CZ359497A3 - Chinolinové deriváty obsahující diol jako antagonisté leukotrienu - Google Patents
Chinolinové deriváty obsahující diol jako antagonisté leukotrienu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ359497A3 CZ359497A3 CZ973594A CZ359497A CZ359497A3 CZ 359497 A3 CZ359497 A3 CZ 359497A3 CZ 973594 A CZ973594 A CZ 973594A CZ 359497 A CZ359497 A CZ 359497A CZ 359497 A3 CZ359497 A3 CZ 359497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- ethenyl
- phenyl
- phenylamino
- propanediol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Chinolinové deriváty obsahující diol jako antagonisté leukotri enu
Oblast techniky
Vynález se týká dosud neznámých sloučenin vhodných v humánní a veterinární terapii, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich bioreverzibilnich derivátů, způsobů přípravy těchto uvedených nových sloučenin, farmaceutických kompozic obsahujících tyto nové sloučeniny, dávkových jednotek těchto kompozic a způsobů léčení pacientů za použití uvedených kompozic a dávkových jednotek.
Dosavadní stav techniky
Leukotrieny, které se tvoří přes 5-1ipogenasový cyklus metabolismu kyseliny arachidonové jsou zapojeny do různých patofyziologických stavů, jako je bronchokonstrikce, exudace plasmy, spasmus koronárních arterií, leukocytová chemotaxe a neutrofilní degranulace1. Proto existuje vážný důvod vývoje sloučenin které antagonizují účinky leukotrienů.
Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/DK93/00254 (publikace č.WO94/03431) popisuje sérii chinolylsubstituovaných N-fenyl- substituovaných isoserinů které mají antagonistickou aktivitu vůči leukotrienu.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že nové diol- obsahující sloučeniny podle obecného vzorce I jsou velmi účinnými antagonisty, zejména v přítomnosti lidského sérové albuminu, a mají výbornou biologickou dostupnost a prodlouženou účinnost in vivo.
Podstata vynálezu
Uvedené sloučeniny mají obecný vzorec I
kde Ri znamená vodík nebo halogen, výhodně fluor nebo chlor, a m je 0, 1 nebo 2.
Sloučeniny popisované v této přihlášce obsahují více asymetrických center a mohou tak poskytovat stereoisomery. Tento vynález zahrnuje všechny tyto možné stereoisomery rovněž jako jejich racemické a stereochemické směsi.
Uvedené soli sloučenin vzorce I lze připravit s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, a jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, o « • · · · · · · · · « • · ·· ♦ · · · «·· • · ·«· « · · c · · · · ··· ·*«· · · · • · · · * · ·· ·» ·· ·· kyselina citrónová, kyselina vinná a kyselina maleinová.
5-1ipogenasové inhibitory a antagonisté leukotrienu mají potenciální účast v terapii chorob jako je astma, alergie, revmatoidní artritida, spondyloartritida, dna, atherosklerosa, proliferativní a zánětlivé kožní choroby jako je psoriasa a atopická dermatitida, chronická zánětlivá střevní choroba a další zánětlivé stavy, angiospasmus spojený s angínou pektoris, pulmonární hypertense, cystická fibrosa, respirační úzkostný syndrom dospělých, ischemické a reperfusní poruchy, migrénová bolest hlavy atd.2. Identifikace specifických 51ipogenasových inhibitorů a antagonistů leukotrienu je tak novým přiblížením s velmi širokými důsledky při léčbě různých klinických chorob.
Antagonisty leukotrienu lze identifikovat pozorováním kontrakcí vyvolaných na proužcích ilea preparovaných z morčete, suspendovaných ve fyziologickém pufru přídavkem čistého leukotrienu Da (LTD4)3. Jestliže se k preparovanému ileu přidají sloučeniny podle vynálezu před přídavkem LTD4 objeví se specifická inhibice LTD4 vyvolané kontrakce. Tato inhibice se objevuje při koncentracích již tak nízkých jako je 0,1-1 nM. Na druhé straně nejsou těmito sloučeninami inhibovány kontrakce vyvolané histaminem ΙΟ-7 M a to ani v mikromolárních koncentracích.
Důležité je hodnocení vazebných vlastnostní
2/
3/ I.Ahnfelt-R^nne, D.Kirstein a C.Kaergaard-Nielsen, Europenan J-Pharmacol. 155 (1988) 117.
4 ♦ · · · 4 4 4 4 · 4· · • · · 4 4 · 4 4 ·4 • · 4 4 4 4 · · 44 4 * · · 4 · ♦ · · 4 4 4 4· • · · ···· ··· • · · · 4 · 4 4 4 · ···» leukotrienových antagonistů z hlediska jejich inhibice kontrakce hladkého svalstva. Studii vazby na receptor lze provést s plicními membránami morčat v přímém kompetitivním stanovení vazby mezi antagonistou leukotrienu a [3H]LTD4 na LTD4 receptor 3 ·4. Hodnota pICso se stanoví jako záporný logaritmus molární koncentrace antagonisty inhibujícího [3H]LTD4 vazbu o 50 %. Hodnoty pICso sloučenin podle vynálezu jsou stejné nebo vyšší než jsou hodnoty referenční sloučeniny SR30405 (viz tabulka I).
Tabulka I
Vazba [3H]LTD4 na plicní membrány morčat za nepřítomnosti nebo v přítomnosti 0,1 % lidského sérového albuminu (pICso, průměr ± SD (n) nebo jednotlivé hodnoty).
Sloučenina Nepřítomnost albuminu Přítomnost albuminu
| příklad | 7 | 8,8 | + | 0,1 | (3) | 9,1 | + | 0,1 | (3) |
| příklad | 8 | 9,0 | + | 0,3 | (3) | 9,3 | + | 0,2 | (3) |
| příklad | 5 | 8,4 | + | 0,1 | (3) | 8,6 | ± | 0,1 | (3) |
| příklad | 6 | 8,8 | + | 0,5 | (3) | 8,8 | + | 0,4 | (3) |
| příklad | 3 | 8,3 | - | 8,2 | 8,4 | - | 8,6 | ||
| příklad | 4 | 8,4 | - | 8,4 | 8,9 | - | 8,7 | ||
| SR30405 | 8,9 | + | 0,3 | (3) | 8,8 | + | 0,1 | (3) |
4/ S.Mong, H.-L.Wu, M.O.Scott, M.A.Lewis, M.A.Clarke, B.M. Weichman, C.M.Kinzig, J.G.Gleason a S.T.Crooke, J.Pharmacol. Exp.Ther.234 (1985) 316.
5/ Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/DK93/00254 (publikace č. WO 94/03431), příklad 18.
Leukotrienový antagonistický efekt byl testován in vivo pomocí LTD4 indukované bronchokonstrikce na anestezovaných morčatech3. Uvedené sloučeniny byly podávány intravenosně 10 minut, orálně 24, 48 a 72 hodin před bronchokonstrikcí. Hodnoty ED50 představují dávku, inhibující leukotrienem vyvolanou bronchokonstrikci o 50 %. Hodnoty ED50 byly vypočteny pomocí regresní analýzy 2-3 dávek. V následující tabulce II jsou uvedeny výsledky tohoto testu.
Tabulka II
| Sloučenina | ED5 0 | ED5 0 | ED5 0 | ED5 0 | ED5 0 |
| mg/kg | mg/kg | mg/kg | mg/kg | mg/kg | |
| i. v | p.O. | p.O. | p.O. | p.O. | |
| 10 min | 4 h | 24 h | 48 h | 72 h |
| příklad | 7 | 0,058 | 1,64 | 4,64 | 9,73 | >30 |
| příklad | 8 | 0,18 | - | 14,93 | >30 | - |
| příklad | 3 | 0,30 | 0,956 | 20,32 | - | - |
| příklad | 4 | 0,35 | 3,63 | 8,66 | >30 | - |
| SR30405 | 0,008 | 18,07 | >30 | - | - |
- = neprovedeno
Při srovnání s SR3040 jsou sloučeniny podle vynálezu výhodněj š í.
Tento vynález se týká rovněž způsobu přípravy těchto sloučenin.
Podle jednoho provedení amin vzorce II ·« · · · · ··«· ·· ·· • · · · 9 · · · ·♦ • · · · · 9 · · ·· · • · » ♦ β * · « 9 9 · ·· • 99 9 · 9 9 · 9· ···· ·· · · · · · · ··
ve kterém Ri m má výše uvedené významy se nechá reagovat se sloučeninou vzorce III
III ve které X je schopný tvořit dobře odštěpítelnou skupinu a X tedy znamená například atom halogenu jako je chlor, brom, nebo jod, nebo alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupina, ale je možné použít i další odštěpitelné skupiny jako je alky1 sulfatová skupina, chlorsulfonyloxyskupina, alky1 sulfitová skupina, mono- nebo dialkylfosfátová skupina nebo nitrátová skupina, za vzniku sloučeniny vzorce I.
Reakce se provede ve vhodném inertním organickém rozpouštědle jako dimethylformamid, ale lze použít i jiná vhodná rozpouštědla. Reakce se výhodně provede při teplotě místnosti, ale v některých případech je výhodné ochladit reakční směs pod teplotu místnosti nebo zahřát reakční směs nad teplotu místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla, a to v závislosti na podstatě použitých reagujících látek vzorce II a vzorce III. Surové reakční produkty vzorce I se oddělí filtrací, nebo se po naředění s vodou extrahují z reakční směsi vhodným rozpouštědlem jako je diethylether, ethylacetát, dichlormethan nebo chloroform. Tyto produkty se pak přečistí například rekrystalizaci nebo chromatograf i í.
Podle dalšího provedení, amin vzorce II reaguje se sloučeninou vzorce IV
ve kterém R2 a n mají výše uvedené významy.
Tato reakce se provede bud ve vhodném inertním organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, nebo ve vodě, nebo v jejich směsích. Reakce se provede při teplotě okolo teploty místnosti nebo nad ní až do teploty varu použitého • φ · φ «· · ··· · * φφ
ΦΦΦ V 9 Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ · Φ · · ΦΦΦ • Φ Φ φ Φ φ · · ΦΦΦΦ ·
ΦΦΦ Φ · Φ · · φ Φ
ΦΦΦΦ ΦΦ φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ rozpouštědla. V některých případech muže být však výhodné ochladit reakční směs pod teplotu místnosti v závislosti na podstatě použité sloučeniny vzorce IV. Izolace a přečištění produktů se provede výše popsaným způsobem.
Uvedené sloučeniny jsou určeny pro použití ve farmaceutických kompozicích, vhodných pro léčení výše zmíněných chorob.
Množství sloučeniny vzorce I (dále označované jako účinné složky) potřebné pro terapeutický účinek bude se ovšem měnit v závislosti na konkrétní sloučenině, způsobu podání a savci který je léčen. Vhodná dávka sloučeniny vzorce I pro systemickou léčbu je 0,1 až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti, nejvýhodnější dávka je 0,2 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti savce podávaná jednou nebo vícekrát denně.
U přípravků ve formě sprejů, je vhodná antiastmatická dávka sloučeniny vzorce (I) 1 pg až 5 mg sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti, nejvýhodnější dávka je 1 pg až 1 mg/kg tělesné hmotnosti savce, například od 1 pg do 0,5 mg/kg.
Přestože je možné aby účinná složka byla podávána samotná jako chemikálie, výhodné je její použití ve formě farmaceutického přípravku. Výhodně účinná složka tvoří od 0,1 do 100 % hmotnostních přípravku. Výhodně dávkové jednotky přípravku obsahují mezi 0,07 mg až 1 g účinné složky. Pro topické podání účinná složka výhodně tvoří od 1 % do 2 % hmotnostních přípravku ale účinná složka může tvořit 10 % hmotn./hmotn. Přípravky vhodné pro nasální nebo bukální podání mohou obsahovat 0,1 až 20 % hmotn./hmotn., například asi 2 % hmotn./hmotn. účinné složky.
·· · # · · · ··· · » ·· ··· ·θ · · · ·0 • ·*· · · · · »·· • · 9 9 9 9 ·· 99 9 99 • 9 9 9 9 9 9 9 99
9999 9 9 9 9 9 9 9 999
Výraz dávková jednotka znamená jednotnou, t.j. jednotlivou dávku kterou je možné podat pacientovi a s kterou lze snadno zacházet a balit ji, přičemž dávková jednotka si uchovává fyzikální a chemickou stabilitu a obsahuje bud účinnou složku jako takovou nebo její směs s pevnými nebo tekutými farmaceutickými ředidly nebo nosiči.
Tyto přípravky, jak pro veterinární tak pro humánní lékařské použití podle vynálezu obsahují účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně dalším terapeutickým prostředkem (prostředky). Tento nosič musí být přijatelný ve smyslu kompatibility s ostatními složkami přípravku a nesmí poškozovat příjemce.
Tyto přípravky zahrnují přípravky ve vhodné formě pro orální, oftalmické, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenosního), trandermální, intrartikulární, topické, nasální a bukální podání.
Tyto přípravky lze výhodně poskytnout v jednotkové dávkové formě a lze je připravit kterýmkoli ze způsobů dobře známých v oboru farmacie. Všechny tyto způsoby zahrnují stupeň uvedení účinné složky ve spojení s nosičem který zahrnuje jednu nebo více pomocných přísad. Obecně se tyto přípravky připraví homegenním a dokonalým spojením účinné složky s tekutým nosičem nebo jemně děleným pevným nosičem, nebo s oběma, a potom tvarováním produktu, je-li to žádoucí, do požadované formy přípravku.
Přípravky podle vynálezu vhodné pro orální podání mohou být ve formě dělených jednotek jako jsou tobolky,sáčky, tablety nebo pastilky, z nichž každá obsahuje předem stanovené ·· 99 «« ···· 9999
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 « 9 · 999 99 množství účinné složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné tekutině; ve formě emulze typu oleje ve vodě nebo emulze typu vody v oleji, účinnou látku lze podávat také ve formách jako je bolus, lektvar nebo pasta.
Přípravky pro rektální podání mohou být ve formě čípku, do kterého je včleněna účinná složka s nosičem, nebo je lze podávat formou klystýru.
Přípravky vhodné pro parenterální podání výhodně zahrnují sterilní olejový nebo vodný přípravek obsahující účinnou složku, který je výhodně isotonický s krví příjemce.
Přípravky vhodné pro intraartikulární nebo oftalmické podání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku obsahujícího účinnou složku, která může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. Pro použití účinné složky jak pro intraartikulární tak pro oftalmické podání lze využít liposomální přípravky nebo biologicky degradovatelné polymerní systémy.
Přípravky vhodné pro topické nebo oftalmické podání zahrnují tekuté nebo polotekuté přípravky jako je emulze typu olej ve vodě nebo emulze typu voda v oleji, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze jako jsou kapky.
Přípravky vhodné pro podání do nosní nebo bukální dutiny zahrnují přípravky ve formě prášku a sprejové přípravky, rozprašovací nebo s hnacím plynem, jako jsou aerosoly a atomi zéry.
Další přípravky, vhodné pro nasální podání zahrnují jemné ·· AA «« AAAA ·· ·· • · · · · · · · · r ···· · · · · · ·· • · 9·· A · · AAAA · • · · · · · A · · ♦
A A A A AA ·· A· A · « A prášky které se podávají způsobem, při kterém se prášek vtáhne nosem, t.j. rychlou inhalací nosním průchodem z kontějnéru obsahujícího prášek a přiloženého k nosu.
Kromě výše zmíněných přísad, mohou přípravky podle vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších přísad.
Tyto kompozice mohou dále obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny obvykle aplikované při léčbě výše zmíněných patologických stavů, například glukokortikoidy, antihistaminika, antagonisty aktivačního faktoru destiček (PAF), anticholinergní prostředky, methylxanthiny, β-adrenergní prostředky, salicylaty, indomethacin, flufenamat, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, prosředky pro snížení cholesterolu v seru, retinoidy, soli zinku a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
Vynález je dále popsán následujícími příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(chinolin-2-yl)etheny1]-fenylamino-3fenyl-1,2-propandio1
Směs E-3-[2-(chinolin-2-yl)ethenyl]anilinu (0,5 g, 2 mmol) (porovnejte s EP 0 206 751 A Měrek Frosst Canada lne.) a (2R,3R-(+)-3-fenylglycidolu (Aldrich) (0,3 g, 2 mmol) v ethanolu (10 ml) se zahřívá 8 dní za teploty zpětného toku. Po ochlazení se vytvořená sraženina oddělí filtrací a promyje se ethanolem a etherem. Ziská se titulní sloučenina o teplotě tání 164-166 °C a [a]D 20 = + 60,9° (c=l,0, CH3OH).
• ·9 9
9 9 9 9 9 9 9 99
9 99 9 9 9 · 9· · • · 999 9 99 9999· • ·· 9 9 9 9 9 99
9999 99 9 9 99 999 9
Příklad 2-8
Postupem podle příkladu výchozích složek se připraví III.
a za použití příslušných sloučeniny uvedené v tabulce
Příklad č.
Tabulka III
Teplota tání
Konf igurace (° C) [a] d
| H | 164-66 | 2S,3S -58,00 | c=l , | MeOH |
| 7-C1 | 185-86 | 2R,3R +59,50 | c=l , | MeOH |
| 7-C1 | 189-91 | 2S,3S -58,30 | c=l, | MeOH |
| 7-F | 172-74 | 2R,3R +57,50 | c=l, | MeOH |
| 7-F | 173-75 | 2S.3S -58,10 | c=l , | MeOH |
| 6-F, 7-F | 162-64 | 2R,3R +64,20 | c=l , | MeOH |
| 6-F, 7-F | 162-64 | 2S.3S -63,00 | c=l , | MeOH |
···· * · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· ···· · · »
Příklad 9
Tableta:
(+)-2R,3R-E-3-N-[3,2-(6,7-difluorchinolin-2-y1)etheny1]-f enylamino-3-feny1-1,2-propandiol
| (účinná složka) | 100 | mg |
| laktosa | 75 | mg |
| škrob | 12 | mg |
| methylcelulosa | 2 | mg |
| sodná sůl karboxymethy1celulosy (CMC-Na) | 10 | mg |
| stearan hořečnatý | 1 | mg |
Účinná složka,laktosa a škrob se ve vhodném mixéru smísí do homogenního stavu a zvlhčí se 5 procentním vodným roztokem methylcelulosy 15 cps. V míšení se pokračuje až se vytvoří granule. Je-li to žádoucí, mokrý granulát se prošije přes vhodné síto a vysuší se na obsah vody pod 1 % ve vhodném sušícím zařízení jako je sušárna s fluidním ložem nebo jiná sušárna. Vysušený granulát se přesije přes síto 1 mm a smísí se na homogenní směs s CMC-Na. Přidá se stearan hořečnatý a krátkou dobu se pokračuje v míšení.
Z tohoto granulátu se pomocí vhodného tabletovacího zařízení připraví tablety o hmotnosti 200 mg.
Claims (10)
1. Sloučenina vzorce I kde Ri znamená vodík nebo halogen, výhodně fluor nebo chlor a m znamená 0, 1 nebo 2; a její farmaceuticky přijatelné, netoxické sole.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je výhodně fluor nebo chlor.
3. Stereoisomer sloučeniny podle kteréhokoli z nároku 1-2 v čisté formě; nebo směs těchto stereoisomerů.
4. Sůl podle nároku 1, kde tato sůl je vybrána ze skupiny solí vzniklých s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, a jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou,kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou a kyselinou maleinovou.
5. Sloučenina podle nároku 1 která je vybrána ze skupiny zahrnující :
(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(6,7-difluorchino1in-2-y1)etheny1]-fenylamino-3-feny1-1,2-propandiol, (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2(chinolin-2-y1)etheny1]-f enylamino-3-f eny1-1,2-propandiol, (-)-2S,3S-E-3-N-[3-(2-chinolin-2-y1)etheny1]-f enylamino-3-fenyl-l,2-propandiol, (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(7-chlorchinolin-2-yl)etheny1]-f enylamino-3-f eny1-1,2-propandiol, (-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(7-chlorchinolin-2-y1)etheny1]-f enylamino-3-f eny1-1,2-propandiol, (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(7-fluorchinolin-2-y1)etheny1]-fenylamino-3-fenyl-1,2-propandiol, (-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(7-fluorchinolin-2-yl)etheny1]-fenylamino-3-f enyl-1,2-propandiol, (-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(6,7-difluorchinolin-2-yl)ethenyl]-f enylamino-3-f enyl-1,2-propandiol, a jejich soli a čisté enantiomerní formy.
6. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1-5 samotnou nebo společně s potřebnými pomocnými látkami.
• · · ·
7. Způsob léčení pacientů potřebujících tuto léčbu vyznačující se tím, že uvedeným pacientům se podává účinné množství jedné nebo více sloučenin podle jakéhokoli z nároků 1-5, a je-li to potřebné společně nebo souběžně s jednou nebo více terapeuticky účinnými složkami.
8. Způsob podle nároku 7 pro léčení a profylaxi mnoha chorobných stavů které zahrnují astma, alergii, revmatoidní artritidu, spondyloartritidu, dnu, aterosklerosu, proliferativní a zánětlivá kožní onemocnění, chronické zánětlivé onemocnění střev a další zánětlivé stavy, vasospasmus spojený s angínou pektoris, pulmonární hypertensi, cystickou fibrosu, respirační úzkostný syndrom dospělých, ischemické a reperfusní poruchy, migrénovou bolest hlavy.
9. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1 vyznačující se tím,že
a) amin vzorce II ve kterém Ri m má výše uvedené významy,reaguje sloučeninou vzorce III se ··
III ve které X je schopen tvořit dobře odštěpítelnou skupinu nebo
b) amin vzorce II reaguje se sloučeninou vzorce IV
IV ve které R2 má výše uvedené významy.
10. Použití sloučeniny podle nároku 1 při léčení a profylaxi mnoha chorobných stavů výrobě léčiva pro které zahrnují astma alergii, revmatoidní artritidu, spondyloartritidu, dnu, aterosklerosu, proliferativní a zánětlivá kožní onemocnění, chronické zánětlivé onemocnění střev a další zánětlivé stavy, vasospasmus spojený s angínou pektoris, pulmonární hypertensi, cystickou fibrosu, respirační úzkostný syndrom dospělých, ischemické a reperfusní poruchy, migrénovou bolest hlavy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9524185.7A GB9524185D0 (en) | 1995-11-27 | 1995-11-27 | Substituted diols |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ359497A3 true CZ359497A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ288073B6 CZ288073B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=10784488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973594A CZ288073B6 (cs) | 1995-11-27 | 1996-11-13 | Derivát chinolinu, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický přípravek na jeho bázi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5945433A (cs) |
| EP (1) | EP0863876B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000500765A (cs) |
| KR (1) | KR100463284B1 (cs) |
| CN (1) | CN1082950C (cs) |
| AT (1) | ATE212622T1 (cs) |
| AU (1) | AU705023B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ288073B6 (cs) |
| DE (1) | DE69618982T2 (cs) |
| DK (1) | DK0863876T3 (cs) |
| ES (1) | ES2171738T3 (cs) |
| GB (1) | GB9524185D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9901134A3 (cs) |
| NZ (1) | NZ321953A (cs) |
| PL (1) | PL186565B1 (cs) |
| PT (1) | PT863876E (cs) |
| RO (1) | RO117848B1 (cs) |
| RU (1) | RU2171803C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997019925A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1143972A4 (en) * | 1998-10-13 | 2004-07-28 | Fred D Sheftell | PREVENTION AND TREATMENT OF RECURRENT MIGRAINES AND OTHER HEADPHONES USING MEDICAMENTS INHIBITING LEUCOTRIENE D4 RECEPTOR |
| JP4527231B2 (ja) * | 2000-03-17 | 2010-08-18 | 持田製薬株式会社 | 平滑筋異常収縮の抑制剤 |
| EP3072828B1 (en) | 2004-12-07 | 2018-05-16 | Idemitsu Unitech Co., Ltd. | Zipper and zipper-equipped bag |
| KR102368059B1 (ko) | 2021-04-02 | 2022-02-28 | 합자회사 와이에치 | 가축의 조사료 공급장치 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU682514A1 (ru) * | 1976-12-30 | 1979-08-30 | Предприятие П/Я А-7850 | Способ получени производных -содержащих гетероциклических соединений |
| EP0206751A3 (en) * | 1985-06-18 | 1988-05-25 | Merck Frosst Canada Inc. | 2-substituted quinolines, their preparation and use |
| JPS61189988A (ja) * | 1986-08-11 | 1986-08-23 | Yamada Kagaku Kogyo Kk | 発色性記録材料 |
| GB9216768D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| EP0725063A1 (de) * | 1995-02-01 | 1996-08-07 | Ciba-Geigy Ag | Chinolin-Derivate |
-
1995
- 1995-11-27 GB GBGB9524185.7A patent/GB9524185D0/en active Pending
-
1996
- 1996-11-13 US US08/983,452 patent/US5945433A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 ES ES96938025T patent/ES2171738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 NZ NZ321953A patent/NZ321953A/en unknown
- 1996-11-13 KR KR1019970709903A patent/KR100463284B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 JP JP9520073A patent/JP2000500765A/ja not_active Ceased
- 1996-11-13 RU RU98112104/04A patent/RU2171803C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 PT PT96938025T patent/PT863876E/pt unknown
- 1996-11-13 HU HU9901134A patent/HUP9901134A3/hu unknown
- 1996-11-13 AT AT96938025T patent/ATE212622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 DE DE69618982T patent/DE69618982T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 AU AU75611/96A patent/AU705023B2/en not_active Ceased
- 1996-11-13 RO RO97-02189A patent/RO117848B1/ro unknown
- 1996-11-13 CZ CZ19973594A patent/CZ288073B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 CN CN96195085A patent/CN1082950C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 EP EP96938025A patent/EP0863876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 PL PL96324856A patent/PL186565B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 DK DK96938025T patent/DK0863876T3/da active
- 1996-11-13 WO PCT/DK1996/000467 patent/WO1997019925A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5945433A (en) | 1999-08-31 |
| NZ321953A (en) | 2001-03-30 |
| DK0863876T3 (da) | 2002-05-13 |
| PL324856A1 (en) | 1998-06-22 |
| AU705023B2 (en) | 1999-05-13 |
| KR19990028582A (ko) | 1999-04-15 |
| AU7561196A (en) | 1997-06-19 |
| RO117848B1 (ro) | 2002-08-30 |
| EP0863876B1 (en) | 2002-01-30 |
| HUP9901134A3 (en) | 1999-11-29 |
| KR100463284B1 (ko) | 2005-06-02 |
| JP2000500765A (ja) | 2000-01-25 |
| PT863876E (pt) | 2002-06-28 |
| CN1082950C (zh) | 2002-04-17 |
| WO1997019925A1 (en) | 1997-06-05 |
| ES2171738T3 (es) | 2002-09-16 |
| DE69618982D1 (de) | 2002-03-14 |
| EP0863876A1 (en) | 1998-09-16 |
| CN1189156A (zh) | 1998-07-29 |
| HUP9901134A2 (hu) | 1999-07-28 |
| CZ288073B6 (cs) | 2001-04-11 |
| ATE212622T1 (de) | 2002-02-15 |
| DE69618982T2 (de) | 2002-10-02 |
| GB9524185D0 (en) | 1996-01-31 |
| PL186565B1 (pl) | 2004-01-30 |
| RU2171803C2 (ru) | 2001-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100029705A1 (en) | Beta-2-adrenoreceptor agonists | |
| CZ157998A3 (cs) | Chinolinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití | |
| CZ158098A3 (cs) | Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2) | |
| WO1991009029A1 (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles, processes for their preparation as well as their use | |
| GB2173788A (en) | Pyridine derivatives | |
| IE64473B1 (en) | Substituted quinolines | |
| JP2004520424A (ja) | 抗ウイルス剤としての置換型キノリンカルボキサミド | |
| WO1989005806A1 (en) | Novel antiarrhythmic agents iii | |
| CZ359497A3 (cs) | Chinolinové deriváty obsahující diol jako antagonisté leukotrienu | |
| WO2014013465A2 (en) | Salts and hydrates of antipsychotics | |
| WO1997019925A9 (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists | |
| EP0654026B1 (en) | Isoserine derivatives and their use as leukotriene antagonists | |
| WO1998047877A1 (en) | 2-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide derivatives and their use as inhibitors of hepatic production of apob-100 | |
| WO2011085606A1 (zh) | 用于抗感染的普卢利沙星的光学活性化合物和制备方法 | |
| JP2987484B2 (ja) | カルボスチリル誘導体の製造方法 | |
| PL182031B1 (pl) | (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten zwiazek oraz sposób wytwarzania tego zwiazku PL PL PL | |
| CN113527331B (zh) | 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CA2222790A1 (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists | |
| JPH07179426A (ja) | キノリン化合物 | |
| US20090030049A1 (en) | Medicament for genital herpes | |
| JP7065898B2 (ja) | 新規化合物、その調製およびその治療的使用 | |
| CZ284799B6 (cs) | Deriváty chinolinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| JPH07304741A (ja) | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041113 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061113 |