puternic asupra testului de inhibare a artritei induse de colagen, care este un model pentru bolile imunoinflamatorii cum ar fi, artrita reumatoidă, etc. Compusul din exemplul 178 are, de asemenea, efect, dar efectul este mai puțin puternic comparativ cu cel al fiecăruia dintre compușii anterior menționați.
Testul F. Toxicitate acută
Șoarecii de sex masculin din specia Std-ddY cântărind 24..31 g sunt folosiți în grupe de 10 în vederea examinării toxicității acute a compușilor testați din exemplele 2,10, 23, 36, 42 și 52. 1000 mg/kg de compus de testat este suspendat în 0,5 % tragacant, care este o gumă extrasă din plante de tipul Astragalus și administrat oral sau pe cale intraperitoneală. Apoi, se observă letalitatea șoarecilor, timp de 7 zile după tratament.
Nu s-a descoperit nici o totalitate la șoarecii cărora li s-a administrat compusul testat.
Compușii reprezentați prin formula (I) precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic nu numai că se leagă în mod selectiv și puternic la receptorul BZ ω3, dar prezintă, de asemenea, efecte farmacologice excelente, cum ar fi, efectul antianxietate și efectul anticonvulsiv, etc, în experimente cu animale, și prin urmare sunt folosiți în terapia sau prevenirea maladiilor sistemului nervos central, a bolilor legate de anxietate cum ar fi nevroza, tulburările somatofore, sau alte tulburări de anxietate, a stărilor depresive, a epilepsiei, etc., și a maladiilor cardiovasculare cum ar fi, anghina cardiacă, hipertensiunea, etc.
în cele ce urmează sunt prezentați, drept exemple, mai mulți compuși și săruri ale acestora acceptabile farmaceutic care au arătat nu numai o selectivitate selectivă și intensă pentru receptorul BZ ω3, dar totodată și un efect antianxietate puternic.
2320
2325
2330
2335
2340
2345
RO 117532 Β1
2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N,N-dipropilacetamidă (compusul din exemplul 2);
2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-metil-N-fenilacetamidă (compusul din exemplul 23);
2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N,N-dietilacetamidă (compusul din exemplul 10);
N-(4-clorfenil)-N-metil-2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)acetamidă (compusul din exemplul 29);
2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-(4-fluorfenil)-N-rnetilacetamidă (compusul din exemplul 36);
2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-(4-metoxifenil)-N-metilacetamidă(compusul din exemplul 42);
2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N-fenil-N-propilacetamidă (compusul din exemplul 52);
2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-etil-N-fenilacetamidă (compusul din exemplul 45).
Compușii reprezentați prin formula (I) prezintă efect inhibitor asupra artritei induse de colagen, și, ca urmare, sunt utilizați în terapia sau prevenirea bolilor imunologice cum ar fi, bolile imunoinflamatorii precum artrita reumatoidă, etc, și boli imunoneurologice precum scleroza multiplă, etc.
Următorii compuși și sărurile lor acceptabile farmaceutic sunt menționați ca având efect inhibitor asupra artritei induse de colgen.
2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N,N-dipropilacetamidă (compusul din exemplul 136); 2-(2,6-difenil-4-pirimidinilamino)-N,N-dipropilacetamidă (compusul din exemplul 93); 2-[5,6-dimetil-2-(4-trifluormetilfenil)-4-pirimidinilamino]-N,N-dipropilacetamidă (compusul din exemplul 6);
2-[2-(4-aminofenil)-5,6-dimetil-4-pirimidiniloxi]-N-etil-N-fenilacetamidă (compusul din exemplul 144);
2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N-fenil-N-propilacetamidă (compusul din exemplul 178).
Compușii reprezentați prin formula (I) și sărurile de adiție acidă ale acestora acceptabile farmaceutic din actuala invenție pot fi administrate fie pe cale orală, fie pe cale parenterală sau rectală. Doza compușilor din prezenta invenție variază, în funcție de compuși, căile de adminstrare, condițiile de administrare, vârsta pacienților, etc, dar ea se situează în mod obișnuit în domeniul, de la 0,01 la 50 mg/kg/zi, preferabil în domeniul, de la 0,05 la 5 mg/kg/zi.
Compușii din invenție sunt adminstrați în mod uzual sub formă de preparate farmaceutice care se obțin prin amestecarea acestor compuși cu un agent purtător acceptabil farmaceutic sau cu un diluant. Agentul purtător sau diluantul, acceptabile farmaceutic, pot fi cei convenționali și care nu reacționează cu compușii din invenție. Exemple corespunzătoare, de asemenea, materiale purtătoare sau diluanți, acceptabile farmaceutic, sunt, de exemplu, lactoză, inozitol, glucoză, manitol. Dextran, ciclodextrină, sorbitol, amidon parțial pregelatinizat, zahăr alb, metasilicat de aluminiu magneziu, silicat sintetic de aluminiu, celuloză cristalină, carboximetilceluloză de sodiu, hidroxipropil de amidon, carboximetilceluloză de calciu, rășină schimbătoare de ioni, metilceluloză, gelatină, gumă arabică, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilceluloză substituită, polivinilpirolidonă, alcool polivinilic, acid alginic, alginat de sodiu, acid salicilic ușor anhidru, stearat de magneziu, talc, polimeri carboxivinilici, oxid de titan, ester al acidului gras sorbitan, laurilsulfat de sodiu, glicerină, esteri ai acidului gras cu glicerină, lanolină purificată, glicerogelatină, polisorbat, macrogol, ulei vegetal, ceară, propilenglicoli, apă, etanol, ulei de creuzet hidrogenat (HCO)RO 117532 Β1 polioxietilenă, clorură de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, fosfat acid disodic, fosfat acid monosodic, acid citric, acid glutamic, benzilalcool, p-oxibenzoat de metil, p-oxibezoat de etil, etc.
Preparatul farmaceutic este sub formă de tablete, capsule, granule, pulberi, siropuri, suspensii, supozitoare, preparate injectabile, etc. Aceste preparate pot fi obținute prin 2400 metode convenționale. La prepararea lichidelor, compușii din prezenta invenție pot fi dizolvați sau suspendați în apă sau într-un alt solvent adecvat atunci când sunt adminstrate. Tabletele și granulele pot fi acoprite printr-o metodă convențională. în preparatele injectabile este preferabil ca compusul din prezenta invenție să se dizolve în apă, dar în cazul în care este necesar, el poate fi dizolvat prin utilizarea unui agent izotonic sau a unui solubilizant, și, în 2405 continuare a unui agent ajustător de pH, aunui agent de tamponare sau a unui agent de conservare.
Aceste preparate pot conține compușii din invenție într-o cantitate de cel puțin 0,01, preferabil, 0,1 până la 70 %. Aceste preparate pot conține, de asemenea, alți compuși eficienți, din punct de vedere terapeutic.2410
Preparatul 1. Prepararea tabletelor -2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-metil-N-fenilacetamidă.........1g;
-lactoză...........................................................84g;
-amidon de porumb .................................................30g;
-celuloză cristalină ..................................................25 g;2415
-hidroxipropilceluloză .................................................3g;
-acid salicilic ușor anhidru............................................ 0,7g;
-stearat de magneziu ............................................... 1,3g.
Componenții de mai sus sunt amestecați, iar amestecul este granulat și,ceea ce rezultă este transformat în tablete, pentru a se obține 1000 bucăți, fiecare tabletă cîntărind 2420
145 mg.
Preparatul 2. Prepararea tabletelor -2-[5,6-dimetil-2-(4-trifluormetilfenil)-4-pirimidinilamino]-N,N-dipropilacetamidă .... 25 g; -lactoză70g;
-amidon de porumb .................................................20 g;2425
-celuloză cristalină ..................................................25g;
-hidroxipropilceluloză .................................................3g;
-acid salicilic ușor anhidru............................................ 0,7g;
-stearat de magneziu ............................................... 1,3 g.
Componenții de mai sus sunt amestecați, iar amestecul este granulat și, ceea ce 2430 rezultă este transformat în tablete, pentru a se obține 1000 bucăți, fiecare tabletă cîntărind
145 mg.
Preparatul 3. Prepararea tabletelor -2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N,N-dipropilacetamidă...........2g;
-lactoză..........................................................165 g;2435
-amidon de porumb .................................................25g;
-hidroxipropilceluloză ............................................... 3,5g;
-acid salicilic ușor anhidru............................................ 1,8g;
-stearat de magneziu ............................................... 2,7g.
Componenții de mai sus sunt amestecați, iar amestecul este granulat și, ceea ce 2440 rezultă este transformat în tablete, pentru a se obține 1000 bucăți.
RO 117532 Β1
Preparatul 4. Prepararea pulberilor
-N-(4-clorfenil)-N-metil-2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-acetamidă .......10 g;
-lactoză.......................................................... 960 g;
-hidroxipropilceluloză ................................................25 g;
-acid salicilic ușor anhidru.............................................25 g.
Componenții de mai sus sunt amestecați, pentru a se obține un preparat sub formă de pulbere.
Preparatul 5. Obținerea preparatelor injectabile -2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-metil-N-fenilacetamidă ........10g;
-etanol........................................................... 200g;
-HCO-60...........................................................2g;
-acid citric.........................................................10g;
-sorbitol...........................................................50g;
-hidroxid de sodiu ............................................ până la total;
-apă distilată pentru injecții ..................................... până la total.
Total: 2000 mg.
Compusul 2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-metil-N-fenilacetamidă este dizolvat într-un amestec de etanol și HCO-60 și la aceasta, se adaugă o cantitate adecvată de apă distilată pentru injecții, iar apoi se mai adaugă acid citric și sorbitol. Valoarea pH-ului amestecului este ajustat, la 4,5 cu hidroxid de sodiu, iar cantitatea totală de amestec este controlată prin adăugare de apă distilată pentru injecții. Soluția astfel obținută este filtrată pe un filtru membrană, de 2,2 pm, ia filtratul este încărcat în fiole care au o capacitate de 2 ml, după care fiolele sunt sterilizate, la 121°C, timp, de 20 min.
Deci, compușii reprezentați prin formula (I) sau sărurile lor de adiție acidă acceptabile farmaceutic prezintă o afinitate selectivă și remarcabilă pentru receptorul periferic de tip BZ ω3 și totodată prezintă activități farmacologice excelente, cum ar fi, activitatea anxiolitică, activitatea antiepileptică, etc, în teste pe animale, și, ca urmare, sunt utilizați în profilaxia sau tratamentul tulburărilor sistemului nervos central, cum ar fi, maladii legate de anxietate precum, nevroze, tulburări somatofore, alte tulburări de anxietate, stări de depresie, epilepsii etc., sau tulburări ale sistemului circulator cum ar fi, anghina pectorală, hipertensiunea, etc. Pe lângă acestea, compușii din actuala invenție cu gformula (I) și sărurile de adiție acidă acceptabile farmaceutic sunt folosiți în tratamentul tulburărilor imunoneurologice, cum este scleroza multiplă și tulburări imunoinflamatorii, cum ar fi, artrita reumatoidă.
Revendicări

Claims (19)

1. Derivați ai acetamidei care au structura corespunzătoare formulei generale (I):
(I)
RO 117532 Β1 caracterizați prin aceea că,
X este -O- sau -NR4-,
R, este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare alchenil inferior având, de la 3 la 6 atomi de carbon sau o grupare cicloalchil-alchil inferior având, de la 4 la 12 atomi de carbon,
R2 este o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare cicloalchil având, de la 3 la 8 atomi de carbon, o grupare fenil substituită, sau nesubstituită, sau o grupare CrC4 alchil-fenil substituită sau nesubstituită, sau Rt și R2 se pot opțional combina împreună cu atomul de azot de care sunt legați pentru a forma o grupare reprezentată prin formula:
2490
2495
2500 Rb în care: A este o legătură simplă, -CH2-, -O- sau -NH-, Ra și Rb sunt identici sau diferiți, și fiecare este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, sau, atunci când A este o legătură simplă, iar Ra și Rb sunt localizați în poziția 2 și, respectiv 3, atomii de C din pozițiile 2 și 3 și Ra și Rb pot fi, eventual, legați pentru a forma un ciclu fenil,
R3 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon sau o grupare C, - C4 alchil - hidroxi,
R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior având,de la 1 la 6 atomi de carbon, sau R3 și R4 pot fi, eventual, legați cu atomul de carbon și atomul de azot de care sunt legați pentru a forma un ciclu de pirolidină, piperidină sau un inel 2,3-dihidro-1H-indol,
R5 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare alchenil inferior având, de la 3 la 6 atomi de carbon, o grupare - C4 alchil- hidroxi, o grupare C4 - C4 alchil - benziloxi substituită sau nesubstituită, o grupare C4 alchil - aciloxi, o grupare C1 - C4 alchil - alcoxi, o grupare trifluormetil, un atom de halogen, o grupare amino, o grupare - C4 mono- sau dialchilamino, o grupare acilamino, o grupare C1 - C4 alchil - amino, o grupare nitro, o grupare carbamoil, o grupare C, - C4 mono- sau dialchilcarbamoil, o grupare carboxil, o grupare carboxil protejată, o grupare - C4 alchil carboxi sau o grupare C-, - C4 alchil - carboxi protejată,
R6 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior având de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare trifluormetil sau o grupare fenil substituită sau nesubstituită, sau R5 și R6 se pot lega pentru a forma -(CH2)„-, unde n este 3, 4, 5 sau 6,
R7 este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare alcoxi inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare trifluormetil, o grupare hidroxi, o grupare amino, o grupare C, - C4 mono- sau dialchilamino, o grupare ciano sau o grupare nitro,
R8 este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon sau o grupare alcoxi inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, sau o sare de adiție acidă a acestora acceptabilă farmaceutic.
2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula I, R5 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare - C4 alchil - hidroxi, un atom de halogen, o grupare amino, o grupare acilamino, o grupare nitro sau o grupare carboxil protejată.
2505
2510
2515
2520
2525
2530
2535
RO 117532 Β1
3. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula I,
R, și R2 sunt identici sau diferiți și fiecare reprezintă o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, sau R4 este o grupare alchil inferior având,de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare alchenil inferior având, de la 3 la 6 atomi de carbon sau o grupare C3C8 cicloalchil - C1 - C4 alchil, iar
R2 este o grupare fenil substituită sau nesubstituită, sau R, și R2 se pot opțional combina împreună cu atomul de azot de care sunt legați pentru a forma o grupare reprezentată prin formula:
în care: A’ este -CH2- sau -O- și Ra. și Rb· sunt identici sau diferiți, și fiecare reprezintă o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, iar
R5 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare CȚ - C4 alchil - hidroxi, un atom de halogen, o grupare amino, o grupare acilamino, o grupare nitro sau o grupare carboxil protejată.
4. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula I,
Rt și R2 sunt identici sau diferiți și fiecare reprezintă o grupare metil, etil, propil, Ipropil, butii, sau R, este o grupare metil, etil, propil, i-propil, butii, alil sau ciclopropilmetil, iar R2 este o grupare fenil sau o grupare fenil substituită cu un atom de halogen sau o grupare metoxi,
R3 este un atom de hidrogen,
R5 este un atom de hidrogen, o grupare metil, etil sau hidroximetil,
R6 este o grupare metil sau fenil, sau Rs și R6 se pot eventual combina pentru a forma -(CH2)4-,
R7 este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alcoxi având,de la 1 la 3 atomi de carbon, o grupare trifluormetil, o grupare amino sau nitro, iar
R8 este un atom de hidrogen.
5. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula I, X este
-O- sau -NR4-,
R3 și R2 sunt identici sau diferiți și fiecare reprezintă o grupare etil, propil sau butii, sau
R! este o grupare metil, etil, propil, alil sau ciclopropilmetil, iar
R2 este o grupare fenil, halogenofenil sau metoxifenil,
R3 este un atom de hidrogen,
R4' este un atom de hidrogen, o grupare metil sau etil, sau
R3 și R4' se pot, opțional, combina cu atomul de carbon și atomul de azot de care sunt legați pentru a forma un inel de pirolidină sau un inel 2,3-dihidro-1 H-indol,
R7 este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare metoxi, trifluormetil, o grupare amino sau nitro, iar
R8 este un atom de hidrogen.
RO 117532 Β1
6. Derivați, conform revendicării 1, care au structura corespunzătoare formulei 2585 generale (Γ):
?3’ X.’— CH- -CO-N 2590 H3Ck V J Iii h3c 1 2595
caracterizați prin aceea că,
X’ este -O- sau -NR4-,
R/ și R2' reprezintă fiecare o grupare etil sau propil, sau 2600
R/ este o grupare metil, etil, propil, alil sau ciclopropilmetil, iar
R2' este o grupare fenil sau 4-halogenofenil sau 4-metoxifenil,
R3' este un atom de hidrogen,
R4 este un atom de hidrogen, o grupare metil sau etil, sau
R7' este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare metoxi, trifluormetil, 2605 o grupare amino sau nitro, sau o sare de adiție acidă a acestora acceptabilă farmaceutic.
7. Derivat, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că, în formula I’, X’ este -NH-.
8. Derivat, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că, în formula Γ, X’ este
-O-. 2610
9. Derivați,conform revendicării 6, care au structura corespunzătoare formulei generale (I”):
2615
2620 caracterizați prin aceea că,
R/ și R2' reprezintă fiecare o grupare etil sau propil, sau 2625
R/ este o grupare metil, etil, propil, alil sau ciclopropilmetil, iar
R2' este o grupare fenil sau 4-halogenofenil sau 4-metoxifenil,
R5' este un atom de hidrogen, o grupare metil sau etil,
R7' este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare metoxi, trifluormetil, o grupare amino sau nitro, sau o sare de adiție acidă a acestora acceptabilă farmaceutic. 2630
10. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt aleși din grupul constând din.
RO 117532 Β1
2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N,N-dietilacetamidă, N-(4-clorfenil)-N-metil-2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)acetamidă, 2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-(4-fluorfenil)-N-metilacetamidă, 2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-(4-metoxifenil)-N-metilacetamidă, 2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidinilamino)-N-fenil-N-propilacetamidă, și 2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-etil-N-fenilacetamidă, sau o sare de adiție acidă a acestora acceptabilă farmaceutic.
11. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt aleși din grupul constând din:
2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N,N-dipropilacetamidă, 2-(2,6-difenil-4-pirimidiniloxi)-N,N-dipropilacetamidă, 2-[5,6-dimetil-2-(4-trifluormetilfenil)-4-pirimidinilamino]-N,N-dipropilacetamidă, N-etil-2-[5,6-dimetil-2-(4-aminofenil)-4-pirimidiniloxi]-N-fenilacetamidă, 2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil--4-pirimidiniloxi]-N-metil-N-fenilacetamidă, și 2-(5,6-dimetil-2-fenil-4-pirimidiniloxi)-N-fenil-N-propilacetamidă, sau o sare de adiție acidă a acestora acceptabilă farmaceutic.
12. Derivat, conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că este 2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N,N-dipropilacetamidă sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
13. Derivat, conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că este 2-[2-(4-clorfenil)-5,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-N-metil-N-fenilacetamidă sau o sare de adiție acidă a acestuia acceptabilă farmaceutic.
14. Procedeu de obținere a compușilor cu formula I, în care, X este -NR4-, iar ceilalți substituenți au semnificațiile, din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula (II):
(Π) în care: Z este un atom mobil sau o grupare mobilă,
R51 are aceleași semnificații cu Rs, cu excepția faptului că grupările Ct - C4 alchil hidroxi, amino, Ct - C4 alchil - amino, carboxil și Ct - C4 alchil - carboxil sunt grupări protejate, iar
R6, R7 și R8 sunt, așa cum au fost definite în revendicarea 1, reacționează cu compusul având formula generală (III):
r4—nh-ch- (III)
RO 117532 Β1
2685 în care: R31 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon sau o grupare - C4 alchil - hidroxi protejată, iar
Rn R2 și R4 sunt așa cum au fost,definiți în revendicarea 1, reacția este efectuată eventual în prezența unui solvent cum ar fi, hidrocarburi aromatice, cetone, eteri, alcooli, acetonitrili, dimetilformamide, dimetilsulfoxid și, opțional, în prezența unei baze cum ar fi, carbonați ai metalelor alcaline, bicarbonati ai metalelor alcaline, amine terțiare, cantitate în exces din compusul, cu formula III, la temperaturi, de 40...200°C, preferabil, 100...170°C, urmată de îndepărtarea grupărilor protectoare din produs prin hidrogenoliză și/sau hidroliză, și, opțional de transformarea produsului astfel obținut într-o sare de adiție acidă a acestuia acceptabilă farmaceutic.
15. Procedeu de obținere a compușilor cu formula I, în care, X este -O-, R3 este un atom de hidrogen, iar ceilalți substituenți au semnificațiile din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula generală (II’):
2690
2695
2700 în care: Z, este un atom de halogen, iar Rg, R7 și Re sunt așa cum au fost definiți în revendicarea 1, iar R51 este același, cu cel definit în revendicarea 14, reacționează cu compusul, având formula generală (V):
zRl hoch2-co-n^ r2 (V) în care: R, și R2 sunt, așa cum au fost definiți în revendicarea 1, reacția este efectuată în prezența unei baze și, opțional, a unui solvent, la temperaturi, de -1O...15O°C, preferabil, 10...7CTC, urmată de îndepărtarea grupărilor protectoare din produs prin hidrogenoliză și/sau hidroliză, și, opțional, de transformarea produsului astfel obținut, într-o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
16. Procedeu de obținere a compușilor, cu formula I, în care, X este -O-, iar ceilalți substituenți au semnificațiile din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula generală (IVa):
2705
2710
2715
2720
2725
RO 117532 Β1 în care: R6, R7 și R8 sunt așa cum au fost, definiți în revendicarea 1, și RS1 este același cu cel definit în revendicarea 14, reacționează cu compusul având formula generală (VII):
1 / 1
ZrCH-CO-N^
R2 (VII) în care: R1 și R2 sunt așa cum au fost, definiți în revendicarea 1, și R31 este același cu cel definit în revendicarea 14, iarZ, este același cu cel, definit în revendicarea 15, reacția este efectuată în prezența unei baze și, opțional, a unui solvent, la temperaturi, de -1O...15O°C, preferabil, la 1O...7O°C, urmată de îndepărtarea grupărilor protectoare din produs prin hidrogenoliză și/sau hidroliza, și,opțional, de transformarea produsului astfel obținut într-o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
17. Procedeu de obținere a compușilor cu formula I, în care, substituenții au semnificațiile din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula generală (VIII):
(VIII) în care: X, R6, R7 și R8 sunt, așa cum au fost definiți în revendicarea 1, și R31 și R51 sunt aceiași cu cei definiți în revendicarea 14, reacționează cu compusul având formula generală (IX):
zR> ΗΝχ (IX) în care: R4 și R2 sunt, așa cum au fost definiți în revendicarea 1, reacția este efectuată în prezența unui agent de condensare cum ar fi, Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimidă, clorhidrat de 1etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă,N,N’-carbonildiimidazol,N,N’-carbonildisuccinimidă, 1 -etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidrochinolină, difenilfosforilazidă, anhidridă propansulfonică și hexafluorfosfat de benztriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfoniu, eventual, în prezența unui solvent, și, opțional, în prezența unei baze, la temperaturi, de -30...200°C, preferabil, 1O...15O°C, urmată de îndepărtarea grupărilor protectoare din produs prin hidrogenoliză și/sau hidroliză, și, opțional, de transformarea produsului astfel obținut într-o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
18. Procedeu de obținere a compușilor cu formula I, în care, R, este este o grupare alchil inferior,având 1 la 6 atomi de carbon, o grupare alchenil inferior având, de la 3 la 6
RO 117532 Β1 atomi de carbon sau o grupare C3 - C8 cicloalchil - C, - C4 alchil, substituenții au semnificațiile, din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula generală (XII):
2780
2785 (XII)
2790 în care: X, R2, R3, R5, R6, R7 și R8 sunt, așa cum au fost definiți în revendicarea 1, reacționează cu compusul, având formula generală (XIII):
Rn-Z;
(XIII)
2795 în care: Rn este o grupare alchil inferior având, de la 1 la 6 atomi de carbon, o grupare alchenil având de la 3 la 6 atomi de carbon, sau o grupare C3- C8 cicloalchil - C, - C4 alchil, iarZî este,așa cum a fost definit în revendicarea 15, reacția este efectuată în prezența unui solvent, cum ar fi, hidrocarburile aromatice, cetone, eteri, dimetilsulfoxid, eventual în prezența unei baze cum ar fi hidrură de sodiu, la temperaturi, de 0...200°C, preferabil, O...5O°C, urmată de îndepărtarea grupărilor protectoare din produs prin hidrogenoliză și/sau hidroliză, și, opțional, de transformarea produsului astfel obținut, într-o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
19. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, ea cuprinde ca ingredient activ unul din compușii având structura corespunzătoare formulei generale (I), sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic, împreună cu un suport inert, respectiva compoziție fiind folosită pentru tratarea bolilor anxietății cum ar fi, nevroza, tulburările somatofore, a maladiilor imuno-inflamatorii.
RO97-01858A 1995-04-13 1996-04-10 Derivati ai acetaminei, procedee de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica care-i contine RO117532B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11393795 1995-04-13
PCT/JP1996/000977 WO1996032383A1 (en) 1995-04-13 1996-04-10 Acetamide derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117532B1 true RO117532B1 (ro) 2002-04-30

Family

ID=14624947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-01858A RO117532B1 (ro) 1995-04-13 1996-04-10 Derivati ai acetaminei, procedee de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica care-i contine

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5972946A (ro)
EP (1) EP0826673B1 (ro)
KR (1) KR100433589B1 (ro)
CN (1) CN1094929C (ro)
AR (1) AR002289A1 (ro)
AT (1) ATE228113T1 (ro)
AU (1) AU694647B2 (ro)
BR (1) BR9604894A (ro)
CA (1) CA2218033A1 (ro)
CZ (1) CZ289093B6 (ro)
DE (1) DE69624916T2 (ro)
DK (1) DK0826673T3 (ro)
ES (1) ES2187644T3 (ro)
HU (1) HUP9801688A3 (ro)
IL (1) IL117659A (ro)
NO (1) NO310619B1 (ro)
NZ (1) NZ304982A (ro)
PL (1) PL322819A1 (ro)
PT (1) PT826673E (ro)
RO (1) RO117532B1 (ro)
RU (1) RU2160256C2 (ro)
SK (1) SK281840B6 (ro)
TW (1) TW450963B (ro)
WO (1) WO1996032383A1 (ro)
ZA (1) ZA962438B (ro)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI970967A7 (fi) * 1994-09-09 1997-03-07 Nippon Shinyaku Co Ltd Heterosyklinen johdannainen ja lääkeaine
US6333358B1 (en) 1997-08-04 2001-12-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aryloxyaniline derivatives
EP2201945B1 (en) * 1997-11-21 2013-03-06 Purdue Neuroscience Company Use of substituted 2-aminoacetamides for treating or ameliorating anxiety
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
WO1999058117A1 (fr) * 1998-05-13 1999-11-18 Sanofi-Synthelabo Utilisation de composes reduisant l'apoptose
FR2778564B1 (fr) * 1998-05-13 2001-07-13 Sanofi Sa Utilisation de composes reduisant l'apoptose
JP2002241369A (ja) * 1998-05-18 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４−ピリミジニルアミノアセトアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
DE19853278A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-cyclopenta[d]pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6342495B1 (en) 1998-12-18 2002-01-29 Scios, Inc. Agonists and antagonists of peripheral-type benzodiazepine receptors
ATE300947T1 (de) 1998-12-18 2005-08-15 Scios Inc Behandlung von erkrankungen mit zystenbildung
EP1607744A3 (en) * 1998-12-18 2009-09-30 Scios Inc. Treatment of diseases involving cyst formation with combinations comprising a PTBR agonist
PL350050A1 (en) * 1999-01-22 2002-10-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
IL143928A0 (en) * 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1231212C (zh) 1999-01-22 2005-12-14 依兰制药公司 抑制vla－4介导的白细胞粘着的多环化合物
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19904710A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
ATE264298T1 (de) 1999-03-01 2004-04-15 Elan Pharm Inc Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7-rezeptor antagonisten
US7037916B2 (en) * 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
CA2390259A1 (en) 1999-11-17 2001-05-25 Mari Itoh ¬5-chloro-6-phenyl-2-(4-trifluoromethylphenyl)-4-pyrimidinylamino|acetamide derivatives, process for preparing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediate of these compounds
AU4368001A (en) * 2000-03-16 2001-09-24 Neurogen Corporation 5-substituted arylpyrimidines
JP2004504302A (ja) 2000-07-18 2004-02-12 ニューロジェン・コーポレーション ５−置換２−アリール−４−ピリミジノン
SI1318997T1 (sl) * 2000-09-15 2006-12-31 Vertex Pharma Pirazolne spojine, uporabne kot inhibitorji protein-kinaze
CN1926132B (zh) * 2000-09-15 2010-12-29 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
RU2340611C2 (ru) * 2000-09-15 2008-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиразола, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1317450B1 (en) * 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
NZ526472A (en) * 2000-12-21 2004-04-30 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
DE60236322D1 (de) * 2001-12-07 2010-06-17 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
EP1472245A2 (en) * 2002-02-06 2004-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
JP2005532268A (ja) * 2002-02-22 2005-10-27 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 置換されたピリミジノンおよびピリミジンチオン
AU2003218215A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
DK1532145T3 (da) 2002-08-02 2007-01-15 Vertex Pharma Pyrazolpræparater der er anvendelige som inhibitorer af GSK-3
ES2270154T3 (es) * 2002-12-13 2007-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 3h-quinazolin-4-ona.
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
ZA200601859B (en) * 2003-08-05 2008-03-26 Vertex Pharma Condensed pyrimidine compounds as inhibitors of voltagegated ion channels
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
AU2004297235A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
WO2005080334A1 (ja) * 2004-02-23 2005-09-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規へテロ環化合物
GT200600005A (es) * 2005-01-12 2006-08-16 Un derivado de 2-(aminocarbonilo ciclico)-indolina y una composicion farmaceutica que lo contiene
AU2006279376B2 (en) * 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
CA2624524C (en) * 2005-09-29 2014-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
ATE493405T1 (de) * 2005-09-29 2011-01-15 Elan Pharm Inc Pyrimidinylamidverbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion inhibieren
EP1954277B1 (en) * 2005-11-03 2017-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2627426A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Markus Boehringer Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor xa
WO2007101165A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
EP2468727A1 (en) * 2006-03-29 2012-06-27 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridine and pyrimidine derivatives as MGLUR2 antagonists
MX2009004807A (es) * 2006-11-02 2009-06-15 Vertex Pharma Aminopiridinas y aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina cinasa.
NZ577768A (en) * 2006-12-19 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP1941879A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-09 PAION Deutschland GmbH Neuroprotective agent for the treatment of neuronal damage
MX2009009592A (es) * 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopiridinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
MX2009009590A (es) * 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
ATE526328T1 (de) * 2007-03-09 2011-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
CN101778825A (zh) * 2007-03-22 2010-07-14 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的n-杂环类化合物
AU2008240313A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Aj Park Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5389786B2 (ja) * 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン
AU2008247592A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
CN101679387A (zh) * 2007-05-02 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
MX2009012719A (es) * 2007-05-24 2010-02-04 Vertex Pharma Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa.
CN101790532B (zh) * 2007-07-31 2013-11-20 沃泰克斯药物股份有限公司 5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺及其衍生物的制备方法
CN102123990B (zh) 2008-06-19 2014-07-09 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途
WO2010027921A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
AU2010241742A1 (en) * 2009-04-27 2011-11-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JP2013032290A (ja) * 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
PH12013500547A1 (en) 2010-09-22 2013-06-10 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP2013542243A (ja) 2010-11-15 2013-11-21 カトリーケ ウニヴェルシテイト ルーヴェン 新規な抗ウイルス性化合物
MX386419B (es) 2015-01-06 2025-03-18 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
EP3939965A1 (en) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders
ES2987794T3 (es) 2018-06-06 2024-11-18 Arena Pharm Inc Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3631036A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 5-amino-2 6-substituted-7h-pyrrolo(2 3-d) pyrimidines and related compounds
US3631045A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 4 5-diamino-7h-pyrrolo(2 3-d)pyrimidine derivatives
FR2263750A1 (en) * 1974-03-12 1975-10-10 Delalande Sa N-phenyl-N-(2-aryl-6-methyl-pyrimidin-4-yl)amino acid derivs. - useful e.g. as analeptics, hypotensives, analgesics, etc.
FR2525595A1 (fr) * 1982-04-27 1983-10-28 Pharmuka Lab Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
DK273689A (da) * 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
JPH07165721A (ja) * 1993-12-15 1995-06-27 Sumitomo Chem Co Ltd 放射性イソキノリンカルボキサミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US5972946A (en) 1999-10-26
CZ322397A3 (cs) 1998-02-18
ES2187644T3 (es) 2003-06-16
RU2160256C2 (ru) 2000-12-10
NZ304982A (en) 1999-03-29
NO974685D0 (no) 1997-10-10
CN1186487A (zh) 1998-07-01
CN1094929C (zh) 2002-11-27
DK0826673T3 (da) 2003-03-24
IL117659A0 (en) 1996-07-23
ATE228113T1 (de) 2002-12-15
SK281840B6 (sk) 2001-08-06
EP0826673A1 (en) 1998-03-04
KR19980703815A (ko) 1998-12-05
EP0826673B1 (en) 2002-11-20
KR100433589B1 (ko) 2004-09-13
IL117659A (en) 2000-12-06
ZA962438B (en) 1996-10-01
DE69624916D1 (de) 2003-01-02
EP0826673A4 (en) 1998-09-02
AU5287496A (en) 1996-10-30
WO1996032383A1 (en) 1996-10-17
DE69624916T2 (de) 2003-04-24
HUP9801688A2 (hu) 1999-03-29
NO310619B1 (no) 2001-07-30
HUP9801688A3 (en) 2001-11-28
TW450963B (en) 2001-08-21
AU694647B2 (en) 1998-07-23
PT826673E (pt) 2003-02-28
NO974685L (no) 1997-12-12
CA2218033A1 (en) 1996-10-17
PL322819A1 (en) 1998-02-16
AR002289A1 (es) 1998-03-11
CZ289093B6 (cs) 2001-10-17
BR9604894A (pt) 1998-07-14
SK137497A3 (en) 1998-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO117532B1 (ro) Derivati ai acetaminei, procedee de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica care-i contine
US10624882B2 (en) Rho kinase inhibitors
TWI242004B (en) 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
ES2205574T3 (es) Derivados de 2-aril-8-oxohidropurina, procedimiento de produccion de estos derivados, composiciones medicinales que contienen estos derivados, e intermediarios de estos derivados.
TW201043604A (en) New compounds
CZ20013254A3 (cs) Heterocyklické aromatické sloučeniny pouľitelné jako stimulátory sekrece růstového hormonu
US4675403A (en) 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
JPH10130150A (ja) 酢酸アミド誘導体からなる医薬
US5428053A (en) 1-aminoacetamidopyrroles and 1-amino acetamido-2-(substituted) pyrroles and related compounds
CA2808246A1 (en) Arylosulfonamides for the treatment of cns diseases
NO179550B (no) Tachykinin reseptorantagonister
CA2613192C (en) Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
CN101006055B (zh) 作为酪蛋白激酶Iε抑制剂的3-取代的-5-和6-氨基烷基吲哚-2-羧酸酰胺以及相关类似物
CN114478359A (zh) 氨基甲酸酯类trpv1拮抗/faah抑制双靶点药物及其制备方法和应用
JPWO1996032383A1 (ja) 酢酸アミド誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物
JPWO1998009960A1 (ja) ２，４−ジ置換ピリミジン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物