CZ372296A3 - Pharmaceutical compounds - Google Patents
Pharmaceutical compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CZ372296A3 CZ372296A3 CZ963722A CZ372296A CZ372296A3 CZ 372296 A3 CZ372296 A3 CZ 372296A3 CZ 963722 A CZ963722 A CZ 963722A CZ 372296 A CZ372296 A CZ 372296A CZ 372296 A3 CZ372296 A3 CZ 372296A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indol
- dihydro
- alkyl
- hydrogen
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- BEURGOUECPUBLO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-1-ylmethanone;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 BEURGOUECPUBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- -1 ethoxy, hydroxy Chemical group 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)oxane Chemical compound ClCCOC1CCCCO1 ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- YWYAMZMSYNHYFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(CCCl)C(=O)C(=O)C2=C1 YWYAMZMSYNHYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCHSJOIHTKPUCQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 YCHSJOIHTKPUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLCXMPZXXDNQCL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-5-fluoroindole-2,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2N(CCCl)C(=O)C(=O)C2=C1 LLCXMPZXXDNQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- JZNPWJKPTZJCBS-UHFFFAOYSA-N 3,3,4-trimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(C)(C)C(=O)N2 JZNPWJKPTZJCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYAKYUXJICYFKK-UHFFFAOYSA-N 3,3,6-trimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 JYAKYUXJICYFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEECFDSMFJQZJJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-methylsulfonyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 SEECFDSMFJQZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHOPEANMMMDFSC-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(C)CC1=CC=CC=C1 HHOPEANMMMDFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WALJENJULXWTAI-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-methylsulfanyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(SC)CC1=CC=CC=C1 WALJENJULXWTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUQLQSYPHYDANL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-methylsulfanyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(SC)(C)C(=O)NC2=C1 CUQLQSYPHYDANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRERPUBCHSFCTJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 KRERPUBCHSFCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILNXXWVPLIPNIA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 ILNXXWVPLIPNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UVBXLMBIXAPNBB-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 UVBXLMBIXAPNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDKKOHGDNDAYSJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3,3,5-trifluoroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2N(CCCl)C(=O)C(F)(F)C2=C1 NDKKOHGDNDAYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DANCGJRODAZBFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCl)C(=O)CC2=C1 DANCGJRODAZBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODQMPWVFSOPCEY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-5-fluoro-3h-indol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2N(CCCl)C(=O)CC2=C1 ODQMPWVFSOPCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGQOMAGGRWJRGD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethyl-5-methylsulfonylindol-2-one Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 VGQOMAGGRWJRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPKDMMCPRSIWAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 YPKDMMCPRSIWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIUJAQHRFPFJBW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-3-phenylindol-2-one Chemical compound O=C1N(CCO)C2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 MIUJAQHRFPFJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBQWHFLDMDRAOV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(C)(C)C(=O)N2CCO SBQWHFLDMDRAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYDHVQONFZPCGK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5-methoxy-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2N(CCO)C(=O)C(C)(C)C2=C1 MYDHVQONFZPCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRWLXCRLJQEJHE-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C(=O)CC2=C1 NRWLXCRLJQEJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- SJEHQYIHAFTLMS-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1CC1=CC=CC=C1 SJEHQYIHAFTLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOTNQRAKMXNNIZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-3-methylindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 UOTNQRAKMXNNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MELXASDUZSIPON-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-3-propan-2-yl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(SC)(C(C)C)C(=O)NC2=C1 MELXASDUZSIPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBCAGYXKVWZWGC-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 UBCAGYXKVWZWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXYMBWZXRWURD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 PRXYMBWZXRWURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CFGCREKDRNZPDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3,3-difluoroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(F)(F)C(=O)N(CCCl)C2=C1 CFGCREKDRNZPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAUFDBBIRLDPAB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3,4-trimethylindol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(C)(C)C(=O)N2CCO FAUFDBBIRLDPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTRJTKJXJYSXDY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3,5-trimethylindol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2N(CCO)C(=O)C(C)(C)C2=C1 RTRJTKJXJYSXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXSKXBXZGGFSO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3,6-trimethylindol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 SMXSKXBXZGGFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRBIZLJSXNWBU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3,7-trimethylindol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N(CCO)C(=O)C2(C)C PKRBIZLJSXNWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUIWTDYQPQWGIS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-3-methylsulfanylindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(SC)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 KUIWTDYQPQWGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCBQZCEQQNOTB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3-methylsulfanyl-3-propan-2-ylindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(SC)(C(C)C)C(=O)N(CCO)C2=C1 DDCBQZCEQQNOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMPJDZAHSMAMN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-(2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1C XNMPJDZAHSMAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YISWZQCEBFLMEK-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-trimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(C)(C)C2=C1 YISWZQCEBFLMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOVEBYJRFGAKQ-UHFFFAOYSA-N 3,3,7-trimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2(C)C MWOVEBYJRFGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZHRKOVLKUYCQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 KEZHRKOVLKUYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKHCILBFLOKXSA-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(2-hydroxyethyl)-3-methylindol-2-one Chemical compound O=C1N(CCO)C2=CC=CC=C2C1(C)CC1=CC=CC=C1 GKHCILBFLOKXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCIXDYBPIPHQW-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(2-hydroxyethyl)-3-methylsulfanylindol-2-one Chemical compound O=C1N(CCO)C2=CC=CC=C2C1(SC)CC1=CC=CC=C1 YOCIXDYBPIPHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCPDMGHAXUIGH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(C)C(=O)NC2=C1 CTCPDMGHAXUIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPKYRUCKBOOIR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-phenyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 KWPKYRUCKBOOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNHYIZZFQBGHY-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C)C(=O)NC2=C1 YGNHYIZZFQBGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMVHQUBMARWDA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical group COC1=CC=CC2=C1C(C)(C)C(=O)N2 AVMVHQUBMARWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 5-Fluoroisatin Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- FGHWXHNFUJKNHJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 FGHWXHNFUJKNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGGUFOCFQMEIGO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 IGGUFOCFQMEIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- QWHYSBHTCJIXPO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2NC(=O)C(C)(C)C2=C1 QWHYSBHTCJIXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 101100328884 Caenorhabditis elegans sqt-3 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F Chemical compound F[S](F)F PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCDZZISZTZXNW-UHFFFAOYSA-N N1C(CC2=CC=CC=C12)=O.CC1(C=NC2=CC=CC=C12)C.CC1(C(N(C2=CC=CC=C12)CCO)=O)C Chemical compound N1C(CC2=CC=CC=C12)=O.CC1(C=NC2=CC=CC=C12)C.CC1(C(N(C2=CC=CC=C12)CCO)=O)C SRCDZZISZTZXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- VXDMTXKXZZNCGP-UHFFFAOYSA-N chloro(trimethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C[Si](C)(C)Cl VXDMTXKXZZNCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- NCNISYUOWMIOPI-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-dithiol Chemical compound CCC(S)S NCNISYUOWMIOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Sloučeniny typu indolu-2-onu jsou popsány v literatuře, že mají potenciální použití jako analgetika nebo pro léčení rozpoznávacích onemocnění nebo jako inhibitory cholinesterázy, jako např. v J.Med.Chem. 1991, 34, 827-841, WO 93/12085 a CA 119: 22564t.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají vzorec (I)
ve kterém je R1 nebo R2 každé vodík, Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, HO-Ci-4alkyl, Ci-4alkoxy-Ci-4alkyl, Ci _.*alkyl thio, halogen, Ph, PhCR*R- kde Ph je volitelně substituovaný fenyl a R* a R” jsou každé vodík nebo Ci_4alkyl, nebo R1 a R2 společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří C3-6 cykloalkyl skupinu, >C=O, >C=N0R*, kde R· je vodík nebo C1-4 alkyl,
R3, R4 a R5 jsou každé vodík, halogen, nitro, Ci_4alkyl, C1-4 alkoxy, Ci_4alkylthio, Ci_4alkyl-CO-, C1 -4a1ky1-S(O)m-, kde m je 0, 1 nebo 2, R-RN-SO2-, -COOR·, -CONR'R“, -NR'R”, -N(OR')COOR, -COR·, -NHSO2R·, kde R' a R jsou každé vodík nebo Ci-4alkyl,
R6 a R7 jsou každé vodík nebo C1-4 alkyl a n je od 1 do 6,
X je kyslík nebo sira, (CH2)q tr * W je Skupina W· nebo V,
kde p je od 4 do 7 a q a r jsou každé od 1 do 3, y je >C0 nebo -CH(OH)-, a
Z je volitelně substituovaný fenyl nebo volitelně substi tuovaný heteroary1, a jejich soli a estery.
I
Udává se. že sloučeniny z tohoto vynálezu se používají pro léčení onemocnění centrálního nervového systému. Jsou aktivní v testech, které indikují serotoergickou modulaci.
Ve výše zmíněném vzorci (I), Ci_4alkyl skupina zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a terc-butyl skupinu a výhodné jsou skupiny methyl nebo ethyl. Ci-4alkoxy skupina je taková alkyl skupina, která je přes kyslíkový atom připojena ke kruhu a halogenový atom je s výhodou chlor, brom, nebo fluor, zvláště chlor nebo fluor. Substituovaná fenyl skupina je fenyl, který je substituován jedním nebo více, například od jednoho do tří, substituenty, které se voli ze Ci-4alkylu, zvláště methyl, z Ci_4 alkoxylu, zvláště methoxy a ethoxy, z hydroxy, nitro, kyano, halogen skupiny, zvláště chlor nebo fluor, z trihalogenmethyl skupiny, zvláště trifluormethyl, a z karboxy a Ci-4alkoxy-karbony1 skupiny.
Heteroaryl skupina má jeden nebo více hetero atomů, které se volí například z kyslíku, dusíku, síry a s výhodou obsahují od 5 do 10 uhlíkových atomů. S výhodou obsahuje heteroaryl skupina jeden heteroatom a je vzorce: kde Q je -0-, -S-, nebo -NR- a R je vodík nebo Ci-ealkyl. Podobně heteroaryl skupina obsahuje připojený benzenový cyklus jako například '
Když n je větší než 1, hodnoty R6 a R7 nemusí být identické v každé se opakující methylenové jednotce.
Dává se přednost sloučeninám, které mají jednu nebo více následujících charakteristik:
( i) X je kyslík (ii) R1 a R2 jsou každé vodík, Ci-4alkyl, Ci_4alkylthio nebo benzyl (iii) R1 a R2 jsou obě methyl (iv) R1 je vodík a R2 je methyl (v) R3, R4 a R5 jsou každé vodík, halogen nebo Ct-4alkyl (v i) R6 a R7 j sou obě vod í k (vii) n je 2 (viii) K je
(CHáp (ix) p ie 5 (χ) Y je >C0 <xi) Z ie volitelně substituovaný fenyl
Preferovaná skupina sloučenin má vzorec (II):
s výhodou je to taková sloučenina, kde R1 a R2 isou každé vodík nebo Ci_4alkyl, R3 ie vodík, Ci_4alkyl nebo halogen, n ie 2 a R8 ie vodík nebo halogen. S výhodou ie benzoyl substituent připojen k piperidinylovému kruhu v poloze 4. Zeiména se dává přednost skupině, ke které isou obě R1 a R2 vodík a R3 ie vodík nebo fluor, n ie 2 a R8 ie halogen, s výhodou fluor, a ieiich sol i .
Je třeba si uvědomit, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, které dávají vzniknout ísomerům. Sloučeniny se běžně připravují jako racemické směsi a jako takové se běžně používají, ale jednotlivé isomery je možné isolovat běžnými technikami, jesliže je to požadováno. Takové racemické směsi a jednotlivé optické isomery tvoří část tohoto vynálezu. Dává se přednost použití enantiomerně čistých forem.
Je ovšem možné připravit soli a estery sloučenin z tohoto vynálezu a tyto soli a estery se zahrnují do vynálezu. Soli jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny jako například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová nebo fosforečná nebo organické kyseliny jako jsou organické hydroxymaleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, salicylová, o-acetoxybenzoová, nebo organické sulfonové kyseliny jako je kyselina 2-hydroxyethansu1fonová, p-toluensulfonová nebo
2-naftalensulfonová.
Mino těchto farmaceuticky přijatelných solí jsou ve vynálezu zahrnuty ještě další soli. Slouší jako íntermediáty v čištěni sloučenin nebo v přípravě jiných, například farmaceuticky přijatelných solí, nebo se používají pro identifikaci, charakterizaci nebo čištění.
Sloučeniny se také nohou používat ve forně esteru, jak esteru povahy aromatické, tak alifatické. Nejvíce se dává přednost alkyl esterům odvozeným od Ci_4alkanolů, zvláště methyl a ethyl esterům.
Vynález také obsahuje způsob výroby výše zmíněné sloučeniny vzorce (I), který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce H-W-Y-Z (III) se s1oučen i nou vzorce:
X
N-(CR6R7)nQ (IV) kde substituenty jsou popsané výše a Q je odstupující skupina, například halogen, mesylát nebo tosylát.
Reakce s výhodou probíhá v inertním organickém rozpouštědle jako je například methylisobutylketon nebo acetonitril a při teplotě od 80 do 110°C. Reakce se provádí za alkalických podmínek za použití, například, uhličitanu sodného nebo uhličitanu drase1ného.
Sloučeniny vzorce (III) jsou také známy nebo se připravuji způsoby v tomto oboru známými.
V případě sloučenin, ve kterých je W: k
(CHz), se tyto sloučeniny připravují reakcí cyklického aminu s částečně chráněným dusíkovým atomem a fenyl něho heteroarylkarbonyl halogenidem. Následuje odstranění chránící skupiny a reakce poskytne sloučeniny vzorce:
Jestliže se sloučenina dále volitelně redukuje poskytuje sloučeninu vzorce (III), ve které je Y -CH(OH)-.
Sloučeniny vzorce (IV) jsou také známy, nebo se připravují v tomto oboru znánými způsoby jako je například reakce sloučeniny vzorce:
se sloučeninou Q·(CR^R^lnQ, kde Q- je také odstupující skupina.
Alternativní cesta přípravy sloučenin z tohoto vynálezu se skládá z analogické zpětné kondenzace základních složek molekuly jako je například reakce výše uvedené sloučeniny vzorce (V) se s1oučeni nou vzorce
QíCR^R^lnW-Y-Z
Tyto reagenty se připraví výše uvedenými způsoby nebo analogickými metodami.
Jak je uvedeno výše. sloučeniny z tohoto vynálezu vykazují aktivitu na centrální nervový systém. Sloučeniny jsou aktivní na serotoninové, 5-HTipa receptory. Jejich vazebná aktivita se demonstruje testy, které jsou popsané v Zgombick, J.M. a kol., Molecular Pharmacology Vol.40 1992, strana 1036 - 1042 a sloučeniny z tohoto vynálezu, které jsou popsané v následujících příkladech mají Ki od 2nM do 5 OOOnM. Některé ze sloučenin, například sloučeniny vzorce III, vykazuji také vazebnou aktivitu na 5-HTidP receptory. Sloučeniny jsou dále aktivní na 5-HT2A receptory, jak se ukázalo v testech, které jsou popsané Leysen, J.E. a kol., Molecular Pharmacology Vol. 21 1981, strana 301-314.
Kvůli své selektivní afinitě k 5-HT receptorům se sloučeniny z tohoto vynálezu jeví jako nej lepší v léčení různých stavů jako je obezita, bulimie, alkoholismus, bolest, deprese, hypertense, stárnutí, ztráta pamětí, sexuální disfunkce, úzkosti, schizofrenie, gastrointestinální onemocněni, bolesti hlavy, kardiovaskulární onemocnění, při ukončení kouření, závislosti na drogách, zvracení, Alzheimerova nemoci a onemocnění spánku.
Sloučeniny z tohoto vynálezu jsou účinné v širokém rozmezí dávkování, aktuální dávka, která se podává, je závislá na takových faktorech jako je zejména použitá sloučenina, podmínky působení a typ a velikost savce, který se léčí. Však potřebná dávka normálně spadá do rozsahu od 0,01 do 20 mg/kg za den, například při léčení dospělých lidí se používají dávky od 0,5 do 1OO mg za den.
Sloučeniny z tohoto vynálezu se normálně podávají orálně nebo injekčně a pro tyto účely se sloučeniny obvykle používají ve formě farmaceutického přípravku. Tyto přípravky se připravují ve farmacii známými způsoby a obsahují nejméně jednu aktivní s1oučeni nu.
Podle toho tedy vynález zahrnuje faraaceutický přípravek, který obsahuje jako aktivní složku sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát, společně s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Při přípravě přípravku z tohoto vynálezu se aktivní složka obvykle mísí s nosičem, nebo se nosičem ředí nebo je uzavřena v nosiči, který může být ve formě kapslí, oplatek, papíru nebo jiného obalu. Pomocná látka může být tuhá, polotuhá nebo kapalná, a slouží jako pojivo, pomocná látka nebo medium pro aktivní složku. Některé příklady vhodných pomocných látek jsou laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma , fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulosa, methyl a propyl ester kyseliny hydroxybenzoové, talek, stearát hořečnatý nebo olej. Přípravky z tohoto vynálezu , jestliže se požaduje, iohou být formulovány tak, aby poskytly rychlé, udržované nebo opožděné uvolňování aktivní složky pří podávání pacientovi .
V závislosti na cestě podávání se předchozí přípravky formulují jako tablety, kapsle nebo suspenze pro orální použití a jako injekční roztoky nebo suspenze pro parenterální použití nebo jako čípky. S výhodou jsou přípravky formulovány ve formě dávkové jednotky, každá dávka obsahuje od 0,5 do ÍOO mg, ještě obvykleji od 1 do ÍOO mg aktivní složky.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dokládají vynález:
Příklad 1
3,3-dimethyI- 1 -(2-hydroxyethyl)- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on 3, 3-dimethylindol - 1,3-díhydro-2H-indol-2-on (6,3g, 40mmol) se rozpustí v suchém dimethylformamidu pod dusíkem a za teploty místnosti. Přidá se hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 1,8g, 45 mmol) a směs se míchá pokud se uvolňuje plyn.
Přidá se 2-(2-chlorethoxy)tetrahydro-2H-pyran (7,5g, 42mmol) a jodid sodný (O,6g, 4mmol) a směs se zahřívá na 75° C 15 hodin. Přidá se voda a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Látka se rozpustí v ethylacetátu a promyje (3x) vodou, suší se (MgSO.4) , zfiltruje se a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se převede do methanolu, přidá se p-toluensulfonová kyselina (0,75g, 4mmol) a směs se míchá za teploty místnosti 12 hodin. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, rozpustí v ethylacetátu, promyje (3x) vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se (MgSO.4), zfiltruje se a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se čistí chromatograf i 1 na silikagelu (eluent hexan/ethylácetát) a poskytne 3, 3-dimethyl- 1 - (2-hydroxy-1-ethyl)indol-2( 3H)-on, který byl charakterizován *H NMR a HS.
*H NMR (CDC13) d 1,4 (6H s) , 3,05 ( IH, pás), 3,95 (4H s) , 6,96 ( IH d) , 7,04 (IH t) , 7,12 (2H m) .
HS vykazuje (MH+) základní pík 206.
3, 3-dimethyl-1-(2-Γ4-(4-fluorbenzoyl)-1-píperidinyl1-1-ethyl)-1,3-d i hydro-2H-i ndo1 -2-on
3, 3-dimethyl-1 - (2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (2,O5g, lOmmol) a triethylamin (l,lg, ÍO,9mmol) se rozpustí v dichlormethanu pod dusíkem a ochladí se lázní voda/led na méně než 5°C. Přidá se methansulfonylchlorid (1,3g, ll,3mmol) a směs se míchá za chlazení 1 hodinu. Směs se promyje zředěnou ch 1 adnou kyše 1 i nou ch 1 orovod í kovou, suš i se ( MgSO.4 ) , z f i 11 ru j e se a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v suchém acetonitrilu, přidá se p-toluensulfonát
4-fluorbenzoylpiperidlnu (Acros, 2,83g, ll,7mmol), uhličitan draselný (3g, 21,7mmol) a jodid draselný (O,15g, O,9mmol). Směs se intenzivně míchá a zahřívá pod mírným refluxem 2 dny. Směs se nalije do chloroformu, promyje vodou, suší (MgSO.4) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Výsledný olej se smísí s 5N kyselinou chlorovodíkovou až se oddělí bílá pevná látka. Tato látka se krystaluje z ethanolu a poskytne monohydroch1orid 3, 3-dimethyl-l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)- 1-píperidinyl1 -1-ethyl)-1,3-dihydro -2H-indol-2-onu.
Teplota tání 236 -238°C.
ΙΟ
Příklad 2
3-methyl - 3-methyl thio- 1,3-dihydro-2H- indo 1 -2on
1,3-dihydro-2H-indol-2-on (3,3g, 25mmol) a tetramethylethylendiamin (6,4g, 55mmol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu pod dusíkem a ochladí se na -75°C v lázni aceton/suchý led. Přidá se n-butyllithium (2,5M, 22ml, 55mmol) a směs se míchá při -75°C 30 minut. Přidá se methyljodid (3,57g, 25mmol) a směs se ponechá ohřát na -20°C, pak se směs znovu ochladí na -75°C a přidá se dimethyldisulfid (2,35g, 25mmol) a směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (5ml) a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Kolonová chromatografie na silikagelu (eluent ethylacetát/hexan) poskytne
3-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on jako žlutý olej, který ztuhne stáním.
NMR (CDC13) d 1,61 (3H s) , 1,91 (3H s), 6,96 ( IH d) , 7,O4(IH
t), 7,12 <2H m) , 8,05 (IH pás).
-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-3.methylthio-1,3-dihydro-2H-indol -2-on
Připravuje se z 3-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2onu a 2-(2-chlorethoxy)tetrahydro-2H-pyranu tak, jak je popsáno v příkladu 1.
HS vykazuje základní pik (MH+) 238.
-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-1-ethyl)-3-methyl-3-methylthio-1,3-díhydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid
Př i právuj e se z 1- (2-hydroxy-1 - ethyl)-3-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H- indol-2-onu přes methansu1fonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát jak je popsáno v příkladu 1.
Teplota táni 198-2O1°C.
Příklad 3
-(2-[4- ( 4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl1-1-ethyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)- 1-piperidinyl1 -1 - ethyl>-3-methyl-311
-methylthio-1,3-díhydro-2H-indol-2-on (l,42g, 3,3mmol) se rozpustí v ethanolu, přidá se Raney nikl a směs se míchá při teplotě místnosti až se TLC určí, že reakce proběhla kompletně. Směs se zfiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí kolonovou chromatografií na si1ikagelu (eluent ethylacetát/hexan). Výsledný čistý olej se rozpustí v ethanolu, přidá se ethanolický HCI a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a poskytne bílou tuhou látku, která se rekrystaluje z 2-propanolu a poskytne l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl) - 1-pi peridinyl1-1-ethyl 1-3-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid.
Teplota tání 209-211°C.
Přiklad 4
3-benzyI-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
3-fenylmethyl-1,3-díhydro-2H-indol-2-on (4g, 18,25mmol) (připravený z 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a benzaldehydu podle metody popsané Daisley a Halker, J. Chem. Soc. (C) (1971), strana 1373) a tetramethylethylendiamin (4,5g, 38,7mmol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu pod dusíkem a ochladí na -75°C v lázní aceton/suchý led. Přidá se n-butyllithium (2,5M, 20ml, 50mmol) a směs se míchá při -75°C 30 minut. Přidá se dimethyldisulfid (l,65g, 17,6mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (5ml) a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Kolonová ehromatografie na sílikagelu (eluent ethylacetát/hexan) poskytne
3-methylthío-3-fenylmethyl-2,3-díhydro-2H-indol-2-on jako žlutý olej, který stáním tuhne.
*H NMR (CDC13) d 1,91 (3H s) , 3,25 ( IH d) , 3,42 ( IH d) , 6,76 (IH d), 6,94 (IH t) , 7,12 (5H m) , 7,20 ( IH t) , 7,28 ( IH t) , 8,08 (IH pás) .
-(2-hydroxyethyl)-3-methylthio-3-fenylmethyl-1,3-dihydro-2H- i ndo1 -2-on
Připravuje se z 3-methylthio-3-fenylmethyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a z 2-(2-chlorethoxy)tetrahydro-2H-pyranu jak je popsáno v př i k1adu 1.
HS vykazuje základní pík (MH+) 314.
l-(2-[4-(4- fluorbenzoyl ) - 1 - piperidinyl 1-1 - ethyl ) -3-methyl thio-3-fenylmethyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid
Připravuje se z 1-(2-hydroxyethyl)-3-methylthio-3-fenylmethyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu přes methansu1fonát a
4-fluorbenzoylpiperidin tosylát, jak je popsáno v příkladu 1. Teplota tání 182-184°C.
Příklad 5 l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-1-ethyl 1-3-fenylmethyl- 1,3-dihydro-2H- indol - 2-on monohydrochljorid
Připravuje se redukcí Raney niklem z l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl) - 1 -piperidinyl1-1-ethyl)- 3-methyl thio-3-fenylmethyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, jak je popsáno v příkladu’1 .
Teplota tání 213-216°C.
Příklad 6
3-methyl-3-fenylmethyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on
3-fenylmethyl- 1,3-díhydro-2H-indol-2-on (4g, 18,25mmol) (připravený z 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a benzaldehydu podle metody Daisley a Walker, J.Chem.Soc. (C) (1971), strana 1373) a tetraměthylethylendiamin (4,5g, 38,7mmol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu pod dusíkem a ochladí se na -75°C v lázni aceton/suchý led. Přidá se n-butyl1 ithium (2,5M, 2Oml, 50mmol) a směs se míchá při -75°C 30 minut. Pak se přidá methyljodid (2,84g, 20mmol) s směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (5 ml) a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Kolonová chromatografie na silikagelu (eluent ethylacetát/hexan) poskytne 3-methyl-3-fenyl-methyl- 1,3-díhydro-2H-indol-2-on jako žlutý olej, který tuhne stáním.
HS vykazuje základní pík (MH+) 238 a pík (M+NH4+) 255.
3-benzyl- 1 - ( 2-hydroxy-1-ethyl)-3-methylindo1 -2(3H)-on
Připravuje se 3-benzyl-3-methylindol-2(3H)-onu a 2-(2-chlorethoxy)tetrahydro-2H-pyranu.
HS vykazuje základní pík (MH+) 282.
- <2- [4-(4- íluorbenzoyl ) - í -piperidinyl ] - 1 -ethyl ) -3-methyl -3-fenylmethyl-ί,3-dihydro-2H-indol-2-on aonohydrochlorid Př i právuje se z
- (2-hydroxyethyl)-3-fenylmethyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu přes methansulfonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát.
Teplota tání 2O4-2O7°C.
Přiklad 7
3-ethyl-1 - (hydroxyethyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on Připravuje se z 3-ethyl-3-methyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (připraveného metodou, která je popsaná v Endler, Becker, Organic Syntheses Coli.vol. 4, strana 657) a 2- (2-chlorethoxy)tetrahydro-2H-pyranu.
HS vykazuje základní pík (MH+) 220.
3-ethyl-l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)- i-piperidinyl3-1-ethyl)-3-methyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid Př i pravuj e se z 3-ethyl- 1 - ( 2-hydroxyethyl)-3-methyl-1,3-díhydro-2H-indol-2onu přes methansulfonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát, jak j e popsáno výše.
Teplota tání 210-212°C.
Příklad 8
3- ( 1-methylethyl)-3-methylthio-i,3-dihydro-2H-indol-2-on Připravuje se z 3-(1-methylethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (připraveného z 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a acetonu metodou podle Daisley a Walker, J. Chem. Soc. (C) (1971), strana 1373) a to metodou popsanou výše pro
3-methylthio-3-fenylmethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
HS vykazuje základní pík (M+) 222.
-(2-hydroxyethy1)-3-(1 -methylethyl)-3-methylthi o-1,3-di hydro-2H-indol-2-on
Připravuje se z
3-(1-methylethyl)-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a
2-(2-chlorethoxy)tetrahydro-2H-pyranu.
HS vykazuje základní pík (MH+) 266.
-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)- 1-piperidinyl1-1-ethyl )-3-(1-methyl -ethyl)-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on aonohydrochlorid Př i právuj e se z 1 -(2-hydroxyethyl)-3-(1-methylethyl)-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu přes methansulfonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát.
Teplota tání 15O-152°C.
Příklad 9
1-(2-14-(4-fluorbenzoyl)- 1-piperidinyl1 - 1 - ethyl )-3-(1 - methyl -ethyl)- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochIorid
Připravuje se redukcí Raney niklem z 1 -(2-[4-(4-fluorbenzoyl)- 1-piperidinyl3-1-ethyl)-3-(1-methyl-ethyl)-3-methylthio-1,3-di-hydro-2H-indol-2-onu, jak je popsáno výše.
Teplota tání 2O7-2O9°C.
Příklad 10
5-brom-3,3-dimethyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Dimethyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on (l,12g, 6,95mmol) se rozpustí v chloroformu a míchá při teplotě místnosti pod dusíkem. Přidá se brom (l,12g) a směs se zahřívá za refluxu až do ukončení vývoje HBr a až se roztok bromu odbarví. Roztok se promyje roztokem disiřičitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se (MgSCU), zfiltruje se a zkoncentruje za sníženého tlaku a získá se 5-brom-3,3-dimethyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on jako žlutá pevná látka.
*H NMR (CDClz) d 1,39 (6H s) , 6,8 ( IH d) , 7,3 (2H m) , 7,9 (IH pás)
5-brom-3, 3-dimethyl - 1 -(2-hydroxyethyl)-1.3-dihydro-2H-indol-2-on
Připravuje se z 5-brom-3,3-dímethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 2-(2-chlorethoxy)tetrahydro-2H-pyranu.
4H NMR (CDCI3) d 1,39 (6H s), 3,05 ( IH pás), 3,95 (4H s) , 6,8 (IH d), 7.3 (2H 1).
5-brom-3,3-dimethyl-1-(2-14-(4-fluorbenzoyl)- 1-piperidinyl]- 1 -ethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid Při právuj e se z 5-brom-3,3-dimethyl-1 -(2-hydroxyethyl)- 1,3-dihydro-2H-indol -2-onu přes methynsulfonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát. Teplota táni 208-211°C.
Příklad 11
3.3- dimethyl-5-methansuIfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
5-brom-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (2g, 8,3mmol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu s tetramethylethylendiamínem (2g, 17,2mmol) pod dusíkem a ochladí se
-75°C. Přidá se n-butyl1 ithium v hexanu (2,5M, 8ml, 20mmol) a směs se míchá při -75°C 40 minut. Přidá se dimethyldisulfid (lg, 10,6mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místností. Přidá se voda (5ml) a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, výsledný olej se převede do dichlormethanu, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, suší (MgS04), zfiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se převede do kyseliny octové, přidá se peroxoboritan sodný <7g, 45mmol) a směs se ohřívá na 50°C přes noc. Směs se pak nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí 2N roztokem hydroxidu sodného, suší (MgSO.4), zfiltrují a zkoncentruj í za sníženého tlaku. Kolonová chromatografie na silikagelu (eluent ethylacetát/hexan) poskytne
3.3- dimethyl-5-methansulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on jako bledě žlutou pevnou látku.
HS vykazuje základní pík (MH+) 240 a pík (M+NH4) 257.
3.3- dimethyl- 1 -(2-hydroxyethyl)-5-methansulfonyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Připravuje se z 3, 3-dimethyl-5-methansulfonyl-1,3-dihydro-2H- indol-2-onu a 2-(2-chlorethoxy)tetrahydro-2H-pyranu.
*H NMR (CDCI3) d 1,41 (6H s) , 2,5 ( IH pás), 3,05 (3H s) , 3,95 (4H s), 7,18 (IH d), 7,76 ( IH s) , 7,84 ( IH d) .
3,3-dinethyl-1-(2-14-(4-fluorbenzoyl) -1-piperidinyl1-1-ethyl)-5-methansulfonyl-1,3-dihydro-2H-Indol-2-on aonohydrochlorid
Připravuje se 2 3,3-dimethyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-nethansulfonyl -1,3-dihydro-2H-indol-2-onu přes methansulfonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát.
Teplota tání 223-226°C.
Příklad 12
3, 3-dimethyl-5-fluor-1 - (2-hydroxyethyI)-1,3-dihydro-2H-indol -2-on
5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (2,4g, 15,9mmol) (připravený podle metody popsané v Clark a kol., Synthesis (1991) ,871) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu s tetramethy1ethylendiaminem (3, 7g, 31,9mmol) pod dusíkem a ochladl se
-75°C. Přidá se n-butyl1 ithium (2,4 ekvivalentu) a směs se míchá při -75°C 40 minut. Přidá se methyljodid (9g, 63mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 hodinách míchání při této teplotě se přidá voda (5ml) a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, výsledný olej se převede do dichlormethanu, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, suší (MgSCU), zfiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v N-methylpyrrolidonu a míchá se pod dusíkem za teploty místnosti. Přidá se hydrid sodný (O,625g, 15,6mmol) a směs se míchá dokud se uvolňuje plyn. Přidá se 2-(2-chlorethoxy)tetrahydro-2H-pyran (2,5g, 15mmol) a jodid sodný (O, lg, 0,66mmol) a směs se zahřívá na 75°C 15 hodin. Přidá se voda a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Látka se převede do ethylacetátu, promyje ( 3x) vodou, suší (MgSO.4), zfiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se převede do methanolu, přidá se p-toluensulfonová kyselina (O,lg, O,5mmol) a směs se míchá za teploty místnosti 12 hodin. Směs se pak zkoncentruje za sníženého tlaku, rozpustí v ethylacetátu, promyje se (3x) vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší (MgSO.4), zfiltruje se a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Výsledný olej se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent hexan/ethylacetát) a poskytne
3,3-dimethyl-5-fluoro-1 -(2-hydroxyethyl)- 1,3-dihydro-2H-indol -2-on jako žlutý olej.
HS vykazuje základní pík (MH*) 224 a pík (M+NH4) 241.
3, 3-d i methyl -5 - fluor- l-(2-[4-( 4-fluorbenzoyl ) - 1 -piperidinyl 1 - 1 -ethyl 1 - 1,3-di hydro-2H-indo1 -2-on monohydrochlor i d
Při právuj e se z 3,3-dimethyl-5-fluor-1 - (2-hydroxyethyl) - 1,3-dihydro-2H-indol -2-onu přes methansu1fonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát, j ak j e posáno výše.
Teplota tání 221-223°C.
Příklad 13 se rozpustí v komplexu fluo(30ml), přidá se voda (lml)
5.6- di fluor-3,3-dimethyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on
3,4-difluoracetonitri 1 (5g, 32,7mmol) se za míchání a chlazení v lázni voda/led po kapkách přidá do 90% dýmavé kyseliny dusičné . Po 15 hodinách míchání se směs nalije do vody, zneutralizuje se hydrogenuhličitaném sodným a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se suší (MgS04), zfiltruje se a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej ridu boritého a kyseliny octové a směs se zahřívá k refluxu 3 hodiny. Směs se pak nalije do vody, pH se upraví na hodnotu 4 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO4), zfiltruje se a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledná olejnatá pevná látka se rozpustí v kyselině octové, přidá se práškové železo a směs se zahřívá 1 hodinu k refluxu. Směs se pak zfiltruje přes celit a zkoncentruje za sníženého tlaku na tmavý olej. Kolonová chromatograf ie na silikagelu (eluent chloroform/methanol) poskytne
5.6- difluor-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on jako oranžovou pevnou 1átku.
*H NMR (CDCI3) d 3,58 (2H s) , 6,7 ( 1H dd) , 7,05 ί1H dd), 8,65 (1H pás).
5, 6-di fluor-3,3-dimethyl- 1-(2-hydroxyethyl)- 1,3-dihydro-2H-indo1 -2-on
Př i právuj e se z
5, 6-di fluor-3,3-dimethyl- 1,3-díhydro-2H-indol-2-onu.
4H NMR (CDCI3) d 1,38 ( 6H s) , 3,20 ( 1H pás), 3,84 ( 4H m) , 6.7 (IH dd) , 7, 03 (IH dd).
5, 6-di fluor-3, 3-dine thyl -1-(2-(4-( 4-f luorbenzoyl ) --1 -piperidi nyl ] - 1 -ethyl ) - 1,3-dihydro~2H- indol -2-on monohydrochlorid Př i pravuj e se z 5,6-difluor-3, 3-dimethyl-1 - (2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu přes methansu1fonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát, jak ie popsáno výše.
Teplota tání 223-225°C.
Příklad 14
3, 3-dimethyl-1 -(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol -2-on
Př i pravui e se z 3, 3-dímethyl-4-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (připraveného podle#metody Clark a kol. Synthesis (1991), 871).
‘H NMR (CDCI3) d 1,42 (6H s), 2,8 (IH pás), 3,75 (4H m), 3,8 (3H s) , 6,57 (2H t) , 7,O6(1H dd) .
3,3-dimethyl-1-(2-(4-(4-fluorbenzoyl)-1-píperidinyl3-1-ethyl)-4-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid Př i pravui e se z 3, 3-dimethyl- 1 -(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu přes methansu1fonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát.
Teplota táni 224-227°C.
Příklad 15
-(2-hydroxyethyl )-3,3,5-trimethyi-1,3-díhydro-2H-indol-2-on
Připravuie se z (př i pravené ho pod1e Syntheses Col1. vol.
3,3,5-trimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu metody popsané v Endler a Becker, Organic 4, strana 657).
HS vykazuje základní pík (MH+) 220 a pik (M+Nfte) 237.
l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)- i-piperidi nyl3-1-ethyl )-3,3,5-trimethyl - 1.3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid
Připravuje se z 1 - (2-hydroxyethyl)-3,3,5-trimethyl -1,3-dihydro-2H-indol-2-onu přes methansulfonát a 4-fluorbenzoylpíperidín tosylát.
Teplota tání 228-230°C.
Příklad 16
5-chlor-3, 3-dimetbyI - 1 - ( 2-hydroxyethyl ) - i ,3-dibydro-2H- indol -2-on
Př i právu j e se z 5-chlor-3,3-dimethyl-1,3.dihydro-2H-indol-2-onu (připraveného podle metody popsané v Endler a Becker, Organic Syntheses Coli. vol. 4, strana 657).
‘H NMR d 1,39 (6H s), 3,05 (IH pás), 3,95 (4H s), 6,8 (IH d),
7, 3 (2H m) .
5-chlor-3, 3-dimethyl -l-(2-C4-( 4- f luorbenzoyl ) - 1 - piper idinyl 3 - 1 -ethyl)- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid Připravuje se z 5-chlor-3,3-dimethyl- 1 - (2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-2H-indol -2-onu přes methansulfonát a 4-fluorbenzoylpíperidin tosylát. Teplota tání 175-176°C.
Příklad 17
-(2-hydroxyethyl)-3,3,7-trimethyl - 1,3-dihydro-2H-indol-2-on Připravuje se z 3,3,7-trimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (připraveného metodou popsanou v Endler, Becker, Organic Syntheses Coli. vol. 4, strana 657).
HS vykazuje základní pík (MH+) 220 a pík (M+NIU) 237.
l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl3-1-ethyl )-3,3,7-trimethyl -1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid
Připravuje se z 1 -(2-hydroxyethyl)-3,3,7-trimethyl -1,3-dihydro-2H-indol-2-onu přes methansulfonát a 4-fluorbenzoylpíperidin tosylát.
Teplota tání 15O-152°C.
Příklad 18
3,3-dimethyl-1 - (2-hydroxyethyl)-5-methoxy-1,3-dihydro-2H-indo1 -2-on
Připravuje se z 3,3-dímethyl-5-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol -2-onu (připraveného metodou popsanou v Endler, Becker, Organic Syntheses Coli. vol. 4, strana 657).
‘H NMR (CDCI3) d 1,39 (6H s), 3,05 (IH pás), 3,82 (3H s), 3,95 (4H s), 6,8 (IH d), 7,3(21»).
33-dimethyl-1 -(2-[4-(4-fluorbenzoyl)- 1-piperidinyl1 - 1-ethyl)-5-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid Připravuje se z 3, 3-dimethyl- 1 -(2-hydroxyethyl)-5-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol -2-onu přes methansulfonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát. *
Teplota tání 117,5-118°C.
Příklad 19
3,3,4-trimethyl -1,3-dihydro-2H-indol-2-on a 3,3,6-trimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Připravují se z ří- ísobutyl-3-methyl fenyl hydr azidu podle metody popsané v Endler, Becker, Organic Syntheses Coli. vol. 4, strana 657 a oddělují se preparativní HPLC.
Teplota tání: 3, 3,4-trimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on 133°C 3, 3,6-trimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on 178°C.
-(2-hydroxyethyl)-3.3,4-trimethyl-1,3-díhydro-2H-indol-2-on Připravuje se z 3,3,4-trimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (připraveného podle metody popsané v Endler, Becker, Organic Syntheses Coli. vol 4, strana 657), jak je popsané výše.
HS vykazuje základní pík (MH+) 220 a pík (M+NH4) 237.
l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)- 1-piperidinyl1 -1-ethyl )-3,3,4-trimethyl i ndol-2(3H)-on monohydroch1or i d
Př i právu je se z 1- (2-hydroxyethyl)-3,3,4-trimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu přes methansulfonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát, jak je popsáno výše.
Teplota tání 211-214°C.
Příklad 20
- (2-hydroxyethyl ) -3, 3, 6-trímethyl - 1,3-dihydro-2H- indol -2-on Připravuje se z 3, 3, 6-trimethyl - 1,3-díhydro-2H- indol-2-onu (připraveného podle metody popsané v Endler, Becker, Organic Syntheses Coli. vol 4, strana 657), jak je popsané výše.
HS vykazuje základní pík (MH+) 220 a pík (M+NH4) 237.
-t2-14 - ( 4-fluorbenzoyl)- 1-piperidinyl1-1-ethyl )-3,3,6-trimethyl - 1,3-dihydro-2H-indol-2-on aonohydrochlorid
Připravuje se z 1 -(2-hydroxyethyl)-3,3,6-trímethyl-1,3-díhydro-2H-indol-2-onu přes methansu1fonát a 4-fluorbenzoylpíperidin tosylát, jak je popsáno výše.
Teplota tání 198,5-200,5°C.
Příklad 21
- (2-chlorethyl)- 1.3-dihydro-2H-indol-2-on
-(2-chlorethyl)-IH-indol-2,3-dion (5,24g) (C.A. reg. číslo
77218-99-6) se suspenduje v kyselině octové (5Oml) a hydrogenuje se pří 410 kPa při pokojové teplotě v přítomnosti 70% kyseliny chloristé (O,2ml) a 5% paladia na uhlí (lg) 24 hodin. Čirý roztok se zfiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Látka se čistí chromatografií na silikagelu (eluent chloroform) a získá se 1-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on jako bílá pevná látka.
Teplota tání 74°C.
-t2-14-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl3-1-ethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on hydrochlorid (2-chlorethyl)- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on (1,95g) a p-toluensulfonát 4-fluorbenzoylpiperidinu (4,lg) se přidá do roztoku uhličitanu sodného (3, 18g) a vody (2Oml). Směs se mechanicky míchá 9 hodin za refluxu. Horký roztok se ochladí v lázní voda/led a tvrdá pevná látka se rozláme a zfitruje, promyje vodou a suší. Pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu (eluent chloroform-l%methanol) a získá se olej. Čistá volná báze se rozpustí v trošce chloroformu, přidá se ethanol ický HCI, roztok se odpaří k suchu a rozmělní se s etherem a získá se l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyll-l-ethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid jako pevná bílá látka.
Teplota táni 206-213°C.
Příklad 22
- (2-chlorethyl)-5-fluor-IH-indol-2,3-dion
5-fluor-IH-indol-2,3-dion (8,92g) se rozpustí v dimethylformamidu (6Oml). Po částech a za míchání a chlazení v lázni voda/led se přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji) a směs se míchá dokud se vyvíjí plyn. Po kapkách se přidá 1-brom-2-chlorethan (5,4ml, 9,3g). Směs se míchá při teplotě místnosti Ž4 hodin a pak se reakce ukončí nalitím do vody a extrahuje se do chloroformu. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší (HgSO4>, zfiltrují se a zkoncentrují za sníženého tlaku. Výsledný olej se čistí chromatografií na silikagelu (eluent chloroform) a získá se
1-(2-chlorethyl)-5-fluor-IH-indol-2,3-dion jako červená pevná 1átka.
Teplota tání 103°C.
-(2-chlorethyl)- 1,3-dihydro-5-fluor-2-oxo-2H-idol-3-spiro -2·z. - 1,3-dithian
Roztok 1-(2-chlorethyl)-5-fluor-IH-indol-2,3-dionu (2,27g) a propandithiolu (l.lml) v chloroformu se po kapkách přidá k míchanému roztoku etherátu fluoridu boritého (l,2ml), kyseliny octové (2,2ml) a chloroformu (lOml), který se během přidáváni udržuje za mírného refluxu. Po reakční době 1,5 hodiny se směs ochladí, promyje vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se (MgSO.4) a zfiltruje se přes vrstvu flash silikagelu (eluent chloroform). Spojené frakce se odpaří za sníženého tlaku a rozmělní se s etherem a získá se 1 -(2-chlorethyl)- 1,3-dihydro-5-fluor-2-oxo-2H-indol-3-spi ro-2'-1,3-thian.
Teplota tání 122°C.
Příklad 23 l-(2-chlorethyl)-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
- ( 2-chlorethyl ) -1 ,’3-di hydro-5- fluor-2-oxo-2H- indol -3-spiro-2· -1,3-dithian (2,O8g) se rozpustí ve směsí ethanolu (30ml) a tetrahydrofuranu (20ml). Přidá se Raney nikl a směs se zahřívá k refluxu s intenzivním mícháním 3 hodiny. Ochlazený roztok se zfiltruje, odpaří za sníženého tlaku a látka se rozmělní s etherem a získá se
1-(2-chlorethyl)-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on jako bílá pevná látka.
Teplota tání 127°C.
l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl) - 1-piperidinyl1 -1-ethyl 1-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on hydrochlorid
-(2-chlorethyl)-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (O,15g,
0,737mmol), p-toluensulfonát 4-fluorbenzoylpíperidinu (0,307g, O,811mmol) a uhličitan sodný (O,258g, 2,19mmol) ve vodě (5ml) se zahřívají za refluxu s magnetickým mícháním 16 hodin. Přidá se ochlazený ethylacetát (ÍOml) a směs se míchá 2 hodiny, ethylacetát se oddělí, vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetátem (2x20ml), spojené organické vrstvy se suši (MgSO.4), zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se pevná látka, která se chromatografuje na silikagelu (eluent ethylacetát) a dostane se pevná látka (148mg). lOOmg této látky se konvertuje na hydrochlorid trimethylsilylchloridem (0,033mI) v methanolu (8ml) a získá se 1 -(2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl )-1-ethyl)-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on hydrochlorid.
Teplota tání 221-223°C.
Příklad 24
-(2-chlorethyl)-3,3-di fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
1-( 2-chlorethyl)-IH-indol-2, 3-dion (l,lg, 5,2mmol) (C.A. reg. číslo 77218-99-6) se zahřívá pod dusíkem v diethylaminotri fluoridu siřičitém [(C2Hs)2NSF3l (3ml) na 65°C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší (MgSO.4), zfiltruje a dostane se
1-(2-chlorethyl)-3,3-dlfluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on jako tmavý olej.
HS vykazuje pík 231 a pík (MH*) 233.
l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl1-1-ethyl?-3,3-di fluor- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid
-(2-chlorethyl)-3,3-di fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (O,85g,
3,67mmol), p-toluensulfonát 4-fluorbenzoylpiperidínu (l,4g,
3,68mmol), uhličitan draselný (l,2g, 8,7mmol) a jodid draselný (O,lg, 0,6mmol) se rozpustí N-methylpyrrolidonu a za míchání se zahřívají na 85°C 6 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem, suší (MgSCU), zfiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se čistí chromatografii na silikagelu (eluent hexan/ethylácetát) a získá se žlutý olej. Olej se rozpustí v ethanolu, přidá se ethanolický HCI a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a získá se bílá pevná látka, která se rózpusti v horkém ethylacetátu a chladí se až se srazí bílá pevná látka. Oddělí se filtrací s získá se l-(2-[4-(4fluorbenzoyl)-1-piperidinyl1-1-ethyl)-3,3-dí fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlor i d^_
Teplota tání 2O2-2O5°C.
Příklad 25
1-(2-chlorethyl)-3,3,5-trifluor-1,3-díhydro-2H-indol-2-on Připravuje se z 1 -(2-chlorethyl)-5-fluor-IH-indol-2, 3-dionu a diethylaminotri fluoridu siřičitého.
HS vykazuje pík 249 a pík (MH*) 251.
1-(2-f4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperi dinyl1- i-ethyl)-3,3,5-tri fluor-i , 3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid
Př i právu j e se z 1 -(2-chlorethyl)-3,3,5-tri fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 4-fluorbenzoylpiperidínu.
Teplota táni 2O9-212°C.
Příklad 26
1-acetyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
1,3-dihydro-2H-indol-2-on (35,6g, 0,268mol) se suspenduje v an25 hydridu kyseliny octové (3Oml) a směs se refluxuje 20 hodin.
Zfiltruje se a promyje diethyletherem (5Oml), suší se ve vakuu při 8O°C a získá se pevná látka.
3-spirocyklopropyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
1- acetyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on (15.0g, 85,7mmol) se rozpustí v dimethylformámidu (18Oml) a přidá se k suspenzi hydridu sodného (60% disperze v oleji, 7,2g, 4,32g, O,18mol) v dimethyl f ormamidu (3Oml). Po 30 minutách se přidá 1,2-dibromethan (17,71g, 94,27mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Přidá se ještě část hydridu sodného (1,4g, 0,84g,
14mmol) a po ní ještě 1,2-dibromethan (4g, 21,96mmol) a míchá se ještě 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a látka se smísí s vodou (lOOml) a extrahuje ethylacetátem (2xl50ml), organická vrstva se odděl! a suší (MgSO4), zfiltruje a zkoncentruje ve vakuu a získá se olej, který se dále čistí kolonovou chromatografií na sílikagelu (eluent ethylacetát/hexan) a poskytne olej.
‘H NMR (CDCI3) d 1,54 (2H m), 1,78 (2H m) , 6,82 (IH d), 7,02 (2H m), 7,22 (lHn), 9,0 (IH pás).
Příklad 27
-(2-hydroxyethyl)-3-spirocyklopropyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Připravuje se z 3-spirocyklopropyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a
2- (2-chlorethoxy)tetrahydro-2H-pyranu.
NMR (CDCI3) d 1,54 (2H m), 1,78 (2H m), 3,85 (4H m), 6,82 (IH d) , 7,02 (2H m) , 7.22 ( IH m) .
l-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)- 1-piperi diny11-1-ethyl)- 1,3-dihydro-3-spíro-1-cyklopropyl-2H-indol-2-on monohydrochlorid Připravuje se z 1 -(2-hydroxyethyl)-3-spirocyklopropyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu přes nethansulfonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát. Teplota tání 238-24O°C.
Přiklad 28 i -(2-hydroxyethyl)-3-methyl-3-fenyl- 1,3-dihydro-2H-indol -2-on Připravuje se z 3-methyl-3-fenyl- 1,3-díhydro-2H-indol-2-onu (připraveného podle metody popsané v Endler, Becker,Organic Syntheses Coli. Vol 4, strana 657) a 2-(2-chlorethoxy)tetrahydro-2H-pyranu.
*H NMR (CDCI3) d 1,78 (3H s), 6,82 (IH d), 7,02 (2H m) , 7,22 (IH m), 7,3 (5Hb), 9,25 ( IH pás).
-(2-t4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl1-1-ethyl)-3-methyl 3-fenyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on monohydrochlorid Připravuje se z 1 -(2-hydroxyethyl)-3-methyl-3-fenyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu přes methansulfonát a 4-fluorbenzoylpiperidin tosylát. Teplota táťií 215-216°C.
Příklad 29
-(2-[4- ( 4-fluorbenzoyl)- 1-piperidinyl1-1-ethyl)-IH-indol-2,3-dion monohydroch1or i d
Připravuje se z 1-(2-chlorethyl)-IH-indol-2,3-dionu a P-toluensulfonátu 4-fluorbenzoylpiperidinu, uhličitanu draselného a jodidu draselného v N-methylpyrrolidinonu.
Teplota tání 230-231°C.
Př i k1ad 30
Každá tableta obsahuje lOmg aktivní složky a tablety se př i právuj i nás1eduj i c i m způsobem:
| Aktivní složka | IO mg |
| Škrob | 160 mg |
| M i krokrysta1 i cká ce1u1osa | 100 mg |
| Polyvinylpyrolidon | |
| (10% roztok ve vodě) | 13 mg |
| Karboxyrnethylškrob sodná sůl | 14 mg |
| Stearát hořečnatý | 3 mg |
Celkově
300 mg
Aktivní složka, škrob a celulosa se důkladně smísí. Roztok po1yvi ny1pyro1 i donu se pak sm í s í s výs1edným práškem a přes i j e se přes síto. Takto vyrobené granule se suší a znovu se přesijí přes síto. Sodná sůl karboxymethylškrobu a stearát hořečnatý se pak přidají do granulí, které se pak, po smíšení, stlačí na tabletovacím stroji a získají se tak tablety, každá o hmotnosti 3OOmg.
Příklad 31
Každá kapsle obsahuje 20 mg léku a připravují se následovně:
| Aktivní složka | 20 mg |
| Sušený škrob | 178 mg |
| Stearát hořečnatý | 2 mg |
Ce1kově 200 mg
Aktivní složka, škrob a stearát hořečnatý se přesijí přes síto a plní do tvrdých želat inových kapslí v množství 2OOmg.
Průmys1ová využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné na centrální nervový systém a vykazují pozitivní účinky při léčení různých chorobných stavů jako jsou obesita, deprese, hypertense, ztráta paměti, kardiovaskulární onemocnění atd.
Claims (6)
1. Sloučenina obecného vzorce (I),
X (CR6R7)n -W-Y-Z («) kde R1 a R2 jsou každé vodík, Ci-4alkyl, Ci-4alkoxy, HO-C1-4 alkyl, Ci-4alkoxy-Ci_4alkyl, C1-4 alkylthio, halogen, Ph,
PhCR”R* -kdfe Ph je volitelně substituovaný fenyl a R* a R” jsou každé vodík nebo C1-4 alkyl nebo R1 a R2 společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří Ce-ecykloalkyl skupinu, >C=0, >C=NOR·, kde R· je vodík nebo Ci_4alkyl,
R3, R4 a R5 jsou každé vodík, halogen, nitro, Ci-4alkyl, Ci_4alkoxy, Ci_4alkylthio, Ci-4alkyl-CO-, Ci-4alkyl-S<O)m-, kde m je O, 1 nebo 2, R'RN-SO2-, -COOR·, -CONR«R“, -NR«R,
-N(OR·)COOR“, -COR·, -NHSO2R', kde R· a R“ jsou každé vodík nebo Ci-4alkyl,
R6 a R7 jsou každé vodík nebo Ci_4 alkyl a n je 1 do 6,
X je kyslík nebo síra,
H je skupina vzorce W· nebo W ,
N (CH2)p (CHdq
N nebo (CH2)r kde p je od 4 do 7 a g a r jsou každé od 1 do 3,
Y je >CO nebo -CH(OH)-, a
Z je volitelně substituovaný fenyl nebo volitelně substituovaný heteroaryl a jejich soli a estery.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je kyslík a W je skupina W· ,
N (CH2)p
W*
3. Sloučenina podle jakéhokoli z nároku 1 a 2 , kde Z je volitelně substituovaný fenyl.
4. Sloučenina obecného vzorce (II), kde R1 a R2 jsou každé vodík nebo Ci_4alkyl, R3 a R4 jsou každé vodík, Ci_4alkyl nebo halogen, n je 2a Rs je vodík nebo halogen, a jejich soli.
5. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její ester, která se používá jako léčivo.
6. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, še obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její ester společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9525963A GB2308362A (en) | 1995-12-19 | 1995-12-19 | Pharmaceutical indole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ372296A3 true CZ372296A3 (en) | 1997-08-13 |
Family
ID=10785702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963722A CZ372296A3 (en) | 1995-12-19 | 1996-12-18 | Pharmaceutical compounds |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5773448A (cs) |
| EP (1) | EP0780388B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09202784A (cs) |
| KR (1) | KR970042503A (cs) |
| CN (1) | CN1157822A (cs) |
| AR (1) | AR010205A1 (cs) |
| AT (1) | ATE204273T1 (cs) |
| AU (1) | AU720711B2 (cs) |
| BR (1) | BR9606066A (cs) |
| CA (1) | CA2193039C (cs) |
| CZ (1) | CZ372296A3 (cs) |
| DE (1) | DE69614491T2 (cs) |
| DK (1) | DK0780388T3 (cs) |
| ES (1) | ES2159693T3 (cs) |
| GB (1) | GB2308362A (cs) |
| HU (1) | HUP9603498A3 (cs) |
| IL (1) | IL119844A (cs) |
| MX (1) | MX9606531A (cs) |
| NO (1) | NO307512B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ299959A (cs) |
| PE (1) | PE26198A1 (cs) |
| PL (1) | PL317526A1 (cs) |
| PT (1) | PT780388E (cs) |
| SG (1) | SG47206A1 (cs) |
| TR (1) | TR199601018A1 (cs) |
| YU (1) | YU67096A (cs) |
| ZA (1) | ZA9610589B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9810886D0 (en) * | 1998-05-13 | 1998-07-22 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB2362826A (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-05 | Lilly Co Eli | A pharmaceutical composition comprising a serotonin transport inhibitor and a serotonin recptor antagonist |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| WO2017075535A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| CN106928122A (zh) * | 2017-03-07 | 2017-07-07 | 贵州大学 | 3‑烷氧基季碳氧化吲哚及其制备方法 |
| CN116947676B (zh) * | 2023-07-12 | 2026-02-17 | 新疆大学 | α-羟基酰胺或3,3-二取代氧化吲哚类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4411890A (en) * | 1981-04-14 | 1983-10-25 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4035369A (en) * | 1975-10-08 | 1977-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines |
| US4432978A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole |
| US4254127A (en) * | 1980-04-03 | 1981-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives |
| FR2523964B1 (fr) * | 1982-03-23 | 1985-09-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la tryptamine actifs notamment sur le systeme cardiovasculaire et procede pour leur preparation |
| IL69132A (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-28 | Roussel Uclaf | Benzo-and naphtho-thiopyranopyrimidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4658038A (en) * | 1982-10-07 | 1987-04-14 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | N-acylated 5-hydroxytryptophan amide derivatives |
| US4608374A (en) * | 1983-11-07 | 1986-08-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents |
| GB8332704D0 (en) * | 1983-12-07 | 1984-01-11 | Pfizer Ltd | Growth promotants for animals |
| EP0181793B1 (fr) * | 1984-10-16 | 1988-07-27 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| US4789676A (en) * | 1986-03-05 | 1988-12-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents |
| EP0351283A1 (fr) * | 1988-07-12 | 1990-01-17 | Synthelabo | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2634207B1 (fr) * | 1988-07-12 | 1990-09-07 | Synthelabo | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2635524B1 (fr) * | 1988-08-19 | 1992-04-24 | Adir | Nouveaux derives de benzopyrrolidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5068234A (en) * | 1990-02-26 | 1991-11-26 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| TW203049B (cs) * | 1990-04-13 | 1993-04-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| FR2661177A1 (fr) * | 1990-04-23 | 1991-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| US5328920A (en) * | 1991-04-17 | 1994-07-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted (pyridinylamino)-indoles |
| FR2679561A1 (fr) * | 1991-07-26 | 1993-01-29 | Schneider Marc | Nouveaux derives de l'(indolyl-1) alkylamine substituee par une chaine presentant des groupements carbonyles conjugues a un noyau aromatique. |
| SE9103752D0 (sv) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Astra Ab | New compounds |
| TW218875B (cs) * | 1992-03-09 | 1994-01-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CA2092112A1 (en) * | 1992-03-23 | 1993-09-24 | Nobuyoshi Iwata | Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use |
| EP0572235A3 (en) * | 1992-05-28 | 1994-06-01 | Tanabe Seiyaku Co | Beta-carboline derivatives with anticholecystoquinine activity |
| CA2147503A1 (en) * | 1992-11-06 | 1994-05-26 | Judith M. Pisano | Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone |
| US5578593A (en) * | 1992-12-11 | 1996-11-26 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone |
| WO1994013696A1 (en) * | 1992-12-11 | 1994-06-23 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone |
| WO1995017423A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| AU683121B2 (en) * | 1993-12-23 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DE69531476T2 (de) * | 1994-09-12 | 2004-06-09 | Lilly Industries Ltd., Basingstoke | Serotonergische Modulatoren |
| US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
-
1995
- 1995-12-19 GB GB9525963A patent/GB2308362A/en not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-16 CA CA002193039A patent/CA2193039C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 PE PE1996000916A patent/PE26198A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-17 IL IL11984496A patent/IL119844A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-17 AR ARP960105722A patent/AR010205A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-17 AT AT96309200T patent/ATE204273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-17 DK DK96309200T patent/DK0780388T3/da active
- 1996-12-17 ZA ZA9610589A patent/ZA9610589B/xx unknown
- 1996-12-17 EP EP96309200A patent/EP0780388B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-17 ES ES96309200T patent/ES2159693T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-17 MX MX9606531A patent/MX9606531A/es unknown
- 1996-12-17 TR TR96/01018A patent/TR199601018A1/xx unknown
- 1996-12-17 PL PL96317526A patent/PL317526A1/xx unknown
- 1996-12-17 PT PT96309200T patent/PT780388E/pt unknown
- 1996-12-17 SG SG1996011771A patent/SG47206A1/en unknown
- 1996-12-17 NZ NZ299959A patent/NZ299959A/en unknown
- 1996-12-17 YU YU67096A patent/YU67096A/sh unknown
- 1996-12-17 DE DE69614491T patent/DE69614491T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-18 CZ CZ963722A patent/CZ372296A3/cs unknown
- 1996-12-18 KR KR1019960067182A patent/KR970042503A/ko not_active Withdrawn
- 1996-12-18 HU HU9603498A patent/HUP9603498A3/hu unknown
- 1996-12-18 JP JP8337819A patent/JPH09202784A/ja active Pending
- 1996-12-18 NO NO965448A patent/NO307512B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 CN CN96117941A patent/CN1157822A/zh active Pending
- 1996-12-18 BR BR9606066A patent/BR9606066A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 AU AU75460/96A patent/AU720711B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-04-14 US US08/833,239 patent/US5773448A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6166040A (en) | Indole compounds | |
| AU662960B2 (en) | N-sulphonyl-2-oxoindole derivatives having affinity for vasopressin and/or ocytocin receptors | |
| JP6479913B2 (ja) | ＩＲＥ−１αインヒビター | |
| US5618833A (en) | 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| SK280899B6 (sk) | Použitie piperidínových derivátov, piperidínový derivát a farmaceutický prostriedok | |
| CZ283398B6 (cs) | Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy | |
| NZ264122A (en) | Substituted 1-benzenesulphonyl dihydroindolones; medicaments | |
| CZ146694A3 (en) | Isatin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CA2870666A1 (en) | Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity | |
| KR20030094410A (ko) | 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자 리간드로서 치환된피라지논, 피리딘 및 피리미딘 | |
| HUT76275A (en) | Cyclic amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| KR20140070550A (ko) | 항암제로서의 삼환식 화합물 | |
| AU2004233941A1 (en) | Sustituted indoline and indole derivatives | |
| AU716435B2 (en) | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
| ES2207344T3 (es) | Derivados de indol y su uso como ligandos del receptor de la serotonina. | |
| JP2004523475A (ja) | タンパク質Ｊｕｎキナーゼのインヒビターとしての医薬的活性ベンズスルホンアミド誘導体 | |
| BG65262B1 (bg) | Производни на заместен фенилпиперaзин, тяхното получаване и използването им | |
| CZ372296A3 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| RU2156249C2 (ru) | Соединения фенилиндола | |
| ES2301979T3 (es) | Derivados de 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina. | |
| ES2219853T3 (es) | Nuevos derivados de 2-aminoindano, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| MXPA96006531A (en) | Pharmaceutical compounds | |
| BG106894A (bg) | Индолни производни като антагонисти на mcp-1 рецептор | |
| ES2356098T3 (es) | Derivados de arilpiperazina y usos de los mismos. | |
| SK1792000A3 (en) | 1,3-DIOXOLO(4,5-H)(2,3)BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, PROCESS FORì (54) THE PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CO |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |