JPH07304741A - カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、式 【化１】 〔式中Ｒは２−エトキシフェニル基を示す。〕で表わさ
れるカルボスチリル誘導体及びその塩、並びに之等から
選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有すること
を特徴とする精神分裂病治療剤を提供する。 【効果】本発明精神分裂病治療剤は、主作用であるドー
パミン受容体遮断作用が高く、副作用であるα遮断作用
が少なく、上記主作用の選択性が高い点より有効であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なカルボスチリル誘
導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤に関す
る。

【０００２】

【従来技術とその課題】精神分裂病は、中枢のドーパミ
ン作動神経系の過剰活動に原因があるとされており（ド
ーパミン過剰仮説；融道男，代謝，第２２巻，ｐ４９
（１９８５）、ファルマシアレビュー，Ｎｏ．１０，
“こころと薬”日本薬学会編集等参照）、クロロプロマ
ジンを始めとするフェノチアジン系、ハロペリドールで
代表されるブチロフェノン系及びスルピライドのような
ベンズアミド系化合物等の抗ドーパミン作用、即ち中枢
のドーパミン受容体遮断作用のある薬剤が数多く開発さ
れ、精神分裂病の幻覚妄想、興奮等の所謂急性期の陽性
症状の改善の目的で広範囲に使用されている。

【０００３】しかしながら、これらの薬剤の多くは、慢
性期の陽性症状及び感情の鈍麻、情動の平板化、思考解
体等の所謂陰性症状の改善に対しては無効であると言わ
れている。更にこれらの薬剤は、線状体のドーパミン受
容体を遮断することにより、アカシジア、ジストニア、
パーキンソン様の運動障害及び遅発性ジスキネシア等の
重大な副作用が多く、更に過プロラクチン血症等の副作
用が問題となっており（ G.M.Simpson, E.H.Pi,J.J.Sra
mek,Jr.Drugs, ２１，ｐ１３８（１９８１）参照）、よ
り安全で臨床的に有効な薬剤の開発が望まれている。

【０００４】本発明者は、精神分裂病の陰性症状の改善
のみならず、陽性症状の改善にも有効で、且つ従来の薬
剤の有しているような副作用の少ない精神分裂病治療薬
の開発を目的とし、強力なドーパミン受容体遮断作用を
有するカルボスチリル誘導体を見い出すべく鋭意研究を
重ねてきた。ここで、従来の薬剤の有している副作用と
は、フェノチアジン系薬剤では、強力なα遮断作用に基
づく起立性低血圧及び過鎮静であり、また強力なドーパ
ミン受容体遮断作用を有する薬剤では、線状体のドーパ
ミン受容体を遮断することによるカタレプシー、アカシ
ジア、ジストニア等の所謂錘体外路症状等の副作用であ
る。

【０００５】しかして、従来より各種のカルボスチリル
誘導体が、例えば抗ヒスタミン剤（特開昭５４−１３０
５８７号公報、特開昭５４−１２７３７１号公報、特開
昭５５−１２４７６６号公報等参照）、中枢神経抑制剤
乃至鎮痛剤（特開昭５４−１３０５８７号公報、特開昭
５６−４６８１２号公報、特開昭５６−４９３６１号公
報、特開昭６２−１４９６６４号公報等参照）、抗アレ
ルギー剤（特開昭５５−２６９３号公報等参照）、低酸
素症治療剤（特開昭６２−１３５４２３号公報等参照）
等の医薬用途に提案、開発されているが、之等各公報に
具体的に開示されたカルボスチリル誘導体は、精神分裂
病治療剤に要求される最も重要な作用であるドーパミン
受容体遮断作用がいずれも尚不充分であり、しかも之等
は副作用であるα遮断作用がかなり強く、その安全使用
範囲の狭さより、精神分裂病治療剤としての臨床的利用
は困難であった。

【０００６】即ち、上記α遮断作用の強さをエピネフィ
リン投与によるマウスの致死の５０％抑制するに要する
化合物の投与量（ＥＤ₅₀mg／kg、経口投与）で示し、主
作用であるドーパミン受容体遮断作用の強さを、ドーパ
ミンアゴニストであるアポモルフィネ投与によって誘起
されるマウスの常同行動を５０％抑制するに要する化合
物の投与量（ＥＤ₅₀mg／kg、経口投与）で示した時、前
記各公報に開示されたカルボスチリル誘導体は、総じて
ドーパミン受容体遮断作用が弱すぎ、また該作用の強い
ものではそれだけ副作用であるα遮断作用も強く、所望
の治療効果及び安全性の面で実用的ではなかった。

【０００７】しかるに、本発明者らは引き続く研究の結
果、前記各公報に具体的に開示のないある特定のカルボ
スチリル誘導体が、実に驚くべきことに、上記ドーパミ
ン受容体遮断作用が強くしかもα遮断作用は弱く、目的
に合致する精神分裂病治療剤として有効であるという事
実を発見した。本発明は、斯かる知見に基づき完成され
たものである。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】即ち、本発明は、下式
（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩、
並びに之等の化合物から選ばれる少なくとも１種を有効
成分として含有する精神分裂病治療剤を提供するもので
ある。

【０００９】

【化３】

【００１０】〔式中Ｒは２−エトキシフェニル基を示
す。〕 上記式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体は、種
々の方法により製造され得るが、その一例を示せば例え
ば下記反応式で示される方法に従い製造される。

【００１１】

【化４】

【００１２】［式中Ｒは前記に同じ。Ｘ¹ はハロゲン原
子又はメシチルオキシ、トシルオキシ基等のハロゲン原
子と同様の置換反応を起こす基を示す。］ 上記において式（３）で表わされる化合物と式（４）で
表わされる化合物との反応は、無溶媒又は通常の不活性
溶媒中、室温〜２００℃、好ましくは６０〜１２０℃の
温度条件下、数時間〜２４時間程度で完結する。不活性
溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の
極性溶剤をいずれも使用できる。上記反応はより有利に
は塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行な
われる。該塩基性化合物としては、例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機
塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジ
ン、キノリン等の有機塩基等を使用できる。また上記反
応は、必要に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃
化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物を添加して行
ない得る。上記反応における式（３）で表わされる化合
物と式（４）で表わされる化合物との使用割合は、通常
前者に対し後者を等モル以上、好ましくは等モル〜５倍
モル、より好ましくは等モル〜１．２倍モルとすればよ
い。

【００１３】

【化５】

【００１４】［式中、Ｒは前記に同じ、Ｘ² はハロゲン
原子を示す。］ 反応式−２において式（５）で表わされる化合物と式
（６）で表わされる化合物との反応は、好ましくは塩基
性化合物を脱ハロゲン化水素剤とし、適当な溶媒中室温
〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃で数時間〜１５
時間内に行なわれる。上記において適当な溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジオキサン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等を例示できる。また脱ハロゲン化炭化
水素として利用できる塩基性化合物としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウムエトキサイド、水素化ナトリウム、
金属カリウム、ナトリウムアミド、ピリジン、キノリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の第三級
アミン類等を例示できる。上記反応においては、反応促
進剤として沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アル
カリ金属化合物を使用することもできる。式（５）で表
わされる化合物と式（６）で表わされる化合物との使用
割合は特に制限はないが、前者１モル当り後者を１モル
以上、通常は１〜５モル、好ましくは１〜１．２モル程
度用いるのがよい。

【００１５】

【化６】

【００１６】［式中、Ｒ及びＸ² は前記に同じ。］ 式（７）の化合物と式（８）の化合物との反応は、適当
な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行なわ
れる。使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール等の低級アルコ
ール類、ピリジン、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等を例示できる。使用される
塩基性化合物としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリアム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基
等を例示できる。式（８）の化合物の使用量としては、
式（７）の化合物に対して少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜３倍モル量使用するのがよい。該反応は、通
常室温〜１８０℃、好ましくは８０〜１５０℃付近に
て、３〜３０時間程度にて反応は終了する。

【００１７】

【化７】

【００１８】［式中、Ｒ及びＸ¹ は前記に同じ。］ 式（９）の化合物と式（１０）の化合物の反応は、適当
な溶媒中、塩基性化合物の存在又は非存在下に行なうこ
とができる。ここで使用される溶媒としては水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等の
低級アルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、酢酸、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示できる。使
用される塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート、１，５−ジアザビシクロ［４，３，
０］ノネン−５−（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジ
アザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等
の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
等を例示できる。式（１０）の化合物の使用量は、式
（９）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜５倍モル量使用するのがよい。該反応は、
通常４０〜１２０℃、好ましくは７０〜１００℃付近に
て、１〜１５時間程度にて反応は終了する。

【００１９】

【化８】

【００２０】［式中、Ｒ及びＸ¹ は前記に同じ。］ 式（１１）の化合物と式（１２）の化合物の反応は、前
記式（９）の化合物と式（１０）の化合物との反応と同
様の条件下に行なわれる。

【００２１】上記反応式−１において、出発原料として
用いられる式（４）の化合物は、例えば下記反応式−６
に示す方法により製造される。

【００２２】

【化９】

【００２３】［式中、Ｒ及びＸ¹ は前記に同じ。］ 式（１０）の化合物と式（１３）の化合物の反応は、前
記式（９）の化合物と式（１０）の化合物の反応と同様
の条件下に行なわれる。

【００２４】本発明の式（１）で表わされるカルボスチ
リル誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させること
により容易に酸付加塩とすることができる。該酸として
は例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることがで
きる。

【００２５】また本発明の式（１）で表わされるカルボ
スチリル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的
に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易
に塩を形成させることができる。該塩基性化合物として
は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げ
ることができる。

【００２６】斯くして得られる各々の行程での目的化合
物は、通常の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プロパラテ
イブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

【００２７】式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製
剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、
増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤
等の稀釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使
用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロ
パノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或
いは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に
成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレン
グリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー
ルのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙
げることができる。注射剤として調製される場合には液
剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好
ましく、これら液剤、丸剤及び懸濁剤の形態に成形する
のに際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用され
ているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコー
ル、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙
げることができる。尚、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを本発
明薬剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を該治療中に含有せしめてもよい。

【００２８】本発明の精神分裂病治療剤中に含有される
べき式（１）の化合物の量は特に限定されず広範囲に選
択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましく
は１〜３０重量％である。

【００２９】本発明の精神分裂病治療剤の投与方法には
特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例
えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合に
は単独で或いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混
合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉
内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合
には直腸内投与される。

【００３０】本発明の精神分裂病治療剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等によ
り適宜選択されるが、通常有効成分である式（１）の化
合物の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．１〜１０ｍｇ
とするのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を１
〜２００ｍｇ含有するのがよい。

【００３１】

【実施例】以下に本発明化合物の製造のための製造参考
例及び製造例を挙げ、次いで薬理試験結果及び製剤例を
掲げる。

【００３２】

【製造参考例１】 （１） 炭酸カリウム４．０６ｇの水４００ｍｌ溶液に
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル４０
ｇ及び１，４−ジブロモブタン１５８ｇを加え３時間加
熱還流する。反応混合物をジクロロメタンにて抽出、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジ
クロロメタン）にて精製後、ｎ−ヘキサン−エタノール
より再結晶して、５０ｇの７−（４−ブロモブトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得る。

【００３３】無色針状晶 ｍｐ．１１０．５〜１１１．０℃ （２） ７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル４７ｇ及び沃化ナトリウム３５ｇのア
セトニトリル６００ｍｌ懸濁液を３０分間加熱還流す
る。更に１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン
４０ｇ及びトリエチルアミン３３ｍｌを加え、３時間加
熱還流する。溶媒を留去後、得られた残渣をクロロホル
ムに溶かし、水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶
媒を留去して得られた残渣をエタノールより２回再結晶
して、５７．１ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリルを得る。

【００３４】無色鱗片状晶 ｍｐ１３９．０〜１３９．５℃ （３） ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．０ｇを２０ｍｌのエタノールに加
熱溶解し、攪拌下、飽和塩酸エタノール溶液を加え、析
出する結晶を濾取、これをエタノールより再結晶して
０．７５ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・塩酸塩を得る。

【００３５】ｍｐ２１４〜２２２℃（分解） 白色粉末状 （４） ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．０ｇを１０ｍｌのエタノールに溶
解し、硫酸−エタノール（１ｍｌ濃硫酸／１０ｍｌエタ
ノール）４ｍｌを加え、溶媒を留去する。エタノール１
０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、加熱して溶液とし、再結
晶し、結晶を濾取後、更にエタノール−水より再結晶し
て１．０２ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・硫酸塩を得る。

【００３６】ｍｐ２２０〜２２５℃ 白色粉末状 （５） ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．０ｇ及びフマル酸２９０ｍｇを用
いて前記硫酸塩と同様に処理して、エタノールより再結
晶して０．９７ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル・フマル酸塩を得る。

【００３７】ｍｐ１９６〜１９８℃ 白色粉末状 （６） ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．０ｇ及びマレイン酸２９０ｍｇを
用いて、前記硫酸塩と同様に処理して、エタノールより
再結晶して０．９８ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジ
クロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・マレイン酸塩を得
る。

【００３８】ｍｐ１７２〜１８０℃ 白色粉末状

【００３９】

【製造例１】 （１） 適当な出発原料を用いて、製造参考例１の
（２）と同様にして、エタノールより再結晶して、７−
｛４−［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
得る。

【００４０】ｍｐ１３３〜１３４℃ 無色粒状 （２） 上記（１）で得た化合物を用いて、製造参考例
１の（３）と同様にして、エタノールより再結晶して、
７−｛４−［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・塩酸塩を得る。

【００４１】ｍｐ２１４〜２１８℃ 無色微針状晶

【００４２】

【薬理試験方法】

ａ）マウスにおける抗アポモルフィネ作用 １群６匹として実験を行なった。試験化合物を経口投与
１時間後にアポモルフィネ（１．２５ｍｇ／ｋｇ）を皮
下投与し、発現する常同行動をＰuechらの方法（Ｎeuro
pharmacology，Ｖol. ２０，ｐ１２７９，１９８１）に
従ってスコア化し、そのスコアを指標として試験化合物
の抗アポモルフィネ作用を検討した。コントロール群の
スコアの平均値の５０％以下のスコアを動物を抗アポモ
ルフィネ作用陽性と判定し、５０％有効用量（ＥＤ
₅₀値）を求めた。

【００４３】ｂ）マウスにおける抗エピネフィリン致死
作用 Janssen,P.et al.Arzneim.Forsch.,１３，２０５（１９
６３）に従い、１群６匹として実験を行なった。試験化
合物を経口投与１時間後に、致死量であるエピネフィリ
ン（１．５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し４時間後のマウ
スの生存の有無を観察した。生存したマウスを抗エピネ
フィリン致死作用陽性と判定し、５０％有効用量（ＥＤ
₅₀値）を求めた。

【００４４】供試化合物として製造例１の（２）で得ら
れた化合物（塩酸塩）（表中、化合物１という）を用い
て得られた上記試験の結果を下記第１表に示す。

【００４５】尚、第１表には、比較のため以下の各比較
化合物及び対照としてクロロプロマジンをそれぞれ用い
て、同様の試験を行なって得られた結果を併記する。

【００４６】比較Ｎｏ．１：７−｛３−〔４−（２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（特開昭５５−１２７
３７１号実施例１４３の化合物） 比較Ｎｏ．２：７−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭６２−１４９６６４号実施
例８、特開昭５６−４６８１２号実施例５０、特開昭５
５−１２７３７１号実施例５０、特開昭５５−１２４７
６６号実施例５０及び特開昭５４−１３０５８７号実施
例６６の化合物） 比較Ｎｏ．３：７−｛３−〔４−（２−エトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭５６−４６８１２号実施例
４４、特開昭５５−１２７３７１号実施例４４、特開昭
５５−１２４７６６号実施例４４及び特開昭５４−１３
０５８７号実施例７７の化合物） 比較Ｎｏ．４：７−｛４−〔４−フェニル−１−ピペラ
ジニル〕ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリル
（特開昭６２−１４９６６４号実施例９、特開昭５６−
４６８１２号実施例５４、特開昭５５−１２７３７１号
実施例５４、特開昭５５−１２４７６６号実施例５４及
び特開昭５４−１３０５８７号実施例７１の化合物） 比較Ｎｏ．５：７−｛３−〔４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭６２−１３５４２３号のＮ
ｏ．６、特開昭６２−１４９６６４号実施例７、特開昭
５６−４６８１２号実施例４８、特開昭５５−１２７３
７１号実施例４８、特開昭５５−１２４７６６号実施例
４８及び特開昭５４−１３０５８７号実施例６４の化合
物） 比較Ｎｏ．６：７−｛４−〔４−（２−ニトロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭５６−４９３６１号記載の
化合物） 比較Ｎｏ．７：７−｛３−〔４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］カルボスチリル
（特開昭５５−２６９３号記載の化合物）

【００４７】

【表１】

【００４８】但し、第１表中、＊印は３ｍｇ／ｋｇ経口
投与後の％コントロール値（３ｍｇ／ｋｇ投与では５０
％有効用量に達しない）を示し、＊＊印は６４ｍｇ／ｋ
ｇ経口投与後の％コントロール値（同様に６４ｍｇ／ｋ
ｇ投与では５０％有効用量に達しない）を示す。

【００４９】上記第１表より、本発明化合物は、比較Ｎ
ｏ．１〜７の化合物及び対照としたクロロプロマジンの
いずれと対比しても、主作用であるドーパミン受容体遮
断作用の指標とする抗アポモルフィネ作用（Ａ）におい
て、非常に優れたものであり、また副作用であるα遮断
作用の指標とする抗エピネルフィリン作用（Ｂ）も少な
く、主作用の選択性を示すＢ／Ａの点でも優れているこ
とが明らかである。

【００５０】

【製剤例１】 ７−｛４−［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝− ３，４−ジヒドロカルボスチリル ５００ｍｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００） ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ０．４ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ｇ メチル−パラベン ０．１８ｇ プロピル−パラベン ０．０２ｇ注射用蒸留水 １００ｍｌ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の蒸留水に溶解し
た。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物、
ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレートを順次溶解させ、次のその溶液に注射
用蒸留水を加えて最終の容量に調整し、適当なフィルタ
ーペーパーを用いて滅菌濾過して１ｍｌずつアンプルに
分注し、注射剤を調製した。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中Ｒは２−エトキシフェニル基を示す。〕で表わさ
   れるカルボスチリル誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】７−｛４−［４−（２−エトキシフェニ
   ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
   ロカルボスチリルである請求項１に記載の誘導体。
3. 【請求項３】式 【化２】 〔式中Ｒは２−エトキシフェニル基を示す。〕で表わさ
   れるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少な
   くとも１種を有効成分として含有することを特徴とする
   精神分裂病治療剤。
4. 【請求項４】有効成分が７−｛４−［４−（２−エトキ
   シフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４
   −ジヒドロカルボスチリルである請求項３に記載の精神
   分裂病治療剤。