JPH07179426A - キノリン化合物 - Google Patents

キノリン化合物

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JPH07179426A
JPH07179426A JP6217475A JP21747594A JPH07179426A JP H07179426 A JPH07179426 A JP H07179426A JP 6217475 A JP6217475 A JP 6217475A JP 21747594 A JP21747594 A JP 21747594A JP H07179426 A JPH07179426 A JP H07179426A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 キノリン化合物を提供する 【構成】 式Ｉで表わされる化合物、その製造方法なら
びに当該化合物を含有する医薬組成生物。 ［例えば４−〔３−（２−キノリニルメトキシ）フェニ
ルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸］ 【効果】 式Ｉで表わされる化合物は、価値ある薬理特
性を有しそしてロイコトリエン アンタゴニストとして
特に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、キノリン化合物に関す
る。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式Ｉ：
【０００３】
【化７】
【０００４】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は各々互いに独立
に水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、アリール
−低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、アリール
低級アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、低級アル
キル（−チオ、−スルフィニル又は−スルホニル）、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、
アシルアミノ、ニトロ、アシル、カルボキシ、低級アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキ
ルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ
カルボニル又はシアノであるか、又はＲ1 およびＲ2 は
共に一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（式中、ｍは３，４
又は５である）を形成し、Ｒ3 は水素、低級アルキル、
（カルボキシ−、低級アルコキシカルボニル−、アミノ
カルボニル−、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−又はシア
ノ−）低級アルキル、フェニル−低級アルキル；（カル
ボキシ−、低級アルコキシカルボニル−、アミノカルボ
ニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−、Ｎ，Ｎ−
ジ−低級アルキルアミノカルボニル−又はシアノ−）フ
ェニル−低級アルキル（これはフェニル環において低級
アルコキシにより更に置換されることができる）；又は
基−ＮＨＳＯ2 Ｒ（基中、Ｒは低級アルキル、ハロ−低
級アルキル又はアリールである）により置換されている
低級アルキルであり、Ｒ4 およびＲ5 は各々互いに独立
に低級アルキルであるか、又はＲ4 およひＲ5 は共に一
緒になって−（ＣＨ2 ）n −（式中、ｎは３，４，５又
は６である）を形成し、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ2 で
あり、Ａｒは１，３−フェニレン又は２，７−ナフチレ
ンであり、そしてＹはヒドロキシ、低級アルコキシ、ア
ミノ、低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノ
である）で表わされる化合物又はその塩、これらの化合
物の製造方法、これらの化合物を含んでなる医薬組成
物、およびヒト又は動物体の治療的処置における、又は
医薬組成物の製造におけるこれらの化合物の使用に関す
る。
【０００５】本発明の範囲内において、以前および以後
において用いられる一般的語句は好ましくは次の意味を
有する：語句「低級」は７個を含めた７個まで、および
特に４個を含めた４個までの炭素原子を有する基を表わ
す。低級アルキルは、例えばｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル又はｎ
−ヘプチル、好ましくはエチルおよび特にメチルであ
る。
【０００６】Ｃ1 〜Ｃ3 アルキルはメチル、エチル、ｎ
−プロピル又はイソプロピルである。Ｒ4 およびＲ5 の
意味としての低級アルキルは好ましくはエチルである。
ハロ−低級アルキルは、例えばトリフルオロメチルであ
る。シクロアルキルは、好ましくはＣ3 〜Ｃ8 −および
特にＣ5 〜Ｃ6 −アルキルでありこれはそれが３〜８員
および５員又は６員の炭素原子をそれぞれ含有するもの
と意図される。しかし、シクロアルキルは又、例えば低
級アルキルにより置換されていてもよい。
【０００７】ハロゲンは、特に塩素又は臭素、又はより
特にフッ素であるが、ヨウ素であってもよい。アシル
は、例えば低級アルカノイルであり；低級アルカノイル
は、例えばアセチル、プロピオニル又はピバロイルであ
るが、しかし例えばホルミルであってもよい。
【０００８】アミノカルボニルは基−ＣＯＮＨ2 であ
る。もしもＲ1 およびＲ2 が共に一緒になって二価の基
−（ＣＨ2 ）m −を形成する場合、この二価の基は好ま
しくは（例えば６，７−シクロペンタノキノリニルの如
き）フェニル環の２個のビシナル炭素原子に結合する。
もしもＲ4 およびＲ5 が共に一緒になって二価の基−
（ＣＨ2 ）n −を形成する場合、該二価の基は２回同じ
炭素原子に結合し、その結果シクロアルカンが形成され
る。
【０００９】アリールは、例えば未置換であるか又は置
換されたフェニルである。アリールは好ましくは、未置
換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルケニルオキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
シ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ
−低級アルキルアミノカルボニル、シアノ、低級アルカ
ノイル、ベンゾイルおよび低級アルキルスルホニルから
成る群から選ばれた１個又はそれ以上、特に１個又は２
個の置換基により置換されたフェニルである。アリール
は特に未置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又
はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルであ
り、そしてより特にフェニルである。
【００１０】１，３−フェニレンおよび２，７−ナフタ
レンは二価の基：
【００１１】
【化８】
【００１２】である。式Ｉの化合物の塩は、特に医薬と
して許容され得る塩、より特に塩基との塩、例えば対応
するアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばナト
リウム、カリウム又はマグネシウム塩、医薬として許容
され得る遷移金属塩、例えば亜鉛又は銅塩、又はアンモ
ニア又は有機アミンとの塩、例えば環式アミン、例えば
モノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミン、例えばヒ
ドロキシ−低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−又
はトリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミン、ヒドロキシ
−低級アルキル−低級アルキルアミン又はポリヒドロキ
シ−低級アルキルアミンである。環式アミンは、例えば
モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン又はピロリジ
ンである。モノ−低級アルキルアミンとしては、例えば
エチル−およびｔ−ブチル−アミンが適当であり、ジ−
低級アルキルアミンとしては、例えばジエチル−および
ジイソプロピル−アミンが適当でありそしてトリ−低級
アルキルアミンとしては、例えば、トリメチル−および
トリエチル−アミンが適当である。対応するヒドロキシ
−低級アルキルアミンは、例えばモノ−、ジ−およびト
リ−エタノールアミンであり；ヒドロキシ−低級アルキ
ル−低級アルキルアミンは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノ−およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−エタノールであ
り、ポリヒドロキシ−低級アルキルアミンとしては例え
ばグルコサミンが適当である。幾つかの場合、酸付加塩
も又、例えば強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン
酸又はハロゲン化水素酸を用い、強有機カルボン酸、例
えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば飽和
又は不飽和二カルボン酸、例えばマロン酸、マレイン酸
又はフマル酸又は例えばヒドロキシカルボン酸、例えば
酒石酸又はクエン酸を用い、又はスルホン酸、例えば低
級アルカン−又は未置換もしくは置換ベンゼン−スルホ
ン酸、例えばメタン−又はｐ−トルエン−スルホン酸を
用いて形成され得る。酸性基、例えばカルボキシ、およ
び塩基性基、例えばアミノを有する式Ｉの化合物は、例
えば分子内塩の形態で、すなわち双性イオンの形態で存
在することができ、又は分子の一部は分子内の形態でよ
くそして他の部分は通常の塩の形態であってよい。医薬
的用途に適さない塩も又、含まれる：何故ならばそれら
は遊離の式Ｉの化合物およびその医薬として許容され得
る塩の単離又は精製に対し使用できるからである。
【００１３】式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的性質、
特にロイコトリエン（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ）に関
し著るしい拮抗作用を示す。例えば、試験管内において
約０．０００１〜約０．０５μmol ／ｌのＩＣ50値でも
って、それらはロイコトリエンＤ4 （ＬＴＤ4 ）により
誘発されたモルモットの小腸の収縮を阻止する。ＬＴＤ
4 −拮抗として言及されるその活性は、例えば合成ロイ
コトリエンＤ4 （カリウム塩の形で）を用い、器官浴中
〔標準法：１ｇの荷重でオキカーボン（ｏｘｉｃａｒｂ
ｏｎ）（酸素と二酸化炭素の混合物）で通気しながら３
８℃のトロイド（Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ）溶液）モルモット
の回腸区において収縮を誘発させ次いでこれらの収縮を
等張的に記録することにより実験的に証明される。試験
化合物により収縮の抑制の程度は、２分間の予備インキ
ュベーション後ＩＣ50値の形で決定され、ＩＣ50値は試
験化合物が５０％だけ減少せしめられる濃度である。
【００１４】
【表１】
【００１５】式Ｉの化合物はまた、生体内において秀れ
た活性を示す。例えばエーロゾールの形態で試験化合物
を投与後、モルモットについての気管支痙攣標準試験に
おいて、ＬＴＤ4 に関し顕著な拮抗効果が認められる
（約０．０００３〜約０．０５％ ｗ／ｗ 噴霧／分の
ＥＤ50）。この試験モデルにおいて、麻酔をかけたモル
モット（ウレタン１．４ｇ／kg）をプレチスモグラフに
取りつける。食道圧および呼吸流を適当なコンピュータ
ーサポートを用い種々の肺の因子、例えばコンプライア
ンスに変換する。短い安定化段階後、試験化合物をモナ
ーハン（Ｍｏｎａｇｈａｎ）超音波噴霧装置を用いて投
与する。エーロゾル生成物（ビヒクル又は有効成分）を
気管カニューレを介して自発的に呼吸する動物により１
分間吸入させる。コンプライアンスにおける減少は、Ｌ
ＴＤ4 により誘発された気管支収縮の激しさの尺度とし
て役立つ。処置群の平均値を、対照動物の平均値と比較
する。試験化合物の活性を次式に従って計算する： そしてＩＣ50値を線状回帰分析により測定する。
【００１６】式Ｉの化合物は経口投与した場合特に有効
であり、高程度の有効性および長期間の有効性により特
徴づけられる。例えば、試験化合物を、気管支痙攣標準
試験において前記した手順と同じ実験手順を用い、胃チ
ューブを用い動物にメチルセルロースの懸濁液の形態で
投与する。８時間までの処置時間で、ＬＴＤ4 によりも
たらされた気管支収縮の著るしい減少が約０．００３〜
１．０mg／kgの範囲内で観察される。
【００１７】式Ｉの化合物はまた、例えばそれらを経口
投与した場合、ロイコトリエン Ｅ 4 （ＬＴＥ4 ）によ
り誘発される気管支痙攣のケースにおいて秀れた効果を
示す。８時間までの処置時間で、強い作用が約０．００
１〜１．０mg／kg ｐ．ｏ．の範囲内で再たび観察され
る。従って、式Ｉの化合物はロイコトリエンの活性が病
理学的状態を引き起す全ての場合において、治療的に使
用でき、式Ｉの化合物はこれらの状態を軽減又は除去す
る。ロイコトリエンは、特にアレルギーおよひ炎症過程
の発生において重要な役割を演じている。従って、式Ｉ
の化合物は、例えばアレルギー症状および疾患、例えば
特にぜん息、しかし又は例えば枯草熱又は肺障害疾患の
治療において例えば抗アレルギー剤として使用できる。
式Ｉの化合物はまた、例えば肺および他の器官の炎症疾
患、例えば嚢胞性線維症又は成人呼吸困難症候群および
又、例えば乾癬、大腸炎潰瘍、クローズ（Ｃｒｏｈｎ’
ｓ）疾患、敗血性ショック又は眼の炎症疾患の治療にお
いて使用できる。
【００１８】本発明は、特に式Ｉ（式中、Ｒ1 およびＲ
2 は各々互いに独立に水素、低級アルキル、ハロ−低級
アルキル、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、
ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級
アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、低級アルキル
（−チオ、−スルフィニル又は−スルホニル）、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ア
シルアミノ、ニトロ、アシル、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級
アルキルアミノカルボニル又はシアノであり、Ｒ3 は水
素、低級アルキル、（カルボキシ−、低級アルコキシカ
ルボニル−、アミノカルボニル−、Ｎ−低級アルキルア
ミノカルボニル−、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカ
ルボニル−又はシアノ−）低級アルキル、フェニル−低
級アルキル；（カルボキシ−、低級アルコキシカルボニ
ル−、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカル
ボニル−、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル
−又はシアノ−）フェニル−低級アルキル、又は基−Ｎ
ＨＳＯ2 Ｒ（基中、Ｒは低級アルキル、ハロ−低級アル
キル又はアリールである）により置換されている低級ア
ルキルであり、Ｒ4 およびＲ5 は各々互いに独立に低級
アルキルであるか、又はＲ4 およひＲ5 は共に一緒にな
って−（ＣＨ2 ）4 −又は−（ＣＨ2 ）5 −を形成し、
ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ2 であり、Ａｒは１，３−フ
ェニレン又は２，７−ナフチレンであり、そしてＹはヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ又はジ−低級アルキルアミノである）の化合物又はそ
の塩に関する。
【００１９】本発明は、好ましくは式Ｉ（式中、Ｒ1 お
よびＲ2 は各々互いに独立に水素、低級アルキル、ハロ
−低級アルキル、フェニル−低級アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、
フェニル−低級アルコキシ、低級アルキル（−チオ、−
スルフィニル又は−スルホニル）、ニトロ、低級アルカ
ノイル又はシアノであるか、又はＲ1 およびＲ2 は共に
一緒になって−（ＣＨ2 ）3 −又は−（ＣＨ2 ）4 −を
形成し、Ｒ3 は水素、低級アルキル、カルボキシ−低級
アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アル
キル；（カルボキシ−又は低級アルコキシカルボニル
−）−フェニル−低級アルキル、これはフェニル環にお
いて低級アルコキシにより更に置換されることができ
る；又は基−ＮＨＳＯ2 Ｒ（基中、Ｒは低級アルキル、
（トリフルオロメチル、フェニル、低級アルキル−フェ
ニル又は低級アルケニルオキシ−フェニルである）によ
り置換されている低級アルキルであり、Ｒ4 およびＲ5
は各々互いに独立に低級アルキルであるか、又はＲ4 お
よひＲ5 は共に一緒になって−（ＣＨ2 ）4 −又は−
（ＣＨ2 ）5 −を形成し、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ2
であり、Ａｒは１，３−フェニレン又は２，７−ナフチ
レンであり、そしてＹはヒドロキシ、低級アルコキシ、
アミノ、低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミ
ノである）である化合物およびその塩に関する。
【００２０】本発明は、好ましくは式Ｉ（式中、Ｒ1 お
よびＲ2 は各々互いに独立に水素、低級アルキル、トル
フルオロメチル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アル
キル（−チオ、−スルフィニル又は−スルホニル）、ニ
トロ又はシアノであり、Ｒ3は水素、低級アルキル、カ
ルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−
低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボ
ニル−低級アルキル又は（カルボキシ−又は低級アルコ
キシカルボニル−）−フェニル−低級アルキルであり、
Ｒ4 およびＲ5 は各々互いに独立に低級アルキルである
か、又はＲ4 およびＲ5 は共に一緒になって−（Ｃ
Ｈ2 ）4 −又は−（ＣＨ2 ）5 −を形成し、ＸはＯ，
Ｓ，ＳＯ，又はＳＯ2 であり、Ａｒは１，３−フェニレ
ン又は２，７−ナフチレンであり、そしてＹはヒドロキ
シ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ又は
ジ−低級アルキルアミノである）である化合物およびそ
の塩に関する。
【００２１】本発明はより特に、式Ｉ（式中、Ｒ1 およ
びＲ2 は各々互いに独立に水素、低級アルキル、トルフ
ルオロメチル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ニトロ又はシアノであり、Ｒ3 は水素、低級ア
ルキル、カルボキシ−低級アルキル、又はカルボキシフ
ェニル−低級アルキルであり、Ｒ4 およびＲ5 は各々互
いに独立に低級アルキルであるか、又はＲ4 およびＲ5
は共に一緒になって−（ＣＨ2 ）4 −又は−（ＣＨ2 ）
5 −を形成し、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，又はＳＯ2であり、
Ａｒは１，３−フェニレン又は２，７−ナフチレンであ
り、そしてＹはヒドロキシ、低級アルキル又はアミノで
ある）の化合物又はその塩に関する。
【００２２】本発明はより特に、式Ｉ（式中、Ｒ1 は独
立に水素、低級アルキル、トルフルオロメチル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ニトロ又はシ
アノであり、Ｒ2 およびＲ3 は水素であり、Ｒ4 および
Ｒ5 は各々互いに独立にＣ1〜Ｃ3 アルキルであるか、
又はＲ4 およびＲ5 は共に一緒になって−（ＣＨ2 ） 4
−又は−（ＣＨ2 ）5 −を形成し、ＸはＯ又はＳであ
り、Ａｒは１，３−フェニレン又は２，７−ナフチレン
であり、そしてＹはヒドロキシである）の化合物又はそ
の医薬として許容し得る塩に関する。
【００２３】式Ｉの化合物の内特に好ましい群は、次式
Ｉａ：
【００２４】
【化９】
【００２５】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は各々互いに独立
に水素、塩素又はフッ素であり、Ｒ 3 は水素であり、Ｒ
4 およびＲ5 はエチルであり、ＸはＯであり、そしてＹ
はヒドロキシ、低級アルコキシ又はアミノである）で表
わされる、化合物又はその医薬として許容され得る塩を
含んでなる。式Ｉａ（式中、Ｒ1 は水素、塩素又はフッ
素であり、Ｒ2 は水素又はフッ素であり、Ｒ3 は水素で
あり、Ｒ4 およびＲ5 はエチルであり、ＸはＯでありそ
してＹはヒドロキシである）の化合物又はその医薬とし
て許容され得る塩が特に好ましい。
【００２６】本発明は特に実施例に記載される特定の化
合物およびその塩に関する。式Ｉの化合物は、自体公知
の方法、例えば次の如く調製できる： （ａ）次式II：
【００２７】
【化１０】
【００２８】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，ＸおよびＡｒ
は式Ｉに対して定義された意味と同じである）で表わさ
れる化合物を、次式III ：
【００２９】
【化１１】
【００３０】（式中、基−ＣＯＺ1 はカルボキシ又は反
応性カルボキシ誘導体でありそしてＲ4 ，Ｒ5 およびＹ
は式Ｉに対して定義された意味と同じである）で表わさ
れる化合物と反応させるか、又は （ｂ）次式IV：
【００３１】
【化１２】
【００３２】（式中、Ｚ2 は離核性離脱基でありそして
Ｒ1 およびＲ2 は式Ｉに対して定義された意味と同じで
ある）で表わされる化合物を次式Ｖ：
【００３３】
【化１３】
【００３４】（式中、Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘ，Ａｒおよ
びＹは式Ｉに対して定義された意味と同じである）で表
わされる化合物又はその塩と反応させ、次いで、所望に
より式Ｉの得られた化合物を式Ｉの別種の化合物に変換
するか、および／又は所望により得ることのできる塩を
遊離化合物又は別種の塩に変換し、および／又は塩形成
性を有する式Ｉの得ることのできる遊離化合物を塩に変
換する。方法（ａ） ： 方法（ａ）に従った反応は一級又は二級
芳香族アミンの自体公知のアシル化に対応する。
【００３５】反応性カルボキシ誘導体−ＣＯＺ1 は、例
えばハロゲン化カルボン酸、例えば酸塩化物、カルボン
酸イミダゾール、カルボン酸無水物又は反応性カルボン
酸エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステルであ
る。式Ｉ（式中、Ｙ＝ＯＨ）の化合物の製造するため、
式III の化合物として分子内無水物を用いることも有利
に可能であり；そのような分子内酸無水物は式III（式
中、基Ｚ1 およびＹは一緒になって−Ｏ−橋を形成す
る）の化合物に対応する。それは例えば塩化オキサリル
又は塩化アセチルとの反応により対応するジカルボン酸
から製造できる。
【００３６】式Ｉ（式中、Ｙは低級アルコキシである）
の化合物、特に多くの意味を有する基Ｒ3 （Ｒ3 は低級
アルキル又は置換低級アルキルである）を有する化合物
を製造する好都合な方法は、例えばＮ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
と４−ジメチルアノミピリジンの存在下、式IIの化合物
を式III の化合物と反応させることを含んでなる。
【００３７】式II（式中、ＸはＯ、又はＳである）の化
合物は、例えば式IVの化合物を式VI
【００３８】
【化１４】
【００３９】（式中、ＸはＯ又はＳである）の化合物を
反応させる（方法（ｂ）参照）ことによって得られる。
式II（式中、ＸはＳＯ又はＳＯ2 である）の化合物は、
例えば当モル量又は過剰の有機過酸例えばｍ−クロロ過
安息香酸又はペルオキシド、例えば第三ブチルペルオキ
シド又はクメンヒドロペルオキシドを用い、式II（式
中、ＸはＳである）の対応する化合物の制御された酸化
により好都合に得られる。
【００４０】スルホキシド（Ｘ＝ＳＯ）の酸化は、モラ
ルチタン錯体を用い、例えばＴｉ（Ｏ−イソプロピル）
4 ／酒石酸ジエチルエステル／水を用い、エナンチオ区
別的に行うこともできる。式III の化合物は、自体公知
であるか又は公知化合物に準じて製造される。方法（ｂ） ： 方法（ｂ）は、式Ｉ（式中、ＸはＯ又は
Ｓである）の化合物を製造するため好ましく用いられ
る。式Ｖのヒドロキシ−又はメルカプト−アリール化合
物は、式IVのキノリンメチル誘導体を用い自体公知の方
法でアルキル化される。
【００４１】式IVの化合物において、離核性脱離基Ｚ2
は例えばハロゲン、特に臭素、ヨウ素又は塩素、又はス
ルホニルオキシ、例えばメチル−又はｐ−トルエン−ス
ルホニルオキシである。式IVの化合物は自体公知の方法
で、例えば対応するメチルキノリンから、例えばＮ−ブ
ロモスクシンイミドを用いる、例えばハロゲン化により
得られる。
【００４２】式Ｖの化合物は、例えば方法（ａ）におけ
る式Ｉの化合物に準じて得られ、式VIの化合物（方法
（ａ）参照）は式IIの化合物の代りに出発物質として用
いられる。式Ｉの化合物は又式Ｉの別の化合物に変換で
きる。例えば、式Ｉ（式中、Ｒ3 は水素である）の化合
物はアミド窒素でアルキル化され式Ｉ（式中、Ｒ3 は低
級アルキル又は置換低級アルキルである）の化合物を支
える。反応は、適当な塩基、例えばＮａＨ又はナトリウ
ムメトキシドの存在下、アルキル化剤、例えば化合物Ｒ
3 −Ｚ3 （式中、Ｚ3 は離核性基、例えばハロゲン、特
に臭素、ヨウ素又はスルホニルオキル、例えばメチル−
又はｐ−トルエン−スルホニルオキシであり、そしてＲ
3 は式Ｉで定義された意味である）を用いて行うことが
できる。
【００４３】式Ｉ（式中、ＸはＳＯ（スルフィニル）又
はＳＯ（スルホニル）である）の化合物は、好ましく
は、例えば当モル量又は過剰の有機過酸、例えばｍ−ク
ロロ過安息香酸、又は過酸化物、例えば第三ブチルペル
オキシド又はクメンヒドロペルオキシドを用い、式Ｉ
（式中、ＸはＳである）の対応する化合物の制御された
酸化により得られる。
【００４４】式Ｉのカルボン酸、すなわち式Ｉ（式中、
ＹはＯＨである）の化合物は、自体公知の方法により式
Ｉ（式中、Ｙは低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル
アミノ又はジ−低級アルキルアミノである）の対応する
カルボン酸誘導体に変換できる。反対に、言及したカル
ボン酸誘導体は、自体公知の方法により、例えば５０℃
の温度で、例えばＬｉＯＨ／テトラヒドロフラン／水／
メタノールとの反応により式Ｉの遊離カルボン酸に変換
できる。更に、例えば式Ｉ（式中、Ｙは低級アルコキシ
である）の化合物は、例えばアンモニア、アルキルアミ
ン又はジアルキルアミンとの反応により式Ｉ（式中、Ｙ
はアミノ、低級アルキルアミノ又はジアルキルアミノで
ある）の対応するカルボン酸誘導体に変換できる。
【００４５】もしも如何なる中間体が妨害性反応基、例
えばカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノを
含んでなる場合、これらの基は容易に除去できる保護基
により一時的に保護され得る。適当な保護基の選択並び
に該保護基が導入されおよび除去される方法は、自体公
知でありそして例えばＪ．Ｆ．Ｗ．マクミー，Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，プレナム社，ロンドン，ニューヨ
ーク １９７３年に記載されている。
【００４６】式Ｉの化合物の塩は自体公知の方法で得ら
れる。例えば、化合物Ｉの酸付加塩は適当な酸又は適当
なイオン交換剤で処理することにより得られ、そして塩
基を有する塩は適当な塩基又は適当なイオン交換剤で処
理することにより得られる。式Ｉの化合物の塩は、常法
により式Ｉの遊離化合物に変換できる：酸付加塩は、例
えば適当な塩基試剤又は適当なイオン交換剤で処理する
ことにより式Ｉの遊離化合物とされ、そして塩基との塩
は、例えば適当な酸又は適当なイオン交換剤で処理する
ことにより式Ｉの遊離化合物に変換できる。
【００４７】化合物Ｉの塩は自体公知の方法で化合物Ｉ
の別の塩に変換でき；酸付加塩は、形成される無機塩、
例えば塩化銀が不溶でありそして従って反応混合物から
排出される適当な溶剤中、適当な金属塩、例えば酸のナ
トリウム、バリウム又は銀塩を用い、例えば酢酸銀を用
い、無機酸の塩、例えば塩酸塩を処理することにより、
例えば別の酸付加塩に変換できる。
【００４８】手順および反応条件に応じ、塩形成性を有
する化合物とは遊離形又は塩の形で得ることができる。
遊離形の式Ｉの化合物とそれらの塩の形の化合物との間
に密接な関係があることを考慮すれば、本明細書中遊離
化合物１又はそれらの塩への言及は、適当でかつ適切な
場合、それぞれ対応する塩又は遊離化合物Ｉを含むもの
と理解すべきである。
【００４９】塩形成化合物の塩を含めた式Ｉの化合物は
それらの水和物の形で得ることもできおよび／又は他の
溶剤、例えば固体形で存在する化合物の結晶化に対して
使用できる溶剤を含むことができる。選ばれる出発物質
および手順に応じ、化合物Ｉおよびそれらの塩は可能な
異性体の一の形で又は該異性体の混合物の形で得ること
ができる。得ることのできる純粋な異性体は、例えばジ
アステレオ異性体であってよい。従って、異性体の混合
物は、例えばジアステレオ異性体の混合物であってよ
い。プロセスに従い又は他の方法で得ることのできる遊
離形又は塩の形の化合物Ｉの異性体の混合物は、常法に
よりそれらの成分に分離できる；例えばそれらは成分間
の物理化学的性質の差異に基づき、分別結晶、蒸留およ
び／又はクロマトグラフィーの公知方法で分離できる。
より活性な異性体が、好都合に単離される。
【００５０】本発明は又、プロセスの任意の工程で中間
体として得られる化合物を出発物質として用いそして残
りの工程を行うか又は出発物質を誘導体又は塩の形で用
いるか又は、特に反応条件下で形成するようなプロセス
のそれらの形態に関する。本発明の方法において、各々
の場合遊離形又は塩の形にあるそれらの出発物質および
中間体を用いることが好ましく、これは特に好ましいも
のとして導入部で述べた式Ｉの化合物又はその塩を形成
する。本発明は又式Ｉの化合物又はその塩の製造のため
の各々の場合遊離形又は塩の形にある新規出発物質およ
び中間体、それらの使用およびそれらの製法に関し、種
々のＲは化合物Ｉで定義された意味である。
【００５１】本発明は又、アレルギー症状および疾患の
治療において、好ましくは医薬として許容され得る組成
物において、特に人丈は動物の治療方法における化合物
Ｉおよびそれらの医薬として許容され得る塩およびその
ような治療方法に関する。本発明は又有効成分として化
合物Ｉ又はその医薬として許容し得る塩を含んでなる医
薬組成物およびその製法に関する。これらの医薬組成物
は経腸、例えば経口および直腸投与用、非経口投与、局
所投与および特に温血動物、特にヒトに吸入することに
よる投与用組成物であり、この組成物中に有効成分は単
独又は通常の医薬賦形剤と共に存在する。医薬組成物
（％基準）は、例えば約０．００１％〜１００％、好ま
しくは約０．１％〜約５０％の有効成分を含んでなる。
【００５２】経腸又は非経口投与用の医薬組成物は、例
えば単位用量形態の組成物、例えば錠剤、カプセル剤又
は坐剤およびアンプル剤である。これらは自体公知方法
により、例えば通常の混合、造粒、糖皮かけ、溶解又は
凍結乾燥方法により製造される。例えば経口投与用医薬
製剤は、有効成分と固体担体を一緒にし、所望により得
られた混合物を造粒し次いで所望により又は必要により
適当な賦形剤を添加後、混合物又は顆粒を加工して錠剤
又は糖剤コアを形成する。
【００５３】適当な担体は、特に充てん剤、例えばラク
トース、スクロース、マニトールもしくはソルビトー
ル、セルロール製品および／またはリン酸カルシウム、
例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウ
ム、更に結合剤、例えばとうもろこし、小麦、米を用い
たデンプンペーストもしくはポテトデンプン、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポ
リビニルピロリドン、所望により、崩壊剤、例えば上述
のデンプン、更にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリ
ビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、
例えばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は、特に流
動調整剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステア
リン酸、もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシ
ウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレング
リコールである。糖被錠剤コアには、所望により腸溶皮
が設けられ、特にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピ
ロリドン、ポリエチレングリコールおよび／又は酸化チ
タンを含有する濃厚糖液、適当な有機溶剤もしくは溶剤
混合物の塗布溶液を用いて適当なコーチングが設けら
れ、あるいはまた腸溶皮の製造に対しては、適当なセル
ロース製品、例えばアセチルセルロースフタレートもし
くはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの
溶液が用いられる。例えば異なる用量の有効成分を同一
視もしくは示すため、染料もしくは顔料が、錠剤もしく
は糖剤コーチングに添加できる。
【００５４】他の経口投与医薬製剤は、ゼラチンから造
られる乾燥充填カプセル剤であり、更にまたゼラチンお
よび可塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビトール
から造られる軟密閉カプセルである。乾燥充填カプセル
剤は、顆粒の形態、例えば充てん剤、例えばラクトー
ス、結合剤、例えばデンプンおよび／または滑剤例えば
タルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび所望によ
り安定化剤との混合物中に有効成分を含有しうる。軟カ
プセル剤中に、有効成分は好ましくは適当な液体、例え
ば脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリ
コール中に懸濁もしくは溶解され、また安定剤を加える
こともできる。
【００５５】可能な直腸医薬製剤は、例えば坐剤であ
り、これは有効成分と坐剤基材との組合わせからなる。
適当な坐剤基材は、例えば中性もしくは合成トリグリセ
リド、パラフィン炭水水素、ポリエチレングリコールも
しくは高級アルカノールである。更に有効成分と基材物
質の組合せを含有するゼラチン直腸カプセル剤も使用で
きる。適当な、基材物質は、例えば液体トリグリセリ
ド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水
素である。
【００５６】非経口投与用の適当な製剤は、特に水溶性
の形態、例えば水溶性塩中に有効成分を溶解した水性溶
液であり、更にまた適当な親油性溶剤もしくはビヒク
ル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エス
テル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリ
ド、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキスト
ランおよび所望により安定剤を含有する水性注入懸濁液
を用いた例えば適当な油性注入懸濁液の如き有効成分の
懸濁液である。
【００５７】局所投与用医薬組成物は、例えば皮膚の局
所治療用であり、ローション、クリームおよび軟こう、
すなわち液体又は半固体水中油型又は油中水型エマルシ
ョン、非水性脂肪軟こう、ペースト、すなわち分泌吸収
粉末成分を有するクリームおよび軟こう、水性であるゲ
ルでありこれらは低含量の水分を有するか又は水分を有
さずそして膨潤性、ゲル形成物質を含んでなる、フォー
ム、すなわち加圧容器から投与されるエアゾール形の水
中油型エマルション、および水性エタノール塩基を有す
るチンキ剤であり、これらの各々は更に通常の医薬賦形
剤、例えば保存剤を含むことができる。眼の治療に対し
て適当なものは、例えば点眼剤であり、これは殺菌水性
又は油性溶液中に有効成分を含んでなり、そして殺菌形
で同様に好ましく造られる点眼軟こうである。
【００５８】鼻の局所投与に適するものは、気道の治療
に対し以下に記載されるものに類似のスプレー剤、外鼻
孔を通って急速に吸収することにより投与される粗い粉
末および特に水性又は油性溶液に有効成分を含んでなる
点鼻剤である。頬腔の局所投与に適するものは、例えば
糖およびアラビアゴム又はトラガカントゴムから形成さ
れる不活性物体中に有効成分を含んでなるロゼンジおよ
びトローチであり、これは香味剤を添加できる。局所投
与用の医薬組成物の製造は、自体公知の方法により、有
効成分を医薬賦形剤と混合することにより、例えば必要
なら有効成分を塩基中又はその一部中に溶解又は懸濁さ
せることによって行うことができる。有効成分が液体相
の一つに溶解されているエマルションの製造に対し、有
効成分を乳化する前に該相に一般的に溶解し；有効成分
がエマルション中に懸濁されている懸濁液の製造に対
し、有効成分を乳化後塩基の一部と混合し次いで配合物
の残りを加える。
【００５９】吸収による投与用の医薬製剤は有効成分が
超微粉砕された形で存在し、すなわちここにおいて有効
成分の粒度は２０μｍ未満、特に１０μｍ未満そして好
都合には５μｍ未満であり、例えば超微粉砕された粉末
およびスプレーの形で投与されるエアゾールである。超
微粉砕された粉末は有効成分を単独で又は不活性担体、
例えばラクトース共に、好都合には前記の噴射剤の一つ
と共に含んでなる。エアゾールは、適当な医薬として許
容し得る液体相中、例えばエタノール又は水中又は対応
する混合物中の有効成分の溶液、懸濁液又はエマルショ
ンであり；それらは必要により、他の医薬として許容し
得る賦形剤、例えば非イオン又はアニオン界面活性剤、
乳化剤および安定剤、および／又は他の種類の有効成分
を含有でき、そしてそれらは噴射剤、例えば不活性剤、
例えばブタンを、高圧下、又は通常の室温以下（例えば
約−３０℃〜約＋１０℃で）常圧のもと好ましく沸とう
する易揮発性液体、例えば少なくとも部分的にフッ素化
されたポリハロゲン化低級アルカン、又はそのような液
体の混合物を含んでなる。吸収により投与するために準
備される形態にある医薬組成物の製造のため、対応する
医薬組成物が噴射剤と共に適当な容器、例えばバハアル
又は適当な噴霧装置、例えばバルブを備えた加圧ビン中
に導入される。バルブは好ましくは計量バルブの形で設
計されこのバルブは操作するとき有効成分の予じめ定め
られた用量に相当する容器含量の予じめ定められた量を
分与する。完成した医薬投薬形態の製造のための手順は
又、医薬組成物および噴射剤の適当量を容器に別個に導
入しそしてそれらを共に混合するような手順であってよ
い。
【００６０】有効成分の用量は、種々の因子、例えば有
効性および有効成分の有効期間、治療すべき疾患又はそ
の症状の程度、投与方法、種、性別、年齢、温血動物の
体重および／又は温血動物の個々の条件に依存し得る。
通常の場合、約体重７５kgの温血動物に対し、例えば経
口投与の場合、推定日用量は約１mg〜約１５０mg、特に
約２．５mg〜約５０mgである。それらの用量は、例えば
単一用量として又は幾つかの部分用量において、例えば
１０〜５０mgを投与できる。
【００６１】ことの実施例は、上記本発明を説明する。
温度は摂氏で与えられる。ＤＭＦはジメチルホルムアミ
ドを意味し、酢酸エチルは酢酸エチルエステルを意味し
そしてヘキサンは種々のヘキサンの異性体混合物（フル
カにより製造）を示す。
【００６２】
【実施例】例１： ４−〔３−（２−キノリニルメトキ
シ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ
酪酸 １０mlのジメトキシエタンに溶解した０．８７ｇの２，
２−ジエチルコハク酸（Ｈ．Ｌモアル等，Ｂｕｌｌ．Ｓ
ｏｃ．Ｃｈｉｍ．１９６４，５７９〜５８４）および
０．３２mlの塩化アセチルの混合物を８５°で２時間撹
拌し次いで回転蒸発器を用いて蒸発により濃縮する。残
留物を各々３０mlのトルエンで２回処理しそして再たび
蒸発により濃縮する。得られた無水物を２５mlのジメト
キシエタンに吸収させ；０．８９ｇの３（２−キノリニ
ルメトキシ）アニリン〔Ｊ．Ｈ．ムセル等，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．３２（１９８９）１１７６−１１８３〕
および１．４４ｇの酢酸ナトリウムを添加しそしてバッ
チを８５°で２時間処理しそして蒸発により濃縮する。
残留物を８０mlの２Ｎ水性塩酸中に懸濁させそしてメタ
ノールから結晶化させ表題化合物をｍ．ｐ．１４９〜１
４９．５°の無色結晶の形で得る。 ＩＲ（塩化メチレン）：３３２０，３０６０，２９７
０，２９４０，２８８０，２５２０，１９６０，１６８
０，１６１０，１５５０，１５２０，１４９０，１４４
５，１４３５，１３８０，１３００，１２１０，１１６
０，１０７０，９７０，８７０，８３０，７８０，７５
０，７２０，６９０cm-1。 例２： ４−〔３−（７−クロロ−２−キノリニルメト
キシ）フェニルアミノ−２，２−ジエチル−４−オキソ
酪酸 １０mlのジメトキシエタンに溶解した０．４４ｇの２，
２−ジエチルコハク酸および１．６mlの塩化アセチルの
混合物を８５°で２時間撹拌し次いで回転蒸発器を用い
て蒸発により濃縮する。残留物を各々３０mlのトルエン
で２回処理しそして再たび蒸発により濃縮する。得られ
た無水物を２０mlのジメトキシエタンに吸収させ；０．
５１ｇの３（７−クロロ−２−キノリニルメトキシ）ア
ニリンおよび０．７５ｇの酢酸ナトリウムを添加しそし
てバッチを２０°で２時間撹拌しそして蒸発により濃縮
する。残留物を８０mlの２Ｎ水性塩酸中に懸濁させそし
て懸濁液を濾過する。沈殿物を水で洗いそしてメタノー
ルから結晶化させ表題化合物をｍ．ｐ．１５１〜１５３
°の無色結晶の形で得る。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，
２９７０，２８８０，１６８０，１６２０，１６００，
１５５０，１５００，１４４０，１４２０，１２９０，
１２００，１１６０，１０８０，９４０，８７０，８５
０，７８０，６８０cm-1。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチ
ル１：１）：Ｒf ＝０．１７。
【００６３】出発物質を次の如く調製する： （ａ）３−（７−クロロ−２−キノリニルメトキシ）ア
ニリン １．８mlの５．４Ｍメタノール性ナトリウムメトキシド
を、２５mlの無水メタノールに溶解した１．０２ｇの３
−アミノフェノールの溶液に添加し次いでバッチを２０
°で１０分間撹拌し次いで蒸発により濃縮する。残留物
を２mlの無水ＤＭＦに吸収させ、次いで１０mlの無水Ｄ
ＭＦに溶解した２．９７ｇの２−ブロモメチル−７−ク
ロロキノリン〔Ｒ．ザムボニ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
３５（１９９２）３８８２〜３８４４〕の溶液を１０°
で滴下する。反応混合物を１０°で２時間次いで２０°
で１２時間撹拌し次いで蒸発により濃縮する。残留物を
塩化メチレンに吸収させ、水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥させそして回転蒸発機を用いて濃縮乾固する。ヘキ
サン／酢酸エチルを用い２００ｇのシリカゲルによる残
留物のクロマトグラフィー精製により、表題化合物をオ
レンジ色のオイルの形で得、これは結晶化する、ｍ．
ｐ．８７．５〜８８．５°。 例３： ４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニルメ
トキシ）フェニルアミル〕−２，２−ジエチル−４−オ
キソ酪酸 ９０mlの塩化メチレンに溶解した２．１４ｇの２，２−
ジエチルコハク酸および１．６mlの塩化オキサリルの混
合物を３０°で５時間撹拌し次いで回転蒸発器を用いて
蒸発により濃縮する。残留物を１０mlの塩化メチレンに
吸収させ次いで４５mlの塩化メチレンおよび４５mlのピ
リジンに溶解した１．６５ｇの３−（７−フルオロ−２
−キノリニルメトキシ）アニリンの溶液中に注ぐ。反応
混合物を２０°で１６時間撹拌しそして蒸発により濃縮
する。残留物を１５０mlの２Ｎ水性塩酸に懸濁させ次い
で懸濁液を濾過する。沈殿物を水で洗いそしてメタノー
ルから結晶化させ表題化合物をｍ．ｐ．１６４〜１６５
°の無色の結晶（これは融解により赤色になる）を与え
る。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１９，２９６８，１６８７，
１５９９，１５４６，１５１４，１４９２，１４３６，
１３７５，１２９０，１２０７，１１７４，１１１４，
１０６６，９６５，８４６，７７４cm-1。ＴＬＣ（塩化
メチレン／メタノール１９：１）：Ｒf ＝０．２５。
【００６４】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２−ブロモメチル−７−フルオロキノリン ２１．５８ｇのＮ−ブロモスクシンイミドおよび０．２
１ｇのアゾビスイソブチロニトリルを、１５０mlの四塩
化炭素に溶解した１３．０３ｇの２−メチル−７−フル
オロキノリン〔Ｚ．ソング等，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３０（１９９３）１７〜２１〕の溶
液に加える。得られた懸濁液を２７時間加熱還流し、濾
過し次いで蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル
９：１〜７：３を用い残留物をシリカゲルでクロマトグ
ラフィー処理する。表題化合物をｍ．ｐ．１０１〜１０
２°の無色結晶の形で得る。 （ｂ）３−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）
アニリン １．９９ｇの炭酸ナトリウムを、１５０mlのアセトンに
溶解した１．３６ｇの３−アミノフェノールの溶液に添
加し次いでバッチを２０°で１５分間撹拌する。３．０
ｇの２−ブロモメチル−７−フルオロキノリン、４．０
７ｇのカゼインカーボネートおよび０．１ｇのヨウ化カ
リウムを混合物に加え、これを３時間加熱還流する。反
応混合物を濾過し、沈殿物をアセトンで洗いそして濾液
を蒸発により濃縮する。残留物を塩化メチレンに吸収さ
せ、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発に
より濃縮する。得られたオレンジ色オイルをヘキサン／
酢酸エチル３：１を用い２００ｇのシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理する。表題化合物をｍ．ｐ．８８〜８
９°の黄色固体の形で得る。 例４： ４−〔３−（７−トリフルオロメチル−２−キ
ノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチ
ル−４−オキソ酪酸 １０mlのジメトキシエタンに溶解した０．５２ｇの２，
２−ジエチルコハク酸および１．９mlの塩化アセチルの
混合物を８５°で２時間撹拌し次いで回転蒸発器を用い
て蒸発により濃縮する。残留物を２０mlのジメトキシエ
タン中に吸収させ；０．６４ｇの３−（７−トリフルオ
ロメチル−２−キノリニルメトキシ）アニリンおよび
１．２１ｇの酢酸ナトリウムを添加し次いでバッチを２
０°で３時間撹拌し次いで蒸発により濃縮する。残留物
を８０mlの２Ｎ水性塩酸に懸濁させ次いで沈殿物を濾過
する。沈殿物を水で洗いそしてメタノールから結晶化さ
せ表題化合物をｍ．ｐ．１７３〜１７５°の無色の結晶
の形で得る。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１８，２９７１，１
７０９，１６６７，１６００，１５３６，１４９５，１
４２９，１３２１，１２９９，１２６２，１１８８，１
１２７，１０５６，８９５，８６２，７７３，６８３cm
-1。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒf ＝
０．３０。
【００６５】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２−ブロモメチル−７−トリフルオロメチルキノ
リン １８．２６ｇのＮ−ブロモスクシンイミドおよび０．２
ｇのアゾビスイソブチロニトリルを、１５０mlの四塩化
炭素に溶解した１４．４５ｇの２−メチル−７−トリフ
ルオロメチルキノリン〔米国特許２４３２３９３（イー
ストマンコダック社，１９４３〕の溶液に加える。得ら
れた懸濁液を２７時間加熱還流し、濾過し次いで蒸発に
より濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル３：２を用い残留
物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する。表題化
合物をｍ．ｐ．７１〜７２°の無色結晶の形で得る。 （ｂ）３−（７−トリフルオロ−２−キノリニルメトキ
シ）アニリン ３．０ｇの炭酸ナトリウムを、２００mlのアセトンに溶
解した２．０ｇの３−アミノフェノールの溶液に添加し
次いで混合物を５０°で１５分間撹拌する。５．２ｇの
２−ブロモメチル−７−トリフルオロメチルキノリン、
６．１ｇのカゼインカーボネートおよび０．１ｇのヨウ
化カリウムをそれらに加え２時間加熱還流する。反応混
合物を濾過し、沈殿物をアセトンで洗いそして濾液を蒸
発により濃縮する。残留物をヘキサン／酢酸エチル３：
２に吸収させ次いでシリカゲルで濾過する。濾液を蒸発
により濃縮する。得られたオイルをヘキサン／酢酸エチ
ル３：２を用い４００ｇのシリカゲルでクロマトグラフ
ィー処理する。表題化合物をｍ．ｐ．８５〜８６°の黄
色固体の形で得る。 例５： ４−〔７−（２−キノリニルメトキシ）ナフト
−２−イルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪
酸 １．１６ｇの２，２−ジエチルコハク酸および４．１ml
の塩化アセチルの混合物を５２°で２時間撹拌し次いで
回転蒸発器を用いて濃縮する。残留物を各々５０mlのト
ルエンで２回処理し次いで再たび濃縮する。得られた無
水物を２０mlのジメトキシエタンに吸収させ；１．０ｇ
の７−（２−キノリニルメトキシ）ナフト−２−イルア
ミン〔米国特許４７１９３０８（アメリカンホムプロダ
クツ，１９８６）〕および１．３７ｇの酢酸ナトリウム
を添加し次いでバッチを８５°で２時間撹拌し次いで蒸
発により濃縮する。残留物を８０mlの２Ｎ水性塩酸に懸
濁させ次いで懸濁液を濾過する。沈殿物を水で洗い次い
でメタノールから結晶化してｍ．ｐ．１９０〜１９１°
の無色結晶の形で表題化合物を得る。 例６： ４−〔７−（フルオロ−２−キノリニルメトキ
シ）ナフト−２−イルアミノ〕−２，２−ジエチル−４
−オキソ酪酸 ０．６７ｇの２，２−ジエチルコハク酸および１．８５
mlの塩化アセチルの混合物を５２°で２時間撹拌を次い
で回転蒸発器を用いて濃縮する。残留物を各々２０mlの
トルエンで２回処理し次いで再たび濃縮する。得られた
無水物を１０mlのジメトキシエタンに吸収させ；０．４
７ｇの７−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）
ナフト−２−イルアミンおよび０．６１ｇの酢酸ナトリ
ウムを添加し次いでバッチを８５°で２時間撹拌し次い
で蒸発により濃縮する。残留物を４０mlの２Ｎ水性塩酸
に懸濁させ次いで懸濁液を濾過する。沈殿物を水で洗い
次いでメタノールから結晶化してｍ．ｐ．１９６〜１９
８°の無色結晶の形で表題化合物を得る。
【００６６】出発物質を次の如く調製する： （ａ）７−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）
ナフト−２−イルアミン０．８６ｇの２−アミノ−７−
ヒドロキシ−ナフタレンを、１０mlのメタノールに溶解
した０．１３ｇのナトリウムの溶液に加え次いでバッチ
を室温で１時間撹拌する。メタノールを真空下で蒸発さ
せ次いで残留物を１３mlのＤＭＦに溶解する。５mlのＤ
ＭＦに溶解した１．３ｇの２−ブロモメチル−７−フル
オロキノリン（例３ａ）の溶液を加え次いでバッチを室
温で６時間撹拌する。１００mlの水を添加後、得られた
沈殿物を濾過により単離し次いで酢酸エチルから再結晶
しｍ．ｐ．１６４．５〜１６５．５°の薄い黄色結晶形
の表題化合物を得る。 例７： ４−〔３−（７−フルオロ−（２−キノリニル
メチルチオ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４
−オキソ酪酸 ０．９５ｇの２，２−ジエチルコハク酸および２．６ml
の塩化アセチルの混合物を５２°で２時間撹拌し次いで
回転蒸発器を用いて濃縮する。残留物を各々３０mlのト
ルエンで２回処理し次いで再たび濃縮する。得られた無
水物を１０mlのジメトキシエタンに吸収させ；０．６ｇ
の３−（７−フルオロ−２−キノリニルメチルチオ）フ
ェニルアミン〔＝３−（７−フルオロ−２−キノリニル
メチルチオ）アニリン〕および０．８６ｇの酢酸ナトリ
ウムを添加し次いでバッチを８５°で２時間撹拌し次い
で蒸発により濃縮する。残留物を塩化メチレン／メタノ
ール９５：５を用いシリカゲルでクロマトグラフィー処
理する。最初に幾分かの分画が得られこれは小量の不純
物を含有する；次いで生成物を含有する分画が溶出す
る。溶出液を減圧下で蒸発させ次いで残留物を酢酸エチ
ルから再結晶し表題化合物をｍ．ｐ．１３２〜１３４℃
のベージュ色結晶の形で得る。
【００６７】出発物質を次の如く調製する： （ａ）３−（７−フルオロ−２−キノリニルメチルチ
オ）フェニルアミン ０．８６ｇの３−アミノチオフェノールを、１０mlのメ
タノールに溶解した０．１３ｇのナトリウムの溶液に加
え次いでバッチを室温で１時間撹拌する。メタノールを
真空下で蒸発させ次いで残留物を１３mlのＤＭＦに溶解
する。５mlのＤＭＦに溶解した１．３ｇの２−ブロモメ
チル−７−フルオロキノリンの溶液を加え次いでバッチ
を室温で６時間撹拌する。１００mlの水を添加後、各々
２０mlの酢酸エチルを用いて３回抽出を行い次いで一緒
にした抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過しそし
て回転蒸発器を用い濃縮後、残留物をエーテル／ｎ−ペ
ンタン１：１から再結晶し、表題化合物をｍ．ｐ．７０
〜７１°の薄い黄色の結晶形で得る。 例８： ４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニルメ
トキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オ
キソ酪酸メチルエステル ジエチルエーテルに溶解したジアゾメタンの溶液を、黄
色が確立されたまま留まるまで、１５０mlのテトラヒド
ロフランに溶解した１．９ｇの４−〔３−（７−フルオ
ロ−２−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，
２−ジエチル−４−オキソ酪酸（例３）の溶液に０°で
加える。黄色溶液を直ちに蒸発により濃縮し表題化合物
を無色オイルの形で得、このオイルは冷蔵庫内で放置す
ると結晶化しこれはｍ．ｐ．９３〜９３°を有する；Ｉ
Ｒ（塩化メチレン）：１７３５cm -1（Ｃ＝０）。 例９： 例１〜８に記載した化合物に準じて次の化合物
を調製する： （ａ）４−〔３−（６−フルオロ−２−キノリニルメト
キシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキ
ソ酪酸，ｍ．ｐ．１２５〜１３０°，（ｂ）４−〔３−
（８−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）フェニルア
ミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸，ｍ．ｐ．
１５０〜１５２°，（ｃ）４−〔３−（６−クロロ−２
−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジ
エチル−４−オキソ酪酸，（ｄ）４−〔３−（８−クロ
ロ−２−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，
２−ジエチル−４−オキソ酪酸，（ｅ）４−〔３−（７
−メチル−２−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕
−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸，ｍ．ｐ．１６２
〜１６３°，（ｆ）４−〔３−（６−メチル−２−キノ
リニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル
−４−オキソ酪酸，ｍ．ｐ．１７５°，（ｇ）４−〔３
−（８−メチル−２−キノリニルメトキシ）フェニルア
ミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸，（ｈ）４
−〔３−（７−メトキシ−２−キノリニルメトキシ）フ
ェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸，
ｍ．ｐ．１６３〜１６４°，（ｉ）４−〔３−（６−メ
トキシ−２−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−
２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸，（ｊ）４−〔３−
（８−メトキシ−２−キノリニルメトキシ）フェニルア
ミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸，（ｋ）４
−〔３−（７−ブロモ−２−キノリニルメトキシ）フェ
ニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸，
ｍ．ｐ．１７５°，（ｌ）４−〔３−（７−ニトロ−２
−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジ
エチル−４−オキソ酪酸，（ｍ）４−〔３−（７−シア
ノ−２−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，
２−ジエチル−４−オキソ酪酸，（ｎ）４−〔３−（７
−メチルチオ−２−キノリニルメトキシ）フェニルアミ
ノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸，（ｏ）４−
〔３−（７−アセチル−２−キノリニルメトキシ）フェ
ニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸，
ｍ．ｐ．１６４°，（ｐ）４−〔３−（７−ベンジルオ
キシ−２−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−
２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸，ｍ．ｐ．８９〜９
５°，（ｑ）４−〔３−（７−（２−フェニルエチルオ
キシ）−２−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−
２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸，（ｒ）４−〔３−
（７−（４−フェニルブチルオキシ）−２−キノリニル
メトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−
オキソ酪酸，（ｓ）４−〔３−（７−フルオロ−２−キ
ノリニルメチルチオ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエ
チル−４−オキソ酪酸，ｍ．ｐ．１３２〜１３４°，
（ｔ）４−〔３−（７−クロロ−２−キノリニルメチル
チオ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキ
ソ酪酸，（ｕ）４−〔３−（２−キノリニルメチルチ
オ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ
酪酸，（ｖ）４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニ
ルメチルスルホニル）フェニルアミノ〕−２，２−ジエ
チル−４−オキシ酪酸（過剰のｍ−クロロ過安息香酸を
用い例７の化合物の酸化による），（ｗ）４−〔３−
（７−クロロ−２−キノリニルメチルスルホニル）フェ
ニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキシ酪酸（過
剰のｍ−クロロ過安息香酸を用い例９ｔの化合物の酸化
による），（ｘ）４−〔３−（２−キノリニルメチルス
ルホニル）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−
オキソ酪酸（過剰のｍ−クロロ過安息香酸を用い例９ｕ
の化合物の酸化による），（ｙ）４−〔７−（７−フル
オロ−２−キノリニルメトキシ）ナフト−２−イルアミ
ノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸，ｍ．ｐ．１
９６〜１９８°，（ｚ）４−〔７−（７−クロロ−２−
キノリニルメトキシ）ナフト−２−イルアミノ〕−２，
２−ジエチル−４−オキソ酪酸 （ａａ）４−〔７−（２−キノリニルメトキシ）ナフト
−２−イルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪
酸，ｍ．ｐ．１９０〜１９１°，（ａｂ）４−〔Ｎ−
（４−カルボキシベンジル）−３−（７−フルオロ−２
−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジ
エチル−４−オキソ酪酸メチルエステル〔１．臭化４−
カルボキシベンジルを用い３−（７−フルオロ−２−キ
ノリニルメトキシ）−アニリン，例３ｂのＮ−アルキル
化；２．得られたＮ−（４−カルボキシベンジル）−３
−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）アニリン
と３−エチル−３−メトキシ−カルボニル−ペンタン酸
（＝２，２−ジエチルコハク酸のメチル半エステル）と
の反応） （ａｃ）４−〔Ｎ−（３−カルボキシベンジル）−３−
（７−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）フェニルア
ミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸メチルエス
テル〔Ｎ−（３−カルボキシベンジル）−３−（７−フ
ルオロ−２−キノリニルメトキシ）アミンから，例９ａ
ｂに準ず），（ａｄ）４−〔Ｎ−（２−カルボキシベン
ジル）−３−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキ
シ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ
酪酸メチルエステル〔Ｎ−（２−カルボキシベンジル）
−３−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）アニ
リンから，例９ａｂに準ず），（ａｅ）４−〔Ｎ−（３
−カルボキシプロピル）−３−（７−フルオロ−２−キ
ノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチ
ル−４−オキシ酪酸（３−（７−フルオロ−２−キノリ
ニルメトキシ）アニリンの代りに、Ｎ−（３−カルボキ
シフェニル）−３−（７−フルオロ−２−キノリニルメ
トキシ）アニリンを用い例３に準ず），（ａｆ）４−
〔Ｎ−メチル−３−（７−フルオロ−２−キノリニルメ
トキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オ
キソ酪酸メチルエステル（例３の４−〔３−（７−フル
オロ−２−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−
２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸を用い、２当量のＮ
ａＨと反応させ次いで２当量のヨウ化メチルとの反応に
よる），（ａｇ）４−〔Ｎ−メチル−３−（７−フルオ
ロ−２−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，
２−ジエチル−４−オキソ酪酸（例９ａｆの４−〔Ｎ−
メチル−３−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキ
シ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ
酪酸メチルエステルを用い（１）ＬｉＯＨ／メタノール
／テトラヒドロフラン／水での加水分解によるか又は
（２）アセトニトリルに溶解した３当量のトリメチルク
ロロシランと６０°で反応させる），（ａｈ）４−〔３
−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）フェニル
アミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸（２，２
−ジエチルコハク酸の代りに２，２−ジメチルコハク酸
を用い例３に準じる），ｍ．ｐ．２６９〜２１０° （ａｉ）４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニルメ
トキシ）フェニルアミノ〕−２−エチル−２−メチル−
４−オキソ酪酸（２，２−ジエチルコハク酸の代りに２
−エチル−２−メチルコハク酸を用い例３に準じる），
ｍ．ｐ．１７９〜１８０° （ａｊ）４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニルメ
トキシ）フェニルアミノカルボニルメチル〕−シクロペ
ンタンカルボン酸（２，２−ジエチルコハク酸の代りに
２−（１−カルボニルシクロペンチル）−酢酸（Ｂｕｌ
ｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６４，５７９−５８
４）を用い例３に準じる），ｍ．ｐ．１８７〜１８８° （ａｋ）４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニルメ
トキシ）フェニルアミノカルボニルメチル〕−シクロヘ
キサンカルボン酸（２，２−ジエチルコハク酸の代りに
２−（１−カルボキシシクロヘキシル）−酢酸（Ｂｕｌ
ｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６４，５７９−５８
４）を用い例３に準じる），ｍ．ｐ．１９０〜１９１° （ａｌ）４−〔３−（７−クロロ−２−キノリニルメト
キシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキ
ソ酪酸（２，２−ジエチルコハク酸の代りに２，２−ジ
メチルコハク酸を用い例２に準じる），（ａｍ）４−
〔３−（２−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−
２−エチル−２−メチル−４−オキソ酪酸（２，２−ジ
エチルコハク酸の代りに２−エチル−２−メチルコハク
酸を用い例１に準じる），（ａｎ）４−〔３−（２−キ
ノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジ−ｎ
−プロピル−４−オキソ酪酸（２，２−ジエチルコハク
酸の代りに２，２−ジ−ｎ−プロピルコハク酸を用い例
１に準じる），（ａｏ）４−〔３−（２−キノリニルメ
トキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オ
キソ酪酸メチルエステル（例１の化合物から、例えばジ
アゾメタンを用いたエステル化による），（ａｐ）４−
〔３−（７−クロロ−２−キノリニルメトキシ）フェニ
ルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸メチル
エステル（例２の化合物から、例えばジアゾメタンを用
いたエステル化による），（ａｇ）４−〔３−（７−ク
ロロ−２−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−
２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸アミド（例９ａｐの
４−〔３−（７−クロロ−２−キノリニルメトキシ）フ
ェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキシ酪酸メ
チルエステルから、例えばＮＨ3 との反応による），
（ａｒ）４−〔３−（７−クロロ−２−キノリニルメチ
ルスルフィニル）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル
−４−オキソ酪酸（例えばｍ−クロロ過安息香酸を用い
例９ｔの４−〔３−（７−クロロ−２−キノリニルメチ
ルチオ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オ
キソ酪酸の酸化による），（ａｓ）４−〔３−（６，７
−ジメチル−２−キノリニルメトキシ）フェニルアミ
ノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸〔２，６，７
−トリメチルキノリン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３
９，１９８３，２８３１〜２８４１）から出発し、例３
に準じる〕，ｍ．ｐ．１８４°。 例１０： ４−〔３−（６−フルオロ−２−キノリニル
メトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエルチ−４−
オキソ酪酸 ０．３４ｇの２，２ジエチルコハク酸および０．２mlの
塩化アセチルの混合物を５２°で２時間撹拌し次いで回
転蒸発器を用いて濃縮する。残留物を各々２０mlのトル
エンで２回処理しそして再たび蒸発により濃縮する。得
られた２，２−ジエチルコハク酸無水物を、３mlのジク
ロロメタンに溶解し；０．２ｇの３−（６−フルオロ−
２−キノリニルメトキシ）アニリンおよび３mlのピリジ
ンを加え次いでバッチを室温で４時間撹拌し次いで１０
０mlの水で加水分解する。有機相を分液ロート中で分離
し次いで水性相を各々１０mlのジクロロメタンで２回抽
出する。硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空下で蒸発
させた後、残留物をメタノールから再結晶し表題化合物
をｍ．ｐ．１２５〜１３０°の無色の結晶形で得る。
【００６８】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２−ブロモメチル−６−フルオロキノリン １１．５ｇのＮ−ブロモコハク酸イミドおよび０．１ｇ
のアゾビスイソブチロニトリルを、６０mlのテトラクロ
ロメタンに溶解した０．７ｇの２−メチル−６−フルオ
ロキノリン〔ソング等，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍ．３０（１９９３）１７〜２１〕の溶液に添
加し、次いでバッチを７時間加熱還流し、濾過し次いで
蒸発により濃縮する。残留物をヘキサン／酢酸エチル
３：２を用いシリカゲルでクロマトグラフィー処理す
る。表題化合物をｍ．ｐ．８８〜９０°の黄色結晶形で
得る。 （ｂ）３−（６−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）
アニリン １．７４ｇの３−アミノフェノールを、１５mlのメタノ
ールに溶解した０．３ｇのナトリウムの溶液に加え次い
でバッチを室温で１時間撹拌する。メタノールを真空下
で蒸発させ次いで残留物を３０mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解する。１２mlのジメチルホルムアミドに溶解し
た３．０ｇの２−ブロモメチル−６−フルオロキノリン
の溶液を加え次いでバッチを室温で１２時間撹拌する。
溶剤を真空下で蒸発させ次いで残留物に１００mlの水を
加える。バッチを酢酸エチル（各々１５mlで２回）で抽
出し次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し次いで
真空下で溶剤を蒸発させた後、残留物をヘキサン／酢酸
エチル１：１を用いシリカゲルでクロマトグラフィー処
理し表題化合物を薄い黄色オイルの形で得る。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：デルタ＝５．３
３（ｓ，２Ｈ：ＣＨ 2 ），６．２０−６．３９（ｍ，２
Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），
７．４２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１
Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ）ｐ
ｐｍ。 例１１： ４−〔７−（６−フルオロ−２−キノリニル
メトキシ）ナフト−２−イルアミノ〕−２，２−ジエチ
ル−４−オキソ酪酸 １．３ｇの２，２−ジエチルコハク酸および０．９２ｇ
の７−（６−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）ナフ
ト−２−イルアミンから出発し、例６に準じて表題化合
物をｍ．ｐ．１９１〜１９６°のベージュ色結晶形で得
る。
【００６９】出発物質を次の如く調製する： （ａ）７−（６−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）
ナフト−２−イルアミン５．３ｇの２−アミノ−７−ヒ
ドロキシナフタレンおよび８．０ｇの２−ブロモメチル
−６−フルオロキノリン（例１０ａ）から出発し、例６
（ａ）に準じて、表題化合物をえる； 1Ｈ−ＮＭＲ（３
００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：デルタ＝５．４５（ｓ，
２Ｈ：ＣＨ2 ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．８５
（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ
ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１
Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１
Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。 例１２： ４−〔３−（６−フルオロ−２−キノリニル
メチルチオ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４
−オキソ酪酸 ４．４８ｇの２，２−ジエチルコハク酸および２．４０
ｇの３−（６−フルオロ−２−キノリニルメチルチオ）
アニリンから出発し、例７に準じて表題化合物をｍ．
ｐ．１１７〜１２０°のベージュ色結晶形で得る。
【００７０】出発物質を次の如く調製する： （ａ）３−（６−フルオロ−２−キノリニルメチルチ
オ）アニリン ３．４９ｇの３−アミノチオフェノールおよび６．７０
ｇの２−ブロモメチル−６−フルオロキノリン（例１０
（ａ））から出発して、例７（ａ）に準じて表題化合物
をｍ．ｐ．６９〜７３°の結晶形で得る。 例１３： ４−〔３−（８−フルオロ−２−キノリニル
メトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−
オキソ酪酸 ４．６８ｇの２，２−ジエチルコハク酸および２．８０
ｇの３−（８−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）ア
ニリンから出発し、例１０に準じて表題化合物をｍ．
ｐ．１５０〜１５２°のベージュ色の結晶形で得る。
【００７１】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２−メチル−８−フルオロキノリン ４５．６ｇのフルオロアニリンを４５０mlの２−ブタノ
ールに投入し、次いで２−ブタノールに溶解したＨＣｌ
の６．６モル溶液１４０mlおよび１５５．６ｇのクロル
アニルを加える。混合物を撹拌しながら加熱還流する。
次いで、１２０mlの２−ブタノールに溶解した４０．０
ｇのクロトンアルデヒドの溶液を反応混合物に滴下し次
いでバッチを５０分間加熱還流する。冷却後、溶剤を真
空下で大量に蒸発させ、７００mlのテトラヒドロフラン
を加え次いでバッチを３０分間加熱還流する。冷却後、
沈殿物を濾過により単離し次いで１ｌの２Ｎ水性水酸化
ナトリウムを４００mlのジクロロメタン間に分配する。
有機相を濾別し次いで水性相を各々２００mlのジクロロ
メタンで２回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過しそして真空下で溶剤を蒸発させ次いでジクロロメタ
ンを用いシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると表
題化合物を得る； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：デルタ＝２．８０（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3 ），
７．３１−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１
Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。 （ｂ）２−ブロモメチル−８−フルオロキノリン １０ｇの２−メチル−８−フルオロキノリンおよび１
６．５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドから出発し、例１
０（ａ）に準じて表題化合物をｍ．ｐ．８９〜９３°の
薄い黄色の結晶形で得る。 （ｃ）３−（８−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）
ニトロベンベン ０．６７ｇの３−ニトロフェノールおよび１．１５ｇの
２−ブロモメチル−８−フルオロキノリンを、１１０ml
のエチルメチルケトンに溶解し；３．３ｇの炭酸ナトリ
ウムおよび０．８ｇのヨウ化カリウムを加え次いでバッ
チを３時間加熱還流する。冷却後、濾過により固体を除
去し次いで真空下で溶剤を蒸発させ、１００mlのジクロ
ロメタンを残留物に加え、バッチを水（各々２０mlで２
回）洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで真空
下で溶剤を除去し表題化合物を、ジクロロメタン／ヘキ
サンから再結晶後ｍ．ｐ．１２８〜１２９°の薄い黄色
結晶形で得る。 （ｄ）３−（８−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）
アニリン １．２ｇの３−（８−フルオロ−２−キノリニルメトキ
シ）−ニトロベンゼンを４０mlのテトラヒドロフランに
溶解し；３．５ｇのラネーニッケルを加え次いでバッチ
を室温および常圧で水素添加する。触媒を濾過し溶剤を
真空下で蒸発させた後、残留物をジクロロメタン／ヘキ
サン／酢酸エチル６：３：１を用いシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理する。表題化合物をｍ．ｐ．９４〜９
７°の薄い黄色結晶形で得る。 例１４： ４−〔７−（８−フルオロ−２−キノリニル
メトキシ）ナフト−２−イルアミノ〕−２，２−ジエチ
ル−４−オキソ酪酸 ０．４１ｇの２，２−ジエチルコハク酸および０．２９
ｇの７−（８−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）ナ
フト−２−イルアミンから出発し、例６に準じて表題化
合物をｍ．ｐ．１９３〜１９６°のベージュ色の結晶形
で得る。
【００７２】出発物質を次の如く調製する： （ａ）７−（８−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）
ナフト−２−イルアミン７−ヒドロキシナフタレンおよ
び５．０ｇの２−ブロモメチル−８−フルオロキノリン
〔例１３（ｂ）〕から出発し、例６（ａ）に準じて表題
化合物をｍ．ｐ．１４１〜１４２°のベージュ色の結晶
形で得る。 例１５： ４−〔３−（８−フルオロ−２−キノリニル
メチルチオ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４
−オキソ酪酸 ４．９７ｇの２，２−ジエチルコハク酸および３．１５
ｇの３−（８−フルオロ−２−キノリニルメチルチオ）
アニリンから出発し、例７に準じて表題化合物をｍ．
ｐ．１１３〜１１５°のベージュ色の結晶形で得る。
【００７３】出発物質を次の如く調製する： （ａ）３−（８−フルオロ−２−キノリニルメチルチ
オ）アニリン ２．７２ｇの３−アミノチオフェノールおよび５．２０
ｇの２−ブロモメチル−８−フルオロキノリン（例１３
（ｂ））から出発して、例７（ａ）に準じ表題化合物を
ｍ．ｐ．８０〜８３°の結晶形で得る。 例１６： ４−〔３−（６，７−ジフルオロ−２−キノ
リニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル
−４−オキソ酪酸 例３に準じ、２，２−ジエチルコハク酸および３−
（６，７−ジフルオロ−２−キノリニルメトキシ）アニ
リンから表題化合物を得る。これは白色の個体の形で得
る； 1Ｈ−ＮＭＲ，２００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，デルタ
（ｐｐｍ）＝９．９０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１
Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），
７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７
３（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．５８
（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｔ，
６Ｈ）。
【００７４】出発物質を次の如く調製する。 （ａ）２−メチル−６，７−ジフルオロキノリン ３，４−ジフルオロキノリンから出発し、例１３（ａ）
に準じ２−ブタノール中クロトンアルデヒドおよびクロ
ルアニルとの反応によって表題化合物を得る（Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．３０（１９９３）１７〜２
１を参照）。 （ｂ）３−（６，７−ジニトロ−２−キノリニルメトキ
シ）アニリン２−メチル−６，７−ジフルオロキノリン
から出発し、例３（ａ）〔ＮＢＳ−ブロム化〕および例
３（ｂ）〔３−アミノフェノールとの反応〕に準じて表
題化合物を得る： 1Ｈ−ＮＭＲ，２００ ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ，デルタ（ｐｐｍ）＝８．４２（ｄ，１Ｈ），８．
１０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４５
（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．２０（ｍ，
３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２
Ｈ）。 例１７： ４−〔Ｎ−（４−カルボニル−２−メトキシ
ベンジル）−３−（７−フルオロ−２−キノリニルメト
キシ）−フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オ
キソ酪酸 ０．１２ｇの４−〔Ｎ−（４−メトキシカルボニル−２
−メトキシベンジル）−３−（７−フルオロ−２−キノ
リニルメトキシ）−フェニルアミノ〕−２，２−ジエチ
ル−４−オキソ酪酸メチルエステル（例１７Ａ）および
２mlの１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、水／メタノール
／テトラヒドロフラン１：１：１中２０時間加熱還流す
る。次いで１ＮＨＣｌを加えバッチをpH約２に調節し次
いで塩化メチレン／イソプロパノール４：１で３回抽出
する。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで蒸発により濃縮
する。残留物をジエチルエーテルで撹拌し、濾過し次い
で乾燥し白色非晶質固体を得る； 1Ｈ−ＮＭＲ，４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，デルタ（ｐｐｍ）＝８．４０
（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２−７．５
（ｍ，４Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１
Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），
４．８０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３
０（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｑ，４Ｈ），０．６（ｔ，
６Ｈ）。 例１７Ａ： ４−〔Ｎ−（４−メトキシカルボニル−２
−メトキシベンジル）−３−（７−フルオロ−２−キノ
リニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル
−４−オキシ酪酸メチルエステル ０．１ｇの３−エチル−３−メトキシカルボニル−ペン
タン酸（＝２，２−ジエチルコハク酸のメチル半エステ
ル；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．１９６４，８２８参
照），０．３８ｇのＮ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩および０．２４
ｇの４−ジメチルアミノ−ピリジンを、２０mlの塩化メ
チレンに溶解した０．２２ｇのＮ−（４−メトキシカル
ボニル−２−メトキシベンジル）−３−（７−フルオロ
−２−キノリニル−メトキシ）アニリンの溶液に加え
る。反応混合物を室温で７２時間撹拌する。１００mlの
酢酸エチルを反応混合物に加え、次いで得られた不透明
な溶液を水で１回次いで飽和塩化ナトリウムで１回洗
い、乾燥し（硫酸マグネシウム）次いで蒸発により濃縮
する。残留物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル３：
２）で精製し表題化合物をオイルの形で得る； 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ，２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，デルタ（ｐｐｍ）
＝８．１７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），
７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．
４０−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄｄ，１
Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），
４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７
０（２ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．６０
（ｑ，４Ｈ），０．６５（ｔ，６Ｈ）。
【００７５】出発物質を次の如く調製する： （ａ）Ｎ−（４−メトキシカルボニル−２−メトキシベ
ンジル）−３−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキ
シ）アニリン ５０mlのエチルメチルケトンに溶解した０．５３６ｇの
３−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）アニリ
ン、０．５１８ｇの３−メトキシ−４−ブロモメチル−
安息香酸メチルエステル、１．０ｇの炭酸ナトリウムお
よび６．２ｇのヨウ化カリウムから成る混合物を、アル
ゴン雰囲気下１８時間加熱還流する。
【００７６】次いで反応混合物を濾過し次いで蒸発によ
り濃縮する。残留物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチ
ル３：２）で精製し表題化合物をオイルの形で得る； 1
Ｈ−ＮＭＲ，２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，デルタ（ｐ
ｐｍ）＝８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１
Ｈ），７．５−７．７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３
５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），５．３０
（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９０（２
ｓ，６Ｈ）。 例１８： ４−〔３−（７−ベンジルオキシ−２−キノ
リニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル
−４−オキソ酪酸 ２，２−ジエチルコハク酸および３−（７−ベンジルオ
キシ−２−キノリニルメトキシ）アニリンから出発し、
例３に準じて表題化合物を得る。ｍ．ｐ．８９〜９５°
のわずかに帯黄色の結晶を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３
２５，２９６６，１６８９，１５９９，１５４５，１５
１２，１４９２，１４３６，１３８０，１２０８，１１
５７，１０２４，８４２，７７５，６９５cm-1。
【００７７】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２−メチル−７−ベンジルオキシキノリン ３−ベンジルオキシキノリンから出発し、例１３（ａ）
に準じ２−ブタノール中のクロトンアルデヒドおよびク
ロルアニルとの反応によって表題化合物を得る（Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．３０（１９９３）１７
〜２１参照）。 （ｂ）３−（７−ベンジルオキシ−２−キノリニルメト
キシ）アニリン ２−メチル−７−ベンジルオキシキノリンから出発し、
例３（ａ）〔ＮＢＳ−ブロム化〕および例３（ｂ）〔３
−アミノフェノールとの反応〕に準じ表題化合物を得
る；ｍ．ｐ．１１５〜１１７°の帯黄色の結晶形が得ら
れる。 例１９： ４−〔３−（７−ヒドロキシ−２−キノリニ
ルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４
−オキソ酪酸 ０．３７ｇの４−〔３−（７−ベンジルオキシ−２−キ
ノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチ
ル−４−オキソ酪酸（例１８）、２mlのトリエチルアミ
ン、０．０１８５ｇのパラジウム／活性化木炭触媒およ
び１０mlのテトラヒドロフランから成る混合物を常圧下
で３時間水素添加する。次いで反応混合物を濾過し次い
で蒸発により濃縮する。残留物を塩化メチレン／メタノ
ール９５：５および９：１を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理する。表題化合物をわずかに帯黄色の
非晶質固体の形で得る； 1Ｈ−ＮＭＲ，４００ ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ，デルタ（ｐｐｍ）＝１０．３（ｓ，１
Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），
７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１−７．１８（ｍ，３
Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２
Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），
０．７８（ｔ，６Ｈ）。 例２０： ４−〔３−（７−ブロモ−２−キノリニルメ
トキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オ
キソ酪酸 ２ｇの３−（７−ブロモ−２−キノリニルメトキシ）ア
ニリンおよび１．９ｇの２，２−ジエチルコハク酸無水
物（蒸留により精製されたもの）を、２８mlのピリジン
中２０°で７２時間撹拌し次いで蒸発により濃縮する。
残留物を２５mlの２Ｎ水性塩酸に懸濁させ次いで懸濁液
を２０°で３０分間撹拌し次いで濾過する。沈殿物を水
で洗い次いでエタノールから再結晶しｍ．ｐ．１７５°
の無色の結晶形を得る、ＩＲ（ヌジョール）：特に３６
００−２１００，３３０８，１７１０，１６７０，１６
１０，１６００，１４９７cm-1。
【００７８】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２−メチル−７−ブロモ−キノリン−１−オキシ
ド ７５mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解した１０．０５ｇのｍ−ク
ロロ過安息香酸の溶液を、７５mlのｎ−ヘキサンに溶解
した７．０９ｇの２−メチル−７−ブロモ−キノリン
〔Ｃ．Ｍ．レール，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２（５）
（１９７７）９１１〜９１３〕の溶液に３０分にわたっ
て滴下し、次いでバッチを２０°で１６時間撹拌する。
次いで酢酸エチルで希釈し、Ｋ2 ＣＯ3 ，Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ
3 およびＮａＣｌの各２Ｎ水性溶液で連続して洗い、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで蒸発により濃縮し表題化合物
を得、これをＣＨ2 Ｃｌ2 ／エーテル／ヘキサンから再
結晶して精製する。 （ｂ）２−クロロメチル−７−ブロモ−キノリン ６．５mlのトルエンに溶解した５．７mlのベンゼンスル
ホニルクロリドの溶液を、３２mlのトルエンに溶解した
５ｇの２−メチル−７−ブロモ−キノリン−１−オキシ
ドの溶液に、撹拌しながら、１時間にわたって滴下し、
次いでバッチを５０°で１６時間撹拌する。次いでこれ
を酢酸エチルに吸収させ、ＮａＨＣＯ3およびＮａＣｌ
の各２Ｎ水性溶液で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで
蒸発により濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理する。トルエンで溶出した生成物含有
分画を一緒にし次いで蒸発して濃縮し表題化合物を得、
これをＣＨ2 Ｃｌ2 ／エーテル／ヘキサンから再結晶し
更に精製する。 （ｃ）３−（７−ブロモ−２−キノリニルメトキシ）ア
ニリン ０．３２ｇのＮａＨ（９５％）を、３０mlのＤＭＦに溶
解した１．３８ｇの３−アミノフェノールの溶液に０°
で加え次いでバッチを０°で３０分間撹拌する。固体形
の３．２ｇの２−クロロメチル−７−ブロモ−キノリン
をそこに加え次いでバッチを０°で更に１時間撹拌し次
いで２０°で更に１時間撹拌する。次いでこれを酢酸エ
チルで希釈し、水で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで
蒸発により濃縮する。蒸発残留物を２５０ｇのシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理する。トルエン／酢酸エチ
ル９５：５で溶出した生成物含有分画を一緒に次いで蒸
発により濃縮し表題化合物を得、これをＣＨ2 Ｃｌ2 ／
エーテル／ヘキサンから再結晶して更に精製する。 例２１： ４−〔３−（６，７−シクロペンタノ−２−
キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエ
チル−４−オキソ酪酸 ２．４８ｇの３−（６，７−シクロペンタノ−２−キノ
リニルメトキシ）アニリンおよび２．６７ｇの２，２−
ジエチルコハク酸無水物（蒸留により精製されたもの）
を、４０mlのピリジン中２０°で７２時間撹拌し次いで
蒸発により濃縮する。残留物を２５mlの２Ｎ水性塩酸に
懸濁させ次いで懸濁液を２０°で３０分間撹拌し次いで
濾過する。沈殿物を水で洗い次いでエタノールから再結
晶しｍ．ｐ．１８０°の無色の結晶形を得る、ＩＲ（ヌ
ジョール）：特に３６００−２２００，３３２５，１６
８３，１６００，１５４２cm-1。
【００７９】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２−メチル−６，７−シクロペンタノ−キノリン
−１−オキシド １２０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解した１９．９ｇのｍ−ク
ロロ過安息香酸の溶液を、１２０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶
解した１１．６ｇの２−メチル−６，７−シクロペンタ
ノ−キノリン〔リンドネール等，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈ
ｅｍ．７２（１９３９）３５４，３５６〕の溶液に３０
分にわたって滴下し、次いでバッチを２０°で１６時間
撹拌する。次いで酢酸エチルで希釈し、Ｋ2 ＣＯ3 ，Ｎ
ａ2 Ｓ2Ｏ3 およびＮａＣｌの各２Ｎ水性溶液で連続し
て洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで蒸発により濃縮し
表題化合物を得、これをＣＨ2 Ｃｌ2 ／エーテルから再
結晶して精製する。 （ｂ）２−クロロメチル−６，７−シクロペンタノ−キ
ノリン １２mlのトルエンに溶解した９．４７mlのベンゼンスル
ホニルクロリドの溶液を、１００mlのトルエンに溶解し
た７．３２ｇの２−メチル−６，７−シクロペンタノ−
キノリン−１−オキシドの溶液に、撹拌しながら、１時
間にわたって滴下し、次いでバッチを５０°で１６時間
撹拌する。次いでこれを酢酸エチルに吸収させ、ＮａＨ
ＣＯ3 およびＮａＣｌの各２Ｎ水性溶液で洗い、Ｎａ2
ＳＯ4 で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。蒸発残留物
を２５０ｇのシリカゲルでクロマトグラフィー処理す
る。トルエンおよびトルエン／酢酸エチルで溶出した生
成物含有分画を一緒にし次いで蒸発して濃縮し表題化合
物を得、これをＣＨ2 Ｃｌ2／エーテルから再結晶し更
に精製する。 （ｃ）３−（６，７−シクロペンタノ−２−キノリニル
メトキシ）アニリン ０．３１３ｇのＮａＨ（９５％）を、３０mlのＤＭＦに
溶解した１．３５ｇの３−アミノフェノールの溶液に０
°で加え次いでバッチを０°で３０分間撹拌する。固体
形の２．６６ｇの２−クロロメチル−６，７−シクロペ
ンタノ−キノリンをそこに加え次いでバッチを０°で更
に１時間撹拌し次いで２０°で更に１時間撹拌する。次
いでこれを酢酸エチルで希釈し、水で洗い、Ｎａ2 ＳＯ
4 で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。蒸発残留物を１
００ｇのシリカゲルでクロマトグラフィー処理する。ト
ルエン／酢酸エチル９５：５および９５：１で溶出した
生成物含有分画を一緒に次いで蒸発により濃縮し表題化
合物を得、これをＣＨ2 Ｃｌ2 ／エーテル／ヘキサンか
ら再結晶して更に精製する。 例２２： ４−〔３−（７−トリフルオロメトキシ−２
−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジ
エチル−４−オキソ酪酸 １．６５ｇの３−（７−トリフルオロメトキシ−２−キ
ノリニルメトキシ）アニリンおよび１．５２ｇの２，２
−ジエチルコハク酸無水物を、２６mlのピリジン中２０
°で７２時間撹拌し次いで蒸発により濃縮する。残留物
を１６mlの２Ｎ水性塩酸に懸濁させ次いで懸濁液を２０
°で３０分間撹拌し次いで濾過する。沈殿物を水で洗い
次いでエタノールから再結晶しｍ．ｐ．１７２°の結晶
形を得る、ＩＲ（ヌジョール）：特に３６００−２５０
０，３３３０，１６９０，１５９５，１５４５cm-1。
【００８０】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２−メチル−７−トリフルオロメトキシ−キノリ
ン ４．８５ｇの３−トリフルオロメトキシアニリンを、３
１．５mlの２−ブタノールに溶解し；２−ブタノールに
溶解した１１mlの４．８ＮＨＣｌおよび６．２２ｇの
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノンを添加し次い
でバッチを加熱還流する。６．５mlの２−ブタノールに
溶解した２．７４mlのクロトンアルデヒドの溶液を５０
分にわたって滴下し、次いでバッチを加熱還流下２０分
間撹拌する。次いで、蒸発により濃縮し、更に３５mlの
２−ブタノールを加え次いで蒸発による濃縮の手順をく
りかえす。表題の塩酸塩を、メタノール／テトラヒドロ
フランから２回蒸発残留物を再結晶することにより精製
した形で得る。表題化合物を遊離にするため、前記塩酸
塩を水に懸濁させ、１Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性にし次い
で水性相を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を飽和
水性ＮａＣｌ溶液で中性にし、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し次
いで蒸発により濃縮する。蒸発残留物の形で得られた表
題化合物を精製することなく次の工程で用いる。 （ｂ）２−メチル−７−トリフルオロメトキシ−キノリ
ン−１−オキシド ３０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解した４．１５ｇのｍ−クロ
ロ過安息香酸の溶液を、３０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し
た３ｇの２−メチル−７−トリフルオロメトキシ−キノ
リンの溶液に３０分にわたって滴下し、次いでバッチを
２０°で１６時間撹拌する。次いで酢酸エチルで希釈
し、Ｋ2 ＣＯ3 ，Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 およびＮａＣｌの各２
Ｎ水性溶液で連続して洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し次い
で蒸発により濃縮し表題化合物を得、これをＣＨ2 Ｃｌ
2 ／エーテルから再結晶して精製する。 （ｃ）２−クロロメチル−７−トリフルオロメトキシ−
キノリン ３．５mlのトルエンに溶解した２．６８mlのベンゼンス
ルホニルクロリドの溶液を、３５mlのトルエンに溶解し
た２．５３ｇの２−メチル−７−トリフルオロメトキシ
−キノリン−１−オキシドの溶液に、撹拌しながら、１
時間にわたって滴下し、次いでバッチを５０°で１６時
間撹拌する。次いでこれを酢酸エチルに吸収させ、Ｎａ
ＨＣＯ3 およびＮａＣｌの各２Ｎ水性溶液で洗い、Ｎａ
2 ＳＯ4で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。蒸発残留
物をシリカゲル（１００ｇ）でクロマトグラフィー処理
する。トルエンで溶出した生成物含有分画を一緒にし次
いで蒸発して濃縮し表題化合物を得、これを更に直接処
理する。 （ｄ）３−（７−トリフルオロメトキシ−２−キノリニ
ルメトキシ）アニリン ０．１７５ｇのＮａＨ（９５％）を、２０mlのＤＭＦに
溶解した０．７５４ｇの３−アミノフェノールの溶液に
０°で加え次いでバッチを０°で３０分間撹拌する。固
体形の１．７８ｇの２−クロロメチル−７−トリフルオ
ロメトキシ−キノリンを加え次いでバッチを０°で更に
１時間撹拌し次いで２０°で更に１時間撹拌する。次い
でこれを酢酸エチルで希釈し、水で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4
で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。蒸発残留物を１０
０ｇのシリカゲルでクロマトグラフィー処理する。トル
エン／酢酸エチル９８：２および９５：５で溶出した生
成物含有分画を一緒に次いで蒸発により濃縮し表題化合
物を得、これをＣＨ2 Ｃｌ 2 ／エーテル／ヘキサンから
再結晶して更に精製する。 例２３： ４−〔３−（７−アセチル−２−キノリニル
メトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−
オキソ酪酸 ０．３６ｇの３−（７−アセチル−２−キノリニルメト
キシ）アニリンおよび０．３８５ｇの２，２−ジエチル
コハク酸無水物を、５mlのピリジン中２０°で７２時間
撹拌し次いで蒸発により濃縮する。残留物を５mlの２Ｎ
水性塩酸に懸濁させ次いで懸濁液を２０°で３０分間撹
拌し次いでフィルター上に留まった残留物を真空下２０
°で乾燥する。得られた粗製生成物を５０ｇのシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理する。（トルエン／酢酸エ
チル１：１および酢酸エチルで溶出した）生成物含有分
画を一緒にし次いで蒸発により濃縮し次いで蒸発残留物
をＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノール／アセトン混合物から再結
晶し表題化合物をｍ．ｐ．１６４°の結晶形で得る、Ｉ
Ｒ（ヌジュール）：特に３６００−２１００，３３５
０，１６７５，１６００cm-1。
【００８１】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２−メチル−７−アセチル−キノリン １３．５ｇの３−アミノ−アセトフェノンを、１１５ml
の２−ブタノールに溶解し；２−ブタノールに溶解した
４０mlの４．８ＮＨＣｌおよび２２．７ｇの２，３−ジ
クロロ−１，４−ナフトキノンを添加し次いでバッチを
加熱還流する。２４mlの２−ブタノールに溶解した１０
mlのクロトンアルデヒドの溶液を５０分にわたって滴下
し、次いでバッチを加熱還流下２０分間撹拌する。次い
で、蒸発により濃縮乾固し、蒸発残留物を酢酸エチルに
溶解し、ＮａＯＨおよびＮａＣｌの１Ｎ水性溶液で洗
い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで蒸発により粗製表題化
合物を得、これを直接更に処理する。 （ｂ）２−メチル−７−アセチル−キノリン−１−オキ
シド ５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解した５ｇのｍ−クロロ過安
息香酸の溶液を、３０mlのＣＨ2 ＣＨ2 に溶解した４．
２ｇの粗製２−メチル−７−アセチル−キノリンの溶液
に３０分にわたって滴下し、次いでバッチを２０°で１
６時間撹拌する。次いで酢酸エチルで希釈し、Ｋ2 ＣＯ
3 ，Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 およびＮａＣｌの各２Ｎ水性溶液で
連続して洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで蒸発により
濃縮する。蒸発残留物を１００ｇのシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理する。酢酸エチル／メタノール９５：
５で溶出した生成物含有分画を一緒にし次いで蒸発によ
り濃縮し表題化合物を得、これをＣＨ2 Ｃｌ2 ／エーテ
ル／ヘキサンから再結晶して精製する。 （ｃ）２−クロロメチル−７−アセチル−キノリン ２mlのトルエンに溶解した１．０７mlのベンゼンスルホ
ニルクロリドの溶液を、１５mlのトルエンに溶解した
０．８ｇの２−メチル−７−アセチル−キノリン−１−
オキシドの溶液に、撹拌しながら、１時間にわたって滴
下し、次いでバッチを５０°で１６時間撹拌する。次い
でこれを酢酸エチルに吸収させ、ＮａＨＣＯ3 およびＮ
ａＣｌの各２Ｎ水性溶液で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し
次いで蒸発により濃縮する。蒸発残留物を１００ｇのシ
リカゲルでクロマトグラフィー処理する。トルエン／酢
酸エチル９：１で溶出した生成物含有分画を一緒にし次
いで蒸発して濃縮し表題化合物を得、これをＣＨ2 Ｃｌ
2 ／エーテル／ヘキサンから再結晶し更に精製する。 （ｄ）３−（７−アセチル−２−キノリニルメトキシ）
アニリン ３０mgのＮａＨ（９５％）を、２．５mlのＤＭＦに溶解
した０．１３ｇの３−アミノフェノールの溶液に０°で
加え次いでバッチを０°で３０分間撹拌する。固体形の
０．２５ｇの２−クロロメチル−７−アセチル−キノリ
ンを加え次いでバッチを０°で更に１時間撹拌し次いで
２０°で更に１時間撹拌する。次いでこれを酢酸エチル
で希釈し、水で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで蒸発
により濃縮する。蒸発残留物を２５ｇのシリカゲルでク
ロマトグラフィー処理する。トルエン／酢酸エチル８
５：１５で溶出した生成物含有分画を一緒に次いで蒸発
により濃縮し表題化合物を得、これを更に直接反応させ
る。 例２４： ４−〔３−（６−メチル−２−キノリニルメ
トキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オ
キソ酪酸 ２．０５ｇの３−（６−メチル−２−キノリニルメトキ
シ）アニリンおよび２．４２ｇの２，２−ジエチルコハ
ク酸無水物を、３０mlのピリジン中２０°で７２時間撹
拌し次いで蒸発により濃縮する。残留物を２５mlの２Ｎ
水性塩酸に懸濁させ次いで懸濁液を２０°で３０分間撹
拌し次いで濾過する。沈殿物を水で洗い次いでエタノー
ルから再結晶しｍ．ｐ．１７５°の無色の結晶形を得
る、ＩＲ（ヌジョール）：特に３６００−２６００，３
３３０，１６８５，１５４５cm-1。
【００８２】出発物質を次の如く調製する： （ａ）３−（６−メチル−２−キノリニルメトキシ）ア
ニリン ０．４３ｇのＮａＨ（９５％）を、３０mlのＤＭＦに溶
解した１．８５ｇの３−アミノフェノールの溶液に０°
で加え次いでバッチを０°で３０分間撹拌する。固体形
の３．２ｇの２−クロロメチル−７−メチル−キノリン
（カナダ特許８２，５７７３３Ｐおよび米国特許３８２
９５７３参照）を加え次いでバッチを０°で更に１時間
撹拌し次いで２０°で更に１時間撹拌する。次いでこれ
を酢酸エチルで希釈し、水で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し次いで蒸発により濃縮する。蒸発残留物を２５０ｇの
シリカゲルでクロマトグラフィー処理する。トルエン／
酢酸エチル９５：５で溶出した生成物含有分画を一緒に
次いで蒸発により濃縮し表題化合物を得、これをＣＨ2
Ｃｌ2 ／エーテル／ヘキサンから再結晶して更に精製す
る。 例２５： ４−〔３−（６，７−ジメチル−２−キノリ
ニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−
４−オキソ酪酸 １．６５ｇの３−（６，７−ジメチル−２−キノリニル
メトキシ）アニリンおよび１．８５ｇの２，２−ジエチ
ルコハク酸無水物を、２５mlのピリジン中２０°で７２
時間撹拌し次いで蒸発により濃縮する。残留物を２５ml
の２Ｎ水性塩酸に懸濁させ次いで懸濁液を２０°で３０
分間撹拌し次いで濾過する。沈殿物を水で洗い次いでエ
タノールから再結晶しｍ．ｐ．１８４°の結晶形を得
る、ＩＲ（ヌジョール）：特に３６００−２５００，３
３２０，１６８０，１６００，１５４７cm-1。
【００８３】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２，６，７−トリメチル−キノリン−１−オキシ
ド ８０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解した１５．８ｇのｍ−クロ
ロ過安息香酸の溶液を、８０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し
た８．６ｇの２，６，７−トリメチル−キノリン〔Ａ．
Ｇ．オスボン，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３９（１７）
（１９８２）２８３１〜２８４１〕の溶液に３０分にわ
たって滴下し、次いでバッチを２０°で１６時間撹拌す
る。次いで酢酸エチルで希釈し、Ｋ2 ＣＯ3 ，Ｎａ2 Ｓ
2 Ｏ3 およびＮａＣｌの各２Ｎ水性溶液で連続して洗
い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで蒸発により濃縮し表題
化合物を得、これをＣＨ2 Ｃｌ2 ／エーテル／ヘキサン
から再結晶して精製する。 （ｂ）２−クロロメチル−６，７−ジメチル−キノリン １０mlのトルエンに溶解した９．４mlのベンゼンスルホ
ニルクロリドの溶液を、６０mlのトルエンに溶解した
６．３５ｇの２，６，７−トリメチル−キノリン−１−
オキシドの溶液に、撹拌しながら、１時間にわたって滴
下し、次いでバッチを５０°で１６時間撹拌する。次い
でこれを酢酸エチルに吸収させ、ＮａＨＣＯ3 およびＮ
ａＣｌの各２Ｎ水性溶液で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し
次いで蒸発により濃縮する。蒸発残留物を２５０ｇのシ
リカゲルでクロマトグラフィー処理する。トルエン／酢
酸エチル９９：１で溶出した生成物含有分画を一緒にし
次いで蒸発して濃縮し表題化合物を得、これをＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／エーテル／ヘキサンから再結晶し更に精製する。 （ｃ）３−（６，７−ジメチル−２−キノリニルメトキ
シ）アニリン ０．３５ｇのＮａＨ（９５％）を、３０mlのＤＭＦに溶
解した１．５１ｇの３−アミノフェノールの溶液に０°
で加え次いでバッチを０°で３０分間撹拌する。固体形
の２．８ｇの２−クロロメチル−６，７−ジメチル−キ
ノリンを加え次いでバッチを０°で更に１時間撹拌し次
いで２０°で更に１時間撹拌する。次いで酢酸エチルで
希釈し、水で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで蒸発に
より濃縮する。蒸発残留物を２５０ｇのシリカゲルでク
ロマトグラフィー処理する。トルエン／酢酸エチル９
５：５および９：１で溶出した生成物含有分画を一緒に
次いで蒸発により濃縮し表題化合物を得、これをＣＨ2
Ｃｌ2 ／エーテルから再結晶して更に精製する。 例２６： ４−〔３−（７−メチル−２−キノリニルメ
トキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オ
キソ酪酸 ２，２−ジエチルコハク酸無水物および３−（７−メチ
ル２−キノリニルメトキシ）アニリンから、例２０に記
載した化合物に準じ、表題化合物をｍ．ｐ．１６２〜１
６３°無色の結晶で得る。
【００８４】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２，７−ジメチル−キノリン−１−オキシド ２，７−ジメチルキノリン〔Ｚ．ゾング等，Ｊ．Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．３０（１９９３）１７〜
２１〕から例２０（ａ）に準じ表題化合物をｍ．ｐ．６
５〜６６°の明かるい褐色の結晶として得る。 （ｂ）２−クロロメチル−７−メチル−キノリン ２，７−ジメチル−キノリン−１−オキシドから例２０
（ｂ）に準じ表題化合物をｍ．ｐ．７５〜７６°の無色
の結晶で得る。 （ｃ）３−（７−メチル−２−キノリニルメトキシ）ア
ニリン ２−クロロメチル−７−メチルキノリンおよび３−アミ
ノフェノールから例２０（ｃ）に準じ表題化合物をｍ．
ｐ．９７〜９８°のベージュ色の結晶で得る。 例２７： ４−〔３−（７−メトキシ−２−キノリニル
メトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−
オキソ酪酸 ２，２−ジエチルコハク酸無水物および３−（７−メト
キシ２−キノリニルメトキシ）アニリンから、例２０に
記載した化合物に準じ、表題化合物をｍ．ｐ．１６３〜
１６４°無色の結晶で得る。
【００８５】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２−メチル−７−メトキシ−キノリン−１−オキ
シド ２−メトキシ−７−メトキシ−キノリン〔Ｚ．ゾング
等，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３０
（１９９３）１７〜２１〕から例２０（ａ）に準じ表題
化合物をｍ．ｐ．１０３〜１０４°のベージュ色の結晶
として得る。 （ｂ）２−クロロメチル−７−メトキシ−キノリン ２−メルチ−７−メトキシ−キノリン−１−オキシドか
ら例２０（ｂ）に準じ表題化合物をｍ．ｐ．６４〜６５
°の無色の結晶で得る。 （ｃ）３−（７−メトキシ−２−キノリニルメトキシ）
アニリン ２−クロロメチル−７−メトキシ−キノリンおよび３−
アミノフェノールから例２０（ｃ）に準じ表題化合物を
ｍ．ｐ．９６〜９７°のベージュ色の結晶で得る。 例２８： ４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニル
メトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジメチル−４−
オキソ酪酸 ２，２−ジエチルコハク酸無水物および３−（７−フル
オロ２−キノリニルメトキシ）アニリンから、例２０に
記載した化合物に準じ、表題化合物をｍ．ｐ．２０９〜
２１０°の無色の結晶で得る。 例２９： ４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニル
メトキシ）フェニルアミノ〕−２−エチル−２−メチル
−４−オキソ酪酸 ２−エチル−２−メチルコハク酸無水物および３−（７
−フルオロ２−キノリニルメトキシ）アニリンから、例
２０に記載した化合物に準じ、表題化合物をｍ．ｐ．１
７９〜１８０°の無色の結晶で得る。 例３０： ４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニル
メトキシ）フェニルアミノカルボニルメチル〕−シクロ
ペンタンカルボン酸 １−（カルボキシシクロペンチル）酢酸無水物（例１に
準じ塩化アセチルを用い酸から得る）および３−（７−
フルオロ−２−キノリニルメトキシ）アニリンから、例
２０に記載した化合物に準じ、表題化合物をｍ．ｐ．１
８７〜１８８°のベージュ色結晶で得る。 例３１： ４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニル
メトキシ）フェニルアミノカルボニルメチル〕−シクロ
ヘキサンカルボン酸 １−（カルボキシシクロヘキシル）酢酸無水物（例１に
準じ塩化アセチルを用い酸から得る）および３−（７−
フルオロ−２−キノリニルメトキシ）アニリンから、例
２０に記載した化合物に準じ、表題化合物をｍ．ｐ．１
９０〜１９１°のベージュ色結晶で得る。 例３２： ４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニル
メトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジプロピル−４
−オキソ酪酸 ２，２−ジプロピルコハク酸無水物および３−（７−フ
ルオロ−２−キノリニルメトキシ）アニリンから、例２
０に記載した化合物に準じ、表題化合物をｍ．ｐ．１５
５〜１５６°のベージュ色の結晶で得る。 例３３： ４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニル
メトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジブチル−４−
オキソ酪酸 ２，２−ジエチルコハク酸無水物（Ｈ．リーモール等，
Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．１９６４，５７９および
８２８の指示に従って調製）および３−（７−フルオロ
２−キノリニルメトキシ）アニリンから、例２０に記載
した化合物に準じ、表題化合物をｍ．ｐ．１５６〜１５
７°の無色の結晶で得る。 例３４： ４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリニル
メトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−
オキソ酪酸 ２，２−ジエチルコハク酸無水物および３−（７−フル
オロ２−キノリニルメトキシ）アニリンから、例２０に
記載した化合物に準じ、表題化合物をｍ．ｐ．１６６〜
１６７°の無色の結晶で得る。
【００８６】出発物質を次の如く調製する： （ａ）２−メチル−７−フルオロ−キノリン−１−オキ
シド ２−メチル−７−フルオロ−キノリン〔Ｚ．ゾング等，
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３０（１９
９３）１７〜２１〕から例２０（ａ）に準じ表題化合物
をｍ．ｐ．８２〜８３°のベージュ色の結晶として得
る。 （ｂ）２−クロロメチル−７−フルオロ−キノリン ２−メチル−７−フルオロ−キノリン−１−オキシドか
ら例２０（ｂ）に準じ表題化合物をｍ．ｐ．７０〜７１
°のベージュ色の結晶で得る。 （ｃ）３−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキシ）
アニリン ２−クロロメチル−７−フルオロキノリンおよび３−ア
ミノフェノールから例２０（ｃ）に準じ表題化合物を
ｍ．ｐ．９２〜９３°のベージュ色の結晶で得る。
【００８７】例３５： ４−〔３−（７−フルオロ−２
−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジ
エチル−４−オキソ酪酸のＮａ塩（１．４Ｈ2 Ｏ） １７．６５ｇの４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリ
ニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−
４−オキソ酪酸を、２００mlのテトラヒドロフランに溶
解し次いで２０．０８mlの水酸化ナトリウム溶液を加え
る。溶液を蒸発により濃縮し、ジクロロメタン中に懸濁
させ次いで再たび蒸発により濃縮する。残留物を２００
mlのジクロロメタンと共に１５分間撹拌し、次いで冷却
しそして混合物を吸引濾過し表題化合物をｍ．ｐ．１１
８〜１２０°の無色の粉末形で得る。
【００８８】例３６： ４−〔３−（７−フルオロ−２
−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジ
エチル−４−オキソ酪酸のＫ塩（２．６Ｈ2 Ｏ） １７．６５ｇの４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリ
ニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−
４−オキソ酪酸を、２００mlのテトラヒドロフランに溶
解し次いで２０．０８mlの水酸化カリウム溶液を加え
る。溶液を蒸発により濃縮し、ジクロロメタン中に懸濁
させ次いで再たび蒸発により濃縮する。残留物を２００
mlのジクロロメタンと共に１５分間撹拌し、次いで冷却
しそして混合物を吸引濾過し表題化合物をｍ．ｐ．１１
４〜１１６°の無色の粉末形で得る。
【００８９】例Ａ〜Ｇ：医薬組成物 語句「有効成分」は以下において、遊離形態又は医薬と
して許容し得る塩の形態にある式Ｉの化合物、特に先の
実施例の一の生成物として記載される如く化合物を意味
するものとして理解されるべきである。 例Ａ：噴射剤を含んでなり、固体エアロゾールを形成し
そして０．１重量％の有効成分を含んでなる吸入懸濁薬 組成物 重量％ 有効成分，超微粉砕 ０．１ ソルビタントリオレエート ０．５ 噴射剤Ａ（トリクロロトリフルオロエタン） ４．４ 噴射剤Ｂ（ジクロロジフルオロメタン １５．０ および １，２−ジクロロテトラフルオロエタン） ８０．０ 湿分の押し出しと共に、通常のホモジナイザーを用い、
ソルビタントリオレエートを添加して有効成分をトリク
ロロトリフルオロエタンに懸濁させ、次いで懸濁液を計
量バルブを備えたエアゾール容器内に導入する。容器を
閉じそして噴射剤Ｂを用い加圧下で充てんする。
【００９０】例Ｂ：吸入に適した、Ｎａ又はＫの塩の形
にある有効成分の約２％水性溶液 組成物 有効成分（Ｋ又はＮａ塩） ２０００mg エチレンジアミン四酢酸のジナトリウム塩 １０mg 塩化ベンズアルコニウム １０mg 新たな蒸留水を加えて １００mlとする 噴射剤 必要に応じ 有効成分を約６０mlの新たに蒸留水に溶解し、次いで安
定剤（エチレンジアミンの四酢酸のジナトリウム塩）お
よび保存剤（塩化ベンズアルコニウム）を加える。全て
の成分を完全に溶解したら、得られた溶液を１００mlに
仕上げ次いで小さな複数の加圧ビンに導入する。ビンを
気密の方法で閉じる。噴射剤を、要求の如く、加圧下気
圧形で又は液体形で加える。
【００９１】成分Ｃ：０．０５重量％の有効成分を含ん
でなる軟膏剤 組成物 重量％ 有効成分 ０．０５ リセリン ４５．００ パラフィン油 １９．６０ セチルアルコール ５．００ 蜜ろう ５．００ ソルビタンセスキオレエート ５．００ ヒドロキシ安息香酸エステル ０．２０ 脱イオン水 ２０．１５ 脂肪物質および乳化剤を共に溶融する。防腐剤を水に溶
解し次いで溶液を乳化により高温で脂肪メルトに配合す
る。冷却後、脂肪メルトの部分中の有効成分の懸濁液を
エマルションに配合する。
【００９２】例Ｄ：各々５０mgの有効成分を含有する錠
剤 組成物（１００００個の錠剤） 有効成分 ５００．０ｇ ラクトース ５００．０ｇ ジャガイモデンプン ３５２．０ｇ ゼラチン ８．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ シリカ（高分散） ２０．０ｇ エタノール ｑ．ｓ． ラウリル 有効成分をラクトースおよび２９２ｇのジャガイモデン
プンと混合し、混合物をゼラチンのエタノール性溶液で
湿潤させ次いで篩を通して粒状化する。乾燥後、残りの
ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびシリカを混合し、混合物を圧縮し、各々有効成
分含有量５０．０mgを有する１４５mgの錠剤を得、これ
は所望により、微細投与のため切り目を設けることもで
きる。
【００９３】例Ｅ：各々有効成分１００mgを含有するフ
イルム塗布錠剤 組成（１０，０００個のフイルム塗布錠剤） 有効成分 １００．０ｇ ラクトース １００．０ｇ トウモロコシデンプン ７０．０ｇ タルク ８．５０ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．３６ｇ セラック ０．６４ｇ 水 適 量 塩化メチレン 適 量 有効成分、ラクトース、および４０ｇのコーンスターチ
を混合し、ペースト（１５ｇのコーンスターチおよび水
から加温してうる）で湿潤化し次いで造粒する。顆粒を
乾燥し、残りのトウモロコシデンプン、タルクおよびス
テアリン酸カルシウムを添加し、顆粒と混合する。混合
物を圧縮し、錠剤（重量：２８０mg）を得、これをヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよびセラックの塩化
メチレン溶液でコートする（被覆錠剤の最終重量：２８
３mg）。
【００９４】例Ｆ：各々１００mgの有効成分を含んでな
る硬ゼラチンカプセル剤 組成物（１０００個のカプセル） 有効成分 １００．０ｇ ラクトース ２５０．０ｇ マイクロクリスタリンセルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウムを０．２mmのメッシュ径を有す
る篩を通し凍結乾燥有効成分上に置く。二種の成分を密
に混合する。次いで最初にラクトースを０．６mmのメッ
シュ径を有する篩を通して添加し次いでマイクロクリス
タリンセルロースを０．９mmのメッシュ径を有する篩を
通して添加する。全ての四成分を１０分間密に混合す
る。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８mmのメ
ッシュ径を有する篩を通して添加する。更に混合（３
分）後、得られた配合物の３９０mg部分をサイズ０の硬
ゼラチンカプセルに導入する。
【００９５】例Ｇ：２．５mlのアンプルに対し５mgの有
効成分を含んでなる注射又は注入溶液 組成物（１０００個のアンプル） 有効成分 ５．０ｇ 塩化ナトリウム ２２．５ｇ ホスフェート緩衝液（pH：７．４） ３００．０ｇ 脱イオン水を加えて ２５００．０mlとする 有効成分および塩化ナトリウムを１０００mlの脱イオン
水に溶解する。溶液をミクロフィルターを通して濾過す
る。ホスフェート緩衝液を濾液に加え次いで混合物を脱
イオン水で２５００mlにする。単位用量形態を調製する
ため、混合物の２．５ml部分をガラスアンプルに導入
し、次いでこれは各々有効成分５mgを含んでなる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 221/06 221/16 (72)発明者 アンドレアス ベック ドイツ連邦共和国，79108 フライブルク, ロイテバッハガッセ 40 (72)発明者 マルク ゲルスパッヒャー スイス国，5200 ブルック，ブッヘンベー ク 15

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は各々互いに独立に水素、低級
    アルキル、ハロ−低級アルキル、アリール−低級アルキ
    ル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
    コキシ、ハロ−低級アルコキシ、アリール低級アルコキ
    シ、アシルオキシ、メルカプト、低級アルキル（−チ
    オ、−スルフィニル又は−スルホニル）、アミノ、低級
    アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アシルアミ
    ノ、ニトロ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカ
    ルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル
    又はシアノであるか、又はＲ1 およびＲ2 は共に一緒に
    なって−（ＣＨ2 ）m −（式中、ｍは３，４又は５であ
    る）を形成し、 Ｒ3 は水素、低級アルキル、（カルボキシ−、低級アル
    コキシカルボニル−、アミノカルボニル−、Ｎ−低級ア
    ルキルアミノカルボニル−、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル
    アミノカルボニル−又はシアノ−）低級アルキル、フェ
    ニル−低級アルキル；（カルボキシ−、低級アルコキシ
    カルボニル−、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルア
    ミノカルボニル−、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカ
    ルボニル−又はシアノ−）フェニル−低級アルキル（こ
    れはフェニル環において低級アルコキシにより更に置換
    されることができる）；又は基−ＮＨＳＯ2 Ｒ（基中、
    Ｒは低級アルキル、ハロ−低級アルキル又はアリールで
    ある）により置換されている低級アルキルであり、 Ｒ4 およびＲ5 は各々互いに独立に低級アルキルである
    か、又はＲ4 およひＲ5 は共に一緒になって−（Ｃ
    Ｈ2 ）n −（式中、ｎは３，４，５又は６である）を形
    成し、 ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ2 であり、 Ａｒは１，３−フェニレン又は２，７−ナフチレンであ
    り、そしてＹはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、
    低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノであ
    る）で表わされる化合物又はその塩。
  2. 【請求項２】 式Ｉ（式中、Ｒ1 およびＲ2 は各々互い
    に独立に水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、フ
    ェニル−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
    ルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、フェニル−低級アル
    コキシ、低級アルキル（−チオ、−スルフィニル又は−
    スルホニル）、ニトロ、低級アルカノイル又はシアノで
    あるか、又はＲ1 およびＲ2 は共に一緒になって−（Ｃ
    Ｈ2 ）3 −又は−（ＣＨ2 ）4 −を形成し、 Ｒ3 は水素、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキ
    ル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ
    −ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキル；
    （カルボキシ−又は低級アルコキシカルボニル−）−フ
    ェニル−低級アルキル（これはフェニル環において低級
    アルコキシにより更に置換されることができる）；又は
    基−ＮＨＳＯ2 Ｒ（基中、Ｒは低級アルキル、（トリフ
    ルオロメチル、フェニル、低級アルキル−フェニル又は
    低級アルケニルオキシ−フェニルである）により置換さ
    れている低級アルキルであり、 Ｒ4 およびＲ5 は各々互いに独立に低級アルキルである
    か、又はＲ4 およひＲ5 は共に一緒になって−（Ｃ
    Ｈ2 ）4 −又は−（ＣＨ2 ）5 −を形成し、 ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ2 であり、 Ａｒは１，３−フェニレン又は２，７−ナフチレンであ
    り、そしてＹはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、
    低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノであ
    る）である請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 【請求項３】 式Ｉ（式中、Ｒ1 およびＲ2 は各々互い
    に独立に水素、低級アルキル、トルフルオロメチル、ハ
    ロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル（−チオ、−ス
    ルフィニル又は−スルホニル）、ニトロ又はシアノであ
    り、Ｒ3 は水素、低級アルキル、カルボキシ−低級アル
    キル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｎ，
    Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキル
    又は（カルボキシ−又は低級アルコキシカルボニル−）
    −フェニル−低級アルキルであり、Ｒ4 およびＲ5 は各
    々互いに独立に低級アルキルであるか、又はＲ4 および
    Ｒ5 は共に一緒になって−（ＣＨ2 ）4 −又は−（ＣＨ
    2 ）5 −を形成し、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，又はＳＯ2 であ
    り、Ａｒは１，３−フェニレン又は２，７−ナフチレン
    であり、そしてＹはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
    ノ、低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノで
    ある）で表わされる、請求項１記載の化合物又はその
    塩。
  4. 【請求項４】 式Ｉ（式中、Ｒ1 およびＲ2 は各々互い
    に独立に水素、低級アルキル、トルフルオロメチル、ハ
    ロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ニトロ又
    はシアノであり、Ｒ3 は水素、低級アルキル、カルボキ
    シ−低級アルキル、又はカルボキシフェニル−低級アル
    キルであり、Ｒ4 およびＲ5 は各々互いに独立に低級ア
    ルキルであるか、又はＲ4 およびＲ5 は共に一緒になっ
    て−（ＣＨ2 ）4 −又は−（ＣＨ2 ）5 −を形成し、Ｘ
    はＯ，Ｓ，ＳＯ，又はＳＯ2 であり、Ａｒは１，３−フ
    ェニレン又は２，７−ナフチレンであり、そしてＹはヒ
    ドロキシ、アルコキシ、又はアミノである）で表わされ
    る、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得
    る塩。
  5. 【請求項５】 式Ｉ（式中、Ｒ1 は水素、低級アルキ
    ル、トルフルオロメチル、ハロゲン、低級アルコキシ、
    低級アルキルチオ、ニトロ又はシアノであり、Ｒ2 およ
    びＲ3 は水素であり、Ｒ4 およびＲ5 は各々互いに独立
    にＣ1 〜Ｃ3 アルキルであるか、又はＲ4 およびＲ5 は
    共に一緒になって−（ＣＨ2 ）4 −又は−（ＣＨ2 ）5
    −を形成し、ＸはＯ又はＳであり、Ａｒは１，３−フェ
    ニレン又は２，７−ナフチレンであり、そしてＹはヒド
    ロキシである）で表わされる、請求項１記載の化合物又
    はその医薬として許容し得る塩。
  6. 【請求項６】 次式Ｉａ： 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は各々互いに独立に水素、塩素
    又はフッ素であり、Ｒ 3 は水素であり、Ｒ4 およびＲ5
    はエチルであり、ＸはＯであり、そしてＹはヒドロキ
    シ、低級アルコキシ又はアミノである）で表わされる、
    請求項１記載の化合物又はその医薬として許容され得る
    塩。
  7. 【請求項７】 次式Ｉａ（式中、Ｒ1 は水素、塩素又は
    フッ素であり、Ｒ2は水素又はフッ素であり、Ｒ3 は水
    素であり、Ｒ4 およびＲ5 はエチルであり、ＸはＯであ
    りそしてＹはヒドロキシである）で表わされる、請求項
    ６記載の化合物又はその医薬として許容され得る塩。
  8. 【請求項８】 ４−〔３−（２−キノリニルメトキシ）
    フェニルアミノ〕−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸
    である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容
    し得る塩。
  9. 【請求項９】 ４−〔３−（７−フルオロ−２−キノリ
    ニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２−ジエチルオ
    キソ酪酸である、請求項１記載の化合物又はその医薬と
    して許容し得る塩。
  10. 【請求項１０】 ４−〔３−（７−トリフルオロメチル
    −２−キノリニルメトキシ）フェニルアミノ〕−２，２
    −ジエチル−４−オキソ酪酸である、請求項１記載の化
    合物又はその医薬として許容し得る塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれか１項に記載
    の化合物および少なくとも１種の医薬として許容され得
    る担体を含んでなる医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 動物又は人体の治療的処置に対する方
    法において使用するための請求項１〜１０のいずれか１
    項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ロイコトリエン（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅ
    ｎｅｓ）の阻害に応答する疾患の治療に使用するための
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 医薬組成物の製造における、請求項１
    〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 アレルギーおよび炎症プロセスの治療
    用医薬組成物の製造における、請求項１〜１０のいずれ
    か１項に記載の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方
    法であって、（ａ）次式II： 【化３】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，ＸおよびＡｒは式Ｉに対し
    て定義された意味と同じである）で表わされる化合物
    を、次式III ： 【化４】 （式中、基−ＣＯＺ1 はカルボキシ又は反応性カルボキ
    シ誘導体でありそしてＲ4 ，Ｒ5 およびＹは式Ｉに対し
    て定義された意味と同じである）で表わされる化合物と
    反応させるか、又は（ｂ）次式IV： 【化５】 （式中、Ｚ2 は離核性離脱基でありそしてＲ1 およびＲ
    2 は式Ｉに対して定義された意味と同じである）で表わ
    される化合物を次式Ｖ： 【化６】 （式中、Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘ，ＡｒおよびＹは式Ｉに
    対して定義された意味と同じである）で表わされる化合
    物又はその塩と反応させ、 次いで、所望により式Ｉの得られた化合物を式Ｉの別種
    の化合物に変換するか、および／又は所望により得るこ
    とのできる塩を遊離化合物又は別種の塩に変換し、およ
    び／又は塩形成性を有する式Ｉの得ることのできる遊離
    化合物を塩に変換する、前記製造方法。
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