CZ334694A3

CZ334694A3 - 17-alkyl ketone steroids usable as inhibitors of 5-alpha-reductase

Info

Publication number: CZ334694A3
Application number: CZ943346A
Authority: CZ
Inventors: Dennis Alan Holt; Mark Alan Levy
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1992-06-30
Filing date: 1993-06-30
Publication date: 1995-10-18
Also published as: RU94046378A; BR9306748A; NO945074D0; HUT69409A; AP9300542A0; MX9303970A; AP412A; JPH08500821A; EP0651643A4; OA10122A; GB9213835D0; SI9300350A; IL106158A0; NO945074L; EP0651643A1; SK159994A3; KR950702118A; MA22927A1; BG99313A; CA2138956A1

Description

17-Alkylketon-steroidy použitelné jako^inhibltoryj 5-alfa-reduktasy

Oblast techniky z - >

č<° < o o

Li· i___I

I z.

-J

Předložený vynález se týká určitých nových 17 od. a 17fl-alkylketon-3-karboxy-aromatický A kruh-steroidnich sloučenin, farmaceutických přípravků, obsahujících takové sloučeniny a způsobů použití těchto sloučenin pro inhibici steroid 5-<Á-reduktasa isozymu 1 a stercidního 5-2^-rsouktasa isozymu 2. Rovněž se vynález týká nových meziproduktů a způsobů vhodných pro přípravu těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Třída steroidních hormonů známých jako androgeny je odpovědná za fyzické charakteristiky, které odlišují samce od samic. Z orgánů, které produkují androgeny produkují tyto hormony v největší míře varlata. Centra v mezku vykonávají primární kontrolu hladiny produkce androgenu.

Mnoho fyzických projevů a chorobných stavů vzniká tehdy, jestliže neúčinná kontrola vede k nadměrné produkci androgenníhc hormonu. Například jsou se zvýšenými hladinami androgenu spojeny acne vulgaris, seborrhea, sacfčí hirsutismus, mužská plešatost a onemocnění prostaty jako je benigní prostatická hvpertrofie. Dále bylo snížení hladiny ancrccsnů shledáno terapeuticky, účinným v případe rakoviny přestátý.

Testesteron je základním androgenem sekraoovaným varlaty a je primárním androgsnním stercidem v plasmě savců. Je známo, že 5-alfa-rodukované androgeny jsou aktivní hormony v některých tkáních jako je prostata a tukové žlázy. Cirkulující testesteron takto slouží jako prohormon pro dihydrotestosteron /DTK/, jeho 5-alfaredukované analogy, v těchto tkáních ale ne v jiných jako jsou svaly a varlata. Steroid 5-os-reduktasa je nikotinamid adenin áinukleotid fosfát /Nicotinamide Adenine dinucleotide Phosphate /NADPH// závislý enzym, který konvertuje testesteron na DKT. Důležitost tohoto enzymu

-2ve vývoji samců byla dramaticky zdůrazněna objevem genetického nedostatku steroid 5-</’-reduktasy u samčích oseudohermafroditů.Imperator-McGi.nley, J. a spol.,/1979/, J.Steroid Slechem 11:527-648.

V oboru je známo mnoho inhibitorů 2-kař&oxy-áštrá 1,3,5/10/trien 5-// -reduktasv. Například

1. J.Steroid Siochem., Vol.24,č. 1-5,str. 571-575/1929/,

M.A.Levý a spol., popisuje mechanismus interakce mezi steroid 5-alřa-reduktasou krysí prostaty a 3-karboxy-17G-substituovanými steroidv,

2. J.Med.Chem /1590/ Vol.53,str. 937-942, D.A.Holt a spol., popisuje novou sterodevou třídu A kruh arylkarboxylových kyselin,

2. TIPS /prosinec 1239/ Vol.,19, str. 491-495, B.W.Hetcalf a spol., popisuje vliv inhibitorů steroid řalřa-reduktasy na benigní prostatickou hyperplasii, mužskou plešatost a akné.

Dále US patent o. 4S54445 popisuje skupinu 2-karboxyestra 1,3,5/10/trien-17G-substituovaných sloučenin, o kterých se uvádí, že jsou vhodné jako inhibitory steroid 5-Λ-peduktasy. Nicméně žádná z uvedených prací 02007130:.2 ani nenaznačuje, že jakékoliv z nových 17G-alkylketon-2karboxy-aromatický A kruh-steroiáních sloučenin podle předloženého vynálezu by mohly být ooužitelné jako potentní inhibitory jak steroid-5-6<-reduktasa isozvmu 1 a steroi/-5-'Z.-reduktasa icozy.mu 2 /dvojité inhibitory/.

Podstata vvnálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

kde Z ie nebo 3 π

- 2-3.

i je lineami neoo rozvětveny, nasyceny neoo nenasycený alkyl a jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů, solvátů a jejich esterů.

Vynález také poskytuje metodu současné inhibice 5-alfa-reduktasa isozym 1 a 5-alfa-isozym 2 aktivity u □ <x\ v »· r zcetnč liči, ittarí oodíní včinrJ sloučenin podle vynálezu» inhibujících 5-alfa-ředuktasu

V í ® 2. £.77. 3 Ξ 70 *-Ό 7 Ť3 OΌ ΌΖ 3 3.3 7”7.7. 2 3 Z \I *20S’<V taU CV ~3VŽ '.“0Ž3Č 3Γ3 73 VU 777'lezem předložených dvojici i-slta-řoduktssu inhibujících sloučenin. V cředloženám vynálezu jsou zahrnuty farmaceutická přípravky, obsahující farmaceutický nosič a slou:

inv oeužiCelná v metodách modle vvnžlezu. V oředlož fs-r>

vvnálezu jsou rovněž .zahrnuty metody současného nedání podle vynálezu předložených dvojitých 5-alfa-reduktasu inhibujících sloučenin s dalšími účinnými složkami.

Sloučeniny podle předloženého vvnálezu, která mhibují jak 5-alfa-reduktasa isozvm I tak Ξ-alfa-reduktasa isozym 2, mají následující obecný vzorec 1

%$*

/1/ kde Z je nebo β

II

-C-R kde R je ^i_20^^^ne^^rn^ nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl a zahrnují i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty,solváty a estery těchto sloučenin.

Jak je zde použito, jsou tyto sloučeniny označovány jako dvojité inhibitory steroid 5- ^-reduktasy.

Výhodné jsou ze sloučenin podle vynálezu ty sloučeniny, které mají obecný vzorec II

kde R je Cj^glineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.

Ze sloučenin obecného vzorce II jsou preferovány ty, které mají obecný vzorec III

/111/ kde R je C^_glineární nebo rozvětvený alkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.

Preferovány ze sloučenin obecného vzorce III jsou ty, kde R je methyl, ethyl, propyl, 3-methylbutyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, terč.butyl, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, oktyl nebo 3,3-dimethylbutyl.

Zvláště preferovány ze sloučenin obecného vzorce III 2 jsou ty, ve kterých R je 1-methylpropyl, n-butyl, isopropyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpeo?yl, terč.butyl, 1,1dimethylpropyl, isobutyl n-oktyl, terč.pentyl, n-prcpyl, methyl nebo 3,3-dimethylbutyl.

Zvláště výhodné ze sloučenin cbscnéhc vzorce III jsou:

170 -(isobutylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová kyselina,

170-(oktylkarbonyl)-es tra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová kyselina,

170-( terč.pentylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová kyselina,

170-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien3-karboxylová kyselina,

-617B-(propylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová kyselina,

17Q-(methylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová kyselina a

178-(3,3-dimethylbutylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien3-karboxylová kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.

Výraz í\ jak je zde použit, podle standardní chemické terminologie znamená dolů nebo že odpovídající substituent je připojen pod rovinou papíru.

Výraz fi jak je zde použit, podle standardní chemické terminologie znamená nahoru nebo že odpovídající substituent je připojen nad rovinou papíru.

Výraz alkyl”, C^__nalkyl a jeho deriváty a tak jak je zde použit ve všech uhlíkatých řetězcích, pokud není uvedeno jinak, znamená C^__nlineární nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec, mající 1 až n uhlíků. Příklady alkylu a jeho derivátů jak jsou zde tyto výrazy použity, znamenají: methyl, ethyl, propyl, 3-methylbutyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, terč.butyl, n-pentvl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylprcoyl, n-oktyl, terč.renty1 a 3,3-dimethylbutyl.

Výrazem léčení jak je zde použit, je míněna profylaktická nebo terapeutická terapie.

Výraz isobutyl jak je zde použit, znamená -ch₂ch(ch₃)₂.

Výrazem kovem katalyzovaná kopulační reakce, jak je zde použit je míněno, že připravená 3-trifluormethylsulfonátová nebo 3-fluorsulfonátová sloučenina reacuje ve vhoánén organickém rozpouštědle, vynodně toluenu, diΛ··;—...?.ιί»ΰ£ΐ*ώ4 v

-7methylformamidu nebo THF s bází, výhodně terciární aminovou bází jako je triethylamin, pyridin nebo tributylamin, fosfinem jako je bis(difenylfosfino)alkan, výhodně 1,3-bis(difenylfosfino)propan nebo tri-o-tolylfosfin, nebo C^_galkOH a kovovým katalyzátorem, výhodně palladiovým katalyzátorem jako je octan palladnatý, chlorid palladnatý nebo bis(trifenylfosfin)palladiumll acetát a kopulačním činidlem.

Zde použitý výraz kopulační činidlo jak je zde použit, znamená sloučeninu, která je schopna reakce s arylovým radikálem za vzniku substituentu karboxylové kyseliny. Cxid uhelnatý je preferovaným kopulačním činidlem, které, jestliže se přidá ke kovem katalyzované kopulační reakci, jak je zde popsána, poskytne požadovanou skupinu karboxylové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce IV jsou obsaženy ve farmaceutických· prostředcích podle vynálezu a používají se v metodách podle vynálezu. Jestliže je přítomna -COOH skupina, mohou být použity farmaceuticky přijatelné estery, například methyl, ethyl, ;ívaloyloxymethyl a podobně a ty estery, které jsou zrív.y v oboru pro modifikaci solubility nebo charakteristik hydrolýzy pro použití v přípravcích s udržovaným uvolňováním nebo s prekurzory léčiva.

Výraz -receptorový antagonista, jak je zde použit, se týká známé třídy sloučenin, které jsou alfa-adrenergními receptorovými antagonisty, jak je popisuje Lafferty a spol., US patent č. 4963547, které se používají při léčbě vaskulárních poruch jako je diabetes, kardiovaskulární choroby, benigní prostatová hypertrofie a oční hypertenze.

/'< 7\7Ζ'7ιΖΧ·· <.:?.,i javLKV^ts.’ Λ.Ζ..-V.· -.

-8Výhodné alfa-adrenergní receptor antagonisty pro použití v přípravcích a metodách podle vynálezu zahrnují amsulosin, terazosin, doxazosin, alfuzosin, indoramin, prazosin a 7-chlor-2-ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-methylthieno|4,3,2-ef|-benzazepin.

Výraz amsulosin jak je zde použit, označuje sloučeninu vzorce

a její soli, yhdráty a solváty.

Chemicky je amsulosin pojmenován jako (—)—(R)—5—/2— //2- (O-ethoxyfenoxy) ethyl/amino/propyl/-2-methoxybenzensulfonamid.

Amsulosin je popsán v US patentu č. 4703063 a nárokována jeho ochrana v US patentu č. 4287125, pro léčbu dysfunkce spodního urinárního traktu.

Výraz terazosin jak je zde použit, označuje sloučeninu vzorce _

.,-.1 ·.

-9a její soli, hydráty a solváty.

Chemicky je terazosin pojmenován jako l-(4-amino-6,7 dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-/(tetrahydro-2-furoyl)karbony 1/piperazin, Terazosin je popsán v US patentu číslo 4251532.

Výrazem doxazosin jak je zde použit je míněna sloučenina vzorce

a její soli, hydráty a solváty.

Chemicky je doxazosin pojmenován jako l-(4-amino-6,7dimethoxy-2-chinazolinýl)-4-/(2,3-dikydrc-l,4-benzcdioxin2-yl )karbonyl/-piperazin.. ·

Doxazosin je popsán v US patentu číslo 4158330.

Výrazem alfuzosin jak je zde poučit je míněna sloučenina vzorce

O

-10a jejich soli, hydráty a solváty.

Chemicky je alfuzosin pojmenován jako N-/3-/(4-amino6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl )methylamino/propyl/tetrahydro-2-furankarboxamid.

Alfuzosin je popsán v US patentu č. 4315007.

Výrazem indoramin jak je zde použit je označována sloučenina vzorce

a jejich soli, hydráty a solváty.

Chemicky je indoramin pojmenován N-//l-/2-(lH-indol3-yl)ethyl/-4-piperidinyl/benzenamid.

indoramin je popsán v US patentu c. 3327761.

Výrazem prazcsin” jak je zde použit, je míněna sloučenina vzorce

a jejich soli, hydráty a solváty.

-11Chemicky je prazosin pojmenován jako l-(4-amino-6,7dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furankarbonyl)piperazin.

Prazosin je popsán v US patentu číslo 3511836.

7-Chlor-2-ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-methylthieno|4,

3,2-ef||3[benzazepin jak je zde použit, znamená sloučeninu vzorce a její soli, hydráty a solváty.

7-Chlor-2-ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-methylthieno J 4,

3,2-ef|[3jbenzazepin je popsán v US patentu č. 5006521. Dále jsou všechny sloučeniny popsané v US patentu č. 5006521 jako

©dborníci v choru budou soudno schopni stanovit, je-li jiná sloučenina než je zde vvedeu- eifa-adrenergňín receptur antagonistou za použití zkoušky popsané Laffertym I. Všechny takové sloučeniny jsou zahrnuty v rozsahu zde používaného výrazu alfa-adrenergní receptor antagonista.

Výraz minoxidil. .jak je zde použit, znamená sloučeninu vzorce

Chemicky je minoxidil nazván jako 2,4-pyrimidindiamin6-(l-piperidinyl)-,3-oxid. Minoxidil je aktivní složkou v přípravku Rogaine , který je dostupný jako topický roztok pro stimulaci růstu vlasů od Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan.

Výraz aromatasový inhibitor jak je zde použit, označuje známou třídu sloučenin, steroidních a nesteroidních, které brání konverzi androgenů na estrogeny, jak je popsána v Gormleyově a spol. Mezinárodní publikaci’číslo WO 92/18132. Aromatasové inhibitory jsou popsány v práci Gormleye a spol. jako mající použití při léčbě benigní prostatické hyperplasie, jestliže jsou používány v kombinaci s inhibitorem 5-íX^-reduktasy.

Výhodným aromatascvým inhibitorem pro použití v přípravcích a metodách podle vynálezu je 4-(5,6,7,3-uatrahydroimidazo-/l, 5-ύ^ /pyridin-5-y1)tenzonitxil /fadrazoi/. Fadrazol je popsán v US patentu č. 4728645. Dále jsou všechny sloučeniny popsané v práci Gormleye a spol., Mezinárodní publikace WO 92/18132 popsány jako mající aktivitu inhibice aromatasy, preferovanými aromatasovými inhibitory používanými podle vynálezu.

-13Jestliže se, jak je zde uváděno, používají společně dvojitý inhibitor 5-^ -reduktasy a další účinná složka nebo složky, může být uvedený inhibitor 5- -reduktasy podáván současně s uvedenou další složkou nebo složkami.

Výrazem současně podáván a jeho odvozenými výrazy zde používanými, je míněno současné podávání nebo jakýkoliv způsob odděleného následného podávání sloučeniny, která inhibuje 5-flk -reduktasu, jak je zde popsána a další účinné složky nebo složek, jako jsou jiné sloučeniny známé 1 léčbě akné vulgaris, seborrhea, ženského hirsutismu, mužské plešatosti, benigní prostatické hypertrofie nebo adenokarcinomu prostaty nebo sloučeniny, o kterých je známo, že jsou použitelné v kombinaci s inhibitory 5-^-reduktasy. Výhodně jestliže podání není současné, podávají se sloučeniny v určité přibližně stanovené době podání. Dále, není podstatné, jsou-li sloučeniny podávány ve stejné dávkové formě, například je možno jednu sloučeninu podat topicky a další sloučeninu je možno podat orálně.

Nové sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou uvedeny v následujících schématech 1 až 4 a v příkladech, ze známých a snadno dostupných estronů vzorce

-14nebo ze 17B-karboxykyselinových analogů estronu, které jsou známé a snadno dostupné.

(C)

,'Ň V';.'·'·.'

-160

II

f

(g) ůt-xíi. Civ íKi'f»!Ír Í:L'.Í.

-17Schema I představuje tvorbu sloučenin vzorce II. Jak je zde uvedeno ve schématu I, připraví se sloučenina b ze sloučeniny a postupem podle Baldwina a spol., J.Chem.Soc./c/ 1968, 2283-2289.

Sloučenina b se pak míchá ve vhodném organickém rozpouštědle, výhodně v methanolu, s bází, výhodně hydroxidem sodným a pak se okyselí a získá se tak sloučenina c. Sloučenina c se pak zpracuje s Grignardovým činidlem, jak je popsáno dále, nebo lithným činidlem, ve vhodném organickém rozpuštědle, výhodně tetrahydrofuranu nebo diethylesteru jako rozpouštědle, výhodně při teplotě refluxu a získají se sloučeniny d.

Sloučeniny d a báze, výhodně 2,5-di-terc.butyl-3methylpyridin ve vhodném organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, se ochladí na -20 °C až 20 °C, výhodně 0 °C a nechají se reagovat s anhydridem kyseliny trihalogenalkylsulfonové, výhodně anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové, za vzniku sloučenin e.

Sloučeniny £ se připraví reakcí sloučenin vzorce e_ kopuláční reakcí, která je katalyzovana kovem. Výhodně se sloučenina vzorce e rozpustí v dimethylíornamidzvém /CN?/ roztoku organické báze, výhodně triethylaminu, fosfinu, výhodně bis/difenylfosfino/propanu, paladneié sloučeniny, výhodně octanu paladnatého a C^_galkylalkoholu /C^_galkOH/ s následujícím přídavkem oxidu uhelnatého /CO/. Sloučeniny f_ se pak nechají reagovat se vhodnou bází, výhodně uhličitanem draselným a okyselením se získají sloučeniny £.

·:..; ·_?ί.·

'1*

-18Schema II

O

(d)

O

FOjSO

O

HCXX

ÍS)

-19Schema II popisuje tvorbu sloučenin vzorce II. Výchozí materiál ve schématu II jsou sloučeniny vzorce d, připravené jak je popsáno ve schématu I.

Jak je zde uvedeno ve schématu II, sloučenina vzorce d a báze, výhodně 2,5-di-terc.butyl-3-methyl-l-pyridin se ve vhodném organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu ochladí na -20 °C až 20 °C, výhodně 0°C a nechá se reagovat s anhydridem kyseliny fluorsulfonové za vzniku sloučeniny h. Sloučeniny vzorce f se připraví reakcí sloučeniny vzorce h kovem katalyzovanou kopulační reakcí. Výhodně se sloučenina vzorce h rozpustí v dimethylformidu /DMF/ organické báze, výhodně triethylamin , fosfin výhodně bis/difenylfosfin/propanu, palhdnatá sloučenina, výhodně octan palladnatý a C^_galkylalkohol/C^_galkOH/, s následujícím přídavkem oxidu uhelnatého /CO/. Sloučeniny f potom reagují se vhodnou bází, výhodně uhličitanem draselným a okyselením se získají sloučeniny £.

'V‘V.<^;,ií' λ'/·!'

-20□chema III

-21Schema III popisuje přípravu sloučenin vzorce II. Ve schématu III je CF^O^O- nebo FO₂SO-. Podle schématu III v alkylačním procesu /stupeň C/ reaguje pyridylthioester s LiR nebo XMgR /X=C1, Br/ Grignardovým činidlem /jak je popsáno dále/, výhodně isobutylmagnesiumbromidem, n-oktylmagnesiumchloridem, terč. pentylmagnesiumchloridem nebo 2,2 dimethylpropylmagnesiumbromidem, výhodně v tetrahydrofuranu za vzniku požadovaného produktu, výhodně 17B-(isobutylkarbonyl )-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylové kyseliny,

170- (oktylkarbonyl) -estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylové kyseliny, 170-( terč.pěntylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3karboxylové kyseliny nebo 170-(2,2-dimethylpropylkarbonyl )-estsa l,3,5(10)-trien-3-karboxylové kyseliny v jednom nebo dvou stupních.

V cestě 1 se 3-hydroxylkyselina /i/ převede na 3-trifluormethylsulfonát nebo 3-fluorsulfonylátový derivát /j/ /stupeň A/ zpracováním /i/ s trifluormethylsulfonylanhydridem nebo fluorsulfonylanhydridem a aminovou bází jako je pyridin, výhodně 2,5-di-terc.butyl-3-methyl-pyridin, ve vhodném organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu při asi -20 °C až 20 °C, výhodně 0 °C.

Aktivovaný ester /k/ se získá/stupeň B/ zpracováním se 2,2-dithiopyridylaen a trifenylfosfinem ve vhodném ro organického rozpouštědla, výhodně tetrahydrofuřanu/zol při teplotě místnosti po asi 8 až 14 hodin.

enu

17-Acylderivát /1/ se získá/ve stupni C/ zpracováním /k/ s Grignardovým činidlem, jak je popsáno dále, v tetrahydrofuranu nebo diethylesteru jako rozpouštědle, při teplotě asi -50 až -70 °C po 1-16 hodin.

3-^lkylester /f/ se získá /stupeň D/ zpracováním /1/ za karbonylačních podmínek, výhodně probubláváním plynného oxidu uhelnatého roztokem /1/ ve vhodném organickém rozpouštědle, výhodně methanolu, obsahujícím katalyzátor octan výhodně triethylamin, při asi teplotě místnosti po 1-16 h.

-22Sloučeniny /f/ potom reagují se vhodnou bází, výhodně uhličitanem draselným a okyselením poskytnou sloučeniny /g/.

Sloučeniny /g/ mohou být také připraveny /stupeň G/ zpracováním /1/ za karboxylačních podmínek, výhodně probubláváním plynného oxidu uhelnatého roztokem /1/ ve vhodném nealkoholickém rozpouštědle, výhodně DMSO, obsahujícím palladiový katalyzátor, výhodně palladium/II/diacetát a 1,1-bis/difenylfosfino/ferrocen /DPPF/, a bázi, výhodně octan draselný, výhodně při zvýšené teplotě.

Cesta 2 zahrnuje převedení výchozí steroidní kyseliny /i/ na 3-trifluormethylsulfonylát nebo 3-fluorsulfonylátový derivát /j/ výše popsaným stupněm A; karbonylaci /j/ na /m/ ve stupni D; tvorbou aktivovaného 2-pyridylthioesteru ve /n/ ve stupni B; tvorbou 17-acylsloučeniny /f/ ve stupni C a hydrolýzou 3-esteru na konečný produkt /g/ stupně F, kterým je 3-kyselina.

Cesta 3 zahrnuje převedení výchozí kyseliny /i/ na aktivovaný ester /o/ výše popsaným stupněm B; tvorbu 17-acylsloučeniny /d/ reakcí /o/ výše uvedeným stupněm C; převedení /d/ na 3-trifluormethylsulfonylát nebo 3-fluorsulfonylátový derivát /1/ výše popsaným stupněm A a převedení /1/ na konečný produkt /g^ř výše popsaným stupněm G nebo výše popsaným stupněm D následovaným výše popsaným stupněm F.

-23Schema IV

(c)

MR (M=UgEr, MgCl nebo Li) (Griqnardovo činidlo) (0

Schéma IV popisuje přípravu sloučenin vzorce II.

V alkylačním procesu ve schématu IV /pro přípravu sloučenin vzorce /s/, reaguje karboxaldehyd s Li-R nebo XMgR /X=Cl, Br/ Grignardovým činidlem /jak je popsáno zde dále/, výhodně propylmagnesiumbromid, methylmagnesiumbromid nebo 3,3-dimethylbutylmagnesiumchlorid, výhodně v tetrahydrofuranu, za vzniku požadovaného produktu, výhodně 172- (propy lkarbor.yl)-estr a-1,3,5(10) -trien-2karboxylové kyseliny, 173-(methylkarbonyl)-estra-l,3,5 (10)-trien-3-karboxylové kyseliny, 172-(3,3-dinethylbutylkarbonylO-estra-1,3,5(10)-trien-3-karooxylové kyseliny, v jednom nebo ve dvou stupních.

Výchozím materiálem ve schématu IV je sloučenina vzorce c připravená podle schématu I.

Jak je popsáno ve schématu IV, sloučenina vzorce/c/ a báze, výhodně 2,5-di-terc.butyl-3-methyl-pyridin ve vhodném organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu,

-25se ochladí na -20 °C až 20 °C, výhodně 0 °C , a nechají se reagovat s anhydridera kyseliny trihalogenalkylsulfonové, výhodně anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové za vzniku sloučenin /p/.

Sloučeniny vzorce /q/ se připraví reakcí sloučeniny vzorce /p/ kovem katalyzovanou kopulační reakcí. Výhodně se sloučenina vzorce /p/ rozpustí v dimethylformamidu /DMF/ a přidá se organická báze, výhodně triethylamin, fosfin, výhodně bis(difenylfosfino)propan, paladnatá sloučenina výhodně octan paladnatý, a C^-Cgalkylalkohol /C.-C_calkOH/ a potom se přidá oxid uhelnatý /CO/. Sloučeniny vzorce /q/ se nechají reagovat s redukčním činidlem, výhodně diisobutylaluminiumhydridem, za vzniku sloučenin vzorce /r/.

Sloučeniny vzorce /s/ se získají zpracováním sloučenin vzorce /r/ s Grignardovým činidlem /jak je popsáno ve schématu XII/ nebo lithným činidlem v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru jako rozpouštědle, při^- teplotě asi -50 °C až -70 °C, po 1 až 16 hodin.

Sloučeniny vzorce /g/ se připraví oxidací sloučenin vzorce /s/. Výhodně se při oxidaci používá Jonášová činidla nebo tetrapropylamoniumperrthenátu a pak chlornanu sodného.

Grignardova činidla typu XMgBr /kde R je ^cy_2Q lineám nebo rozvětvený.- nasycený nebo nenasycený alkyl/ pro použití při přípravě všech druhů zahrnutých v rozsahu vynálezu, jsou dostupná nebo mohou být snadno připravena odborníky v oboru...

Sloučeniny vzorce I, ve kterých Z je v poloze se připraví ze sloučenin, které obsahují β substituent obec nou metodou, která je popsána dále.

\W

-26Obecná metoda A

K míchanému roztoku 176 steroidní, dvojitě 5^-reduktasu inhibující sloučeniny vzorce II ve vhodném rozpouštědle, výhodně-ethylenglykolu nebo dimethylsulfoxidu, se přidá báze jako je hydroxidová nebo alkoxidová báze, výhodně hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo methoxid sodný, při teplotě nad 100 °C, výhodně teplotě refluxu a získá se odpovídající /epimer, po izolaci a zpracování.

Při stanovení vhodného rozpouštědla pro provedení epimerizace, jsou preferován dimethylsulfoxid nebo jiná nereaktivní vysokovróucí rozpouštědla, jestliže výchozí 176 dvojitě 5 o^-reduktasu inhibující steroidní sloučenina obsahuje reaktivní substituenty nebo reaktivní nenasycené vazby, které jsou, například subjektem nukleofilního ataku a ethylenglykol nebo jiná reaktivní vysokovroucí rozpouštědla mohou být použita, jestliže reaktivita substituentů nebo jakýchkoliv nenasycených vazeb výchozích 176 dvojitě 5 X^-reduktasu inhibující steroidní sloučeniny není brána v úvahu.

V rozsahu předloženého vynálezu jsou naké produkty redukce ketonu vzorce I, sekundární alkoholy vzorce IV

H-O-C

O

It

/IV/

-nkde Y je < nebo β j

-C- R kde R je ^cj__2Q lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyla jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.

Výhodné z ketonových redukčních produktu podle vynálezu jsou sekundární alkoholy, kde

OH

I

-C - R je v β poloze.

Zvláště výhodné z ketonových redukčních produktů podle vynálezu, které jsou popsány výše, jsou 17B-(l-hydroxyethyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová kyseliny a 17G-1-(1-hydroxybuty1)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová kyselina.

Tyto sloučeniny mohou být připraveny, obvyklou redukcí karbonylu připojeného k R bez epimerizace 17 substituentu redukcí borohydridem sodným nebo redukcí karbonylu v kruhu A nebo aromatickém A kruhu.

Borohydridová redukce může být provedena např. ve vodě nebo vodném methanolu, při teplotě od teploty místnosti do 50 °C a produkt se pak izoluje a čistí obvyklými způsoby. Sloučeniny jsou také účinné jako dvojité inhibitory 5-alfa redutasy.

Výrazem zvýšená teplota jak je zde použit i v nárocích je míněna teplota nad 25 °C, výhodně teplota refluxu.

Výrazem rozpouštědlo nebo vhodné rozpouštědlo je v popise a v nárocích míněno rozpouštědlo jako je methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, ethylenglykol,

.·α·ζΑ«ν.ιί

-28chlorid uhličitý, tetrahydrofuran /THF/, ethylether, toluen, ethylacetát, dimethylsulfoxid /DMSO/, N,N'-dimethylN,N'-propylenmočovina, N-methyl-2-pyrrolidinon, methanol, isopropylalkohol, dimethylformamid /DMF/, hexan, voda, pyridin, chinolin nebo ethanol.

Farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty sloučenin vzorce I a vzorce IV se připraví, je-li to žádoucí, metodami, které jsou v oboru dobře známé.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I byly syntetizovány nové meziprodukty vzorce V

kde R je ^C]__2q lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl a R je fluorsulfonyloxyskupina.

Preferovány jsou také při přípravě sloučenin vzorce I podle vynálezu nové meziprodukty vzorce VI

OH

kde R má význam uvedený ve vzorci II

-29Výhodný způsob přípravy sloučeniny vzorce II

/11/ kde R je Cj^glineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl a jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů, solvátů a esterů, zahrnuje reakci sloučeniny vzorce

kde R má výše uvedený význam, s anhydridem kyseliny fluorsulfonové a bází, výhodně 2,5-terc.butyl-3-methyl-pyridinem, v rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, za vzniku sloučeniny vzorce

W’’!

//SŮL

-30O

kde R má výše uvedený význam a následující reakcí uvedené sloučeniny v kovem katalyzované kopulační reakci za přítomnosti vhodného kopulačního činidla, výhodně oxidu uhelnatého, s následující případnou, je-li to třeba, hydrolyzační reakcí za vzniku sloučeniny vzorce II a potom popřípadě tvorbou farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu, solvátů nebo esteru těchto sloučenin.

Protože farmaceuticky aktivní sloučeniny podle vynálezu jsou potentními dvojitými inhibitory 5-alfa-reduktasové aktivity, mají terapeutické využití při léčbě chorob a stavu, kde snížení DHT aktivity přináší požadovaný terapeutický efekt. Takové choroby a stavy zahrnují acne vulgaris, seborrhea, ženský hirsutismus, mužská plešatost, choroby prostaty jako .je benigní hypertrofie prostaty a adenokarcinom prostaty.

Při stanovení účinnosti při inhibici enzy 5alfa-reduktasy, byl použit následující postup mu lidské

Příprava membránových částic používaných jako zdroj rekombinantního steroid 5alfa-reduktasa isozymu 1

Buňky vaječníků čínského křečka /CHO/, obsahující exprimovaný, rekombinantní lidská steroid 5alfa-reduktasa isoenzym 1 /Andersson S., Berman D.M., Jenkins E.P. a Russell D.W./1991/ Nátuře 354 159-161/ byly homogenzovány ve 20 mm fosfátu draselném, pH 6,5,pufru, obsahujícím 0,32M sacharosy, 1 mM dithicthreitolu a 50 ,u.U NAC?R /pufr A/ za použitíDounce glas-to-glas ručního homogenizátoru /Kontes Glass Co., Vineland, N.J./. Membránové

-31částice byly izolovány odstředěním /100000 x g při 4°C po 60 minut/ a resuspendovány ve 20 mM fosfátu draselném, pH 6,5, obsahujícím 20% glycerolu, 1 mM dithithreitolu a ,uM NADPH /pufr B/. Suspendovaný částicový roztok se * * O skladuje pri -80 C.

Příprava prostatových membránových částic použitých jako zdroj steroid 5alfa-reduktasa isozymu 2

Zmrazené lidské prostaty se nechají roztát a rozsekají se na malé kousky /Brinkmann Polytron, Sybron Corp., Westbury, New York/. Roztok se zpracuje ultrazvukem po 3 až 5 minut pomocí zařízení Sinifier /Branson Sonic Power Co./ a potom se homogenizuje ruční homogenizací v Dounce ručním homogenizéru.Částice prostaty se získají diferenciálním odstředěním při 600 nebo 1000 x g po 20 minut a 14000 x g po 60 minut při 4 °C. peleta získaná z odstředění při 140000 x g se promyje 5 až 10 objemy tkáně pufru popsaného výše a odstředí se při 140000 x g. Výsledná peleta se suspenduje v pufru B a suspenze'částic se uchovává při -80 °C.

Příprava membránových částic použitých jako zdroj pro rekombinantní steroid salfa-redukuasa isozym 2

Buňky vaječníků čínského křečka /CHO/, obsahující exprimovaný, rekombinantní lidský steroid 5alfa-reduktasa isozym 2 byly homogenizovány ve 20 mM pufru fosfátu draselného, pH 6,5, obsahujícím 0,33M sacharosy, 1 mM dithiothreitolu a 50 ^um NADPH /pufr A/ za použití Dounce ručního homogenizéru. membránové částice, obsahující rekombinantní lidský enzym byly izolovány odstředěním /100000 x g při 4 °C po 60 minut/ a resuspendovány ve 20 mM fosfátu draselného, pH 6,5, obsahujícího 20 % glycerolu, 1 mM dithiothreitolu a 50 ^uM NADPH /pufr 3/. Roztok suspendovaných částic byl skladován při -80 °C do použití.

-32Zkouška enzymových aktivit a inhibiční potence.

Konstantní množství | C|testosteronu /50 až 55 mCi/mmol/ v ethanolu a různá množství potenciálního inhibitoru v ethanolu byla umístěna do zkumavek a zahuštěna dosucha ve vakuu.~Ďó každé zkumavky sé přidá pufr, 10 ^ul /rekombinantní isoenzym 1 nebo isoenzym 2/ nebo 20 /u! /isoenzym 2 ze tkáně lidské prostaty/ 10 mM NADPH a podíl steroid 5alfa-reduktasového přípravku na konečný objem 0,5 ml. Zloušky pro lidská steroid 5alfa-reduktasa isoenzym 1 byly provedeny se vzorkem rekombinantního proteinu exprimovaného v CHO buňkách v 50 mM fosfátovém pufru, pH 7,5, zatímco zkoušky pro isoenzym 2 byly provedeny se suspenzí lidských prostatových částic a/nebo rekombinantního proteinu exprimovaného v CHO buňkách v 50 mM citrátovém pufru při pH 5,0.

Po inkubaci roztoku při 37 °C po 20 minut nebo 30 minut se reakce přeruší přídavkem 4 ml ethylacetátu a 0,25 ^umol každého z tetstosteronu, 5alfa-dihydrotestosteronu, androstandiolu a androstandionu jako nosičů. Organická vrstva se oastra ní do druhé zkumavky pro test a odpaří se dosucha v zařízení Speed Vac. Zbytek se rozpustí ve 40 ^ul chloroformu, nanese na individuální dráhu na 20 x 20 cm silikagelové TLC destičce s předem připravenými kanálky pro dráhy /Si 250F-PA, Baker Chemical/ a vyvíjí se dvakrát ecetcr.: chloroformem /1:9/. Obsah radioaktivních chemikálií v pásech substrátu a produktů se stanoví pomocí zařízení BIOSCAN Imaging Scanner /Bioscan lne., Washington, D.C./. Procenta získaného radioaktivního značení převedeného do produktu se spočítají a z nich se stanoví enzymová aktivita. Všechny inkubace se provádějí tak, že se nespotřebuje více než 20 % substrátu /testosteron/.

- '< \r ΐ ·- Λ τ /1 c'¹1 3 t / ko

Experimentálně získané hodnoty byly počítačem uvedeny do lineární funkce grafickým znázorněním obrácené enzymové

-33zjevné inhibiční konstanty /IC _ap_O/ byly stanoveny Dixonovou analýzou /Dixon M./1953//:

Hodnota inhibiční konstanty /Ki/ byla vypočtena známými postupy /Levý M./1989/, Biochemistry, 29:28152824/. ~ * '

Všechny sloučeniny v rozsahu předloženého vynálezu jsou vhodné při inhibici steroid- 5alfa-reduktasa isozymu 1 a steroid 5alfa-reduktasa isozymu 2 u savců, včetně lidí, v případě takové potřeby.

Sloučeniny v rozsahu tohoto vynálezu byly testovány a vykázaly aktivitu od 15 ki/nM/ do 180 Ki/nM/ vůči isozymu 1 a aktivitu od 0,5 Ki/nM/ do 30 Ki/nM/ vůči isozymu 2.

Zvláště výhodné ze sloučenin podle vynálezu a sloučenin použitých ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu jsou

178- (isobutylkarbonyl) -estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylová kyselina,

17B-(oktylkarbonylQ-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylayá_ kyselina,

178-( terč.penzylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-2karboxylová kyselina,

178-( 2,2-dimethylpropylkarbonyl) -estra-1,3,5(10 ).-rrien3-karboxylová kyselina,

178-(propylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová kyselina,

178- (me thy lkarbonyl) -estra-1,3,5( trien) -3-karboxylové kyselina,

178-(3,3-dimethylbutylkarbonyl)-estra-1,3,5( 10)-trien-3karboxylová kyselina,

178-( Ι-hydroxy ethyl) -estra-1,3,5(10) - trien-3-karboxy lová kyselina a

178-( 1-hydroxybutyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová kyselina.

’Α/'Ζ’·¹

-34Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou zabudovány do obvyklých dávkových forem jako jsou výhodně kapsle, tablety nebo injekční přípravky. Používají se pevné nebo kapalné farmaceutické nosiče. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktosu, dihydrát síranu vápenatého, terra alba, sacharozu, talek, želatinu, agar, pektin, akácii, stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. Kapalné nosiče zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, salinický roztok, a vodu. Podobně mohou nosič nebo ředidlo obsahovat jakýkoliv materiál s prodlouženým uvolňováním jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotný nebo s voskem. Množství pevného nosiče se mění v širokém rozsahu, ale výhodně bude od asi 25 mg do asi 1 g na dávkovou jednotku. Jestliže se použije kapalný nosič, bude přípravek výhodně ve formě sirupu, elixíru, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injektovatelné kapaliny jako je ampule nebo vodné nebo nevodné kapalné suspenze.

Farmaceutické přípravky mohou být vyrobeny obvyklými technikami farmaceutické chemii, zahrnujícími míšení, granulaci a lisování, je-li to nezbytné, pro tabletové formy, nebo míšení, plnění a rozpouštění složen, podle potřeby, pro získání požadovaných' orálních nebo parenterálních produktů.

Dávky farmaceuticky aktivních sloučenin podle předloženého vynálezu ve farmaceutické dávkové výše popsané jednotce budou účinné, netoxické a v množství výhodně vybraném z rozsahu 0,1 až 1000 mg/kg účinné sloučeniny, výhodně 1 až 100 mg/kg. Jestliže je v případě léčby lidského pacienta nutná inhibice steroid 5alfa-reduktasy, je vybraná dávka podávána výhodně 1 až Skrát denně, orálně nebo parenterálně. Výhodné formy parenterálního podání zahrnují topické, rektální, transdermální, injekční podání a kontinuální podání infuzí. Orální dávkové jednotky pro podání lidem výhodně obsahují 1 až 500 mg účinné sloučeniny, orální podání, které využívá . z s i tav·; v ^referováno. Parenterální o;

mi, v2 vv:

dávkách může nicméně být také použito, je-li to třeba z hlediska bezpečnosti a pohodlí pacienta.

-35Metoda podle vynálezu pro inhibici steroid 5alfa-reduktasa isozymu 1 a steroid 5alfa-reduktasa isozymu 2 aktivity u savců, včetně lidí, zahrnuje podání subjektu v případě potřeby takové inhibice, účinného dvojitě inhibujícího množství sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Vynález také poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučeniny obecného vzorce IV pro výrobu léčiv pro dvojitou inhibici steroid 5alfa-reduktasy.

Vynález také poskytuje faramceutický přípravek pro použití při léčbě benigní hypertrofie prostaty, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo sloučeninu obecného vzorce IV a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález také poskytuje farmaceutický přípravek pro použití při léčbě adenokarcinomu prostaty, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo sloučeninu obecného vzorce IV a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález také poskytuje způsob přípravy farmaceutického přípravku, obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a sloučeninu vzorce I nebo sloučeninu vzorce IV,který zahrnuje uvedení sloučeniny vzorce I nebo sloučeniny vzorce IV čo spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Nepředpokládají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky při podávání sloučenin podle vynálezu v souladu s předloženým vynálezem.

Dále mohou být farmaceuticky účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu současně podávány s dalšími účinnými složkami, jako jsou jiné sloučeniny známé pro léčbu chorobných stavů jako je acne vulgaris, seborrhea, ženský hirsutismus, mužská plešatost, benigní hypertro

-36známé jako mající využití při jejich použití v kombinaci s inhibitory 5alfa-reduktasy. Zvláště preferováno je současné podání dvojitého inhibitoru 5alfa-reduktasy jak je zde popsán, a minoxidilu pro použití při léčbě mužské plešatosti. Zvláště preferováno^-je současné' podání dvojitého inhibitoru 5alfa-reduktasy, jak je zde popsán, a antagonisty alfa-receptoru pro použití při léčbě benigní hypertrofie prostaty. Výhodné je současné podání dvojitého inhibitoru 5alfa-reduktasy, jak je zde popsán a inhibitoru aromatasy pro použití při léčbě benigní prostatické hypertrifie. Preferováno je současné podání dvojitého inhibitoru 5alfa-reduktasy, jak je zde popsán, antagonisty alfa-receptoru a inhibitoru aromatásy pro použití při léčbě benigní prostatické hypertrofie.

Bez dalších pokusů se předpokládá, že odborník v oboru bude schopen za použití předcházejícího postupu využít předložený vynález v jeho plném rozsahu. Následující příklady proto slouží k jeho ilustraci a nejsou v žádném případě míněny jako tento vynález v jakémkoliv směru omezující.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - odpovídá schématu III

17B-Isobutylkarbonyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová kyseliny /i/ S-(2-Pyridyl)-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)trien-17Bthiokarboxylát

Směs 3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17B-karboxylové kyseliny /0,11 g, 0,37 mmol/, 2,2'-dipyridyldisulfidu /0,163 g, 0,74 mmol/, trifenylfpsfinu /0,19 g, 0,74 mmol/ a dichlormethanu /20 ml/ se míchá při teolotě místnosti pod argmem 4 nodiny. Výsledný roztok se zahustí a zbytek se chromatografuje /silikagel, eluce 25% ethylacetátem v

-37hexanu/ a získá se 0,13 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, t.t. 195 až 196 °C /rekrystalizace z ethylacetátu-methanolu/.

/ii/ 17Q-Isobutylkarbonyl-3-hydroxy-estra-l?3?5(10)-trien

Isobutylmagnesiumbromid /2,3 ml, 2M v diethyletheru/ se pomalu přidá k roztoku S-(2-pyridyl)-3-hydroxy-estral,3,5(10)-trien-17B-thiokarboxylátu /0,60 g, 1,53 mmol/ v tetrahydrofuranu /20 ml/ při -78 °C. Po 1 hodině se směs rozloží nasyceným vodným NH^Cl a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se promyje solankou, suší a zahustí. Zbytek se chromatografuje /silikagel, eluce 15% ethylacetátem v hexanu/ a získá se pěna. Triturací s diethyletherem a hexanem se získá bílá pevná látka /0,27 g/.

/iii/ 17B-Isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien-3trifluormethylsulfonát

K ochlazenému roztoku /0 °C/ 17B-isobutylkarbonyl3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trienu /0,28 g, 0,82 mmol/ a 2,6-di-terc.butyl-4-meťnylpyridinu /0,17 c, 0,83 mmol/ v dichlormethanu /20 mi·' ;e pomalu přidá anhydrid kyseliny trifluormethansuiícrsvé /0,23 c, 0,82 mmol/. Výs.le: ný roztok se míchá při 0 °C 1 hodinu a potom při tepi i okolí 30 minut, reakční směs se promyje zředěnou HCl, vodou, zředěným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a suší se a zahustí. Výsledný zbytek se chromatogrfauje /silikagel, 7% ethylacetát v hexanu/ a získá se 0,13 g oleje.

/iv/ Methyl-17B-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien3-karboxylát

Směs 17G-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien-3trifluormethylsulfonátu /0,13 g, 0,28 mmol/, octanu papropanu /dppp, 7,5 mg, 0,0182 mmol/, triechylaminu /0,08

-38ml/, methanolu /0,6 ml/, 1,2-dichlorethanu /0,32 ml/ a DMSO /1 ml/ se zahřívá na 70 až 75 °C pod atmosférou CO přes noc. Ochlazená reakční směs se pak zředí dichlormethanem, promyje se vodou, zředěnou HCl, zředěným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší a zahustí.

Zbytek se chromatografuje /silikagel, eluce 10% ethylacetátem v hexanu/ a získá se 70 mg titulní sloučeniny.

/v/ 17B-Isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová kyselina

Směs methyl-17B-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien3-karboxylatu /70 mg, 0,18 mmol/, K₂COg/0?12 g, 0,87 mmol/, vody /1,5 ml/ a methanolu /10 ml/ se zahřívá pod refluxem přes noc. Reakční směs se pak zahustí. Zbytek se zředí vodou, okyselí zředěnou HCl a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se promyje solankou, suší a zahustí. Titulní sloučenina se čistí HPLC, t.t.

202 až 206 °C.

Příklad 2 - odpovídá schématu III

178-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-karbcxylová kyselina /i/ 17B-Isobutylkarbonyl-es tra-l ,3,5(19) -trien-2-f luorsulfát

Roztok 172-isobutylkarbobyl-estra -1,3,5(10)-trien3-olu, připraveného podle příkladu 1 /i/, v dichlormethanu při 0 °C se zpracuje se 2,5-di-terc.butyl-3methyl-pyriainem a potom po 10 min s anhydridem kyseliny fluorsulfonové. Výsledná směs se míchá 2 hodiny a pak se zředí dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným vonným tíaHCOg, a solankou, suší se nad síranem hcřeénacým a odpaří s-a dosoona. ddro.oa n^ona; o a na sa.ooa-39gelu poskytne titulní sloučeninu.

/ii/ Methyl-17fl-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxy1át

Směs 17fl-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-~ fluorsulfonátu, 1,3-bis(difenylfosfino)propanu; octanu palladnatého, triethylaminu, methanolu, DMSO a 1,2-dichlorethanu se zahřívá a intenzivně míchá 5 h při 80 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého. Po ochladnutí na teplotu okolí se výsledná směs zředí dichlormethanem. Organická fáze je pečlivě pak promyta vodou, suší se /síran hořečnatý/ a odpaří se dosucha. Chromatografie na silikagelu poskytne titulní sloučeninu.

/iii/ Kyselina 176-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová

Směs methyl-176-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylátu, uhličitanu draselného, vody a methanolu se zahřívá pod refluxem 5 h. Tekavé látky se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou, okyselí se zředěnou vodnou HCl a extrahují se EtOAc. Oganický extrakt se promyje vodou a solankou, suší se a odpařením se získá titulní sloučenina.

Příklad 3 - odpovídá schématu III

Kyselina 170-isobutylkarbonyl-estra-l, 3,5(10)-trien3-karboxylové /i/ Kyselina 3-(trifluormethansulfonyloxy)-estra1,3,5(10)-trien-170-karboxylová

Roztok 3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-176-karboxylové kyseliny, 2,5-di-terc,butyl-4-methyl?yridinu a anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v methylenchloridu se míchá při 5 C po 20 hodin. Organické rozpouštědlo

-40se odpaří a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu-vodě /99,5:0,5/ se 4-dimethylaminopyridinem a po okyselení kyselinou chlorovodíkovou a následujícím obvyklém zpracování se získá titulní sloučenina.

/ii/ S-(2-Pyridyl)-3-(trifluormethansulfonyloxy)-estra1,3,5(10)-trien-17B-thiokarboxylát

Roztok kyseliny 3-(trifluormethansulfonyloxy)-estra l,3,5(10)-trien-17B-kyrboxylové, trifenylfosfinu a 2,2'dipyridyldisulfidu v toluenu je míchán pod dusíkem po 20 hodin. Reakční směs se zahustí a zbytek se nechá projít přes silikagel a vhodné frakce se odpaří a získá se titulní sloučenina.

/iii/ 17B-Isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien-3trifluormethansulfonát

K roztoku S-(2-pyridyl)-3-(trifluormethansulfonyloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17B-thiokarboxylátu v tetrahydrofuranu při asi -50 °C se přidá isobutylmagnesiumbromid. reakční směs se ohřeje na asi -10 °C a zředí se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Obvyklé zpracování s následující izolací sloupcovou chromatografii poskytne titulní sloučeninu.

/iv/ líethyl-17B-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien3-karboxylát

Roztok 17fi-isobutylkarbonyl-estra-l ,3,5(10)-trien3-trifluormethansulfonátu, trifenylfosfinu, octanu palladnatého, triethylaminu, methanolu a dimethylformamidu se intenzivně míchá pod oxidem uhelnatým po 20 hodin. Obvyklým zpracováním s následující izolací sloupcovou chromatografii se získá titulní sloučenina.

-41/v/ Kyselina 17B-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien3-karboxylová

Směs methyl-17fl-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylátu, K₂CO₃, vody a methanolu se zahřívá na teplotu refluxu po asi 5 hodin. Okyselením s následujícím obvyklým zpracováním se získá titulní sloučenina.

Příklad 4 - odpovídá schématu III

Kyselina 17fl-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien3-karboxylová /i/ Kyselina 3-(fluorsulfonyl)-estra-l,3,5(10)-trien17 β-karboxylová

Roztok kyseliny 3-nydroxy-estra-l,3,5(10)-17fi-karboxylové, 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridinu a anhydridů kyseliny fluorsulfonové v methylenchloridu se míchá při 5 °C po 20 hodin. Reakční směs se promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická fáze se zahustí a výsledný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a získá se titulní sloučenina.

/ii/ S-(2-Pyridyl)-3-(fluorsulfonyIcxy)-estra-1,2,5(10)trien-17B-thiokarbcxylát

Roztok kyseliny 3-(fluorsulfonyloxy)-estra-l,3,5(10)trien-17B-karboxylové, trifenylfosfinu a 2,2'-dipyridyldisulfidu v toluenu se míchá pod dusíkem po 20 hodin, reakční směs se zahustí a zbytek se nechá projít přímo přes silikagel a vhodné frakce se odpaří a získá se titulní sloučenina.

/iii/ 17B-Isobutylkarbonyl-estra-1,3,5(10)-trien-3fluorsulfonát

K roztoku S-(2-pyridyl)-2-(fluorsulfonyloxy)-estra

V/J.· . .1.1 '.6. '. .·.· ',1 . r ‘ ,.· . < -, í Z 11 !.i .\-.'r-. . . ..‘. > 1 w;yíí^6*:-í«'·^ iIí.;

-42l,3,5(10)-trien-17B-thiokarboxylátu v tetrahydrofuranu při asi -50 °C se přidá isobutylmagnesiumbromid. Reakční směs se ohřeje na asi -10 °C a zředí se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Obvyklé zpracování s následující izolací sloupcovou chromatografii poskytne titulní sloučeninu.' /iv/ Methyl-17B-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien3-karboxylát

Roztok 17B-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien3-fluorsulfonátu, trifenylfosfinu, octanu palladnaténo, triethylaminu, methanolu a dimethylformamidu se intenzivně míchá pod atmosférou oxidu uhlenatého po 20 hodin. Obvyklé zpracování s následující izolací sloupcovou chromá tografií poskytne titulní sloučeninu.

/v/ kyselina 17B-iscbutylkarbonyl-estra -l,3,5(10)-trien3-karboxylová

Směs methyl-17B-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylátu, -uhličitanu draselného, vody a methanolu se zahřívá na teplotp refluxu ?o asi 5 hodin. Okyselením a následujícím obvyklým zpracováním se získá titulní sloučenina.

Příklad 5 - odpovídá schématu III

Kyselina 17B-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien3-karboxylová /i/ 17B-(Oktylkarbonyl )-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorme thyl sulf onát

Titulní sloučenina se připraví podle příkladu 1 /iiii/ náhradou isobutylmagnesiumbromidu n-oktylmagnesium br~midsm ve sd'jcni /Li/.

-43/ii/ Kyselina 172-(oktylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylové

Směs 172-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3trifluormethylsulfonátu /0,38 g, Oj7 mmol/, octanu draselného /0,27 g/, palladium/II/diacetátu /0,008 g,

0,036 mmol/, l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocenu /dppf,

0,08 g, 0,14 mmol/ v DMSO /15 ml/ se probublává oxidem uhelnatým po 2 minuty a míchá se po CO balónkem při 60 °C přes noc. Reakční směs se zředí vodou, okyselí se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, suší /MgSO^/ a odpaří se za vakua. Zbytek se chromatografuje /silikagel, eluuje 20% ethylacetátu , 1 % kyseliny octové v hexanu/ a získaná pevná látka se trituruje s methanolacetonitrilem za získání titulní sloučeniny - 0,22 g /73%/ t.t. 175 °C.

Příklad 6 -odpovídá schématu III

Kyselina 172-( terč.pentylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylové /i/ Trifluormethy1-172-( terč.pentylkarbonyl)-estra1,3,5(10)-trien-3-sulfonát

Titulní sloučenina se připraví podle přík /i-iii/ náhradou terč.pentylmagnesiumchloridu butylmagnesiumbromid ve stupni /ii/.

ladu I za iso/ii/ Kyselina 172-( terč.pentylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylové

Titulní sloučenina se připraví podle příkladu 5 /ii/ nahrazením trifluormethy1-172-(oktylkarbonyl)-estra1,3,5(10)-trien-3-sulfonátu trifluormethy1-172-(terč.pen

-44tyloxykarbony1) -estra-1,3,5(10) -trien-3-sulfonátem, t. t.

199 až 200 °C.

Příklad 7 - odpovídá schématu III

Kyselina 17B- (2,2-dimethylpropylkarbonyl) -estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová /i/ Trifluormethyl-17B-(2,2-dimethylpropylkarbonyl) estra-1,375(10)-trien-3-sulfonát

Titulní sloučenina se připraví podle příkladu 1 /i-iii/ náhradou 2,2-dimethylpropylmagnesiumbromidu za isobutylmagnesiumbromid ve stupni /ii/.

/ii/ Kyselina 17B-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)-estra1,3,5(10)-trien-3-karboxylová

Titulní sloučenina se připraví podle příkladu 5 /ii/ náhradou triíluormethyl-17B-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonátu, jak jě připraven v příkladu 7/i/, za trifluormethyl-17B-(oktyIkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonát, t.t. 210 °C.

Příklad 8 - odpovídá schématu IV

Kyselina 17B-(propyIkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien3-karboxylová /i/ 17£-Kyano-estra-1,3,5(10)-trien-3-methansulfonát

Titulní sloučenina je známá a připraví se z estro nu podle postupu, který popsal Baldwin a spol., J.Chem. Soc./C/, 1968, 2283-2289.

/ii/ 17B-Kyano-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol

Titulní sloučenina 17B-kyano-estra-l,3,5(10)trien-3-methansulfonát /10 g/ v methanolu /100 ml/ se přidd pO K cl O K ti Cíl -“i O d Z £ O d I* .·άύ<Π / t Z íu i. Z U t ÍO ú c-J U v iii

-45MeOH-voda/. Výsledná směs se zahřívá na 40 °C po 24 hodin a potom se směs ochladí na 0 °C, zředí se vodou /350 ml/ a okyselí se zředěnou HCI. Výsledná bílá sraženina se izoluje vakuovou filtrací, promyje se vodou a suší se za vakua. Rekrystalizaci z acetonitrilu se získá titulní sloučenina, t.t.'_;249 až 250 °C, rozkl.

/iii/ 17B-Kyano-estra-1,3,5(10)-trien-3-trifluormethansulf onát

17B-Kyano-l,3,5(10)-trien-3-ol /4,2 g/ a 2,6-diterc. butyl-4-methylpyridin /3,6 g/ se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 min. Přidá se triflicanhydrid. /4,2 ml/ a směs se míchá dalších 40 min, zředí se 50 ml CH₂Cl₂r filtruje, zahustí a chromatografuje se na silikagelu. Elucí 20% ethylacetátem v hexanu se získá 5,3 g /87 %/ titulní sloučeniny, t.t. 115 až 117 °C.

/iv/ Methyl-17B-kyano-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylát

K roztoku 17B-kyano-estra-1,3,5(10)-trien-3-olu /10 g/ v 77 ml DMSO a 50 ml MeOH se přidá 7 ml triethylaminu, ,35 g octanu palladnarého, 0,54 c bid(difenylfcsfino)propanu a 1,2-dichlcrethan /26 ml/. Oxid uhlenátý se probublává roztokem a reakční směs se pak míchá při 75 °C přes noc pod 1 atm CO /balónek/. Směs se zředí EtOAc a promyje se vodou /3x/, suší, a zahustí.

Zbytek se chromatografuje /silikagel, eluce 10% EtOAc v hexanuú a získá se 4,5 g titulní sloučeniny, t.t. 161 až 163 °C.

/v/ 3-Hydroxymethyl-estra-1,3,5(10)-trien-17B-karboxaldehyd

Methyl-17B-kyano-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylát

-46/0,8 g/ se rozpustí ve 30 ml toluenu a zpracuje se s DIBAL /6 ml, 1M/. Směs se míchá při teplotě místnosti pod argonem po 2,5 hodiny. Směs se pak nalije do 50 ml 5%

I^SO^ a směs se míchá 1 hodinu, filtruje, suší a zahustí.

Zbytek se chromatografuje /silikagel, eluce 20% EtOAc v hexanu/ a získá se 424 mg titulní sloučeniny, t.t. 146 až 150 °C.

/vi/ 178-(1-Hydroxybuty1)-estra-1,3,5(10)-trien-3hydroxymethyl

Roztok 3-hydroxymethyl-estra-l,3,5(10)-trien-17Bkarboxaldehydu /75 mg ve 2 ml THF/ se pomalu přidá k roztoku propylmagnesiumbromidu /2 ml, 1,6 M/. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny.

Směs se rozloží nasyceným vodným NH^Cl a extrahuje se CH2CI2· Organický extrakt se promyje solankou, suší a zahustí. Výsledný zbytek se chromatografuje /silikagel, eluce 30% ethylacetátem v hexanu/ a získá se 57 mg titulní sloučeniny.

/vii/ Kyselina 17B-(pro?ylkarbonyl)-astra-l,3,5(10)trien-3-karbcxylovs

178-(1-Hydroxybuty1)-estra-1,3,5(10)-trien-3hydroxy,ethyl (57 g) se rozpustí v acetonu /5 ml/ a zpracuje se s Jonesovým činidlem. Směs se míchá 1 hodinu a potom se reakce přeruší 2-propanolem, extrahuje se CH₂Cl2 a čistí se chromatografií /silikagel, eluce 30% ethylacetátu v hexanu s 0,5% HOAc/ se získá 47 mg titulní sloučeniny, t.t. 211 až 213 °C.

-47Příklad 9 - odpovídá schématu IV

Kyselina 170-(methylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3karboxylová

Titulní sloučenina se připraví podle příkladu 8 /i/-/vll/ náhradou methylmagnesiumbromidu za propylmagnesiumbromid ve stupni /vi/., t.t. 199 až 202 °C.

Příklad 10 - odpovídá schématu IV

Kyselina 170-(3,3-dimethylbutylkarbonyl) -estra-1,3.-)5(10)trien-3-karboxylová

Titulní sloučenina se připraví podle příkladu 8 /i/-/vii/ náhradou 3,3-dimethylbutylmagnesiumchloridu za propylmagnesiumbromid ve stupni/vi/, t.t. 252 až 255 °C.

Příklad 11 - odpovídá schématu IV

Kyselina 170-/1-(R,S)-hydroxyethyl/-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová /i/ Roztok kyseliny 173-(methylkarbonyl)-estra1,3,5(10)-trien-3-karboxylové /6 mg/ - připravená podle příkladu 9 - v methanolu se zpracuje s NaBH^ /0/7 mg/.

Směs se zahřívá na 45 °C a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se rerpustí v dicblcrmethanu a filtruje. Titulní sloučenina /1,6 mg/ se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, t.t.

202 až 204 °C.

/ii/ Čisté (R) a (S) formy se získají oddělovacími technikami, které jsou snadno dostupné a známé odborníkům v oboru.

Příklad 12 - odpovídá schématu IV

Kyselina 170-/1-(R,S)-hydroxybutyl/-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová

-48/i/ Titulní sloučenina se připraví podle příkladu 11 náhradou kyseliny 17fl-(propylkarbonyl)-estra-1,3,5 (10)trien-3-karboxylové, připravené podle příkladu 8 /i//vii/ , za kyselinu 17fl-(methylkarbonyl)-estra-1,š,5(10)trien-3-karboxylovou.T.t. 208 až 211 °C.

/ii/ Čisté (R) a (S) formy se získají dělícími technikami snadno dostupnými a známými odborníkům v oboru.

Příklad 13

Orální dávková forma pro podání sloučenin vzorce I se připraví prosetím, míšením a naplněním složek.do tvrdých želatinových kapslí v množstvích uvedených dále v tabulce I tabulka I

Složka množství kyselina 17fl-isobutylkarbonyl- 50 mg estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová stearát hořečnatý 5 mg laktoza 75 mg

Příklad 14

Tabulka II

Složky množství kyselina 170-isobutylkarbonyl- 100 mg estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová dihydrát síranu vápenatého

150 mg

Sacharoza, dihydrát síranu vápenatého a sloučenina vzorce I uvedené v tabulce II dále, se smísí a granulují v uvedených poměrech s 10% roztokem želatiny. Vlhké granule se prošijí, suší, smísí se škrobem, talkem a kyselinou stearovou, prošijí a slisují do tablet.

-49Tabulka II /pokračování/ sacharoza škrob talek kyselina stearová mg 10 mg mg 3 mg

Příklad 15

17fi-isobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová kyselina se disperguje ve 25 ml normálního salinického roztoku pro přípravu injekčního přípravku.

Výhodná provedení vynálezu jsou ilustrována výše a vynález je třeba chápat tak, že není omezen přesnými zde popsanými instrukcemi a že jsou jím chráněny i všechny modifikace, které spadají do rozsahu následujících nároků.

Zastupuje:

-50< £ r* C· > 2 V» -< C« -4 ,1 2> Ζ - >

q <°

ΓΗ*

Ο cn

LD cn σ

ο (Λ·

Ο

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 17-alkylketonsteroidy obecného vzorce I

O ti kde Z je Λ nebo β -C-R / kde R je C^_2Qlineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený .alkyl a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.
2.

Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II kde R je ^C]__2q lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.

-513.

Sloučenina podle nároku

2 obecného vzorce

III /111/ /

kde R je C^_g lineární nebo rozvětvený alkyl a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde R je methyl, ethyl, propyl, 3-methylbutyl, ísopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, terč.butyl, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, oktyl nebo 3,3-dimethylbutyl a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde R je l-methylpropyl, n-butyl, ísopropyl, n-p.entyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, terč.butyl, 1,1-rdimethylprcpyl, isobutyl, r-cktyl, terč.pentyl, n-propyl, methyl nebo 3,3-dimethylbutyl a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.
6. Kyselina 17B-(isobutylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová.
7. Kyselina 17B-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien3-karboxylové.
8. Kyselina 17B-(terc.pentylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová.

-529. Kyselina 17fi-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)-estra 1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
10. Kyselina 17fi-(propylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová. . .. — _____... . ... _
11. Kyselina 176-?(methylkarbonyl,-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová.
12. Kyselina 17B-(3,3-dimethylbutylkarbonyl)-estra1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
13. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce kde R je C^_₂glineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.
14.

Sloučenina obecného vzorce kde Y je alfa nebo B -C-R / kde R je ^cjL-20^^^ne^^rn^ nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde Y je v B poloze.
16. Sloučenina podle nároku 14, ve které je Y v poloze alfa.
17. Kyselina 17B-(l-hydroxyethyl)-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová.
18. Kyselina 17B-(l-hydroxybutyl)-estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová.
19. Sloučenina podle nároku 1 v podstatě jak je zde definována odkazem na kterýkoliv z příkladů.
20. Farmaceutický přípravek,v yznačující se t i m , že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 a farmaceuticky přijatelný nosič.
21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároku 1 až 18 pro použití v terapii.

-5422. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pro výrobu léčiva pro použití jako inhibitor 5alfa-reduktasy.
23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků i až 18 pro výrobu léčiva pro použití při léčbě při zmenšení velikosti prostaty.
24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pro výrobu léčiva pro použití při léčbě adenokarcinomu prostaty. _o
25. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II ž e zahrnuje kde R je C^_₂Qlineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl a její farmaceuticky přijatelné sole, hydráty, solváty a estery, vyznačující se tím, i/ oxidaci sloučeniny obecného vzorce kde R má výše definovaný význam, nebo /ii/ se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce kde R má výše definovaný význam, kopulační reakcí katalyzovanou kovem, za pří vhodného kopulačního činidla, výhodně oxidu s následující, je-li to vhodné, hydrolyzační nebo temnosti uhelnatého reakcí, /iii/ se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce

-56O kde R má výše definovaný význam a potom se popřípadě připraví farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, solvát nebo ester této sloučeniny.
26. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II ž e zahrnuje kde R je 0^_₂θ lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl a jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů, solvátů a esterů, vyznačující se tím, reakci sloučeniny obecného vzorce

-570 kde R má výše definovaný význam, s anhydridem fluorsulfonové kyseliny a bází, výhodně 2,5-di-terc.butyl-3-methyl-pyridinem v rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce

O kde R má výše definovaný, význam a následnou reakci uveden sloučeniny v kovem katalyzované kopulační reakci za přítomnosti vhodného kopulačního činidla, výhodné oxidu uhelnatého, a popřípadě, s následující, je-li to žádoucí, hydrolyzační reakcí, za vzniku sloučeniny vzorce II a potom popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu, solvátu nebo esteru této sloučeniny.
27.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce

kde R je C^_2Qlineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl a jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů, solvátů a esterů, vyznačující se tím, že zahrnuje epimerizaci sloučeniny obecného vzorce II /11/ /

kde R má výše uvedený význam a potom se popřípadě připraví její farmaceuticky přijatelná súl, hydrát, solvát nebo ester.
28. Způsob přípravy farmaceutického přípravku, obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a účinné množství sloučeniny obecného vzorce I η

kde Z je alfa nebo 0 -C-R kde R je nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl a jejích farmaceuticky přijatelných so lí, hydrátů, solvátů a esterů, vyznačující se tím, že zahrnuje uvede ní sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatel né soli, hydrátu nebo esteru, do spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
29. Sloučenina obecného vzorce V kde R je C^_₂Qlineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl a R⁴'je fluorsulfonyloxy.

Sloučenina obecného vzorce VI
30.

ry

X5 rc σ

o

CZ).

rc /VI/ kde R je C^_2q lineární nebo rozvětvený, nasycený jnebo nenasycený alkyl.
31. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků

1 až 18, při výrobě léčiv pro použití při inhibici steroid . r 5alfa-reduktázy.

«*
32. Použití steroidů podle některého z nároků 1 až 13 a sloučeniny, která je antagonistou alfa-receptoru pro výrobu farmaceutických prostředků.
33. Použití steroidů podle některého z nároků 1 až 18 a sloučeniny, která je antagonistou alf a-receptoru při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při léčbě benigní hypertrofie prostaty.
34. Použití steroidů podle některého z nároků 1 až 18 a sloučeniny, inhibující aromatázu pro výrobu farmaceutického prostředku.
35. Použití steroidů podle některého z nároků 1 až 18 a sloučeniny, inhibující atomatázu při výrobě farmaceuρros cary.

,?j. ’ά^·

- 61
36. Použití steroidů podle některého z nároků 1 až 18 a minoxidilu pro výrobu farmaceutického prostředku.
37. Použití steroidů podle některého z nároků 1 až 18 a minoxidilu při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při léčbě plešatosti.
38. Použití steroidů podle některého z nároků 1 až 18 a sloučeniny, inhibující atomatasu a sloučeniny, která je agonistou alfa-receptoru pro výrobu farmaceutického prostředku.
39. Použití steroidů podle některého z nároků 1 až 18 a sloučeniny, inhibující aromatasu a sloučeniny, která je antagonistou alfa-receptoru, při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při léčbě benigní hypertrofie prostaty.